Aacutereas e conceitos baacutesicosA Toxicologia eacute a ciecircncia que tem como objeto de estudo o efeito nocivo decorrente dainteraccedilatildeo entre um agente toacutexico e um sistema bioloacutegico com a finalidade principal deprevenir o aparecimento desse efeito ou seja estabelecer condiccedilotildees seguras deexposiccedilatildeo a essas substacircncias e assim permitir que o homem se beneficie dasconquistas tecnoloacutegicas da era atualA toxicologia apoacuteia-se entatildeo em trecircs elementos baacutesicos1 a existecircncia de uma substacircncia (agente toacutexico) capaz de interagir com umsistema bioloacutegico e produzir uma resposta2 o sistema bioloacutegico com o qual o agente toacutexico interage para produzir o efeito3 a resposta (efeito) que deveraacute ser considerada nociva ao sistema bioloacutegico como qual interage

Toxicologia Ambiental e Ecotoxicologia essa aacuterea do conhecimento toxicoloacutegicopreocupa-se com o estudo das accedilotildees e dos efeitos nocivos de substacircncias quiacutemicasquase sempre de origem antropogecircnica sobre os organismos vivos Em geralempregam-se os termos Toxicologia Ambiental para os estudos dos efeitos diretoscausados pela interaccedilatildeo desses agentes contaminantes do ambiente (ar aacutegua solo)com o organismo humano e Ecotoxicologia para os estudos dos efeitos toacutexicos dessescompostos sobre os ecossistemas e seus componentes natildeo humanos Como o homemse encontra no topo de muitas cadeias alimentares e existem poucos ecossistemas nosquais os seres humanos natildeo participam essa distinccedilatildeo eacute portanto bastante fraacutegil

Agente toacutexico toxicante ou xenobioacutetico Eacute uma substacircncia quiacutemica ou agente fiacutesico capaz de causar dano a um sistema bioloacutegico alterando seriamente uma funccedilatildeo ou levando-o agrave morte sob certas condiccedilotildees de exposiccedilatildeo A maioria das substacircncias consideradas como agentes toacutexicos satildeo exoacutegenas sem papel fisioloacutegico conhecido e denominadas xenobioacuteticos Outrostermos que merecem ser mencionados satildeo apresentados abaixo

Toxina substacircncia toacutexica produzida por um organismo vivo (microrganismo

animal ou planta)

Veneno termo de uso popular que embora em princiacutepio possa ser utilizado como

sinocircnimo de agente toacutexico costuma ser reservado especificamente para designar substacircncias de

origem animal ou vegetal utilizadas para autodefesa ou comportamento predatoacuterio como eacute o caso dos

venenos de cobras abelhas e outros

Qualquer substacircncia pode atuar como toxicante Tanto os produtos exoacutegenos como os

proacuteprios constituintes do organismo quando se encontram em proporccedilotildees excessivas

podem produzir efeitos nocivos Os agentes toacutexicos apresentam estruturas quiacutemicas

variadas e podem ser classificados utilizando-se diferentes criteacuterios conforme a

finalidade de seu estudo Assim o toxicante pode ser classificado segudo

1 estruturas quiacutemicas gerais aminas aromaacuteticas hidrocarbonetos alifaacuteticos

hidrocarbonetos aromaacuteticos metais etc

2 estado fiacutesico soacutelidos liacutequidos gases vapores partiacuteculas etc

3 estabilidade ou reatividade quiacutemicas explosivos inflamaacuteveis oxidantes radioativos etc

4 oacutergatildeos-alvo dos efeitos toacutexicos nefro neuro hepatotoacutexicos por exemplo

5 Toxicidade local ou sistecircmica (a sistecircmica necessita de absorccedilatildeo e distribuiccedilatildeo)

6 efeitos toacutexicosos carcinogecircnicos mutagecircnicos neurotoacutexicos nefrotoacutexicos etc

7 usos agrotoacutexicos solventes aditivos alimentares

8 mecanismos de toxicidade anticolinesteraacutesicos metemoglobinizantes etc

9 potencial de toxicidade extremamente toacutexicos moderadamente toacutexicos

levemente toacutexicos pouco toacutexicos

Toxicidade eacute a capacidade inerente a uma substacircncia de produzir danos aos organismos vivos ou

seja eacute a medida relativa do potencial toacutexico da substacircncia sob certas condiccedilotildees

controladas de exposiccedilatildeo Uma substacircncia muito toacutexica pode causar dano a um organismo

se for administrada em quantidades muito pequenas enquanto que uma substacircncia de

baixa toxicidade somente produziraacute efeito toacutexico quando a quantidade administrada for muito

grande O conhecimento da toxicidade das substacircncias quiacutemicas se obteacutem atraveacutes de

experimentos em laboratoacuterio utilizando-se animais Os meacutetodos satildeo empregados com

todo rigor cientiacutefico com a finalidade de fornecer informaccedilotildees relativas aos efeitos

toacutexicos e principalmente para se avaliarem riscos que possam ser extrapolados para o ser humano

Risco e seguranccedila

O termo risco traduz a probabilidade estatiacutestica de que se produzam efeitos adversosou danos por exposiccedilatildeo a um agente toacutexico em virtude das propriedades inerentes aomesmo bem como das condiccedilotildees de exposiccedilatildeo Nem sempre a substacircncia de maiortoxicidade eacute a que oferece maior risco para o homem Dependendo das condiccedilotildees deuso ou exposiccedilatildeo uma substacircncia classificada como muito toacutexica (elevada toxicidadeintriacutenseca) pode ser menos apresentar menor risco do que uma pouco toacutexica Porexemplo embora o tolueno seja um solvente carcinogecircnico natildeo oferece risco se estiveradequadamente armazenado Quando o risco toacutexico absoluto de um agente toacutexico eacute associado a caracteriacutesticas de exposiccedilatildeo pode-se falar em lsquoperigorsquoA existecircncia de risco associado ao uso de uma substacircncia quiacutemica torna necessaacuterio oestabelecimento de condiccedilotildees de seguranccedila Portanto define-se como seguranccedila acerteza de que natildeo haveraacute efeitos adversos quando um indiviacuteduo eacute exposto a umadeterminada substacircncia em quantidade e forma de exposiccedilatildeo especiacuteficas Risco percebido ou relativo implica o risco toacutexico da substacircncia nas condiccedilotildees especiacuteficas de cada indiviacuteduo ou de cada populaccedilatildeo

Efeito toacutexicoEacute uma alteraccedilatildeo anormal indesejaacutevel ou nociva decorrente da exposiccedilatildeo a substacircnciaspotencialmente toacutexicas Todo efeito toacutexico eacute indesejaacutevel e nocivo mas nem todos osefeitos indesejaacuteveis satildeo toacutexicos A morte eacute o efeito adverso mais draacutestico que podeocorrer

AlvoEacute o termo usado com frequumlecircncia para designar o siacutetio ou local onde o agente toacutexico exerceraacute suas accedilotildees

IntoxicaccedilatildeoEacute o conjunto de efeitos nocivos representados por manifestaccedilotildees cliacutenicas (sinais esintomas) ou laboratoriais que revelam o desequiliacutebrio orgacircnico produzido pelainteraccedilatildeo entre o agente toacutexico e o sistema bioloacutegico

Fases da intoxicaccedilatildeo

Fase I ndash Exposiccedilatildeo corresponde ao contato do agente toacutexico com o organismo

Representa a disponibilidade quiacutemica das substacircncias e passiacuteveis de serem introduzidasno organismoFase II ndash Toxicocineacutetica consiste no movimento do agente toacutexico dentro do organismoEacute composta pelos processos de absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo biotransformaccedilatildeo e excreccedilatildeoTodos esses processos envolvem reaccedilotildees muacutetuas entre o agente toacutexico e o organismoconduzindo agrave disponibilidade bioloacutegica (biodisponibilidade)Fase III ndash Toxicodinacircmica corresponde agrave accedilatildeo do agente toacutexico no organismoAtingindo o alvo o toxicante ou o seu produto de biotransformaccedilatildeo interagebiologicamente causando alteraccedilotildees morfoloacutegicas eou funcionais produzindo danosFase IV ndash Cliacutenica eacute caracterizada pelas manifestaccedilotildees cliacutenicas eou laboratoriaisresultantes da accedilatildeo toacutexica no organismo

Fase I ndash ExposiccedilatildeoEsta fase eacute representada pelo periacuteodo em que o ser humano fica exposto agrave substacircnciatoacutexica Eacute o contato do toxicante com as superfiacutecies externas ou internas do organismoNessa etapa eacute de suma importacircncia a disponibilidade quiacutemica do agente toacutexico ouseja a concentraccedilatildeo da substacircncia em condiccedilotildees de ser introduzida no organismoAleacutem da magnitude devem-se considerar tambeacutem a duraccedilatildeo e a frequumlecircncia daexposiccedilatildeo as vias de introduccedilatildeo e a suscetibilidade individual

Dose ou concentraccedilatildeoA dose ou concentraccedilatildeo determina o tipo e a magnitude da resposta bioloacutegica Pordefiniccedilatildeo dose eacute a quantidade de um agente administrado para um indiviacuteduo egeralmente eacute expressa usando-se unidades de massa por massa (ex mg de agentetoacutexico kg de peso corpoacutereo)O termo concentraccedilatildeo aplica-se agrave exposiccedilatildeo do indiviacuteduo a uma determinadaconcentraccedilatildeo de um agente presente em um compartimento (ex solo aacutegua ar) Nestecaso natildeo se sabe exatamente quanto do agente efetivamente penetrou no organismo (por isso natildeo se pode falar em dose) A concentraccedilatildeo eacute expressa em unidades de massa por volume do meio (ex mg de agente toacutexico m3 de ar mg de agente toacutexico litro de aacutegua mg de agente toacutexico m3 de solo) mas tambeacutem pode ser por massa do meio (ex mg de agente toacutexico g desolo) A concentraccedilatildeo tambeacutem eacute comumente expressa atraveacutes das unidades ppm (partes por milhatildeo) ou ppb (partes por bilhatildeo)Para facilitar geralmente se usa apenas o termo dose mas natildeo se deve esquecer de que se a exposiccedilatildeo for ambiental o termo correto eacute concentraccedilatildeo

Com relaccedilatildeo agrave dose podem-se definirDose efetiva 50 (DE50)

Trata-se da quantidade de substacircncia (em mg g ou mL por Kg de peso corporal) queem condiccedilotildees bem determinadas produz um determinado efeito na metade de umgrupo de animais de certa espeacutecie

Dose letal meacutedia (DL50)Eacute a dose calculada em mgKg de um determinado agente quiacutemico ouFiacutesico necessaacuteria para matar 50 dos organismos vivos de uma populaccedilatildeo de animaissob um conjunto de condiccedilotildees definidas Os agentes quiacutemicos podem ser classificadossegundo cinco classes de toxicidade de acordo com os valores de DL50

Categorias de Toxicidade DL50 oral para ratosExtremamente toacutexica lt ou = 1mgkgAltamente toacutexica gt 1 a 50 mgkgModeradamente toacutexica gt 50 a 500 mgkgLevemente toacutexica gt 05 a 5 gkgPraticamente natildeo toacutexica gt 5 gkg

Esta classificaccedilatildeo eacute utilizada para consultas raacutepidas qualitativas com a finalidade de se Obterem informaccedilotildees relativas agrave toxicidade intriacutenseca das substacircncias A falha destaclassificaccedilatildeo estaacute no fato dela se basear apenas na toxicidade intriacutenseca da substacircncia sem levar em conta as condiccedilotildees da exposiccedilatildeo e as do organismo alvo Em situaccedilotildees praacuteticas natildeo se deve conhecer somente a toxicidade das substacircnciasrepresentadas geralmente pela DL50 pois tatildeo importante como conhecer a toxicidadedos agentes eacute conhecer as condiccedilotildees nas quais se daacute a exposiccedilatildeo a eles bem como as caracteriacutesticas especiacuteficas dos organismos expostosVias ou locais de exposiccedilatildeo

As principais vias de introduccedilatildeo dos toxicantes no organismo humano no contexto da Toxicologia ambiental compreendem o trato gastrintestinal (ingestatildeo) os pulmotildees (inalaccedilatildeo) e a pele (cutacircnea) A via de introduccedilatildeo pode influenciar na toxicidade da substacircncia quiacutemica Por exemploespera-se que um agente que eacute destoxificado pelo fiacutegado seja menos toacutexico quandointroduzido no organismo por via oral (passagem pela circulaccedilatildeo porta) do que porinalaccedilatildeo (circulaccedilatildeo sistecircmica) A comparaccedilatildeo da dose letal de um toxicante pordiferentes vias de exposiccedilatildeo tambeacutem fornece informaccedilotildees uacuteteis relacionadas agrave suaabsorccedilatildeo Nos casos em que as doses letais por via oral e deacutermica satildeo similares agravequelaadministrada por via intravenosa pressupotildee-se que o agente eacute pronta e rapidamenteabsorvido por essas vias Por outro lado quando a dose letal deacutermica eacute muito maior

que a dose letal oral significa que a pele constitui uma barreira efetiva agrave absorccedilatildeo doagente toacutexicoAs substacircncias quiacutemicas penetram no organismo humano a partir das vias deexposiccedilatildeo em velocidades diferentes dependendo de suas propriedades fiacutesico-quiacutemicase das condiccedilotildees existentes na superfiacutecie de contato como por exemplo a aacuterea e a permeabilidade das membranas e o fluxo sanguumliacuteneo no local de contato

Duraccedilatildeo e frequecircncia da exposiccedilatildeoO tempo e a frequecircncia com que o organismo permanece em contato com o toxicantesatildeo importantes na determinaccedilatildeo da intensidade do efeito toacutexico Em sereshumanos essas condiccedilotildees de exposiccedilatildeo natildeo satildeo tatildeo claramente definidas como nosestudos conduzidos em animais mas a classificaccedilatildeo das exposiccedilotildees quanto a seu tempo de duraccedilatildeo eacute extrapolada desses estudos Assim as exposiccedilotildees podem ser classificadas como

exposiccedilatildeo a curto prazo (aguda) quando o contato eacute de curta duraccedilatildeo e aabsorccedilatildeo do toxicante eacute raacutepida A dose administrada pode ser uacutenica ou muacuteltiplanum periacuteodo de tempo natildeo superior a 24 horasexposiccedilatildeo a meacutedio prazo (subaguda)quando as exposiccedilotildees satildeo frequentes ou repetidasnum periacuteodo que varia de 2 a 3 semanas ateacute alguns meses Outra forma de definir essa exposiccedilatildeo eacute restringiacute-la a menos de 10 do tempo de vida total do indiviacuteduo Por exemplo um indiviacuteduo de 20 anos estaria exposto subagudamente a agentes com os quais teve contato por menos de 2 anosexposiccedilatildeo a longo prazo (crocircnica) quando as exposiccedilotildees se repetem duranteum longo periacuteodo de tempo (muitos meses anos ou toda a vida) Alguns autores classificam como crocircnicas as exposiccedilotildees por tempos que variam entre 10 e 100 do tempo total de vida do indiviacuteduo

Fase II ndash Toxicocineacutetica

Nessa fase tem-se a accedilatildeo do organismo sobre o agente toacutexico procurando diminuir ouimpedir a accedilatildeo nociva da substacircncia sobre ele Eacute de grande importacircncia porque delaresulta a quantidade de toxicante disponiacutevel para interagir com o siacutetio alvo econsequentemente exercer a accedilatildeo toacutexica Eacute o caminho da substacircncia no organismo ateacute o seu local de accedilatildeoA fase toxicocineacutetica eacute constituiacuteda pelos seguintes passos10487661048766Absorccedilatildeo10487661048766Distribuiccedilatildeo10487661048766Biotransformaccedilatildeo10487661048766Excreccedilatildeo

A movimentaccedilatildeo do agente toacutexico no organismo desde a sua entrada ateacute a suaeliminaccedilatildeo envolve a transposiccedilatildeo de membranas celulares Assim eacute de sumaimportacircncia o conhecimento dos fatores que influenciam no transporte das substacircnciasquiacutemicas pelas membranas os quais podem ser agrupados em duas classes distintas-Fatores relacionados com a membranaAs membranas celulares tecircm espessura de 7 a 9 nm em meacutedia e satildeo constituiacutedas poruma camada lipiacutedica bimolecular contendo em ambos os lados moleacuteculas deproteiacutenas que penetram e agraves vezes transpotildeem esta camada Os aacutecidos graxos presentesna camada lipiacutedica natildeo possuem uma estrutura cristalina riacutegida Ao contraacuterio em temperaturas fisioloacutegicas sua estrutura eacute quase fluida Assim o caraacuteter fluido dasmembranas define a sua permeabilidade Distribuiacutedas entre os lipiacutedeos haacute proteiacutenas que algumas vezes podem formar poros ao longo da membrana com aacutegua em seu interiorConsiderando-se as caracteriacutesticas das membranas celulares as substacircncias podematravessaacute-las por diferentes mecanismos apresentados a seguir

Transporte passivoEsse mecanismo eacute dividido em dois subtipos difusatildeo passiva lipiacutedica em que as substacircncias lipofiacutelicas se difundem pelos lipiacutedeos das membranas e lsquocaminhamrsquo entre as mesmas e difusatildeo passiva aquosa em que substacircncias hidrofiacutelicas passam pelos poros formados pelas proteiacutenas de membranaO transporte passivo especialmente o lipiacutedico vai a favor do gradiente de concentraccedilatildeo (de aacutereas com maior quantidade da substacircncia para aacutereas com menor concentraccedilatildeo) e eacute o mais importante tanto na Farmacologia quanto na ToxicologiaOutras formas de transporte satildeo difusatildeo facilitada transporte ativo e pinocitose

Estrutura da membrana celular

Fatores relacionados com a substacircncia quiacutemicaA passagem dos toxicantes atraveacutes das membranas celulares de natureza lipoproteacuteicaseraacute grandemente determinada por suas propriedades fiacutesico-quiacutemicas Entre elasdestacam-se

Solubilidade - devido agrave constituiccedilatildeo lipoproteacuteica das membranas bioloacutegicas as substacircncias quiacutemicas lipossoluacuteveis ou seja apolares teratildeo capacidade de transpocirc-las facilmente peloprocesso de difusatildeo passiva Jaacute as substacircncias hidrossoluacuteveis natildeo atravessam essasmembranas a natildeo ser que tenham pequeno tamanho molecular e possam ser filtradasatraveacutes dos poros aquosos A hidrossolubilidade eacute conferida agrave moleacutecula porgrupamentos que permitem a formaccedilatildeo de pontes de hidrogecircnio com as moleacuteculas deaacutegua em soluccedilatildeo como por exemplo os grupos hidroxila (-OH) carboxila (-COOH)amino (-NH2) sulfidrila (-SH) e carbonila (-C=O) A lipossolubilidade eacute dada agravemoleacutecula pela presenccedila de grupos alquiacutelicos feniacutelicos naftiacutelicos etc

Coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua - eacute o paracircmetro que permite avaliar o grau de lipossolubilidade das substacircncias quiacutemicas em relaccedilatildeo agrave sua hidrossolubilidade Ou seja eacute dado pela relaccedilatildeo lipossolubilidadehidrossolubilidade Estecoeficiente eacute obtido ao se agitar um agente quiacutemico em uma mistura de solventeorgacircnico e aacutegua (em condiccedilotildees de pH e temperatura controladas) As substacircnciaspolares hidrossoluacuteveis concentram-se na fase aquosa e as apolares lipossoluacuteveis na fase oleosa Eacute o paracircmetro mais importante para se avaliar o lsquocaminhorsquo das substacircncias pelo organismo

Grau de ionizaccedilatildeo ou de dissociaccedilatildeo ndash a maioria dos agentes toacutexicos comportam-se como aacutecidos ou bases fracas que possuem um ou mais grupos funcionais capazes de se ionizarem A extensatildeo desta ionizaccedilatildeo dependeraacute do pH do meio no qual a substacircncia se encontra e do seu proacuteprio pKa (capacidade de se dissociar) Eacute importante relembrar que a forma ionizada eacute polar hidrossoluacutevel e com pouca ou nenhuma capacidade de transpor membranas por difusatildeo passiva pela fase lipiacutedica O grau de ionizaccedilatildeo das substacircncias em diferentes pH poderaacute ser obtido atraveacutes da aplicaccedilatildeo da equaccedilatildeo de Henderson-Hasselbach para aacutecidos fracos e bases fracas De modo geral em meio aacutecido os aacutecidos fracos se encontram preferencialmente na forma molecular mais lipofiacutelica e mais capaz de atravessar membranas enquanto que as bases fracas comportam-se dessa mesma forma em meio baacutesico Eacute importante tambeacutem lebrar de que essa ionizaccedilatildeo se daacute de forma reversiacutevel em aacutecidos e bases fracos e portanto os conceitos de equiliacutebrio quiacutemico aplicam-se aqui

AbsorccedilatildeoA absorccedilatildeo pode ser definida como o processo por meio do qual o agente toacutexicoatravessa as membranas celulares para alcanccedilar a circulaccedilatildeo sanguiacutenea

Vias de absorccedilatildeo distinguem-se como principais vias de introduccedilatildeo dos agentes toacutexicos no organismo

-Via oral digestiva ou trato gastrintestinal (TGI) uma vez no TGI um agente toacutexico podersofrer absorccedilatildeo desde a boca ateacute o reto geralmente pelo processo de difusatildeo passiva Poucas substacircncias sofrem a absorccedilatildeo na mucosa oral porque o tempo de contato eacute pequeno nesse local Estudos feitos experimentalmente no entanto mo stram que a cocaiacutena a estricnina a atropina e vaacuterios opioacuteides podem sofrer absorccedilatildeo na mucosa bucal Esta absorccedilatildeo eacute dependenteprincipalmente do coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua (quanto maior este coeficientemais faacutecil a absorccedilatildeo) e resulta em niacuteveis sanguiacuteneos elevados jaacute que as substacircnciasnatildeo sofreratildeo a accedilatildeo dos sucos gastrintestinaisNatildeo sendo absorvido na mucosa oral o toxicante poderaacute sofrer absorccedilatildeo na porccedilatildeo doTGI onde existir a maior quantidade de sua forma natildeo-ionizada (lipossoluacutevel) Para seconhecer a fraccedilatildeo da substacircncia natildeo-ionizada ou aquela apta a sofrer absorccedilatildeo pordifusatildeo passiva utiliza-se a equaccedilatildeo de Handerson-Hasselbach Umdos fatores que favorecem a absorccedilatildeo intestinal de nutrientes e xenobioacuteticos eacute a presenccedila de microvilosidades que proporcionam grande aacuterea de superfiacutecieEmbora a grande maioria dos agentes toacutexicos sofram absorccedilatildeo no TGI por difusatildeopassiva muitas substacirccias seratildeo absorvidas por processos especiais maisprecisamente por transporte ativo Exemplos o chumbo eacuteabsorvido por transporte ativoe utiliza o sistema que transporta o caacutelcio o taacutelio eacute transportado pelo sistemacarregador responsaacutevel pela absorccedilatildeo de ferro etc Esses casos seratildeo estudados em aulas especiacuteficas

Fatores que interferem na absorccedilatildeo pelo TGIAleacutem das propriedades fiacutesico-quiacutemias dos toxicantes jaacute discutidas outros fatoresPoderatildeo interferir na absorccedilatildeoestado de plenitude ou vacuidade gastrintestinal a absorccedilatildeo seraacute favorecida seo estocircmago estiver vazio devido ao maior contato do toxicante com a mucosaEacute importante considerar a apresentaccedilatildeo do produto (soacutelida ou liacutequida)Alimentos com elevado teor gorduroso como o leite e o tipo de veiacuteculo utilizadona formulaccedilatildeo podem facilitar a absorccedilatildeo de substacircncias lipossoluacuteveisconcentraccedilatildeo enzimaacutetica e acidez estes sucos digestivos seja por sua acidez iocircnica seja por accedilatildeo enzimaacutetica podem provocar mudanccedilas na atividade ou naestrutura quiacutemica do agente alterando assim a velocidade de absorccedilatildeo Ex opH estomacal das crianccedilas possui menor acidez que o dos adultos Isto implicaem um desenvolvimento maior de microrganismos principalmente a Escherichiacoli bacteacuteria que reduz no estocircmago o nitrato a nitrito Como as crianccedilaspossuem dietas ricas em nitratos estes seratildeo reduzidos a nitritos que satildeorapidamente absorvidos pela mucosa estomacal o que pode ocasionarmetemoglobinemiamotilidade gastrintestinal a alteraccedilatildeo do tempo de esvaziamento gaacutestrico e damotilidade intestinal (pelo toxicante ou alimentos) poderaacute aumentar ou diminuiro tempo de contato do agente toacutexico com a mucosa e consequentemente aabsorccedilatildeo nesse local Deve-se considerar ainda a capacidade da substacircncia deprovocar irritaccedilatildeo e vocircmitoefeito de primeira passagem pelo fiacutegado as substacircncias absorvidas no

estocircmago e duodeno entram na circulaccedilatildeo porta e passam pelo fiacutegadopodendo ser biotransformadas de maneira mais ou menos intensa Este efeitopode ser responsaacutevel pela menor biodisponibilidade de algumas substacircnciasquando estas satildeo administradas por via oralAlguns fatores que interferem na absorccedilatildeo pelo TGI podem variar de acordo com osexo e no feminino entre as gestantes e natildeo gestantes Este fato eacute importante naavaliaccedilatildeo da intensidade de absorccedilatildeo de xenobioacuteticos por essa via

-Via cutacircneaA pele eacute um oacutergatildeo formado por muacuteltiplas camadas de tecidos e contribui com cerca de10 de peso corpoacutereo No estado iacutentegro a pele constitui uma barreira efetiva contra apenetraccedilatildeo de substacircncias quiacutemicas exoacutegenas No entanto alguns xenobioacuteticos podemsofrer absorccedilatildeo cutacircnea dependendo de fatores tais como a anatomia e aspropriedades fisioloacutegicas da pele e das propriedades fiacutesico-quiacutemicas dos agentesA pele eacute formada por duas camadas a epiderme que eacute a camada mais externa da pelea derme que eacute formada por tecido conjuntivo e onde se encontram vasos sanguumliacuteneosnervos foliacuteculos pilosos glacircndulas sebaacuteceas e sudoriacuteparas Estes trecircs uacuteltimos elementosda derme permitem o contato direto com o meio externoAs substacircncias quiacutemicas podem ser absorvidas principalmente atraveacutes das ceacutelulasepideacutermicas ou foliacuteculos pilososAbsorccedilatildeo transepideacutermica a absorccedilatildeo dos agentes quiacutemicos pela pele tem sua velocidade limitada pela regiatildeo coacuternea da epiderme mais precisamente pelo extrato coacuterneo contiacutenuo formado por queratina As substacircncias lipossoluacuteveis penetram por difusatildeo passiva atraveacutes dos lipiacutedios existentes entre os filamentos de queratina sendo a velocidade desta absorccedilatildeo indiretamente proporcional agrave viscosidade e volatilidade do agente Jaacute as substacircncias polares de baixo peso molecular penetram atraveacutes da superfiacutecie externa do filamento de queratina no estrato hidratado A absorccedilatildeo transepideacutermica eacute o tipo de absorccedilatildeo cutacircnea mais frequumlentedevido ao elevado nuacutemero de ceacutelulas epideacutermicas existente embora natildeo seja umapenetraccedilatildeo muito faacutecil para os toxicantes

Absorccedilatildeo transfolicular a absorccedilatildeo nessa regiatildeo eacute menos significativa do que a transepideacutermica Algumas substacircncias quiacutemicas podem penetrar pelos foliacuteculos pilosos alcanccedilando rapidamente a derme Eacute uma penetraccedilatildeo faacutecil para os agentes quiacutemicos uma vez que eles natildeo necessitam cruzar a regiatildeo coacuternea Qualquer tipo de substacircncia quiacutemica seja ela lipo ou hidrossoluacutevel ionizada ou natildeo gaacutes ou vapor aacutecida ou baacutesica pode penetrar pelosfoliacuteculos Eacute uma via de absorccedilatildeo tambeacutem importante para alguns metais

Fatores que interferem na absorccedilatildeo cutacircnea

1 Fatores relacionados ao organismobull superfiacutecie corpoacuterea a superfiacutecie corpoacuterea total no homem eacute maior do que na

mulher (meacutedia de 170 a 177 m2 no homem e de 164 a 173 m2 na mulher)Este fato pode aumentar a absorccedilatildeo transepideacutermica no homem (maiorsuperfiacutecie de contato com o xenobioacutetico)bull volume total de aacutegua corpoacuterea quanto maior o volume aquoso corpoacutereo maiora hidrataccedilatildeo da pele e consequentemente a absorccedilatildeo cutacircnea Quandocomparado agrave mulher o homem possui maior volume aquoso total extra eintracelular o que favorece a absorccedilatildeo cutacircnea Este fato deve ser consideradotambeacutem quando se compara mulheres graacutevidas e natildeo graacutevidas As gestantesapresentam maior volume aquoso corpoacutereo e em consequumlecircncia maiorhidrataccedilatildeo do extrato coacuterneo Isto possibilita maior absorccedilatildeo cutacircnea dexenobioacuteticosbull abrasatildeo da pele com a descontinuidade da pele a penetraccedilatildeo torna-se faacutecilbull fluxo sanguumliacuteneo atraveacutes da pele deve-se considerar a vascularizaccedilatildeo das aacutereasexpostas uma vez que quanto mais vascularizada a regiatildeo maior o fluxosanguumliacuteneo no local Estudos demonstram que em meacutedia 5 do sanguebombeado pelo coraccedilatildeo passa pela pele com fluxo em torno de 120mLkgmin Inflamaccedilatildeo ou fatores que levam agrave hiperemia aumentaratildeo aabsorccedilatildeo cutacircnea Durante a gestaccedilatildeo tambeacutem ocorrem aumentos significativosno fluxo sanguumliacuteneo das matildeos (em ateacute 6 vezes) e peacutes (ateacute 2 vezes) o que poderaacuteinfluenciar a absorccedilatildeo cutacircnea de xenobioacuteticos nas gestantes expostasbull queimaduras quiacutemicas eou teacutermicas apenas as leves ou moderadas jaacute que asseveras destroem totalmente o tecido formando uma crosta de difiacutecilpenetraccedilatildeobull pilosidade nas aacutereas em que existem pecirclos a absorccedilatildeo cutacircnea pode ser 35 a13 vezes maior do que nas regiotildees glabras

2 Fatores relacionados ao agente quiacutemico (jaacute discutidos anteriormente)bull volatilidade e viscosidadebull grau de ionizaccedilatildeobull tamanho molecular

Via respiratoacuteria pulmonar ou inalatoacuteriaA via respiratoacuteria eacute de suma importacircncia para a Toxicologia Ambiental Muitasintoxicaccedilotildees satildeo decorrentes da aspiraccedilatildeo de substacircncias contidas no arA superfiacutecie pulmonar total eacute de aproximadamente 90 m2 a superfiacutecie alveolar de 50 a100 m2 e o total de aacuterea capilar eacute cerca de 140 m2 O fluxo sanguumliacuteneo contiacutenuoexerce uma accedilatildeo de dissoluccedilatildeo muito boa e muitos agentes quiacutemicos podem serabsorvidos rapidamente a partir dos pulmotildees Os agentes passiacuteveis de sofreremabsorccedilatildeo pulmonar satildeo os gases e vapores e os aerodispersoacuteides (partiacuteculas) O coeficiente de particcedilatildeo araacutegua e o aroacuteleo bem como o tamanho das partiacuteculas alteram a absorccedilatildeo por essa via que seraacute estudada com detalhe em aulas posteriores

DistribuiccedilatildeoEntende-se por distribuiccedilatildeo de um agente toacutexico a accedilatildeo de transportar o toxicante ateacute o seu siacutetio alvoApoacutes agrave entrada do agente toacutexico na corrente sanguiacutenea atraveacutes da absorccedilatildeo ou por

administraccedilatildeo direta ele estaraacute disponiacutevel para ser transportado pelo organismo comdiferentes destinosFatores que afetam a distribuiccedilatildeo normalmente a distribuiccedilatildeo ocorre rapidamente e as suas velocidade e extensatildeo dependeratildeo do fluxo sanguiacuteneo do coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua do grau de ionizaccedilatildeo dapermeabilidade das membranas e da afinidade do tecido pelo composto Esses fatoressatildeo agrupados em duas categoriasFatores ligados agrave substacircnciacoeficiente de particcedilatildeo e grau de ionizaccedilatildeo (jaacute discutidos)afinidade quiacutemica do agente durante a distribuiccedilatildeo o agente alcanccedilaraacute oseu siacutetio alvo que eacute o oacutergatildeo ou tecido onde exerceraacute sua accedilatildeo toacutexica maspoderaacute tambeacutem se ligar a outros constituintes do organismo concentrando-seem algumas partes do corpo Em alguns casos estes locais de maiorconcentraccedilatildeo satildeo tambeacutem os siacutetios de accedilatildeo e disto resulta efeitos altamenteprejudiciais Eacute o caso do monoacutexido de carbono para o qual o sanguerepresenta tanto o local de concentraccedilatildeo quanto o de accedilatildeo toacutexica Felizmentepara o homem a maioria dos toxicantes atingem seus maiores niacuteveis em locaisdiferentes do siacutetio alvo (exemplo Pb eacute armazenado nos ossos e atua nos tecidosmoles) Este acuacutemulo do agente toacutexico em outros locais que natildeo o de accedilatildeofunciona como uma proteccedilatildeo ao organismo uma vez que previne uma elevadaconcentraccedilatildeo no siacutetio alvo Os agentes toacutexicos nos locais de concentraccedilatildeo estatildeoem equiliacutebrio com sua forma livre no sangue e quando a concentraccedilatildeosanguumliacutenea diminui o agente que estaacute concentrado em outro tecido eacute liberado para o sangue

Ligaccedilatildeo agraves proteiacutenas plasmaacuteticasVaacuterias proteiacutenas do plasma podem se ligar a constituintes endoacutegenos (ex aacutecidosgraxos triptofano hormocircnios bilirrubinas etc) e tambeacutem aos xenobioacuteticos A principalproteiacutena sob o ponto de vista da ligaccedilatildeo a xenobioacuteticos eacute a albumina O elevado peso molecular das proteiacutenas plasmaacuteticas impede que o complexo toxicantendash proteiacutena plasmaacutetica atravesse as membranas dos capilares restringindo-o ao espaccedilointravascular Assim enquanto ligado agraves proteiacutenas plasmaacuteticas o agente toacutexico natildeoestaraacute disponiacutevel para a distribuiccedilatildeo no espaccedilo extravascular Deve-se observar noentanto que esta ligaccedilatildeo eacute reversiacutevel (geralmente feita por pontes de hidrogecircnio forccedilasde van der Waals ligaccedilatildeo iocircnica) e agrave medida que o agente livre se difunde atraveacutes damembrana capilar a fraccedilatildeo ligada se dissocia das proteiacutenas tornando-se apta para serdistribuiacuteda Esta ligaccedilatildeo atua portanto graduando a distribuiccedilatildeo dos xenobioacuteticos econsequentemente a chegada ao siacutetio de accedilatildeo

Membranas ou barreiras de exclusatildeo

-Barreira Hematoencefaacutelica a chamada barreira hematoencefaacutelica que protege o ceacuterebro da entrada de substacircncias quiacutemicas eacute constituiacuteda de ceacutelulas firmemente justapostas o que dificulta enormemente a distribuiccedilatildeo das substacircncias-Barreira Hematoplacentaacuteria protege o feto das substacircncias que circulam no sangue materno

BiotransformaccedilatildeoPara reduzir a possibilidade de uma substacircncia desencadear uma resposta toacutexica oorganismo apresenta mecanismos de defesa que buscam diminuir a quantidade damesma que chega de forma ativa ao tecido alvo assim como diminuir o seu tempo depermanecircncia em seu siacutetio de accedilatildeo Para isso eacute necessaacuterio diminuir adifusibilidade do toxicante e aumentar a velocidade de sua excreccedilatildeoA propriedade fiacutesica que facilita a absorccedilatildeo de muitos xenobioacuteticos atraveacutes da pelepulmotildees e trato gastrintestinal a lipofilicidade constitui um obstaacuteculo agravesua eliminaccedilatildeo porque as substacircncias lipofiacutelicas podem ser reabsorvidas e tendem a seacumular no organismo Os compostos hidrofiacutelicos por sua vez apresentam absorccedilatildeomais precaacuteria e por isso satildeo facilmente excretados pelos rins Consequntemente aeliminaccedilatildeo de um xenobioacuteico depende de sua conversatildeo paracompostos hidrossoluacuteveis atraveacutes de um processo conhecido como biotransformaccedilatildeo que eacute catalisado por enzimas presentes no fiacutegado e em outros tecidos

A biotransformaccedilatildeo pode ocorrer atraveacutes de dois mecanismosa) mecanismo de ativaccedilatildeo ou bioativaccedilatildeo - que produz metaboacutelitos comatividade igual ou maior do que o precursor Ex a piridina eacute biotransformadano iacuteon N-metil piridiacutenico que tem toxicidade cinco vezes maior que o precursorO mesmo ocorre com o inseticida paration que eacute biotransformado emparaoxon composto responsaacutevel pela accedilatildeo toacutexica do praguicidab) mecanismo de desativaccedilatildeo - quando o produto resultante eacute menos toacutexico queo precursorEacute comum encontrar-se na literatura cientiacutefica os termos metabolizaccedilatildeo e destoxificaccedilatildeocomo sinocircnimos de biotransformaccedilatildeo Hoje no entanto utiliza-se o termo metabolismopara descrever o comportamento geral das substacircncias (endoacutegenas e exoacutegenas) noorganismo o que inclui absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo biotransformaccedilatildeo e eliminaccedilatildeo Essetermo eacute comumente usado para se referir agrave biotransformaccedilatildeo o que eacute compreensiacutevelvisto que os produtos da biotransformaccedilatildeo de xenobioacuteticos satildeo conhecidos metaboacutelitosEntretanto a destoxificaccedilatildeo natildeo eacute sinocircnimo de biotransformaccedilatildeo Isto porquedestoxificaccedilatildeo significa diminuiccedilatildeo de toxicidade e nem todas as reaccedilotildees de biotransformaccedilatildeo originam compostos menos toacutexicos

As enzimas mais importantes para a biotransformaccedilatildeo estatildeo no fiacutegado num complexo denominado citocromo P450 Duas satildeo as fases da biotransformaccedilatildeo fase I com reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo reduccedilatildeo ou hidroacutelise buscando aumentar a polaridade da substacircncia e fase II com reaccedilotildees de conjugaccedilatildeo (principalmente com glicuronato sulfato e glutationa) que visa aumentar o tamanho da moleacutecula e assim sua polaridadeA biotransformaccedilatildeo pode ser alterada por fatores como idade sexo doenccedilas hepaacuteticas uso de medicamentos de aacutelcool e estado nutricional do indiviacuteduo

ExcreccedilatildeoOs xenobioacuteticos que penetram no organismo satildeo posteriormente excretados atraveacutesda urina bile fezes ar expirado leite suor e outras secreccedilotildees sob forma inalterada oumodificada quimicamente Este processo eacute muitas vezes denominado Eliminaccedilatildeoembora pelo conceito atual a eliminaccedilatildeo envolva tambeacutem o processo de biotransformaccedilatildeo Aexcreccedilatildeo pode ser vista como um processo inverso ao da absorccedilatildeo uma vez que osfatores que facilitam a entrada do xenobioacutetico no organismo podem dificultar a suasaiacuteda Basicamente existem tres classes de excreccedilatildeoeliminaccedilatildeo atraveacutes das secreccedilotildees tais como a biliar sudoriacutepara lacrimalgaacutestrica salivar laacutecteaeliminaccedilatildeo atraveacutes das excreccedilotildes tais como urina fezes e catarroeliminaccedilatildeo pelo ar expiradoO processo mais importante para a Toxicologia eacute a excreccedilatildeo urinaacuteriaExcreccedilatildeo urinaacuteriaA filtraccedilatildeo glomerular eacute um dos principais processos de eliminaccedilatildeo renal e estaacuteintimamente ligado a um outro processo que eacute a reabsorccedilatildeo tubular As substacircnciasapoacutes serem filtradas pelos glomeacuterulos podem permanecer no luacutemem do tuacutebulo eserem eliminadas ou entatildeo podem sofrer reabsorccedilatildeo passiva atraveacutes da membranatubular Isto dependeraacute de alguns fatores tais como o coeficiente de particcedilatildeooacuteleoaacutegua o pKa da substacircncia e o pH do meio De modo geral as substacircncias decaraacuteter baacutesico satildeo eliminadas na urina aacutecida e as substacircncias aacutecidas na urinaalcalina Isto porque nestas condiccedilotildees as substacircncias se ionizaratildeo tornando-sehidrossoluacuteveis e a urina eacute em sua maior parte formada de aacuteguaOutro processo de excreccedilatildeo renal eacute a difusatildeo tubular passiva Substacircncias lipossoluacuteveisaacutecidas ou baacutesicas que estejam presentes nos capilares que circundam os tuacutebulosrenais podem atravessar a membrana por difusatildeo passiva e caiacuterem no luacutemen tubularDependendo do seu pKa e do pH do meio elas podem ou natildeo se ionizar econsequntemente serem excretadas ou reabsorvidasANVISA - RENACIAT - OPAS ndash NUTESUFRJ - ABRACIT

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O terceiro processo de excreccedilatildeo renal eacute a secreccedilatildeo tubular ativa Existem dois processosde secreccedilatildeo tubular renal um para substacircncias aacutecidas e outro para as baacutesicas Estessistemas estatildeo localizados provavelmente no tuacutebulo proximal A secreccedilatildeo tubular temas caracteriacutesticas do transporte ativo ou seja exige um carregador quiacutemico gastaenergia eacute um mecanismo competitivo e pode ocorrer contra um gradiente deconcentraccedilatildeo Algumas substacircncias endoacutegenas tais como o aacutecido uacuterico satildeo excretadaspor este mecanismo e a presenccedila de xenobioacuteticos excretados ativamente pode interferircom a eliminaccedilatildeo de substratos endoacutegenos A Penicilina eacute um exemplo de xenobioacuteticosecretado ativamente pelos tuacutebulos O uso de Probenecid (faacutermaco excretado pelomesmo sistema) evita que este antibioacutetico seja secretado muito rapidamente doorganismo Geralmente o que ocorre no organismo eacute uma combinaccedilatildeo dos trecircsprocessos de excreccedilatildeo renal para permitir uma maior eficaacutecia na eliminaccedilatildeo dosxenobioacuteticos

Excreccedilatildeo pela bileDentre as secreccedilotildees orgacircnicas a mais significativa para a excreccedilatildeo de xenobioacuteticos eacute abiliar O fiacutegado tem uma posiccedilatildeo vantajosa na remoccedilatildeo de substacircncias exoacutegenas dosangue principalmente daquelas absorvidas pelo trato gastrintestinal Isto porque osangue proveniente do trato gastrintestinal atraveacutes da circulaccedilatildeo porta passainicialmente pelo fiacutegado e somente depois entra na circulaccedilatildeo sistecircmica No fiacutegadoparte do xenobioacutetico pode ser biotransformada e os metaboacutelitos ou mesmo o produtoinalterado podem ser secretados pela bile no intestinoExistem trecircs sistemas de transporte ativo para a secreccedilatildeo de substacircncias orgacircnicas nabile para substacircncias aacutecidas baacutesicas e neutras Eacute quase certa a existecircncia de um outrosistema para os metais Uma vez secretado no intestino os xenobioacuteticos podem sofrerreabsorccedilatildeo ou excreccedilatildeo pelas fezes Natildeo se conhece o mecanismo que determina se aexcreccedilatildeo seraacute urinaacuteria ou biliarEsquematicamente tem-se

Eacute o chamado ciclo entero-hepaacutetico e a morfina eacute um exemplo tiacutepico de xenobioacutetico queapresenta esse ciclo Ela eacute conjugada com aacutecido glicurocircnico no fiacutegado e o glicuroniacutediode morfina eacute secretado pela bile no intestino Neste local pela accedilatildeo da enzima plusmnβ-

glicuronidase a morfina eacute liberada e reabsorvida O glicoroniacutedio que natildeo for hidrolisadoseraacute excretado pelas fezes Eacute importante observar que os agentes toacutexicos queapresentam recirculaccedilatildeo entero-hepaacutetica podem ter sua accedilatildeo prolongada

Fatores que interferem na velocidade e na via de excreccedilatildeobull Via de introduccedilatildeo a via de introduccedilatildeo interfere na velocidade de absorccedilatildeo na debiotransformaccedilatildeo e tambeacutem na de excreccedilatildeobull Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos geralmente o agente toacutexicona sua forma livre estaacute disponiacutevel agrave excreccedilatildeobull Facilidade de ser biotransformada com o aumento da polaridade a excreccedilatildeourinaacuteria estaraacute facilitadabull Frequumlecircncia respiratoacuteria em se tratando de excreccedilatildeo pulmonar uma vez aumentando-se a frequumlecircncia respiratoacuteria as trocas gasosas e a excreccedilatildeo ocorreratildeo maisrapidamentebull Funccedilatildeo renal sendo a via renal a principal via de excreccedilatildeo dos xenobioacuteticosqualquer disfunccedilatildeo renal interferiraacute na velocidade e na proporccedilatildeo deexcreccedilatildeo

Fase III ndash Toxicodinacircmica

Uma vez que o agente toacutexico alcanccedila o seu alvo em concentraccedilatildeo adequada eledesencadearaacute alteraccedilotildees bioquiacutemicas e fisioloacutegicas que seratildeo responsaacuteveis pelo seuefeito deleteacuterioAlgumas substacircncias precisam antes passar pela bioativaccedilatildeo para entatildeodesencadearem os efeitos toacutexicos A bioativaccedilatildeo envolve a biotransformaccedilatildeo damoleacutecula original levando agrave formaccedilatildeo de um metaboacutelito toacutexico Assim sendo osdesencadeadores do efeito toacutexico podem serbull Agente toacutexico original ex chumbo tetrodotoxina cianetobull Metaboacutelito do agente toacutexico ex fluorocitrato (metaboacutelito do fluoroacetato)aacutecido oxaacutelico (metaboacutelito do etilenoglicol)bull Espeacutecies reativas de oxigecircnio ou de nitrogecircnio (radicais livres) ex formaccedilatildeo do radical hidroxila desencadeada pelo herbicida paraquatbull Compostos endoacutegenos ex Bilirrubina deslocada da albumina pelasulfonamida

Quanto ao modo de accedilatildeo os agentes toacutexicos podem serbull Inespeciacuteficos ex aacutecidos ou bases que atuam indistintamente sobre qualquertecido causando irritaccedilatildeo e corrosatildeo nos tecidos de contatobull Especiacuteficos satildeo mais seletivos e causam injuacuterias em determinado(s) tecido(s)sem lesar outros A suscetibilidade de determinado(s) tecido(s) deve-se agravepresenccedila de moleacuteculas nas quais o agente toacutexico se liga Essas moleacuteculas-alvoexercem importantes funccedilotildees no organismo e podem ser enzimas moleacuteculastransportadoras canais iocircnicos proteiacutenas reguladoras aacutecidos nucleacuteicos etcLogicamente quanto menor for a distribuiccedilatildeo da moleacutecula-alvo pelo organismo maisseletiva seraacute a accedilatildeo do agente toacutexico

Relaccedilatildeo dose-resposta ou concentraccedilatildeo-respostaUm conceito fundamental na Toxicologia eacute o da relaccedilatildeo dose-resposta proposta porParacelsus ldquoSomente a dose correta diferencia o veneno do remeacutedio Ela correlaciona aexposiccedilatildeo e a intensidade dos efeitos toacutexicos produzidos As curvas dose-resposta satildeoconstruiacutedas a partir de observaccedilotildees feitas em estudos experimentais com animais ouceacutelulas isoladas bem como observaccedilatildeo cliacutenica ou epidemioloacutegica de humanosAcredita-se que quanto maior a dose maior e mais intensos (quanti eouqualitativamente) seratildeo os efeitos e que devem existir condiccedilotildees seguras de exposiccedilatildeo para a sauacutede humana com exceccedilatildeo das substacircncias mutagecircnicas

Mecanismos de toxicidadeOs mecanismos pelos quais os diferentes agentes toacutexicos especiacuteficos produzem seusefeitos deleteacuterios dependem dos alvos moleculares desses agentes e podem ser agrupados em1 Alteraccedilatildeo da expressatildeo gecircnica2 Alteraccedilatildeo quiacutemica de proteiacutenas de membrana especiacuteficas (receptores de fatores de crescimento celular)3 Alteraccedilatildeo do funcionamento de ceacutelulas excitaacuteveis (canais iocircnicos)4 Prejuiacutezo da siacutentese de ATP (receptores ligados a proteiacutenas Gs e Gi)5 Aumento de caacutelcio intracelular (receptores ligados agrave proteiacutena Gq)6 Induccedilatildeo de estresse oxidativo (radicais livres)

InteraccedilotildeesGeralmente estamos expostos a uma mistura de substacircncias quiacutemicas e natildeo a umasubstacircncia isolada Por exemplo na aacutegua de beber podemos encontrarpequenas quantidades de praguicidas metais solventes produtos formados durante acloraccedilatildeo etc Logicamente essas diferentes substacircncias quiacutemicas podem interferir nosefeitos umas das outras tanto os aumentando quanto os diminuindo Esta interferecircnciaeacute chamada de interaccedilatildeo Apesar da comunidade cientiacutefica reconhecer a existecircncia e aimportacircncia deste fenocircmeno a compreensatildeo da toxicologia de misturas ainda estaacutelonge de ser atingida devido agrave dificuldade de se preverem quali e quantitativamente ascombinaccedilotildees possiacuteveis Existem tres mecanismos de interaccedilotildees

ToxicocineacuteticaOcorre quando um agente toacutexico modifica a toxicocineacutetica (absorccedilatildeo distribuiccedilatildeobiotransformaccedilatildeo ou a excreccedilatildeo) do outroComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta varfarina e o antiinflamatoacuteriofenilbutazona A taxa de ligaccedilatildeo da varfarina agrave albumina eacute de aproximadamente

98 o que significa que somente 2 fica na forma livre (farmacologicamente ativa)Como a fenilbutazona tambeacutem se liga agrave albumina na presenccedila dela haacute um aumentoda fraccedilatildeo livre da varfarina o que pode causar hemorragia fatalComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta em diminuiccedilatildeo de efeitopodemos citar a alcalinizaccedilatildeo da urina com bicarbonato feita em pacientes intoxicadosagudamente com barbituratos Como o barbiturato eacute um aacutecido fraco a elevaccedilatildeo do pHurinaacuterio pelo bicarbonato aumenta a fraccedilatildeo do barbiturato na forma iocircnica (polar) eportanto aumenta a taxa de eliminaccedilatildeo do mesmo

ToxicodinacircmicaOcorre quando um agente modifica o efeito do outro por ligaccedilatildeo aos seus receptoresou estruturas-alvoPode ser antagonismo quando um agente dificulta a accedilatildeo do outro ou sinergismo quando um facilita a accedilatildeo do outroO aacutelcool produz depressatildeo do sistema nervoso central por aumentar a ligaccedilatildeo doneurotransmissor inibitoacuterio acido gama-aminobutiacuterico (GABA) no receptor GABAA e pordiminuir a ligaccedilatildeo do neurotransmissor excitatoacuterio glutamato no receptor NMDA Osbenzodiazepiacutenicos tambeacutem satildeo drogas depressoras do sistema nervoso central queatuam aumentando a ligaccedilatildeo do GABA no receptor GABAA Assim dizemos que ainteraccedilatildeo entre aacutelcool e benzodiazepiacutenicos eacute toxicodinacircmica e resulta em um aumentodo efeito dos dois compostos (sinergismo)Um outro exemplo de interaccedilatildeo toxicodinacircmica eacute a que ocorre entre opioacuteides (morfinaheroiacutena) e a naloxona (Narcanreg) Os opioacuteides produzem seus efeitos ligando-se areceptores opioideacutergicos presentes no organismo A naloxona eacute um antagonista destesreceptores ou seja liga-se a eles natildeo os estimula mas impede os agonistas (morfinaheroiacutena) de se ligarem Neste exemplo temos uma interaccedilatildeo toxicodinacircmica que resultaem diminuiccedilatildeo do efeito do agente toacutexico ou seja antagonismoQuiacutemicaEnvolve uma interaccedilatildeo quiacutemica direta entre os dois agentes toacutexicos O exemplo claacutessicodeste tipo de interaccedilatildeo eacute a que ocorre entre metais e agentes quelantes (dimercaprolEDTA9 etc)

Qualquer substacircncia pode atuar como toxicante Tanto os produtos exoacutegenos como os

proacuteprios constituintes do organismo quando se encontram em proporccedilotildees excessivas

podem produzir efeitos nocivos Os agentes toacutexicos apresentam estruturas quiacutemicas

variadas e podem ser classificados utilizando-se diferentes criteacuterios conforme a

finalidade de seu estudo Assim o toxicante pode ser classificado segudo

1 estruturas quiacutemicas gerais aminas aromaacuteticas hidrocarbonetos alifaacuteticos

hidrocarbonetos aromaacuteticos metais etc

2 estado fiacutesico soacutelidos liacutequidos gases vapores partiacuteculas etc

3 estabilidade ou reatividade quiacutemicas explosivos inflamaacuteveis oxidantes radioativos etc

4 oacutergatildeos-alvo dos efeitos toacutexicos nefro neuro hepatotoacutexicos por exemplo

5 Toxicidade local ou sistecircmica (a sistecircmica necessita de absorccedilatildeo e distribuiccedilatildeo)

6 efeitos toacutexicosos carcinogecircnicos mutagecircnicos neurotoacutexicos nefrotoacutexicos etc

7 usos agrotoacutexicos solventes aditivos alimentares

8 mecanismos de toxicidade anticolinesteraacutesicos metemoglobinizantes etc

9 potencial de toxicidade extremamente toacutexicos moderadamente toacutexicos

levemente toacutexicos pouco toacutexicos

Toxicidade eacute a capacidade inerente a uma substacircncia de produzir danos aos organismos vivos ou

seja eacute a medida relativa do potencial toacutexico da substacircncia sob certas condiccedilotildees

controladas de exposiccedilatildeo Uma substacircncia muito toacutexica pode causar dano a um organismo

se for administrada em quantidades muito pequenas enquanto que uma substacircncia de

baixa toxicidade somente produziraacute efeito toacutexico quando a quantidade administrada for muito

grande O conhecimento da toxicidade das substacircncias quiacutemicas se obteacutem atraveacutes de

experimentos em laboratoacuterio utilizando-se animais Os meacutetodos satildeo empregados com

todo rigor cientiacutefico com a finalidade de fornecer informaccedilotildees relativas aos efeitos

toacutexicos e principalmente para se avaliarem riscos que possam ser extrapolados para o ser humano

Risco e seguranccedila

O termo risco traduz a probabilidade estatiacutestica de que se produzam efeitos adversosou danos por exposiccedilatildeo a um agente toacutexico em virtude das propriedades inerentes aomesmo bem como das condiccedilotildees de exposiccedilatildeo Nem sempre a substacircncia de maiortoxicidade eacute a que oferece maior risco para o homem Dependendo das condiccedilotildees deuso ou exposiccedilatildeo uma substacircncia classificada como muito toacutexica (elevada toxicidadeintriacutenseca) pode ser menos apresentar menor risco do que uma pouco toacutexica Porexemplo embora o tolueno seja um solvente carcinogecircnico natildeo oferece risco se estiveradequadamente armazenado Quando o risco toacutexico absoluto de um agente toacutexico eacute associado a caracteriacutesticas de exposiccedilatildeo pode-se falar em lsquoperigorsquoA existecircncia de risco associado ao uso de uma substacircncia quiacutemica torna necessaacuterio oestabelecimento de condiccedilotildees de seguranccedila Portanto define-se como seguranccedila acerteza de que natildeo haveraacute efeitos adversos quando um indiviacuteduo eacute exposto a umadeterminada substacircncia em quantidade e forma de exposiccedilatildeo especiacuteficas Risco percebido ou relativo implica o risco toacutexico da substacircncia nas condiccedilotildees especiacuteficas de cada indiviacuteduo ou de cada populaccedilatildeo

Efeito toacutexicoEacute uma alteraccedilatildeo anormal indesejaacutevel ou nociva decorrente da exposiccedilatildeo a substacircnciaspotencialmente toacutexicas Todo efeito toacutexico eacute indesejaacutevel e nocivo mas nem todos osefeitos indesejaacuteveis satildeo toacutexicos A morte eacute o efeito adverso mais draacutestico que podeocorrer

AlvoEacute o termo usado com frequumlecircncia para designar o siacutetio ou local onde o agente toacutexico exerceraacute suas accedilotildees

IntoxicaccedilatildeoEacute o conjunto de efeitos nocivos representados por manifestaccedilotildees cliacutenicas (sinais esintomas) ou laboratoriais que revelam o desequiliacutebrio orgacircnico produzido pelainteraccedilatildeo entre o agente toacutexico e o sistema bioloacutegico

Fases da intoxicaccedilatildeo

Fase I ndash Exposiccedilatildeo corresponde ao contato do agente toacutexico com o organismo

Representa a disponibilidade quiacutemica das substacircncias e passiacuteveis de serem introduzidasno organismoFase II ndash Toxicocineacutetica consiste no movimento do agente toacutexico dentro do organismoEacute composta pelos processos de absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo biotransformaccedilatildeo e excreccedilatildeoTodos esses processos envolvem reaccedilotildees muacutetuas entre o agente toacutexico e o organismoconduzindo agrave disponibilidade bioloacutegica (biodisponibilidade)Fase III ndash Toxicodinacircmica corresponde agrave accedilatildeo do agente toacutexico no organismoAtingindo o alvo o toxicante ou o seu produto de biotransformaccedilatildeo interagebiologicamente causando alteraccedilotildees morfoloacutegicas eou funcionais produzindo danosFase IV ndash Cliacutenica eacute caracterizada pelas manifestaccedilotildees cliacutenicas eou laboratoriaisresultantes da accedilatildeo toacutexica no organismo

Fase I ndash ExposiccedilatildeoEsta fase eacute representada pelo periacuteodo em que o ser humano fica exposto agrave substacircnciatoacutexica Eacute o contato do toxicante com as superfiacutecies externas ou internas do organismoNessa etapa eacute de suma importacircncia a disponibilidade quiacutemica do agente toacutexico ouseja a concentraccedilatildeo da substacircncia em condiccedilotildees de ser introduzida no organismoAleacutem da magnitude devem-se considerar tambeacutem a duraccedilatildeo e a frequumlecircncia daexposiccedilatildeo as vias de introduccedilatildeo e a suscetibilidade individual

Dose ou concentraccedilatildeoA dose ou concentraccedilatildeo determina o tipo e a magnitude da resposta bioloacutegica Pordefiniccedilatildeo dose eacute a quantidade de um agente administrado para um indiviacuteduo egeralmente eacute expressa usando-se unidades de massa por massa (ex mg de agentetoacutexico kg de peso corpoacutereo)O termo concentraccedilatildeo aplica-se agrave exposiccedilatildeo do indiviacuteduo a uma determinadaconcentraccedilatildeo de um agente presente em um compartimento (ex solo aacutegua ar) Nestecaso natildeo se sabe exatamente quanto do agente efetivamente penetrou no organismo (por isso natildeo se pode falar em dose) A concentraccedilatildeo eacute expressa em unidades de massa por volume do meio (ex mg de agente toacutexico m3 de ar mg de agente toacutexico litro de aacutegua mg de agente toacutexico m3 de solo) mas tambeacutem pode ser por massa do meio (ex mg de agente toacutexico g desolo) A concentraccedilatildeo tambeacutem eacute comumente expressa atraveacutes das unidades ppm (partes por milhatildeo) ou ppb (partes por bilhatildeo)Para facilitar geralmente se usa apenas o termo dose mas natildeo se deve esquecer de que se a exposiccedilatildeo for ambiental o termo correto eacute concentraccedilatildeo

Com relaccedilatildeo agrave dose podem-se definirDose efetiva 50 (DE50)

Trata-se da quantidade de substacircncia (em mg g ou mL por Kg de peso corporal) queem condiccedilotildees bem determinadas produz um determinado efeito na metade de umgrupo de animais de certa espeacutecie

Dose letal meacutedia (DL50)Eacute a dose calculada em mgKg de um determinado agente quiacutemico ouFiacutesico necessaacuteria para matar 50 dos organismos vivos de uma populaccedilatildeo de animaissob um conjunto de condiccedilotildees definidas Os agentes quiacutemicos podem ser classificadossegundo cinco classes de toxicidade de acordo com os valores de DL50

Categorias de Toxicidade DL50 oral para ratosExtremamente toacutexica lt ou = 1mgkgAltamente toacutexica gt 1 a 50 mgkgModeradamente toacutexica gt 50 a 500 mgkgLevemente toacutexica gt 05 a 5 gkgPraticamente natildeo toacutexica gt 5 gkg

Esta classificaccedilatildeo eacute utilizada para consultas raacutepidas qualitativas com a finalidade de se Obterem informaccedilotildees relativas agrave toxicidade intriacutenseca das substacircncias A falha destaclassificaccedilatildeo estaacute no fato dela se basear apenas na toxicidade intriacutenseca da substacircncia sem levar em conta as condiccedilotildees da exposiccedilatildeo e as do organismo alvo Em situaccedilotildees praacuteticas natildeo se deve conhecer somente a toxicidade das substacircnciasrepresentadas geralmente pela DL50 pois tatildeo importante como conhecer a toxicidadedos agentes eacute conhecer as condiccedilotildees nas quais se daacute a exposiccedilatildeo a eles bem como as caracteriacutesticas especiacuteficas dos organismos expostosVias ou locais de exposiccedilatildeo

As principais vias de introduccedilatildeo dos toxicantes no organismo humano no contexto da Toxicologia ambiental compreendem o trato gastrintestinal (ingestatildeo) os pulmotildees (inalaccedilatildeo) e a pele (cutacircnea) A via de introduccedilatildeo pode influenciar na toxicidade da substacircncia quiacutemica Por exemploespera-se que um agente que eacute destoxificado pelo fiacutegado seja menos toacutexico quandointroduzido no organismo por via oral (passagem pela circulaccedilatildeo porta) do que porinalaccedilatildeo (circulaccedilatildeo sistecircmica) A comparaccedilatildeo da dose letal de um toxicante pordiferentes vias de exposiccedilatildeo tambeacutem fornece informaccedilotildees uacuteteis relacionadas agrave suaabsorccedilatildeo Nos casos em que as doses letais por via oral e deacutermica satildeo similares agravequelaadministrada por via intravenosa pressupotildee-se que o agente eacute pronta e rapidamenteabsorvido por essas vias Por outro lado quando a dose letal deacutermica eacute muito maior

que a dose letal oral significa que a pele constitui uma barreira efetiva agrave absorccedilatildeo doagente toacutexicoAs substacircncias quiacutemicas penetram no organismo humano a partir das vias deexposiccedilatildeo em velocidades diferentes dependendo de suas propriedades fiacutesico-quiacutemicase das condiccedilotildees existentes na superfiacutecie de contato como por exemplo a aacuterea e a permeabilidade das membranas e o fluxo sanguumliacuteneo no local de contato

Duraccedilatildeo e frequecircncia da exposiccedilatildeoO tempo e a frequecircncia com que o organismo permanece em contato com o toxicantesatildeo importantes na determinaccedilatildeo da intensidade do efeito toacutexico Em sereshumanos essas condiccedilotildees de exposiccedilatildeo natildeo satildeo tatildeo claramente definidas como nosestudos conduzidos em animais mas a classificaccedilatildeo das exposiccedilotildees quanto a seu tempo de duraccedilatildeo eacute extrapolada desses estudos Assim as exposiccedilotildees podem ser classificadas como

exposiccedilatildeo a curto prazo (aguda) quando o contato eacute de curta duraccedilatildeo e aabsorccedilatildeo do toxicante eacute raacutepida A dose administrada pode ser uacutenica ou muacuteltiplanum periacuteodo de tempo natildeo superior a 24 horasexposiccedilatildeo a meacutedio prazo (subaguda)quando as exposiccedilotildees satildeo frequentes ou repetidasnum periacuteodo que varia de 2 a 3 semanas ateacute alguns meses Outra forma de definir essa exposiccedilatildeo eacute restringiacute-la a menos de 10 do tempo de vida total do indiviacuteduo Por exemplo um indiviacuteduo de 20 anos estaria exposto subagudamente a agentes com os quais teve contato por menos de 2 anosexposiccedilatildeo a longo prazo (crocircnica) quando as exposiccedilotildees se repetem duranteum longo periacuteodo de tempo (muitos meses anos ou toda a vida) Alguns autores classificam como crocircnicas as exposiccedilotildees por tempos que variam entre 10 e 100 do tempo total de vida do indiviacuteduo

Fase II ndash Toxicocineacutetica

Nessa fase tem-se a accedilatildeo do organismo sobre o agente toacutexico procurando diminuir ouimpedir a accedilatildeo nociva da substacircncia sobre ele Eacute de grande importacircncia porque delaresulta a quantidade de toxicante disponiacutevel para interagir com o siacutetio alvo econsequentemente exercer a accedilatildeo toacutexica Eacute o caminho da substacircncia no organismo ateacute o seu local de accedilatildeoA fase toxicocineacutetica eacute constituiacuteda pelos seguintes passos10487661048766Absorccedilatildeo10487661048766Distribuiccedilatildeo10487661048766Biotransformaccedilatildeo10487661048766Excreccedilatildeo

A movimentaccedilatildeo do agente toacutexico no organismo desde a sua entrada ateacute a suaeliminaccedilatildeo envolve a transposiccedilatildeo de membranas celulares Assim eacute de sumaimportacircncia o conhecimento dos fatores que influenciam no transporte das substacircnciasquiacutemicas pelas membranas os quais podem ser agrupados em duas classes distintas-Fatores relacionados com a membranaAs membranas celulares tecircm espessura de 7 a 9 nm em meacutedia e satildeo constituiacutedas poruma camada lipiacutedica bimolecular contendo em ambos os lados moleacuteculas deproteiacutenas que penetram e agraves vezes transpotildeem esta camada Os aacutecidos graxos presentesna camada lipiacutedica natildeo possuem uma estrutura cristalina riacutegida Ao contraacuterio em temperaturas fisioloacutegicas sua estrutura eacute quase fluida Assim o caraacuteter fluido dasmembranas define a sua permeabilidade Distribuiacutedas entre os lipiacutedeos haacute proteiacutenas que algumas vezes podem formar poros ao longo da membrana com aacutegua em seu interiorConsiderando-se as caracteriacutesticas das membranas celulares as substacircncias podematravessaacute-las por diferentes mecanismos apresentados a seguir

Transporte passivoEsse mecanismo eacute dividido em dois subtipos difusatildeo passiva lipiacutedica em que as substacircncias lipofiacutelicas se difundem pelos lipiacutedeos das membranas e lsquocaminhamrsquo entre as mesmas e difusatildeo passiva aquosa em que substacircncias hidrofiacutelicas passam pelos poros formados pelas proteiacutenas de membranaO transporte passivo especialmente o lipiacutedico vai a favor do gradiente de concentraccedilatildeo (de aacutereas com maior quantidade da substacircncia para aacutereas com menor concentraccedilatildeo) e eacute o mais importante tanto na Farmacologia quanto na ToxicologiaOutras formas de transporte satildeo difusatildeo facilitada transporte ativo e pinocitose

Estrutura da membrana celular

Fatores relacionados com a substacircncia quiacutemicaA passagem dos toxicantes atraveacutes das membranas celulares de natureza lipoproteacuteicaseraacute grandemente determinada por suas propriedades fiacutesico-quiacutemicas Entre elasdestacam-se

Solubilidade - devido agrave constituiccedilatildeo lipoproteacuteica das membranas bioloacutegicas as substacircncias quiacutemicas lipossoluacuteveis ou seja apolares teratildeo capacidade de transpocirc-las facilmente peloprocesso de difusatildeo passiva Jaacute as substacircncias hidrossoluacuteveis natildeo atravessam essasmembranas a natildeo ser que tenham pequeno tamanho molecular e possam ser filtradasatraveacutes dos poros aquosos A hidrossolubilidade eacute conferida agrave moleacutecula porgrupamentos que permitem a formaccedilatildeo de pontes de hidrogecircnio com as moleacuteculas deaacutegua em soluccedilatildeo como por exemplo os grupos hidroxila (-OH) carboxila (-COOH)amino (-NH2) sulfidrila (-SH) e carbonila (-C=O) A lipossolubilidade eacute dada agravemoleacutecula pela presenccedila de grupos alquiacutelicos feniacutelicos naftiacutelicos etc

Coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua - eacute o paracircmetro que permite avaliar o grau de lipossolubilidade das substacircncias quiacutemicas em relaccedilatildeo agrave sua hidrossolubilidade Ou seja eacute dado pela relaccedilatildeo lipossolubilidadehidrossolubilidade Estecoeficiente eacute obtido ao se agitar um agente quiacutemico em uma mistura de solventeorgacircnico e aacutegua (em condiccedilotildees de pH e temperatura controladas) As substacircnciaspolares hidrossoluacuteveis concentram-se na fase aquosa e as apolares lipossoluacuteveis na fase oleosa Eacute o paracircmetro mais importante para se avaliar o lsquocaminhorsquo das substacircncias pelo organismo

Grau de ionizaccedilatildeo ou de dissociaccedilatildeo ndash a maioria dos agentes toacutexicos comportam-se como aacutecidos ou bases fracas que possuem um ou mais grupos funcionais capazes de se ionizarem A extensatildeo desta ionizaccedilatildeo dependeraacute do pH do meio no qual a substacircncia se encontra e do seu proacuteprio pKa (capacidade de se dissociar) Eacute importante relembrar que a forma ionizada eacute polar hidrossoluacutevel e com pouca ou nenhuma capacidade de transpor membranas por difusatildeo passiva pela fase lipiacutedica O grau de ionizaccedilatildeo das substacircncias em diferentes pH poderaacute ser obtido atraveacutes da aplicaccedilatildeo da equaccedilatildeo de Henderson-Hasselbach para aacutecidos fracos e bases fracas De modo geral em meio aacutecido os aacutecidos fracos se encontram preferencialmente na forma molecular mais lipofiacutelica e mais capaz de atravessar membranas enquanto que as bases fracas comportam-se dessa mesma forma em meio baacutesico Eacute importante tambeacutem lebrar de que essa ionizaccedilatildeo se daacute de forma reversiacutevel em aacutecidos e bases fracos e portanto os conceitos de equiliacutebrio quiacutemico aplicam-se aqui

AbsorccedilatildeoA absorccedilatildeo pode ser definida como o processo por meio do qual o agente toacutexicoatravessa as membranas celulares para alcanccedilar a circulaccedilatildeo sanguiacutenea

Vias de absorccedilatildeo distinguem-se como principais vias de introduccedilatildeo dos agentes toacutexicos no organismo

-Via oral digestiva ou trato gastrintestinal (TGI) uma vez no TGI um agente toacutexico podersofrer absorccedilatildeo desde a boca ateacute o reto geralmente pelo processo de difusatildeo passiva Poucas substacircncias sofrem a absorccedilatildeo na mucosa oral porque o tempo de contato eacute pequeno nesse local Estudos feitos experimentalmente no entanto mo stram que a cocaiacutena a estricnina a atropina e vaacuterios opioacuteides podem sofrer absorccedilatildeo na mucosa bucal Esta absorccedilatildeo eacute dependenteprincipalmente do coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua (quanto maior este coeficientemais faacutecil a absorccedilatildeo) e resulta em niacuteveis sanguiacuteneos elevados jaacute que as substacircnciasnatildeo sofreratildeo a accedilatildeo dos sucos gastrintestinaisNatildeo sendo absorvido na mucosa oral o toxicante poderaacute sofrer absorccedilatildeo na porccedilatildeo doTGI onde existir a maior quantidade de sua forma natildeo-ionizada (lipossoluacutevel) Para seconhecer a fraccedilatildeo da substacircncia natildeo-ionizada ou aquela apta a sofrer absorccedilatildeo pordifusatildeo passiva utiliza-se a equaccedilatildeo de Handerson-Hasselbach Umdos fatores que favorecem a absorccedilatildeo intestinal de nutrientes e xenobioacuteticos eacute a presenccedila de microvilosidades que proporcionam grande aacuterea de superfiacutecieEmbora a grande maioria dos agentes toacutexicos sofram absorccedilatildeo no TGI por difusatildeopassiva muitas substacirccias seratildeo absorvidas por processos especiais maisprecisamente por transporte ativo Exemplos o chumbo eacuteabsorvido por transporte ativoe utiliza o sistema que transporta o caacutelcio o taacutelio eacute transportado pelo sistemacarregador responsaacutevel pela absorccedilatildeo de ferro etc Esses casos seratildeo estudados em aulas especiacuteficas

Fatores que interferem na absorccedilatildeo pelo TGIAleacutem das propriedades fiacutesico-quiacutemias dos toxicantes jaacute discutidas outros fatoresPoderatildeo interferir na absorccedilatildeoestado de plenitude ou vacuidade gastrintestinal a absorccedilatildeo seraacute favorecida seo estocircmago estiver vazio devido ao maior contato do toxicante com a mucosaEacute importante considerar a apresentaccedilatildeo do produto (soacutelida ou liacutequida)Alimentos com elevado teor gorduroso como o leite e o tipo de veiacuteculo utilizadona formulaccedilatildeo podem facilitar a absorccedilatildeo de substacircncias lipossoluacuteveisconcentraccedilatildeo enzimaacutetica e acidez estes sucos digestivos seja por sua acidez iocircnica seja por accedilatildeo enzimaacutetica podem provocar mudanccedilas na atividade ou naestrutura quiacutemica do agente alterando assim a velocidade de absorccedilatildeo Ex opH estomacal das crianccedilas possui menor acidez que o dos adultos Isto implicaem um desenvolvimento maior de microrganismos principalmente a Escherichiacoli bacteacuteria que reduz no estocircmago o nitrato a nitrito Como as crianccedilaspossuem dietas ricas em nitratos estes seratildeo reduzidos a nitritos que satildeorapidamente absorvidos pela mucosa estomacal o que pode ocasionarmetemoglobinemiamotilidade gastrintestinal a alteraccedilatildeo do tempo de esvaziamento gaacutestrico e damotilidade intestinal (pelo toxicante ou alimentos) poderaacute aumentar ou diminuiro tempo de contato do agente toacutexico com a mucosa e consequentemente aabsorccedilatildeo nesse local Deve-se considerar ainda a capacidade da substacircncia deprovocar irritaccedilatildeo e vocircmitoefeito de primeira passagem pelo fiacutegado as substacircncias absorvidas no

estocircmago e duodeno entram na circulaccedilatildeo porta e passam pelo fiacutegadopodendo ser biotransformadas de maneira mais ou menos intensa Este efeitopode ser responsaacutevel pela menor biodisponibilidade de algumas substacircnciasquando estas satildeo administradas por via oralAlguns fatores que interferem na absorccedilatildeo pelo TGI podem variar de acordo com osexo e no feminino entre as gestantes e natildeo gestantes Este fato eacute importante naavaliaccedilatildeo da intensidade de absorccedilatildeo de xenobioacuteticos por essa via

-Via cutacircneaA pele eacute um oacutergatildeo formado por muacuteltiplas camadas de tecidos e contribui com cerca de10 de peso corpoacutereo No estado iacutentegro a pele constitui uma barreira efetiva contra apenetraccedilatildeo de substacircncias quiacutemicas exoacutegenas No entanto alguns xenobioacuteticos podemsofrer absorccedilatildeo cutacircnea dependendo de fatores tais como a anatomia e aspropriedades fisioloacutegicas da pele e das propriedades fiacutesico-quiacutemicas dos agentesA pele eacute formada por duas camadas a epiderme que eacute a camada mais externa da pelea derme que eacute formada por tecido conjuntivo e onde se encontram vasos sanguumliacuteneosnervos foliacuteculos pilosos glacircndulas sebaacuteceas e sudoriacuteparas Estes trecircs uacuteltimos elementosda derme permitem o contato direto com o meio externoAs substacircncias quiacutemicas podem ser absorvidas principalmente atraveacutes das ceacutelulasepideacutermicas ou foliacuteculos pilososAbsorccedilatildeo transepideacutermica a absorccedilatildeo dos agentes quiacutemicos pela pele tem sua velocidade limitada pela regiatildeo coacuternea da epiderme mais precisamente pelo extrato coacuterneo contiacutenuo formado por queratina As substacircncias lipossoluacuteveis penetram por difusatildeo passiva atraveacutes dos lipiacutedios existentes entre os filamentos de queratina sendo a velocidade desta absorccedilatildeo indiretamente proporcional agrave viscosidade e volatilidade do agente Jaacute as substacircncias polares de baixo peso molecular penetram atraveacutes da superfiacutecie externa do filamento de queratina no estrato hidratado A absorccedilatildeo transepideacutermica eacute o tipo de absorccedilatildeo cutacircnea mais frequumlentedevido ao elevado nuacutemero de ceacutelulas epideacutermicas existente embora natildeo seja umapenetraccedilatildeo muito faacutecil para os toxicantes

Absorccedilatildeo transfolicular a absorccedilatildeo nessa regiatildeo eacute menos significativa do que a transepideacutermica Algumas substacircncias quiacutemicas podem penetrar pelos foliacuteculos pilosos alcanccedilando rapidamente a derme Eacute uma penetraccedilatildeo faacutecil para os agentes quiacutemicos uma vez que eles natildeo necessitam cruzar a regiatildeo coacuternea Qualquer tipo de substacircncia quiacutemica seja ela lipo ou hidrossoluacutevel ionizada ou natildeo gaacutes ou vapor aacutecida ou baacutesica pode penetrar pelosfoliacuteculos Eacute uma via de absorccedilatildeo tambeacutem importante para alguns metais

Fatores que interferem na absorccedilatildeo cutacircnea

1 Fatores relacionados ao organismobull superfiacutecie corpoacuterea a superfiacutecie corpoacuterea total no homem eacute maior do que na

mulher (meacutedia de 170 a 177 m2 no homem e de 164 a 173 m2 na mulher)Este fato pode aumentar a absorccedilatildeo transepideacutermica no homem (maiorsuperfiacutecie de contato com o xenobioacutetico)bull volume total de aacutegua corpoacuterea quanto maior o volume aquoso corpoacutereo maiora hidrataccedilatildeo da pele e consequentemente a absorccedilatildeo cutacircnea Quandocomparado agrave mulher o homem possui maior volume aquoso total extra eintracelular o que favorece a absorccedilatildeo cutacircnea Este fato deve ser consideradotambeacutem quando se compara mulheres graacutevidas e natildeo graacutevidas As gestantesapresentam maior volume aquoso corpoacutereo e em consequumlecircncia maiorhidrataccedilatildeo do extrato coacuterneo Isto possibilita maior absorccedilatildeo cutacircnea dexenobioacuteticosbull abrasatildeo da pele com a descontinuidade da pele a penetraccedilatildeo torna-se faacutecilbull fluxo sanguumliacuteneo atraveacutes da pele deve-se considerar a vascularizaccedilatildeo das aacutereasexpostas uma vez que quanto mais vascularizada a regiatildeo maior o fluxosanguumliacuteneo no local Estudos demonstram que em meacutedia 5 do sanguebombeado pelo coraccedilatildeo passa pela pele com fluxo em torno de 120mLkgmin Inflamaccedilatildeo ou fatores que levam agrave hiperemia aumentaratildeo aabsorccedilatildeo cutacircnea Durante a gestaccedilatildeo tambeacutem ocorrem aumentos significativosno fluxo sanguumliacuteneo das matildeos (em ateacute 6 vezes) e peacutes (ateacute 2 vezes) o que poderaacuteinfluenciar a absorccedilatildeo cutacircnea de xenobioacuteticos nas gestantes expostasbull queimaduras quiacutemicas eou teacutermicas apenas as leves ou moderadas jaacute que asseveras destroem totalmente o tecido formando uma crosta de difiacutecilpenetraccedilatildeobull pilosidade nas aacutereas em que existem pecirclos a absorccedilatildeo cutacircnea pode ser 35 a13 vezes maior do que nas regiotildees glabras

2 Fatores relacionados ao agente quiacutemico (jaacute discutidos anteriormente)bull volatilidade e viscosidadebull grau de ionizaccedilatildeobull tamanho molecular

Via respiratoacuteria pulmonar ou inalatoacuteriaA via respiratoacuteria eacute de suma importacircncia para a Toxicologia Ambiental Muitasintoxicaccedilotildees satildeo decorrentes da aspiraccedilatildeo de substacircncias contidas no arA superfiacutecie pulmonar total eacute de aproximadamente 90 m2 a superfiacutecie alveolar de 50 a100 m2 e o total de aacuterea capilar eacute cerca de 140 m2 O fluxo sanguumliacuteneo contiacutenuoexerce uma accedilatildeo de dissoluccedilatildeo muito boa e muitos agentes quiacutemicos podem serabsorvidos rapidamente a partir dos pulmotildees Os agentes passiacuteveis de sofreremabsorccedilatildeo pulmonar satildeo os gases e vapores e os aerodispersoacuteides (partiacuteculas) O coeficiente de particcedilatildeo araacutegua e o aroacuteleo bem como o tamanho das partiacuteculas alteram a absorccedilatildeo por essa via que seraacute estudada com detalhe em aulas posteriores

DistribuiccedilatildeoEntende-se por distribuiccedilatildeo de um agente toacutexico a accedilatildeo de transportar o toxicante ateacute o seu siacutetio alvoApoacutes agrave entrada do agente toacutexico na corrente sanguiacutenea atraveacutes da absorccedilatildeo ou por

administraccedilatildeo direta ele estaraacute disponiacutevel para ser transportado pelo organismo comdiferentes destinosFatores que afetam a distribuiccedilatildeo normalmente a distribuiccedilatildeo ocorre rapidamente e as suas velocidade e extensatildeo dependeratildeo do fluxo sanguiacuteneo do coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua do grau de ionizaccedilatildeo dapermeabilidade das membranas e da afinidade do tecido pelo composto Esses fatoressatildeo agrupados em duas categoriasFatores ligados agrave substacircnciacoeficiente de particcedilatildeo e grau de ionizaccedilatildeo (jaacute discutidos)afinidade quiacutemica do agente durante a distribuiccedilatildeo o agente alcanccedilaraacute oseu siacutetio alvo que eacute o oacutergatildeo ou tecido onde exerceraacute sua accedilatildeo toacutexica maspoderaacute tambeacutem se ligar a outros constituintes do organismo concentrando-seem algumas partes do corpo Em alguns casos estes locais de maiorconcentraccedilatildeo satildeo tambeacutem os siacutetios de accedilatildeo e disto resulta efeitos altamenteprejudiciais Eacute o caso do monoacutexido de carbono para o qual o sanguerepresenta tanto o local de concentraccedilatildeo quanto o de accedilatildeo toacutexica Felizmentepara o homem a maioria dos toxicantes atingem seus maiores niacuteveis em locaisdiferentes do siacutetio alvo (exemplo Pb eacute armazenado nos ossos e atua nos tecidosmoles) Este acuacutemulo do agente toacutexico em outros locais que natildeo o de accedilatildeofunciona como uma proteccedilatildeo ao organismo uma vez que previne uma elevadaconcentraccedilatildeo no siacutetio alvo Os agentes toacutexicos nos locais de concentraccedilatildeo estatildeoem equiliacutebrio com sua forma livre no sangue e quando a concentraccedilatildeosanguumliacutenea diminui o agente que estaacute concentrado em outro tecido eacute liberado para o sangue

Ligaccedilatildeo agraves proteiacutenas plasmaacuteticasVaacuterias proteiacutenas do plasma podem se ligar a constituintes endoacutegenos (ex aacutecidosgraxos triptofano hormocircnios bilirrubinas etc) e tambeacutem aos xenobioacuteticos A principalproteiacutena sob o ponto de vista da ligaccedilatildeo a xenobioacuteticos eacute a albumina O elevado peso molecular das proteiacutenas plasmaacuteticas impede que o complexo toxicantendash proteiacutena plasmaacutetica atravesse as membranas dos capilares restringindo-o ao espaccedilointravascular Assim enquanto ligado agraves proteiacutenas plasmaacuteticas o agente toacutexico natildeoestaraacute disponiacutevel para a distribuiccedilatildeo no espaccedilo extravascular Deve-se observar noentanto que esta ligaccedilatildeo eacute reversiacutevel (geralmente feita por pontes de hidrogecircnio forccedilasde van der Waals ligaccedilatildeo iocircnica) e agrave medida que o agente livre se difunde atraveacutes damembrana capilar a fraccedilatildeo ligada se dissocia das proteiacutenas tornando-se apta para serdistribuiacuteda Esta ligaccedilatildeo atua portanto graduando a distribuiccedilatildeo dos xenobioacuteticos econsequentemente a chegada ao siacutetio de accedilatildeo

Membranas ou barreiras de exclusatildeo

-Barreira Hematoencefaacutelica a chamada barreira hematoencefaacutelica que protege o ceacuterebro da entrada de substacircncias quiacutemicas eacute constituiacuteda de ceacutelulas firmemente justapostas o que dificulta enormemente a distribuiccedilatildeo das substacircncias-Barreira Hematoplacentaacuteria protege o feto das substacircncias que circulam no sangue materno

BiotransformaccedilatildeoPara reduzir a possibilidade de uma substacircncia desencadear uma resposta toacutexica oorganismo apresenta mecanismos de defesa que buscam diminuir a quantidade damesma que chega de forma ativa ao tecido alvo assim como diminuir o seu tempo depermanecircncia em seu siacutetio de accedilatildeo Para isso eacute necessaacuterio diminuir adifusibilidade do toxicante e aumentar a velocidade de sua excreccedilatildeoA propriedade fiacutesica que facilita a absorccedilatildeo de muitos xenobioacuteticos atraveacutes da pelepulmotildees e trato gastrintestinal a lipofilicidade constitui um obstaacuteculo agravesua eliminaccedilatildeo porque as substacircncias lipofiacutelicas podem ser reabsorvidas e tendem a seacumular no organismo Os compostos hidrofiacutelicos por sua vez apresentam absorccedilatildeomais precaacuteria e por isso satildeo facilmente excretados pelos rins Consequntemente aeliminaccedilatildeo de um xenobioacuteico depende de sua conversatildeo paracompostos hidrossoluacuteveis atraveacutes de um processo conhecido como biotransformaccedilatildeo que eacute catalisado por enzimas presentes no fiacutegado e em outros tecidos

A biotransformaccedilatildeo pode ocorrer atraveacutes de dois mecanismosa) mecanismo de ativaccedilatildeo ou bioativaccedilatildeo - que produz metaboacutelitos comatividade igual ou maior do que o precursor Ex a piridina eacute biotransformadano iacuteon N-metil piridiacutenico que tem toxicidade cinco vezes maior que o precursorO mesmo ocorre com o inseticida paration que eacute biotransformado emparaoxon composto responsaacutevel pela accedilatildeo toacutexica do praguicidab) mecanismo de desativaccedilatildeo - quando o produto resultante eacute menos toacutexico queo precursorEacute comum encontrar-se na literatura cientiacutefica os termos metabolizaccedilatildeo e destoxificaccedilatildeocomo sinocircnimos de biotransformaccedilatildeo Hoje no entanto utiliza-se o termo metabolismopara descrever o comportamento geral das substacircncias (endoacutegenas e exoacutegenas) noorganismo o que inclui absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo biotransformaccedilatildeo e eliminaccedilatildeo Essetermo eacute comumente usado para se referir agrave biotransformaccedilatildeo o que eacute compreensiacutevelvisto que os produtos da biotransformaccedilatildeo de xenobioacuteticos satildeo conhecidos metaboacutelitosEntretanto a destoxificaccedilatildeo natildeo eacute sinocircnimo de biotransformaccedilatildeo Isto porquedestoxificaccedilatildeo significa diminuiccedilatildeo de toxicidade e nem todas as reaccedilotildees de biotransformaccedilatildeo originam compostos menos toacutexicos

As enzimas mais importantes para a biotransformaccedilatildeo estatildeo no fiacutegado num complexo denominado citocromo P450 Duas satildeo as fases da biotransformaccedilatildeo fase I com reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo reduccedilatildeo ou hidroacutelise buscando aumentar a polaridade da substacircncia e fase II com reaccedilotildees de conjugaccedilatildeo (principalmente com glicuronato sulfato e glutationa) que visa aumentar o tamanho da moleacutecula e assim sua polaridadeA biotransformaccedilatildeo pode ser alterada por fatores como idade sexo doenccedilas hepaacuteticas uso de medicamentos de aacutelcool e estado nutricional do indiviacuteduo

ExcreccedilatildeoOs xenobioacuteticos que penetram no organismo satildeo posteriormente excretados atraveacutesda urina bile fezes ar expirado leite suor e outras secreccedilotildees sob forma inalterada oumodificada quimicamente Este processo eacute muitas vezes denominado Eliminaccedilatildeoembora pelo conceito atual a eliminaccedilatildeo envolva tambeacutem o processo de biotransformaccedilatildeo Aexcreccedilatildeo pode ser vista como um processo inverso ao da absorccedilatildeo uma vez que osfatores que facilitam a entrada do xenobioacutetico no organismo podem dificultar a suasaiacuteda Basicamente existem tres classes de excreccedilatildeoeliminaccedilatildeo atraveacutes das secreccedilotildees tais como a biliar sudoriacutepara lacrimalgaacutestrica salivar laacutecteaeliminaccedilatildeo atraveacutes das excreccedilotildes tais como urina fezes e catarroeliminaccedilatildeo pelo ar expiradoO processo mais importante para a Toxicologia eacute a excreccedilatildeo urinaacuteriaExcreccedilatildeo urinaacuteriaA filtraccedilatildeo glomerular eacute um dos principais processos de eliminaccedilatildeo renal e estaacuteintimamente ligado a um outro processo que eacute a reabsorccedilatildeo tubular As substacircnciasapoacutes serem filtradas pelos glomeacuterulos podem permanecer no luacutemem do tuacutebulo eserem eliminadas ou entatildeo podem sofrer reabsorccedilatildeo passiva atraveacutes da membranatubular Isto dependeraacute de alguns fatores tais como o coeficiente de particcedilatildeooacuteleoaacutegua o pKa da substacircncia e o pH do meio De modo geral as substacircncias decaraacuteter baacutesico satildeo eliminadas na urina aacutecida e as substacircncias aacutecidas na urinaalcalina Isto porque nestas condiccedilotildees as substacircncias se ionizaratildeo tornando-sehidrossoluacuteveis e a urina eacute em sua maior parte formada de aacuteguaOutro processo de excreccedilatildeo renal eacute a difusatildeo tubular passiva Substacircncias lipossoluacuteveisaacutecidas ou baacutesicas que estejam presentes nos capilares que circundam os tuacutebulosrenais podem atravessar a membrana por difusatildeo passiva e caiacuterem no luacutemen tubularDependendo do seu pKa e do pH do meio elas podem ou natildeo se ionizar econsequntemente serem excretadas ou reabsorvidasANVISA - RENACIAT - OPAS ndash NUTESUFRJ - ABRACIT

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O terceiro processo de excreccedilatildeo renal eacute a secreccedilatildeo tubular ativa Existem dois processosde secreccedilatildeo tubular renal um para substacircncias aacutecidas e outro para as baacutesicas Estessistemas estatildeo localizados provavelmente no tuacutebulo proximal A secreccedilatildeo tubular temas caracteriacutesticas do transporte ativo ou seja exige um carregador quiacutemico gastaenergia eacute um mecanismo competitivo e pode ocorrer contra um gradiente deconcentraccedilatildeo Algumas substacircncias endoacutegenas tais como o aacutecido uacuterico satildeo excretadaspor este mecanismo e a presenccedila de xenobioacuteticos excretados ativamente pode interferircom a eliminaccedilatildeo de substratos endoacutegenos A Penicilina eacute um exemplo de xenobioacuteticosecretado ativamente pelos tuacutebulos O uso de Probenecid (faacutermaco excretado pelomesmo sistema) evita que este antibioacutetico seja secretado muito rapidamente doorganismo Geralmente o que ocorre no organismo eacute uma combinaccedilatildeo dos trecircsprocessos de excreccedilatildeo renal para permitir uma maior eficaacutecia na eliminaccedilatildeo dosxenobioacuteticos

Excreccedilatildeo pela bileDentre as secreccedilotildees orgacircnicas a mais significativa para a excreccedilatildeo de xenobioacuteticos eacute abiliar O fiacutegado tem uma posiccedilatildeo vantajosa na remoccedilatildeo de substacircncias exoacutegenas dosangue principalmente daquelas absorvidas pelo trato gastrintestinal Isto porque osangue proveniente do trato gastrintestinal atraveacutes da circulaccedilatildeo porta passainicialmente pelo fiacutegado e somente depois entra na circulaccedilatildeo sistecircmica No fiacutegadoparte do xenobioacutetico pode ser biotransformada e os metaboacutelitos ou mesmo o produtoinalterado podem ser secretados pela bile no intestinoExistem trecircs sistemas de transporte ativo para a secreccedilatildeo de substacircncias orgacircnicas nabile para substacircncias aacutecidas baacutesicas e neutras Eacute quase certa a existecircncia de um outrosistema para os metais Uma vez secretado no intestino os xenobioacuteticos podem sofrerreabsorccedilatildeo ou excreccedilatildeo pelas fezes Natildeo se conhece o mecanismo que determina se aexcreccedilatildeo seraacute urinaacuteria ou biliarEsquematicamente tem-se

Eacute o chamado ciclo entero-hepaacutetico e a morfina eacute um exemplo tiacutepico de xenobioacutetico queapresenta esse ciclo Ela eacute conjugada com aacutecido glicurocircnico no fiacutegado e o glicuroniacutediode morfina eacute secretado pela bile no intestino Neste local pela accedilatildeo da enzima plusmnβ-

glicuronidase a morfina eacute liberada e reabsorvida O glicoroniacutedio que natildeo for hidrolisadoseraacute excretado pelas fezes Eacute importante observar que os agentes toacutexicos queapresentam recirculaccedilatildeo entero-hepaacutetica podem ter sua accedilatildeo prolongada

Fatores que interferem na velocidade e na via de excreccedilatildeobull Via de introduccedilatildeo a via de introduccedilatildeo interfere na velocidade de absorccedilatildeo na debiotransformaccedilatildeo e tambeacutem na de excreccedilatildeobull Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos geralmente o agente toacutexicona sua forma livre estaacute disponiacutevel agrave excreccedilatildeobull Facilidade de ser biotransformada com o aumento da polaridade a excreccedilatildeourinaacuteria estaraacute facilitadabull Frequumlecircncia respiratoacuteria em se tratando de excreccedilatildeo pulmonar uma vez aumentando-se a frequumlecircncia respiratoacuteria as trocas gasosas e a excreccedilatildeo ocorreratildeo maisrapidamentebull Funccedilatildeo renal sendo a via renal a principal via de excreccedilatildeo dos xenobioacuteticosqualquer disfunccedilatildeo renal interferiraacute na velocidade e na proporccedilatildeo deexcreccedilatildeo

Fase III ndash Toxicodinacircmica

Uma vez que o agente toacutexico alcanccedila o seu alvo em concentraccedilatildeo adequada eledesencadearaacute alteraccedilotildees bioquiacutemicas e fisioloacutegicas que seratildeo responsaacuteveis pelo seuefeito deleteacuterioAlgumas substacircncias precisam antes passar pela bioativaccedilatildeo para entatildeodesencadearem os efeitos toacutexicos A bioativaccedilatildeo envolve a biotransformaccedilatildeo damoleacutecula original levando agrave formaccedilatildeo de um metaboacutelito toacutexico Assim sendo osdesencadeadores do efeito toacutexico podem serbull Agente toacutexico original ex chumbo tetrodotoxina cianetobull Metaboacutelito do agente toacutexico ex fluorocitrato (metaboacutelito do fluoroacetato)aacutecido oxaacutelico (metaboacutelito do etilenoglicol)bull Espeacutecies reativas de oxigecircnio ou de nitrogecircnio (radicais livres) ex formaccedilatildeo do radical hidroxila desencadeada pelo herbicida paraquatbull Compostos endoacutegenos ex Bilirrubina deslocada da albumina pelasulfonamida

Quanto ao modo de accedilatildeo os agentes toacutexicos podem serbull Inespeciacuteficos ex aacutecidos ou bases que atuam indistintamente sobre qualquertecido causando irritaccedilatildeo e corrosatildeo nos tecidos de contatobull Especiacuteficos satildeo mais seletivos e causam injuacuterias em determinado(s) tecido(s)sem lesar outros A suscetibilidade de determinado(s) tecido(s) deve-se agravepresenccedila de moleacuteculas nas quais o agente toacutexico se liga Essas moleacuteculas-alvoexercem importantes funccedilotildees no organismo e podem ser enzimas moleacuteculastransportadoras canais iocircnicos proteiacutenas reguladoras aacutecidos nucleacuteicos etcLogicamente quanto menor for a distribuiccedilatildeo da moleacutecula-alvo pelo organismo maisseletiva seraacute a accedilatildeo do agente toacutexico

Relaccedilatildeo dose-resposta ou concentraccedilatildeo-respostaUm conceito fundamental na Toxicologia eacute o da relaccedilatildeo dose-resposta proposta porParacelsus ldquoSomente a dose correta diferencia o veneno do remeacutedio Ela correlaciona aexposiccedilatildeo e a intensidade dos efeitos toacutexicos produzidos As curvas dose-resposta satildeoconstruiacutedas a partir de observaccedilotildees feitas em estudos experimentais com animais ouceacutelulas isoladas bem como observaccedilatildeo cliacutenica ou epidemioloacutegica de humanosAcredita-se que quanto maior a dose maior e mais intensos (quanti eouqualitativamente) seratildeo os efeitos e que devem existir condiccedilotildees seguras de exposiccedilatildeo para a sauacutede humana com exceccedilatildeo das substacircncias mutagecircnicas

Mecanismos de toxicidadeOs mecanismos pelos quais os diferentes agentes toacutexicos especiacuteficos produzem seusefeitos deleteacuterios dependem dos alvos moleculares desses agentes e podem ser agrupados em1 Alteraccedilatildeo da expressatildeo gecircnica2 Alteraccedilatildeo quiacutemica de proteiacutenas de membrana especiacuteficas (receptores de fatores de crescimento celular)3 Alteraccedilatildeo do funcionamento de ceacutelulas excitaacuteveis (canais iocircnicos)4 Prejuiacutezo da siacutentese de ATP (receptores ligados a proteiacutenas Gs e Gi)5 Aumento de caacutelcio intracelular (receptores ligados agrave proteiacutena Gq)6 Induccedilatildeo de estresse oxidativo (radicais livres)

InteraccedilotildeesGeralmente estamos expostos a uma mistura de substacircncias quiacutemicas e natildeo a umasubstacircncia isolada Por exemplo na aacutegua de beber podemos encontrarpequenas quantidades de praguicidas metais solventes produtos formados durante acloraccedilatildeo etc Logicamente essas diferentes substacircncias quiacutemicas podem interferir nosefeitos umas das outras tanto os aumentando quanto os diminuindo Esta interferecircnciaeacute chamada de interaccedilatildeo Apesar da comunidade cientiacutefica reconhecer a existecircncia e aimportacircncia deste fenocircmeno a compreensatildeo da toxicologia de misturas ainda estaacutelonge de ser atingida devido agrave dificuldade de se preverem quali e quantitativamente ascombinaccedilotildees possiacuteveis Existem tres mecanismos de interaccedilotildees

ToxicocineacuteticaOcorre quando um agente toacutexico modifica a toxicocineacutetica (absorccedilatildeo distribuiccedilatildeobiotransformaccedilatildeo ou a excreccedilatildeo) do outroComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta varfarina e o antiinflamatoacuteriofenilbutazona A taxa de ligaccedilatildeo da varfarina agrave albumina eacute de aproximadamente

98 o que significa que somente 2 fica na forma livre (farmacologicamente ativa)Como a fenilbutazona tambeacutem se liga agrave albumina na presenccedila dela haacute um aumentoda fraccedilatildeo livre da varfarina o que pode causar hemorragia fatalComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta em diminuiccedilatildeo de efeitopodemos citar a alcalinizaccedilatildeo da urina com bicarbonato feita em pacientes intoxicadosagudamente com barbituratos Como o barbiturato eacute um aacutecido fraco a elevaccedilatildeo do pHurinaacuterio pelo bicarbonato aumenta a fraccedilatildeo do barbiturato na forma iocircnica (polar) eportanto aumenta a taxa de eliminaccedilatildeo do mesmo

ToxicodinacircmicaOcorre quando um agente modifica o efeito do outro por ligaccedilatildeo aos seus receptoresou estruturas-alvoPode ser antagonismo quando um agente dificulta a accedilatildeo do outro ou sinergismo quando um facilita a accedilatildeo do outroO aacutelcool produz depressatildeo do sistema nervoso central por aumentar a ligaccedilatildeo doneurotransmissor inibitoacuterio acido gama-aminobutiacuterico (GABA) no receptor GABAA e pordiminuir a ligaccedilatildeo do neurotransmissor excitatoacuterio glutamato no receptor NMDA Osbenzodiazepiacutenicos tambeacutem satildeo drogas depressoras do sistema nervoso central queatuam aumentando a ligaccedilatildeo do GABA no receptor GABAA Assim dizemos que ainteraccedilatildeo entre aacutelcool e benzodiazepiacutenicos eacute toxicodinacircmica e resulta em um aumentodo efeito dos dois compostos (sinergismo)Um outro exemplo de interaccedilatildeo toxicodinacircmica eacute a que ocorre entre opioacuteides (morfinaheroiacutena) e a naloxona (Narcanreg) Os opioacuteides produzem seus efeitos ligando-se areceptores opioideacutergicos presentes no organismo A naloxona eacute um antagonista destesreceptores ou seja liga-se a eles natildeo os estimula mas impede os agonistas (morfinaheroiacutena) de se ligarem Neste exemplo temos uma interaccedilatildeo toxicodinacircmica que resultaem diminuiccedilatildeo do efeito do agente toacutexico ou seja antagonismoQuiacutemicaEnvolve uma interaccedilatildeo quiacutemica direta entre os dois agentes toacutexicos O exemplo claacutessicodeste tipo de interaccedilatildeo eacute a que ocorre entre metais e agentes quelantes (dimercaprolEDTA9 etc)

todo rigor cientiacutefico com a finalidade de fornecer informaccedilotildees relativas aos efeitos

toacutexicos e principalmente para se avaliarem riscos que possam ser extrapolados para o ser humano

Risco e seguranccedila

O termo risco traduz a probabilidade estatiacutestica de que se produzam efeitos adversosou danos por exposiccedilatildeo a um agente toacutexico em virtude das propriedades inerentes aomesmo bem como das condiccedilotildees de exposiccedilatildeo Nem sempre a substacircncia de maiortoxicidade eacute a que oferece maior risco para o homem Dependendo das condiccedilotildees deuso ou exposiccedilatildeo uma substacircncia classificada como muito toacutexica (elevada toxicidadeintriacutenseca) pode ser menos apresentar menor risco do que uma pouco toacutexica Porexemplo embora o tolueno seja um solvente carcinogecircnico natildeo oferece risco se estiveradequadamente armazenado Quando o risco toacutexico absoluto de um agente toacutexico eacute associado a caracteriacutesticas de exposiccedilatildeo pode-se falar em lsquoperigorsquoA existecircncia de risco associado ao uso de uma substacircncia quiacutemica torna necessaacuterio oestabelecimento de condiccedilotildees de seguranccedila Portanto define-se como seguranccedila acerteza de que natildeo haveraacute efeitos adversos quando um indiviacuteduo eacute exposto a umadeterminada substacircncia em quantidade e forma de exposiccedilatildeo especiacuteficas Risco percebido ou relativo implica o risco toacutexico da substacircncia nas condiccedilotildees especiacuteficas de cada indiviacuteduo ou de cada populaccedilatildeo

Efeito toacutexicoEacute uma alteraccedilatildeo anormal indesejaacutevel ou nociva decorrente da exposiccedilatildeo a substacircnciaspotencialmente toacutexicas Todo efeito toacutexico eacute indesejaacutevel e nocivo mas nem todos osefeitos indesejaacuteveis satildeo toacutexicos A morte eacute o efeito adverso mais draacutestico que podeocorrer

AlvoEacute o termo usado com frequumlecircncia para designar o siacutetio ou local onde o agente toacutexico exerceraacute suas accedilotildees

IntoxicaccedilatildeoEacute o conjunto de efeitos nocivos representados por manifestaccedilotildees cliacutenicas (sinais esintomas) ou laboratoriais que revelam o desequiliacutebrio orgacircnico produzido pelainteraccedilatildeo entre o agente toacutexico e o sistema bioloacutegico

Fases da intoxicaccedilatildeo

Fase I ndash Exposiccedilatildeo corresponde ao contato do agente toacutexico com o organismo

Representa a disponibilidade quiacutemica das substacircncias e passiacuteveis de serem introduzidasno organismoFase II ndash Toxicocineacutetica consiste no movimento do agente toacutexico dentro do organismoEacute composta pelos processos de absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo biotransformaccedilatildeo e excreccedilatildeoTodos esses processos envolvem reaccedilotildees muacutetuas entre o agente toacutexico e o organismoconduzindo agrave disponibilidade bioloacutegica (biodisponibilidade)Fase III ndash Toxicodinacircmica corresponde agrave accedilatildeo do agente toacutexico no organismoAtingindo o alvo o toxicante ou o seu produto de biotransformaccedilatildeo interagebiologicamente causando alteraccedilotildees morfoloacutegicas eou funcionais produzindo danosFase IV ndash Cliacutenica eacute caracterizada pelas manifestaccedilotildees cliacutenicas eou laboratoriaisresultantes da accedilatildeo toacutexica no organismo

Fase I ndash ExposiccedilatildeoEsta fase eacute representada pelo periacuteodo em que o ser humano fica exposto agrave substacircnciatoacutexica Eacute o contato do toxicante com as superfiacutecies externas ou internas do organismoNessa etapa eacute de suma importacircncia a disponibilidade quiacutemica do agente toacutexico ouseja a concentraccedilatildeo da substacircncia em condiccedilotildees de ser introduzida no organismoAleacutem da magnitude devem-se considerar tambeacutem a duraccedilatildeo e a frequumlecircncia daexposiccedilatildeo as vias de introduccedilatildeo e a suscetibilidade individual

Dose ou concentraccedilatildeoA dose ou concentraccedilatildeo determina o tipo e a magnitude da resposta bioloacutegica Pordefiniccedilatildeo dose eacute a quantidade de um agente administrado para um indiviacuteduo egeralmente eacute expressa usando-se unidades de massa por massa (ex mg de agentetoacutexico kg de peso corpoacutereo)O termo concentraccedilatildeo aplica-se agrave exposiccedilatildeo do indiviacuteduo a uma determinadaconcentraccedilatildeo de um agente presente em um compartimento (ex solo aacutegua ar) Nestecaso natildeo se sabe exatamente quanto do agente efetivamente penetrou no organismo (por isso natildeo se pode falar em dose) A concentraccedilatildeo eacute expressa em unidades de massa por volume do meio (ex mg de agente toacutexico m3 de ar mg de agente toacutexico litro de aacutegua mg de agente toacutexico m3 de solo) mas tambeacutem pode ser por massa do meio (ex mg de agente toacutexico g desolo) A concentraccedilatildeo tambeacutem eacute comumente expressa atraveacutes das unidades ppm (partes por milhatildeo) ou ppb (partes por bilhatildeo)Para facilitar geralmente se usa apenas o termo dose mas natildeo se deve esquecer de que se a exposiccedilatildeo for ambiental o termo correto eacute concentraccedilatildeo

Com relaccedilatildeo agrave dose podem-se definirDose efetiva 50 (DE50)

Trata-se da quantidade de substacircncia (em mg g ou mL por Kg de peso corporal) queem condiccedilotildees bem determinadas produz um determinado efeito na metade de umgrupo de animais de certa espeacutecie

Dose letal meacutedia (DL50)Eacute a dose calculada em mgKg de um determinado agente quiacutemico ouFiacutesico necessaacuteria para matar 50 dos organismos vivos de uma populaccedilatildeo de animaissob um conjunto de condiccedilotildees definidas Os agentes quiacutemicos podem ser classificadossegundo cinco classes de toxicidade de acordo com os valores de DL50

Categorias de Toxicidade DL50 oral para ratosExtremamente toacutexica lt ou = 1mgkgAltamente toacutexica gt 1 a 50 mgkgModeradamente toacutexica gt 50 a 500 mgkgLevemente toacutexica gt 05 a 5 gkgPraticamente natildeo toacutexica gt 5 gkg

Esta classificaccedilatildeo eacute utilizada para consultas raacutepidas qualitativas com a finalidade de se Obterem informaccedilotildees relativas agrave toxicidade intriacutenseca das substacircncias A falha destaclassificaccedilatildeo estaacute no fato dela se basear apenas na toxicidade intriacutenseca da substacircncia sem levar em conta as condiccedilotildees da exposiccedilatildeo e as do organismo alvo Em situaccedilotildees praacuteticas natildeo se deve conhecer somente a toxicidade das substacircnciasrepresentadas geralmente pela DL50 pois tatildeo importante como conhecer a toxicidadedos agentes eacute conhecer as condiccedilotildees nas quais se daacute a exposiccedilatildeo a eles bem como as caracteriacutesticas especiacuteficas dos organismos expostosVias ou locais de exposiccedilatildeo

As principais vias de introduccedilatildeo dos toxicantes no organismo humano no contexto da Toxicologia ambiental compreendem o trato gastrintestinal (ingestatildeo) os pulmotildees (inalaccedilatildeo) e a pele (cutacircnea) A via de introduccedilatildeo pode influenciar na toxicidade da substacircncia quiacutemica Por exemploespera-se que um agente que eacute destoxificado pelo fiacutegado seja menos toacutexico quandointroduzido no organismo por via oral (passagem pela circulaccedilatildeo porta) do que porinalaccedilatildeo (circulaccedilatildeo sistecircmica) A comparaccedilatildeo da dose letal de um toxicante pordiferentes vias de exposiccedilatildeo tambeacutem fornece informaccedilotildees uacuteteis relacionadas agrave suaabsorccedilatildeo Nos casos em que as doses letais por via oral e deacutermica satildeo similares agravequelaadministrada por via intravenosa pressupotildee-se que o agente eacute pronta e rapidamenteabsorvido por essas vias Por outro lado quando a dose letal deacutermica eacute muito maior

que a dose letal oral significa que a pele constitui uma barreira efetiva agrave absorccedilatildeo doagente toacutexicoAs substacircncias quiacutemicas penetram no organismo humano a partir das vias deexposiccedilatildeo em velocidades diferentes dependendo de suas propriedades fiacutesico-quiacutemicase das condiccedilotildees existentes na superfiacutecie de contato como por exemplo a aacuterea e a permeabilidade das membranas e o fluxo sanguumliacuteneo no local de contato

Duraccedilatildeo e frequecircncia da exposiccedilatildeoO tempo e a frequecircncia com que o organismo permanece em contato com o toxicantesatildeo importantes na determinaccedilatildeo da intensidade do efeito toacutexico Em sereshumanos essas condiccedilotildees de exposiccedilatildeo natildeo satildeo tatildeo claramente definidas como nosestudos conduzidos em animais mas a classificaccedilatildeo das exposiccedilotildees quanto a seu tempo de duraccedilatildeo eacute extrapolada desses estudos Assim as exposiccedilotildees podem ser classificadas como

exposiccedilatildeo a curto prazo (aguda) quando o contato eacute de curta duraccedilatildeo e aabsorccedilatildeo do toxicante eacute raacutepida A dose administrada pode ser uacutenica ou muacuteltiplanum periacuteodo de tempo natildeo superior a 24 horasexposiccedilatildeo a meacutedio prazo (subaguda)quando as exposiccedilotildees satildeo frequentes ou repetidasnum periacuteodo que varia de 2 a 3 semanas ateacute alguns meses Outra forma de definir essa exposiccedilatildeo eacute restringiacute-la a menos de 10 do tempo de vida total do indiviacuteduo Por exemplo um indiviacuteduo de 20 anos estaria exposto subagudamente a agentes com os quais teve contato por menos de 2 anosexposiccedilatildeo a longo prazo (crocircnica) quando as exposiccedilotildees se repetem duranteum longo periacuteodo de tempo (muitos meses anos ou toda a vida) Alguns autores classificam como crocircnicas as exposiccedilotildees por tempos que variam entre 10 e 100 do tempo total de vida do indiviacuteduo

Fase II ndash Toxicocineacutetica

Nessa fase tem-se a accedilatildeo do organismo sobre o agente toacutexico procurando diminuir ouimpedir a accedilatildeo nociva da substacircncia sobre ele Eacute de grande importacircncia porque delaresulta a quantidade de toxicante disponiacutevel para interagir com o siacutetio alvo econsequentemente exercer a accedilatildeo toacutexica Eacute o caminho da substacircncia no organismo ateacute o seu local de accedilatildeoA fase toxicocineacutetica eacute constituiacuteda pelos seguintes passos10487661048766Absorccedilatildeo10487661048766Distribuiccedilatildeo10487661048766Biotransformaccedilatildeo10487661048766Excreccedilatildeo

A movimentaccedilatildeo do agente toacutexico no organismo desde a sua entrada ateacute a suaeliminaccedilatildeo envolve a transposiccedilatildeo de membranas celulares Assim eacute de sumaimportacircncia o conhecimento dos fatores que influenciam no transporte das substacircnciasquiacutemicas pelas membranas os quais podem ser agrupados em duas classes distintas-Fatores relacionados com a membranaAs membranas celulares tecircm espessura de 7 a 9 nm em meacutedia e satildeo constituiacutedas poruma camada lipiacutedica bimolecular contendo em ambos os lados moleacuteculas deproteiacutenas que penetram e agraves vezes transpotildeem esta camada Os aacutecidos graxos presentesna camada lipiacutedica natildeo possuem uma estrutura cristalina riacutegida Ao contraacuterio em temperaturas fisioloacutegicas sua estrutura eacute quase fluida Assim o caraacuteter fluido dasmembranas define a sua permeabilidade Distribuiacutedas entre os lipiacutedeos haacute proteiacutenas que algumas vezes podem formar poros ao longo da membrana com aacutegua em seu interiorConsiderando-se as caracteriacutesticas das membranas celulares as substacircncias podematravessaacute-las por diferentes mecanismos apresentados a seguir

Transporte passivoEsse mecanismo eacute dividido em dois subtipos difusatildeo passiva lipiacutedica em que as substacircncias lipofiacutelicas se difundem pelos lipiacutedeos das membranas e lsquocaminhamrsquo entre as mesmas e difusatildeo passiva aquosa em que substacircncias hidrofiacutelicas passam pelos poros formados pelas proteiacutenas de membranaO transporte passivo especialmente o lipiacutedico vai a favor do gradiente de concentraccedilatildeo (de aacutereas com maior quantidade da substacircncia para aacutereas com menor concentraccedilatildeo) e eacute o mais importante tanto na Farmacologia quanto na ToxicologiaOutras formas de transporte satildeo difusatildeo facilitada transporte ativo e pinocitose

Estrutura da membrana celular

Fatores relacionados com a substacircncia quiacutemicaA passagem dos toxicantes atraveacutes das membranas celulares de natureza lipoproteacuteicaseraacute grandemente determinada por suas propriedades fiacutesico-quiacutemicas Entre elasdestacam-se

Solubilidade - devido agrave constituiccedilatildeo lipoproteacuteica das membranas bioloacutegicas as substacircncias quiacutemicas lipossoluacuteveis ou seja apolares teratildeo capacidade de transpocirc-las facilmente peloprocesso de difusatildeo passiva Jaacute as substacircncias hidrossoluacuteveis natildeo atravessam essasmembranas a natildeo ser que tenham pequeno tamanho molecular e possam ser filtradasatraveacutes dos poros aquosos A hidrossolubilidade eacute conferida agrave moleacutecula porgrupamentos que permitem a formaccedilatildeo de pontes de hidrogecircnio com as moleacuteculas deaacutegua em soluccedilatildeo como por exemplo os grupos hidroxila (-OH) carboxila (-COOH)amino (-NH2) sulfidrila (-SH) e carbonila (-C=O) A lipossolubilidade eacute dada agravemoleacutecula pela presenccedila de grupos alquiacutelicos feniacutelicos naftiacutelicos etc

Coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua - eacute o paracircmetro que permite avaliar o grau de lipossolubilidade das substacircncias quiacutemicas em relaccedilatildeo agrave sua hidrossolubilidade Ou seja eacute dado pela relaccedilatildeo lipossolubilidadehidrossolubilidade Estecoeficiente eacute obtido ao se agitar um agente quiacutemico em uma mistura de solventeorgacircnico e aacutegua (em condiccedilotildees de pH e temperatura controladas) As substacircnciaspolares hidrossoluacuteveis concentram-se na fase aquosa e as apolares lipossoluacuteveis na fase oleosa Eacute o paracircmetro mais importante para se avaliar o lsquocaminhorsquo das substacircncias pelo organismo

Grau de ionizaccedilatildeo ou de dissociaccedilatildeo ndash a maioria dos agentes toacutexicos comportam-se como aacutecidos ou bases fracas que possuem um ou mais grupos funcionais capazes de se ionizarem A extensatildeo desta ionizaccedilatildeo dependeraacute do pH do meio no qual a substacircncia se encontra e do seu proacuteprio pKa (capacidade de se dissociar) Eacute importante relembrar que a forma ionizada eacute polar hidrossoluacutevel e com pouca ou nenhuma capacidade de transpor membranas por difusatildeo passiva pela fase lipiacutedica O grau de ionizaccedilatildeo das substacircncias em diferentes pH poderaacute ser obtido atraveacutes da aplicaccedilatildeo da equaccedilatildeo de Henderson-Hasselbach para aacutecidos fracos e bases fracas De modo geral em meio aacutecido os aacutecidos fracos se encontram preferencialmente na forma molecular mais lipofiacutelica e mais capaz de atravessar membranas enquanto que as bases fracas comportam-se dessa mesma forma em meio baacutesico Eacute importante tambeacutem lebrar de que essa ionizaccedilatildeo se daacute de forma reversiacutevel em aacutecidos e bases fracos e portanto os conceitos de equiliacutebrio quiacutemico aplicam-se aqui

AbsorccedilatildeoA absorccedilatildeo pode ser definida como o processo por meio do qual o agente toacutexicoatravessa as membranas celulares para alcanccedilar a circulaccedilatildeo sanguiacutenea

Vias de absorccedilatildeo distinguem-se como principais vias de introduccedilatildeo dos agentes toacutexicos no organismo

-Via oral digestiva ou trato gastrintestinal (TGI) uma vez no TGI um agente toacutexico podersofrer absorccedilatildeo desde a boca ateacute o reto geralmente pelo processo de difusatildeo passiva Poucas substacircncias sofrem a absorccedilatildeo na mucosa oral porque o tempo de contato eacute pequeno nesse local Estudos feitos experimentalmente no entanto mo stram que a cocaiacutena a estricnina a atropina e vaacuterios opioacuteides podem sofrer absorccedilatildeo na mucosa bucal Esta absorccedilatildeo eacute dependenteprincipalmente do coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua (quanto maior este coeficientemais faacutecil a absorccedilatildeo) e resulta em niacuteveis sanguiacuteneos elevados jaacute que as substacircnciasnatildeo sofreratildeo a accedilatildeo dos sucos gastrintestinaisNatildeo sendo absorvido na mucosa oral o toxicante poderaacute sofrer absorccedilatildeo na porccedilatildeo doTGI onde existir a maior quantidade de sua forma natildeo-ionizada (lipossoluacutevel) Para seconhecer a fraccedilatildeo da substacircncia natildeo-ionizada ou aquela apta a sofrer absorccedilatildeo pordifusatildeo passiva utiliza-se a equaccedilatildeo de Handerson-Hasselbach Umdos fatores que favorecem a absorccedilatildeo intestinal de nutrientes e xenobioacuteticos eacute a presenccedila de microvilosidades que proporcionam grande aacuterea de superfiacutecieEmbora a grande maioria dos agentes toacutexicos sofram absorccedilatildeo no TGI por difusatildeopassiva muitas substacirccias seratildeo absorvidas por processos especiais maisprecisamente por transporte ativo Exemplos o chumbo eacuteabsorvido por transporte ativoe utiliza o sistema que transporta o caacutelcio o taacutelio eacute transportado pelo sistemacarregador responsaacutevel pela absorccedilatildeo de ferro etc Esses casos seratildeo estudados em aulas especiacuteficas

Fatores que interferem na absorccedilatildeo pelo TGIAleacutem das propriedades fiacutesico-quiacutemias dos toxicantes jaacute discutidas outros fatoresPoderatildeo interferir na absorccedilatildeoestado de plenitude ou vacuidade gastrintestinal a absorccedilatildeo seraacute favorecida seo estocircmago estiver vazio devido ao maior contato do toxicante com a mucosaEacute importante considerar a apresentaccedilatildeo do produto (soacutelida ou liacutequida)Alimentos com elevado teor gorduroso como o leite e o tipo de veiacuteculo utilizadona formulaccedilatildeo podem facilitar a absorccedilatildeo de substacircncias lipossoluacuteveisconcentraccedilatildeo enzimaacutetica e acidez estes sucos digestivos seja por sua acidez iocircnica seja por accedilatildeo enzimaacutetica podem provocar mudanccedilas na atividade ou naestrutura quiacutemica do agente alterando assim a velocidade de absorccedilatildeo Ex opH estomacal das crianccedilas possui menor acidez que o dos adultos Isto implicaem um desenvolvimento maior de microrganismos principalmente a Escherichiacoli bacteacuteria que reduz no estocircmago o nitrato a nitrito Como as crianccedilaspossuem dietas ricas em nitratos estes seratildeo reduzidos a nitritos que satildeorapidamente absorvidos pela mucosa estomacal o que pode ocasionarmetemoglobinemiamotilidade gastrintestinal a alteraccedilatildeo do tempo de esvaziamento gaacutestrico e damotilidade intestinal (pelo toxicante ou alimentos) poderaacute aumentar ou diminuiro tempo de contato do agente toacutexico com a mucosa e consequentemente aabsorccedilatildeo nesse local Deve-se considerar ainda a capacidade da substacircncia deprovocar irritaccedilatildeo e vocircmitoefeito de primeira passagem pelo fiacutegado as substacircncias absorvidas no

estocircmago e duodeno entram na circulaccedilatildeo porta e passam pelo fiacutegadopodendo ser biotransformadas de maneira mais ou menos intensa Este efeitopode ser responsaacutevel pela menor biodisponibilidade de algumas substacircnciasquando estas satildeo administradas por via oralAlguns fatores que interferem na absorccedilatildeo pelo TGI podem variar de acordo com osexo e no feminino entre as gestantes e natildeo gestantes Este fato eacute importante naavaliaccedilatildeo da intensidade de absorccedilatildeo de xenobioacuteticos por essa via

-Via cutacircneaA pele eacute um oacutergatildeo formado por muacuteltiplas camadas de tecidos e contribui com cerca de10 de peso corpoacutereo No estado iacutentegro a pele constitui uma barreira efetiva contra apenetraccedilatildeo de substacircncias quiacutemicas exoacutegenas No entanto alguns xenobioacuteticos podemsofrer absorccedilatildeo cutacircnea dependendo de fatores tais como a anatomia e aspropriedades fisioloacutegicas da pele e das propriedades fiacutesico-quiacutemicas dos agentesA pele eacute formada por duas camadas a epiderme que eacute a camada mais externa da pelea derme que eacute formada por tecido conjuntivo e onde se encontram vasos sanguumliacuteneosnervos foliacuteculos pilosos glacircndulas sebaacuteceas e sudoriacuteparas Estes trecircs uacuteltimos elementosda derme permitem o contato direto com o meio externoAs substacircncias quiacutemicas podem ser absorvidas principalmente atraveacutes das ceacutelulasepideacutermicas ou foliacuteculos pilososAbsorccedilatildeo transepideacutermica a absorccedilatildeo dos agentes quiacutemicos pela pele tem sua velocidade limitada pela regiatildeo coacuternea da epiderme mais precisamente pelo extrato coacuterneo contiacutenuo formado por queratina As substacircncias lipossoluacuteveis penetram por difusatildeo passiva atraveacutes dos lipiacutedios existentes entre os filamentos de queratina sendo a velocidade desta absorccedilatildeo indiretamente proporcional agrave viscosidade e volatilidade do agente Jaacute as substacircncias polares de baixo peso molecular penetram atraveacutes da superfiacutecie externa do filamento de queratina no estrato hidratado A absorccedilatildeo transepideacutermica eacute o tipo de absorccedilatildeo cutacircnea mais frequumlentedevido ao elevado nuacutemero de ceacutelulas epideacutermicas existente embora natildeo seja umapenetraccedilatildeo muito faacutecil para os toxicantes

Absorccedilatildeo transfolicular a absorccedilatildeo nessa regiatildeo eacute menos significativa do que a transepideacutermica Algumas substacircncias quiacutemicas podem penetrar pelos foliacuteculos pilosos alcanccedilando rapidamente a derme Eacute uma penetraccedilatildeo faacutecil para os agentes quiacutemicos uma vez que eles natildeo necessitam cruzar a regiatildeo coacuternea Qualquer tipo de substacircncia quiacutemica seja ela lipo ou hidrossoluacutevel ionizada ou natildeo gaacutes ou vapor aacutecida ou baacutesica pode penetrar pelosfoliacuteculos Eacute uma via de absorccedilatildeo tambeacutem importante para alguns metais

Fatores que interferem na absorccedilatildeo cutacircnea

1 Fatores relacionados ao organismobull superfiacutecie corpoacuterea a superfiacutecie corpoacuterea total no homem eacute maior do que na

mulher (meacutedia de 170 a 177 m2 no homem e de 164 a 173 m2 na mulher)Este fato pode aumentar a absorccedilatildeo transepideacutermica no homem (maiorsuperfiacutecie de contato com o xenobioacutetico)bull volume total de aacutegua corpoacuterea quanto maior o volume aquoso corpoacutereo maiora hidrataccedilatildeo da pele e consequentemente a absorccedilatildeo cutacircnea Quandocomparado agrave mulher o homem possui maior volume aquoso total extra eintracelular o que favorece a absorccedilatildeo cutacircnea Este fato deve ser consideradotambeacutem quando se compara mulheres graacutevidas e natildeo graacutevidas As gestantesapresentam maior volume aquoso corpoacutereo e em consequumlecircncia maiorhidrataccedilatildeo do extrato coacuterneo Isto possibilita maior absorccedilatildeo cutacircnea dexenobioacuteticosbull abrasatildeo da pele com a descontinuidade da pele a penetraccedilatildeo torna-se faacutecilbull fluxo sanguumliacuteneo atraveacutes da pele deve-se considerar a vascularizaccedilatildeo das aacutereasexpostas uma vez que quanto mais vascularizada a regiatildeo maior o fluxosanguumliacuteneo no local Estudos demonstram que em meacutedia 5 do sanguebombeado pelo coraccedilatildeo passa pela pele com fluxo em torno de 120mLkgmin Inflamaccedilatildeo ou fatores que levam agrave hiperemia aumentaratildeo aabsorccedilatildeo cutacircnea Durante a gestaccedilatildeo tambeacutem ocorrem aumentos significativosno fluxo sanguumliacuteneo das matildeos (em ateacute 6 vezes) e peacutes (ateacute 2 vezes) o que poderaacuteinfluenciar a absorccedilatildeo cutacircnea de xenobioacuteticos nas gestantes expostasbull queimaduras quiacutemicas eou teacutermicas apenas as leves ou moderadas jaacute que asseveras destroem totalmente o tecido formando uma crosta de difiacutecilpenetraccedilatildeobull pilosidade nas aacutereas em que existem pecirclos a absorccedilatildeo cutacircnea pode ser 35 a13 vezes maior do que nas regiotildees glabras

2 Fatores relacionados ao agente quiacutemico (jaacute discutidos anteriormente)bull volatilidade e viscosidadebull grau de ionizaccedilatildeobull tamanho molecular

Via respiratoacuteria pulmonar ou inalatoacuteriaA via respiratoacuteria eacute de suma importacircncia para a Toxicologia Ambiental Muitasintoxicaccedilotildees satildeo decorrentes da aspiraccedilatildeo de substacircncias contidas no arA superfiacutecie pulmonar total eacute de aproximadamente 90 m2 a superfiacutecie alveolar de 50 a100 m2 e o total de aacuterea capilar eacute cerca de 140 m2 O fluxo sanguumliacuteneo contiacutenuoexerce uma accedilatildeo de dissoluccedilatildeo muito boa e muitos agentes quiacutemicos podem serabsorvidos rapidamente a partir dos pulmotildees Os agentes passiacuteveis de sofreremabsorccedilatildeo pulmonar satildeo os gases e vapores e os aerodispersoacuteides (partiacuteculas) O coeficiente de particcedilatildeo araacutegua e o aroacuteleo bem como o tamanho das partiacuteculas alteram a absorccedilatildeo por essa via que seraacute estudada com detalhe em aulas posteriores

DistribuiccedilatildeoEntende-se por distribuiccedilatildeo de um agente toacutexico a accedilatildeo de transportar o toxicante ateacute o seu siacutetio alvoApoacutes agrave entrada do agente toacutexico na corrente sanguiacutenea atraveacutes da absorccedilatildeo ou por

administraccedilatildeo direta ele estaraacute disponiacutevel para ser transportado pelo organismo comdiferentes destinosFatores que afetam a distribuiccedilatildeo normalmente a distribuiccedilatildeo ocorre rapidamente e as suas velocidade e extensatildeo dependeratildeo do fluxo sanguiacuteneo do coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua do grau de ionizaccedilatildeo dapermeabilidade das membranas e da afinidade do tecido pelo composto Esses fatoressatildeo agrupados em duas categoriasFatores ligados agrave substacircnciacoeficiente de particcedilatildeo e grau de ionizaccedilatildeo (jaacute discutidos)afinidade quiacutemica do agente durante a distribuiccedilatildeo o agente alcanccedilaraacute oseu siacutetio alvo que eacute o oacutergatildeo ou tecido onde exerceraacute sua accedilatildeo toacutexica maspoderaacute tambeacutem se ligar a outros constituintes do organismo concentrando-seem algumas partes do corpo Em alguns casos estes locais de maiorconcentraccedilatildeo satildeo tambeacutem os siacutetios de accedilatildeo e disto resulta efeitos altamenteprejudiciais Eacute o caso do monoacutexido de carbono para o qual o sanguerepresenta tanto o local de concentraccedilatildeo quanto o de accedilatildeo toacutexica Felizmentepara o homem a maioria dos toxicantes atingem seus maiores niacuteveis em locaisdiferentes do siacutetio alvo (exemplo Pb eacute armazenado nos ossos e atua nos tecidosmoles) Este acuacutemulo do agente toacutexico em outros locais que natildeo o de accedilatildeofunciona como uma proteccedilatildeo ao organismo uma vez que previne uma elevadaconcentraccedilatildeo no siacutetio alvo Os agentes toacutexicos nos locais de concentraccedilatildeo estatildeoem equiliacutebrio com sua forma livre no sangue e quando a concentraccedilatildeosanguumliacutenea diminui o agente que estaacute concentrado em outro tecido eacute liberado para o sangue

Ligaccedilatildeo agraves proteiacutenas plasmaacuteticasVaacuterias proteiacutenas do plasma podem se ligar a constituintes endoacutegenos (ex aacutecidosgraxos triptofano hormocircnios bilirrubinas etc) e tambeacutem aos xenobioacuteticos A principalproteiacutena sob o ponto de vista da ligaccedilatildeo a xenobioacuteticos eacute a albumina O elevado peso molecular das proteiacutenas plasmaacuteticas impede que o complexo toxicantendash proteiacutena plasmaacutetica atravesse as membranas dos capilares restringindo-o ao espaccedilointravascular Assim enquanto ligado agraves proteiacutenas plasmaacuteticas o agente toacutexico natildeoestaraacute disponiacutevel para a distribuiccedilatildeo no espaccedilo extravascular Deve-se observar noentanto que esta ligaccedilatildeo eacute reversiacutevel (geralmente feita por pontes de hidrogecircnio forccedilasde van der Waals ligaccedilatildeo iocircnica) e agrave medida que o agente livre se difunde atraveacutes damembrana capilar a fraccedilatildeo ligada se dissocia das proteiacutenas tornando-se apta para serdistribuiacuteda Esta ligaccedilatildeo atua portanto graduando a distribuiccedilatildeo dos xenobioacuteticos econsequentemente a chegada ao siacutetio de accedilatildeo

Membranas ou barreiras de exclusatildeo

-Barreira Hematoencefaacutelica a chamada barreira hematoencefaacutelica que protege o ceacuterebro da entrada de substacircncias quiacutemicas eacute constituiacuteda de ceacutelulas firmemente justapostas o que dificulta enormemente a distribuiccedilatildeo das substacircncias-Barreira Hematoplacentaacuteria protege o feto das substacircncias que circulam no sangue materno

BiotransformaccedilatildeoPara reduzir a possibilidade de uma substacircncia desencadear uma resposta toacutexica oorganismo apresenta mecanismos de defesa que buscam diminuir a quantidade damesma que chega de forma ativa ao tecido alvo assim como diminuir o seu tempo depermanecircncia em seu siacutetio de accedilatildeo Para isso eacute necessaacuterio diminuir adifusibilidade do toxicante e aumentar a velocidade de sua excreccedilatildeoA propriedade fiacutesica que facilita a absorccedilatildeo de muitos xenobioacuteticos atraveacutes da pelepulmotildees e trato gastrintestinal a lipofilicidade constitui um obstaacuteculo agravesua eliminaccedilatildeo porque as substacircncias lipofiacutelicas podem ser reabsorvidas e tendem a seacumular no organismo Os compostos hidrofiacutelicos por sua vez apresentam absorccedilatildeomais precaacuteria e por isso satildeo facilmente excretados pelos rins Consequntemente aeliminaccedilatildeo de um xenobioacuteico depende de sua conversatildeo paracompostos hidrossoluacuteveis atraveacutes de um processo conhecido como biotransformaccedilatildeo que eacute catalisado por enzimas presentes no fiacutegado e em outros tecidos

A biotransformaccedilatildeo pode ocorrer atraveacutes de dois mecanismosa) mecanismo de ativaccedilatildeo ou bioativaccedilatildeo - que produz metaboacutelitos comatividade igual ou maior do que o precursor Ex a piridina eacute biotransformadano iacuteon N-metil piridiacutenico que tem toxicidade cinco vezes maior que o precursorO mesmo ocorre com o inseticida paration que eacute biotransformado emparaoxon composto responsaacutevel pela accedilatildeo toacutexica do praguicidab) mecanismo de desativaccedilatildeo - quando o produto resultante eacute menos toacutexico queo precursorEacute comum encontrar-se na literatura cientiacutefica os termos metabolizaccedilatildeo e destoxificaccedilatildeocomo sinocircnimos de biotransformaccedilatildeo Hoje no entanto utiliza-se o termo metabolismopara descrever o comportamento geral das substacircncias (endoacutegenas e exoacutegenas) noorganismo o que inclui absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo biotransformaccedilatildeo e eliminaccedilatildeo Essetermo eacute comumente usado para se referir agrave biotransformaccedilatildeo o que eacute compreensiacutevelvisto que os produtos da biotransformaccedilatildeo de xenobioacuteticos satildeo conhecidos metaboacutelitosEntretanto a destoxificaccedilatildeo natildeo eacute sinocircnimo de biotransformaccedilatildeo Isto porquedestoxificaccedilatildeo significa diminuiccedilatildeo de toxicidade e nem todas as reaccedilotildees de biotransformaccedilatildeo originam compostos menos toacutexicos

As enzimas mais importantes para a biotransformaccedilatildeo estatildeo no fiacutegado num complexo denominado citocromo P450 Duas satildeo as fases da biotransformaccedilatildeo fase I com reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo reduccedilatildeo ou hidroacutelise buscando aumentar a polaridade da substacircncia e fase II com reaccedilotildees de conjugaccedilatildeo (principalmente com glicuronato sulfato e glutationa) que visa aumentar o tamanho da moleacutecula e assim sua polaridadeA biotransformaccedilatildeo pode ser alterada por fatores como idade sexo doenccedilas hepaacuteticas uso de medicamentos de aacutelcool e estado nutricional do indiviacuteduo

ExcreccedilatildeoOs xenobioacuteticos que penetram no organismo satildeo posteriormente excretados atraveacutesda urina bile fezes ar expirado leite suor e outras secreccedilotildees sob forma inalterada oumodificada quimicamente Este processo eacute muitas vezes denominado Eliminaccedilatildeoembora pelo conceito atual a eliminaccedilatildeo envolva tambeacutem o processo de biotransformaccedilatildeo Aexcreccedilatildeo pode ser vista como um processo inverso ao da absorccedilatildeo uma vez que osfatores que facilitam a entrada do xenobioacutetico no organismo podem dificultar a suasaiacuteda Basicamente existem tres classes de excreccedilatildeoeliminaccedilatildeo atraveacutes das secreccedilotildees tais como a biliar sudoriacutepara lacrimalgaacutestrica salivar laacutecteaeliminaccedilatildeo atraveacutes das excreccedilotildes tais como urina fezes e catarroeliminaccedilatildeo pelo ar expiradoO processo mais importante para a Toxicologia eacute a excreccedilatildeo urinaacuteriaExcreccedilatildeo urinaacuteriaA filtraccedilatildeo glomerular eacute um dos principais processos de eliminaccedilatildeo renal e estaacuteintimamente ligado a um outro processo que eacute a reabsorccedilatildeo tubular As substacircnciasapoacutes serem filtradas pelos glomeacuterulos podem permanecer no luacutemem do tuacutebulo eserem eliminadas ou entatildeo podem sofrer reabsorccedilatildeo passiva atraveacutes da membranatubular Isto dependeraacute de alguns fatores tais como o coeficiente de particcedilatildeooacuteleoaacutegua o pKa da substacircncia e o pH do meio De modo geral as substacircncias decaraacuteter baacutesico satildeo eliminadas na urina aacutecida e as substacircncias aacutecidas na urinaalcalina Isto porque nestas condiccedilotildees as substacircncias se ionizaratildeo tornando-sehidrossoluacuteveis e a urina eacute em sua maior parte formada de aacuteguaOutro processo de excreccedilatildeo renal eacute a difusatildeo tubular passiva Substacircncias lipossoluacuteveisaacutecidas ou baacutesicas que estejam presentes nos capilares que circundam os tuacutebulosrenais podem atravessar a membrana por difusatildeo passiva e caiacuterem no luacutemen tubularDependendo do seu pKa e do pH do meio elas podem ou natildeo se ionizar econsequntemente serem excretadas ou reabsorvidasANVISA - RENACIAT - OPAS ndash NUTESUFRJ - ABRACIT

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O terceiro processo de excreccedilatildeo renal eacute a secreccedilatildeo tubular ativa Existem dois processosde secreccedilatildeo tubular renal um para substacircncias aacutecidas e outro para as baacutesicas Estessistemas estatildeo localizados provavelmente no tuacutebulo proximal A secreccedilatildeo tubular temas caracteriacutesticas do transporte ativo ou seja exige um carregador quiacutemico gastaenergia eacute um mecanismo competitivo e pode ocorrer contra um gradiente deconcentraccedilatildeo Algumas substacircncias endoacutegenas tais como o aacutecido uacuterico satildeo excretadaspor este mecanismo e a presenccedila de xenobioacuteticos excretados ativamente pode interferircom a eliminaccedilatildeo de substratos endoacutegenos A Penicilina eacute um exemplo de xenobioacuteticosecretado ativamente pelos tuacutebulos O uso de Probenecid (faacutermaco excretado pelomesmo sistema) evita que este antibioacutetico seja secretado muito rapidamente doorganismo Geralmente o que ocorre no organismo eacute uma combinaccedilatildeo dos trecircsprocessos de excreccedilatildeo renal para permitir uma maior eficaacutecia na eliminaccedilatildeo dosxenobioacuteticos

Excreccedilatildeo pela bileDentre as secreccedilotildees orgacircnicas a mais significativa para a excreccedilatildeo de xenobioacuteticos eacute abiliar O fiacutegado tem uma posiccedilatildeo vantajosa na remoccedilatildeo de substacircncias exoacutegenas dosangue principalmente daquelas absorvidas pelo trato gastrintestinal Isto porque osangue proveniente do trato gastrintestinal atraveacutes da circulaccedilatildeo porta passainicialmente pelo fiacutegado e somente depois entra na circulaccedilatildeo sistecircmica No fiacutegadoparte do xenobioacutetico pode ser biotransformada e os metaboacutelitos ou mesmo o produtoinalterado podem ser secretados pela bile no intestinoExistem trecircs sistemas de transporte ativo para a secreccedilatildeo de substacircncias orgacircnicas nabile para substacircncias aacutecidas baacutesicas e neutras Eacute quase certa a existecircncia de um outrosistema para os metais Uma vez secretado no intestino os xenobioacuteticos podem sofrerreabsorccedilatildeo ou excreccedilatildeo pelas fezes Natildeo se conhece o mecanismo que determina se aexcreccedilatildeo seraacute urinaacuteria ou biliarEsquematicamente tem-se

Eacute o chamado ciclo entero-hepaacutetico e a morfina eacute um exemplo tiacutepico de xenobioacutetico queapresenta esse ciclo Ela eacute conjugada com aacutecido glicurocircnico no fiacutegado e o glicuroniacutediode morfina eacute secretado pela bile no intestino Neste local pela accedilatildeo da enzima plusmnβ-

glicuronidase a morfina eacute liberada e reabsorvida O glicoroniacutedio que natildeo for hidrolisadoseraacute excretado pelas fezes Eacute importante observar que os agentes toacutexicos queapresentam recirculaccedilatildeo entero-hepaacutetica podem ter sua accedilatildeo prolongada

Fatores que interferem na velocidade e na via de excreccedilatildeobull Via de introduccedilatildeo a via de introduccedilatildeo interfere na velocidade de absorccedilatildeo na debiotransformaccedilatildeo e tambeacutem na de excreccedilatildeobull Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos geralmente o agente toacutexicona sua forma livre estaacute disponiacutevel agrave excreccedilatildeobull Facilidade de ser biotransformada com o aumento da polaridade a excreccedilatildeourinaacuteria estaraacute facilitadabull Frequumlecircncia respiratoacuteria em se tratando de excreccedilatildeo pulmonar uma vez aumentando-se a frequumlecircncia respiratoacuteria as trocas gasosas e a excreccedilatildeo ocorreratildeo maisrapidamentebull Funccedilatildeo renal sendo a via renal a principal via de excreccedilatildeo dos xenobioacuteticosqualquer disfunccedilatildeo renal interferiraacute na velocidade e na proporccedilatildeo deexcreccedilatildeo

Fase III ndash Toxicodinacircmica

Uma vez que o agente toacutexico alcanccedila o seu alvo em concentraccedilatildeo adequada eledesencadearaacute alteraccedilotildees bioquiacutemicas e fisioloacutegicas que seratildeo responsaacuteveis pelo seuefeito deleteacuterioAlgumas substacircncias precisam antes passar pela bioativaccedilatildeo para entatildeodesencadearem os efeitos toacutexicos A bioativaccedilatildeo envolve a biotransformaccedilatildeo damoleacutecula original levando agrave formaccedilatildeo de um metaboacutelito toacutexico Assim sendo osdesencadeadores do efeito toacutexico podem serbull Agente toacutexico original ex chumbo tetrodotoxina cianetobull Metaboacutelito do agente toacutexico ex fluorocitrato (metaboacutelito do fluoroacetato)aacutecido oxaacutelico (metaboacutelito do etilenoglicol)bull Espeacutecies reativas de oxigecircnio ou de nitrogecircnio (radicais livres) ex formaccedilatildeo do radical hidroxila desencadeada pelo herbicida paraquatbull Compostos endoacutegenos ex Bilirrubina deslocada da albumina pelasulfonamida

Quanto ao modo de accedilatildeo os agentes toacutexicos podem serbull Inespeciacuteficos ex aacutecidos ou bases que atuam indistintamente sobre qualquertecido causando irritaccedilatildeo e corrosatildeo nos tecidos de contatobull Especiacuteficos satildeo mais seletivos e causam injuacuterias em determinado(s) tecido(s)sem lesar outros A suscetibilidade de determinado(s) tecido(s) deve-se agravepresenccedila de moleacuteculas nas quais o agente toacutexico se liga Essas moleacuteculas-alvoexercem importantes funccedilotildees no organismo e podem ser enzimas moleacuteculastransportadoras canais iocircnicos proteiacutenas reguladoras aacutecidos nucleacuteicos etcLogicamente quanto menor for a distribuiccedilatildeo da moleacutecula-alvo pelo organismo maisseletiva seraacute a accedilatildeo do agente toacutexico

Relaccedilatildeo dose-resposta ou concentraccedilatildeo-respostaUm conceito fundamental na Toxicologia eacute o da relaccedilatildeo dose-resposta proposta porParacelsus ldquoSomente a dose correta diferencia o veneno do remeacutedio Ela correlaciona aexposiccedilatildeo e a intensidade dos efeitos toacutexicos produzidos As curvas dose-resposta satildeoconstruiacutedas a partir de observaccedilotildees feitas em estudos experimentais com animais ouceacutelulas isoladas bem como observaccedilatildeo cliacutenica ou epidemioloacutegica de humanosAcredita-se que quanto maior a dose maior e mais intensos (quanti eouqualitativamente) seratildeo os efeitos e que devem existir condiccedilotildees seguras de exposiccedilatildeo para a sauacutede humana com exceccedilatildeo das substacircncias mutagecircnicas

Mecanismos de toxicidadeOs mecanismos pelos quais os diferentes agentes toacutexicos especiacuteficos produzem seusefeitos deleteacuterios dependem dos alvos moleculares desses agentes e podem ser agrupados em1 Alteraccedilatildeo da expressatildeo gecircnica2 Alteraccedilatildeo quiacutemica de proteiacutenas de membrana especiacuteficas (receptores de fatores de crescimento celular)3 Alteraccedilatildeo do funcionamento de ceacutelulas excitaacuteveis (canais iocircnicos)4 Prejuiacutezo da siacutentese de ATP (receptores ligados a proteiacutenas Gs e Gi)5 Aumento de caacutelcio intracelular (receptores ligados agrave proteiacutena Gq)6 Induccedilatildeo de estresse oxidativo (radicais livres)

InteraccedilotildeesGeralmente estamos expostos a uma mistura de substacircncias quiacutemicas e natildeo a umasubstacircncia isolada Por exemplo na aacutegua de beber podemos encontrarpequenas quantidades de praguicidas metais solventes produtos formados durante acloraccedilatildeo etc Logicamente essas diferentes substacircncias quiacutemicas podem interferir nosefeitos umas das outras tanto os aumentando quanto os diminuindo Esta interferecircnciaeacute chamada de interaccedilatildeo Apesar da comunidade cientiacutefica reconhecer a existecircncia e aimportacircncia deste fenocircmeno a compreensatildeo da toxicologia de misturas ainda estaacutelonge de ser atingida devido agrave dificuldade de se preverem quali e quantitativamente ascombinaccedilotildees possiacuteveis Existem tres mecanismos de interaccedilotildees

ToxicocineacuteticaOcorre quando um agente toacutexico modifica a toxicocineacutetica (absorccedilatildeo distribuiccedilatildeobiotransformaccedilatildeo ou a excreccedilatildeo) do outroComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta varfarina e o antiinflamatoacuteriofenilbutazona A taxa de ligaccedilatildeo da varfarina agrave albumina eacute de aproximadamente

98 o que significa que somente 2 fica na forma livre (farmacologicamente ativa)Como a fenilbutazona tambeacutem se liga agrave albumina na presenccedila dela haacute um aumentoda fraccedilatildeo livre da varfarina o que pode causar hemorragia fatalComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta em diminuiccedilatildeo de efeitopodemos citar a alcalinizaccedilatildeo da urina com bicarbonato feita em pacientes intoxicadosagudamente com barbituratos Como o barbiturato eacute um aacutecido fraco a elevaccedilatildeo do pHurinaacuterio pelo bicarbonato aumenta a fraccedilatildeo do barbiturato na forma iocircnica (polar) eportanto aumenta a taxa de eliminaccedilatildeo do mesmo

ToxicodinacircmicaOcorre quando um agente modifica o efeito do outro por ligaccedilatildeo aos seus receptoresou estruturas-alvoPode ser antagonismo quando um agente dificulta a accedilatildeo do outro ou sinergismo quando um facilita a accedilatildeo do outroO aacutelcool produz depressatildeo do sistema nervoso central por aumentar a ligaccedilatildeo doneurotransmissor inibitoacuterio acido gama-aminobutiacuterico (GABA) no receptor GABAA e pordiminuir a ligaccedilatildeo do neurotransmissor excitatoacuterio glutamato no receptor NMDA Osbenzodiazepiacutenicos tambeacutem satildeo drogas depressoras do sistema nervoso central queatuam aumentando a ligaccedilatildeo do GABA no receptor GABAA Assim dizemos que ainteraccedilatildeo entre aacutelcool e benzodiazepiacutenicos eacute toxicodinacircmica e resulta em um aumentodo efeito dos dois compostos (sinergismo)Um outro exemplo de interaccedilatildeo toxicodinacircmica eacute a que ocorre entre opioacuteides (morfinaheroiacutena) e a naloxona (Narcanreg) Os opioacuteides produzem seus efeitos ligando-se areceptores opioideacutergicos presentes no organismo A naloxona eacute um antagonista destesreceptores ou seja liga-se a eles natildeo os estimula mas impede os agonistas (morfinaheroiacutena) de se ligarem Neste exemplo temos uma interaccedilatildeo toxicodinacircmica que resultaem diminuiccedilatildeo do efeito do agente toacutexico ou seja antagonismoQuiacutemicaEnvolve uma interaccedilatildeo quiacutemica direta entre os dois agentes toacutexicos O exemplo claacutessicodeste tipo de interaccedilatildeo eacute a que ocorre entre metais e agentes quelantes (dimercaprolEDTA9 etc)

Representa a disponibilidade quiacutemica das substacircncias e passiacuteveis de serem introduzidasno organismoFase II ndash Toxicocineacutetica consiste no movimento do agente toacutexico dentro do organismoEacute composta pelos processos de absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo biotransformaccedilatildeo e excreccedilatildeoTodos esses processos envolvem reaccedilotildees muacutetuas entre o agente toacutexico e o organismoconduzindo agrave disponibilidade bioloacutegica (biodisponibilidade)Fase III ndash Toxicodinacircmica corresponde agrave accedilatildeo do agente toacutexico no organismoAtingindo o alvo o toxicante ou o seu produto de biotransformaccedilatildeo interagebiologicamente causando alteraccedilotildees morfoloacutegicas eou funcionais produzindo danosFase IV ndash Cliacutenica eacute caracterizada pelas manifestaccedilotildees cliacutenicas eou laboratoriaisresultantes da accedilatildeo toacutexica no organismo

Fase I ndash ExposiccedilatildeoEsta fase eacute representada pelo periacuteodo em que o ser humano fica exposto agrave substacircnciatoacutexica Eacute o contato do toxicante com as superfiacutecies externas ou internas do organismoNessa etapa eacute de suma importacircncia a disponibilidade quiacutemica do agente toacutexico ouseja a concentraccedilatildeo da substacircncia em condiccedilotildees de ser introduzida no organismoAleacutem da magnitude devem-se considerar tambeacutem a duraccedilatildeo e a frequumlecircncia daexposiccedilatildeo as vias de introduccedilatildeo e a suscetibilidade individual

Dose ou concentraccedilatildeoA dose ou concentraccedilatildeo determina o tipo e a magnitude da resposta bioloacutegica Pordefiniccedilatildeo dose eacute a quantidade de um agente administrado para um indiviacuteduo egeralmente eacute expressa usando-se unidades de massa por massa (ex mg de agentetoacutexico kg de peso corpoacutereo)O termo concentraccedilatildeo aplica-se agrave exposiccedilatildeo do indiviacuteduo a uma determinadaconcentraccedilatildeo de um agente presente em um compartimento (ex solo aacutegua ar) Nestecaso natildeo se sabe exatamente quanto do agente efetivamente penetrou no organismo (por isso natildeo se pode falar em dose) A concentraccedilatildeo eacute expressa em unidades de massa por volume do meio (ex mg de agente toacutexico m3 de ar mg de agente toacutexico litro de aacutegua mg de agente toacutexico m3 de solo) mas tambeacutem pode ser por massa do meio (ex mg de agente toacutexico g desolo) A concentraccedilatildeo tambeacutem eacute comumente expressa atraveacutes das unidades ppm (partes por milhatildeo) ou ppb (partes por bilhatildeo)Para facilitar geralmente se usa apenas o termo dose mas natildeo se deve esquecer de que se a exposiccedilatildeo for ambiental o termo correto eacute concentraccedilatildeo

Com relaccedilatildeo agrave dose podem-se definirDose efetiva 50 (DE50)

Trata-se da quantidade de substacircncia (em mg g ou mL por Kg de peso corporal) queem condiccedilotildees bem determinadas produz um determinado efeito na metade de umgrupo de animais de certa espeacutecie

Dose letal meacutedia (DL50)Eacute a dose calculada em mgKg de um determinado agente quiacutemico ouFiacutesico necessaacuteria para matar 50 dos organismos vivos de uma populaccedilatildeo de animaissob um conjunto de condiccedilotildees definidas Os agentes quiacutemicos podem ser classificadossegundo cinco classes de toxicidade de acordo com os valores de DL50

Categorias de Toxicidade DL50 oral para ratosExtremamente toacutexica lt ou = 1mgkgAltamente toacutexica gt 1 a 50 mgkgModeradamente toacutexica gt 50 a 500 mgkgLevemente toacutexica gt 05 a 5 gkgPraticamente natildeo toacutexica gt 5 gkg

Esta classificaccedilatildeo eacute utilizada para consultas raacutepidas qualitativas com a finalidade de se Obterem informaccedilotildees relativas agrave toxicidade intriacutenseca das substacircncias A falha destaclassificaccedilatildeo estaacute no fato dela se basear apenas na toxicidade intriacutenseca da substacircncia sem levar em conta as condiccedilotildees da exposiccedilatildeo e as do organismo alvo Em situaccedilotildees praacuteticas natildeo se deve conhecer somente a toxicidade das substacircnciasrepresentadas geralmente pela DL50 pois tatildeo importante como conhecer a toxicidadedos agentes eacute conhecer as condiccedilotildees nas quais se daacute a exposiccedilatildeo a eles bem como as caracteriacutesticas especiacuteficas dos organismos expostosVias ou locais de exposiccedilatildeo

As principais vias de introduccedilatildeo dos toxicantes no organismo humano no contexto da Toxicologia ambiental compreendem o trato gastrintestinal (ingestatildeo) os pulmotildees (inalaccedilatildeo) e a pele (cutacircnea) A via de introduccedilatildeo pode influenciar na toxicidade da substacircncia quiacutemica Por exemploespera-se que um agente que eacute destoxificado pelo fiacutegado seja menos toacutexico quandointroduzido no organismo por via oral (passagem pela circulaccedilatildeo porta) do que porinalaccedilatildeo (circulaccedilatildeo sistecircmica) A comparaccedilatildeo da dose letal de um toxicante pordiferentes vias de exposiccedilatildeo tambeacutem fornece informaccedilotildees uacuteteis relacionadas agrave suaabsorccedilatildeo Nos casos em que as doses letais por via oral e deacutermica satildeo similares agravequelaadministrada por via intravenosa pressupotildee-se que o agente eacute pronta e rapidamenteabsorvido por essas vias Por outro lado quando a dose letal deacutermica eacute muito maior

que a dose letal oral significa que a pele constitui uma barreira efetiva agrave absorccedilatildeo doagente toacutexicoAs substacircncias quiacutemicas penetram no organismo humano a partir das vias deexposiccedilatildeo em velocidades diferentes dependendo de suas propriedades fiacutesico-quiacutemicase das condiccedilotildees existentes na superfiacutecie de contato como por exemplo a aacuterea e a permeabilidade das membranas e o fluxo sanguumliacuteneo no local de contato

Duraccedilatildeo e frequecircncia da exposiccedilatildeoO tempo e a frequecircncia com que o organismo permanece em contato com o toxicantesatildeo importantes na determinaccedilatildeo da intensidade do efeito toacutexico Em sereshumanos essas condiccedilotildees de exposiccedilatildeo natildeo satildeo tatildeo claramente definidas como nosestudos conduzidos em animais mas a classificaccedilatildeo das exposiccedilotildees quanto a seu tempo de duraccedilatildeo eacute extrapolada desses estudos Assim as exposiccedilotildees podem ser classificadas como

exposiccedilatildeo a curto prazo (aguda) quando o contato eacute de curta duraccedilatildeo e aabsorccedilatildeo do toxicante eacute raacutepida A dose administrada pode ser uacutenica ou muacuteltiplanum periacuteodo de tempo natildeo superior a 24 horasexposiccedilatildeo a meacutedio prazo (subaguda)quando as exposiccedilotildees satildeo frequentes ou repetidasnum periacuteodo que varia de 2 a 3 semanas ateacute alguns meses Outra forma de definir essa exposiccedilatildeo eacute restringiacute-la a menos de 10 do tempo de vida total do indiviacuteduo Por exemplo um indiviacuteduo de 20 anos estaria exposto subagudamente a agentes com os quais teve contato por menos de 2 anosexposiccedilatildeo a longo prazo (crocircnica) quando as exposiccedilotildees se repetem duranteum longo periacuteodo de tempo (muitos meses anos ou toda a vida) Alguns autores classificam como crocircnicas as exposiccedilotildees por tempos que variam entre 10 e 100 do tempo total de vida do indiviacuteduo

Fase II ndash Toxicocineacutetica

Nessa fase tem-se a accedilatildeo do organismo sobre o agente toacutexico procurando diminuir ouimpedir a accedilatildeo nociva da substacircncia sobre ele Eacute de grande importacircncia porque delaresulta a quantidade de toxicante disponiacutevel para interagir com o siacutetio alvo econsequentemente exercer a accedilatildeo toacutexica Eacute o caminho da substacircncia no organismo ateacute o seu local de accedilatildeoA fase toxicocineacutetica eacute constituiacuteda pelos seguintes passos10487661048766Absorccedilatildeo10487661048766Distribuiccedilatildeo10487661048766Biotransformaccedilatildeo10487661048766Excreccedilatildeo

A movimentaccedilatildeo do agente toacutexico no organismo desde a sua entrada ateacute a suaeliminaccedilatildeo envolve a transposiccedilatildeo de membranas celulares Assim eacute de sumaimportacircncia o conhecimento dos fatores que influenciam no transporte das substacircnciasquiacutemicas pelas membranas os quais podem ser agrupados em duas classes distintas-Fatores relacionados com a membranaAs membranas celulares tecircm espessura de 7 a 9 nm em meacutedia e satildeo constituiacutedas poruma camada lipiacutedica bimolecular contendo em ambos os lados moleacuteculas deproteiacutenas que penetram e agraves vezes transpotildeem esta camada Os aacutecidos graxos presentesna camada lipiacutedica natildeo possuem uma estrutura cristalina riacutegida Ao contraacuterio em temperaturas fisioloacutegicas sua estrutura eacute quase fluida Assim o caraacuteter fluido dasmembranas define a sua permeabilidade Distribuiacutedas entre os lipiacutedeos haacute proteiacutenas que algumas vezes podem formar poros ao longo da membrana com aacutegua em seu interiorConsiderando-se as caracteriacutesticas das membranas celulares as substacircncias podematravessaacute-las por diferentes mecanismos apresentados a seguir

Transporte passivoEsse mecanismo eacute dividido em dois subtipos difusatildeo passiva lipiacutedica em que as substacircncias lipofiacutelicas se difundem pelos lipiacutedeos das membranas e lsquocaminhamrsquo entre as mesmas e difusatildeo passiva aquosa em que substacircncias hidrofiacutelicas passam pelos poros formados pelas proteiacutenas de membranaO transporte passivo especialmente o lipiacutedico vai a favor do gradiente de concentraccedilatildeo (de aacutereas com maior quantidade da substacircncia para aacutereas com menor concentraccedilatildeo) e eacute o mais importante tanto na Farmacologia quanto na ToxicologiaOutras formas de transporte satildeo difusatildeo facilitada transporte ativo e pinocitose

Estrutura da membrana celular

Fatores relacionados com a substacircncia quiacutemicaA passagem dos toxicantes atraveacutes das membranas celulares de natureza lipoproteacuteicaseraacute grandemente determinada por suas propriedades fiacutesico-quiacutemicas Entre elasdestacam-se

Solubilidade - devido agrave constituiccedilatildeo lipoproteacuteica das membranas bioloacutegicas as substacircncias quiacutemicas lipossoluacuteveis ou seja apolares teratildeo capacidade de transpocirc-las facilmente peloprocesso de difusatildeo passiva Jaacute as substacircncias hidrossoluacuteveis natildeo atravessam essasmembranas a natildeo ser que tenham pequeno tamanho molecular e possam ser filtradasatraveacutes dos poros aquosos A hidrossolubilidade eacute conferida agrave moleacutecula porgrupamentos que permitem a formaccedilatildeo de pontes de hidrogecircnio com as moleacuteculas deaacutegua em soluccedilatildeo como por exemplo os grupos hidroxila (-OH) carboxila (-COOH)amino (-NH2) sulfidrila (-SH) e carbonila (-C=O) A lipossolubilidade eacute dada agravemoleacutecula pela presenccedila de grupos alquiacutelicos feniacutelicos naftiacutelicos etc

Coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua - eacute o paracircmetro que permite avaliar o grau de lipossolubilidade das substacircncias quiacutemicas em relaccedilatildeo agrave sua hidrossolubilidade Ou seja eacute dado pela relaccedilatildeo lipossolubilidadehidrossolubilidade Estecoeficiente eacute obtido ao se agitar um agente quiacutemico em uma mistura de solventeorgacircnico e aacutegua (em condiccedilotildees de pH e temperatura controladas) As substacircnciaspolares hidrossoluacuteveis concentram-se na fase aquosa e as apolares lipossoluacuteveis na fase oleosa Eacute o paracircmetro mais importante para se avaliar o lsquocaminhorsquo das substacircncias pelo organismo

Grau de ionizaccedilatildeo ou de dissociaccedilatildeo ndash a maioria dos agentes toacutexicos comportam-se como aacutecidos ou bases fracas que possuem um ou mais grupos funcionais capazes de se ionizarem A extensatildeo desta ionizaccedilatildeo dependeraacute do pH do meio no qual a substacircncia se encontra e do seu proacuteprio pKa (capacidade de se dissociar) Eacute importante relembrar que a forma ionizada eacute polar hidrossoluacutevel e com pouca ou nenhuma capacidade de transpor membranas por difusatildeo passiva pela fase lipiacutedica O grau de ionizaccedilatildeo das substacircncias em diferentes pH poderaacute ser obtido atraveacutes da aplicaccedilatildeo da equaccedilatildeo de Henderson-Hasselbach para aacutecidos fracos e bases fracas De modo geral em meio aacutecido os aacutecidos fracos se encontram preferencialmente na forma molecular mais lipofiacutelica e mais capaz de atravessar membranas enquanto que as bases fracas comportam-se dessa mesma forma em meio baacutesico Eacute importante tambeacutem lebrar de que essa ionizaccedilatildeo se daacute de forma reversiacutevel em aacutecidos e bases fracos e portanto os conceitos de equiliacutebrio quiacutemico aplicam-se aqui

AbsorccedilatildeoA absorccedilatildeo pode ser definida como o processo por meio do qual o agente toacutexicoatravessa as membranas celulares para alcanccedilar a circulaccedilatildeo sanguiacutenea

Vias de absorccedilatildeo distinguem-se como principais vias de introduccedilatildeo dos agentes toacutexicos no organismo

-Via oral digestiva ou trato gastrintestinal (TGI) uma vez no TGI um agente toacutexico podersofrer absorccedilatildeo desde a boca ateacute o reto geralmente pelo processo de difusatildeo passiva Poucas substacircncias sofrem a absorccedilatildeo na mucosa oral porque o tempo de contato eacute pequeno nesse local Estudos feitos experimentalmente no entanto mo stram que a cocaiacutena a estricnina a atropina e vaacuterios opioacuteides podem sofrer absorccedilatildeo na mucosa bucal Esta absorccedilatildeo eacute dependenteprincipalmente do coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua (quanto maior este coeficientemais faacutecil a absorccedilatildeo) e resulta em niacuteveis sanguiacuteneos elevados jaacute que as substacircnciasnatildeo sofreratildeo a accedilatildeo dos sucos gastrintestinaisNatildeo sendo absorvido na mucosa oral o toxicante poderaacute sofrer absorccedilatildeo na porccedilatildeo doTGI onde existir a maior quantidade de sua forma natildeo-ionizada (lipossoluacutevel) Para seconhecer a fraccedilatildeo da substacircncia natildeo-ionizada ou aquela apta a sofrer absorccedilatildeo pordifusatildeo passiva utiliza-se a equaccedilatildeo de Handerson-Hasselbach Umdos fatores que favorecem a absorccedilatildeo intestinal de nutrientes e xenobioacuteticos eacute a presenccedila de microvilosidades que proporcionam grande aacuterea de superfiacutecieEmbora a grande maioria dos agentes toacutexicos sofram absorccedilatildeo no TGI por difusatildeopassiva muitas substacirccias seratildeo absorvidas por processos especiais maisprecisamente por transporte ativo Exemplos o chumbo eacuteabsorvido por transporte ativoe utiliza o sistema que transporta o caacutelcio o taacutelio eacute transportado pelo sistemacarregador responsaacutevel pela absorccedilatildeo de ferro etc Esses casos seratildeo estudados em aulas especiacuteficas

Fatores que interferem na absorccedilatildeo pelo TGIAleacutem das propriedades fiacutesico-quiacutemias dos toxicantes jaacute discutidas outros fatoresPoderatildeo interferir na absorccedilatildeoestado de plenitude ou vacuidade gastrintestinal a absorccedilatildeo seraacute favorecida seo estocircmago estiver vazio devido ao maior contato do toxicante com a mucosaEacute importante considerar a apresentaccedilatildeo do produto (soacutelida ou liacutequida)Alimentos com elevado teor gorduroso como o leite e o tipo de veiacuteculo utilizadona formulaccedilatildeo podem facilitar a absorccedilatildeo de substacircncias lipossoluacuteveisconcentraccedilatildeo enzimaacutetica e acidez estes sucos digestivos seja por sua acidez iocircnica seja por accedilatildeo enzimaacutetica podem provocar mudanccedilas na atividade ou naestrutura quiacutemica do agente alterando assim a velocidade de absorccedilatildeo Ex opH estomacal das crianccedilas possui menor acidez que o dos adultos Isto implicaem um desenvolvimento maior de microrganismos principalmente a Escherichiacoli bacteacuteria que reduz no estocircmago o nitrato a nitrito Como as crianccedilaspossuem dietas ricas em nitratos estes seratildeo reduzidos a nitritos que satildeorapidamente absorvidos pela mucosa estomacal o que pode ocasionarmetemoglobinemiamotilidade gastrintestinal a alteraccedilatildeo do tempo de esvaziamento gaacutestrico e damotilidade intestinal (pelo toxicante ou alimentos) poderaacute aumentar ou diminuiro tempo de contato do agente toacutexico com a mucosa e consequentemente aabsorccedilatildeo nesse local Deve-se considerar ainda a capacidade da substacircncia deprovocar irritaccedilatildeo e vocircmitoefeito de primeira passagem pelo fiacutegado as substacircncias absorvidas no

estocircmago e duodeno entram na circulaccedilatildeo porta e passam pelo fiacutegadopodendo ser biotransformadas de maneira mais ou menos intensa Este efeitopode ser responsaacutevel pela menor biodisponibilidade de algumas substacircnciasquando estas satildeo administradas por via oralAlguns fatores que interferem na absorccedilatildeo pelo TGI podem variar de acordo com osexo e no feminino entre as gestantes e natildeo gestantes Este fato eacute importante naavaliaccedilatildeo da intensidade de absorccedilatildeo de xenobioacuteticos por essa via

-Via cutacircneaA pele eacute um oacutergatildeo formado por muacuteltiplas camadas de tecidos e contribui com cerca de10 de peso corpoacutereo No estado iacutentegro a pele constitui uma barreira efetiva contra apenetraccedilatildeo de substacircncias quiacutemicas exoacutegenas No entanto alguns xenobioacuteticos podemsofrer absorccedilatildeo cutacircnea dependendo de fatores tais como a anatomia e aspropriedades fisioloacutegicas da pele e das propriedades fiacutesico-quiacutemicas dos agentesA pele eacute formada por duas camadas a epiderme que eacute a camada mais externa da pelea derme que eacute formada por tecido conjuntivo e onde se encontram vasos sanguumliacuteneosnervos foliacuteculos pilosos glacircndulas sebaacuteceas e sudoriacuteparas Estes trecircs uacuteltimos elementosda derme permitem o contato direto com o meio externoAs substacircncias quiacutemicas podem ser absorvidas principalmente atraveacutes das ceacutelulasepideacutermicas ou foliacuteculos pilososAbsorccedilatildeo transepideacutermica a absorccedilatildeo dos agentes quiacutemicos pela pele tem sua velocidade limitada pela regiatildeo coacuternea da epiderme mais precisamente pelo extrato coacuterneo contiacutenuo formado por queratina As substacircncias lipossoluacuteveis penetram por difusatildeo passiva atraveacutes dos lipiacutedios existentes entre os filamentos de queratina sendo a velocidade desta absorccedilatildeo indiretamente proporcional agrave viscosidade e volatilidade do agente Jaacute as substacircncias polares de baixo peso molecular penetram atraveacutes da superfiacutecie externa do filamento de queratina no estrato hidratado A absorccedilatildeo transepideacutermica eacute o tipo de absorccedilatildeo cutacircnea mais frequumlentedevido ao elevado nuacutemero de ceacutelulas epideacutermicas existente embora natildeo seja umapenetraccedilatildeo muito faacutecil para os toxicantes

Absorccedilatildeo transfolicular a absorccedilatildeo nessa regiatildeo eacute menos significativa do que a transepideacutermica Algumas substacircncias quiacutemicas podem penetrar pelos foliacuteculos pilosos alcanccedilando rapidamente a derme Eacute uma penetraccedilatildeo faacutecil para os agentes quiacutemicos uma vez que eles natildeo necessitam cruzar a regiatildeo coacuternea Qualquer tipo de substacircncia quiacutemica seja ela lipo ou hidrossoluacutevel ionizada ou natildeo gaacutes ou vapor aacutecida ou baacutesica pode penetrar pelosfoliacuteculos Eacute uma via de absorccedilatildeo tambeacutem importante para alguns metais

Fatores que interferem na absorccedilatildeo cutacircnea

1 Fatores relacionados ao organismobull superfiacutecie corpoacuterea a superfiacutecie corpoacuterea total no homem eacute maior do que na

mulher (meacutedia de 170 a 177 m2 no homem e de 164 a 173 m2 na mulher)Este fato pode aumentar a absorccedilatildeo transepideacutermica no homem (maiorsuperfiacutecie de contato com o xenobioacutetico)bull volume total de aacutegua corpoacuterea quanto maior o volume aquoso corpoacutereo maiora hidrataccedilatildeo da pele e consequentemente a absorccedilatildeo cutacircnea Quandocomparado agrave mulher o homem possui maior volume aquoso total extra eintracelular o que favorece a absorccedilatildeo cutacircnea Este fato deve ser consideradotambeacutem quando se compara mulheres graacutevidas e natildeo graacutevidas As gestantesapresentam maior volume aquoso corpoacutereo e em consequumlecircncia maiorhidrataccedilatildeo do extrato coacuterneo Isto possibilita maior absorccedilatildeo cutacircnea dexenobioacuteticosbull abrasatildeo da pele com a descontinuidade da pele a penetraccedilatildeo torna-se faacutecilbull fluxo sanguumliacuteneo atraveacutes da pele deve-se considerar a vascularizaccedilatildeo das aacutereasexpostas uma vez que quanto mais vascularizada a regiatildeo maior o fluxosanguumliacuteneo no local Estudos demonstram que em meacutedia 5 do sanguebombeado pelo coraccedilatildeo passa pela pele com fluxo em torno de 120mLkgmin Inflamaccedilatildeo ou fatores que levam agrave hiperemia aumentaratildeo aabsorccedilatildeo cutacircnea Durante a gestaccedilatildeo tambeacutem ocorrem aumentos significativosno fluxo sanguumliacuteneo das matildeos (em ateacute 6 vezes) e peacutes (ateacute 2 vezes) o que poderaacuteinfluenciar a absorccedilatildeo cutacircnea de xenobioacuteticos nas gestantes expostasbull queimaduras quiacutemicas eou teacutermicas apenas as leves ou moderadas jaacute que asseveras destroem totalmente o tecido formando uma crosta de difiacutecilpenetraccedilatildeobull pilosidade nas aacutereas em que existem pecirclos a absorccedilatildeo cutacircnea pode ser 35 a13 vezes maior do que nas regiotildees glabras

2 Fatores relacionados ao agente quiacutemico (jaacute discutidos anteriormente)bull volatilidade e viscosidadebull grau de ionizaccedilatildeobull tamanho molecular

Via respiratoacuteria pulmonar ou inalatoacuteriaA via respiratoacuteria eacute de suma importacircncia para a Toxicologia Ambiental Muitasintoxicaccedilotildees satildeo decorrentes da aspiraccedilatildeo de substacircncias contidas no arA superfiacutecie pulmonar total eacute de aproximadamente 90 m2 a superfiacutecie alveolar de 50 a100 m2 e o total de aacuterea capilar eacute cerca de 140 m2 O fluxo sanguumliacuteneo contiacutenuoexerce uma accedilatildeo de dissoluccedilatildeo muito boa e muitos agentes quiacutemicos podem serabsorvidos rapidamente a partir dos pulmotildees Os agentes passiacuteveis de sofreremabsorccedilatildeo pulmonar satildeo os gases e vapores e os aerodispersoacuteides (partiacuteculas) O coeficiente de particcedilatildeo araacutegua e o aroacuteleo bem como o tamanho das partiacuteculas alteram a absorccedilatildeo por essa via que seraacute estudada com detalhe em aulas posteriores

DistribuiccedilatildeoEntende-se por distribuiccedilatildeo de um agente toacutexico a accedilatildeo de transportar o toxicante ateacute o seu siacutetio alvoApoacutes agrave entrada do agente toacutexico na corrente sanguiacutenea atraveacutes da absorccedilatildeo ou por

administraccedilatildeo direta ele estaraacute disponiacutevel para ser transportado pelo organismo comdiferentes destinosFatores que afetam a distribuiccedilatildeo normalmente a distribuiccedilatildeo ocorre rapidamente e as suas velocidade e extensatildeo dependeratildeo do fluxo sanguiacuteneo do coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua do grau de ionizaccedilatildeo dapermeabilidade das membranas e da afinidade do tecido pelo composto Esses fatoressatildeo agrupados em duas categoriasFatores ligados agrave substacircnciacoeficiente de particcedilatildeo e grau de ionizaccedilatildeo (jaacute discutidos)afinidade quiacutemica do agente durante a distribuiccedilatildeo o agente alcanccedilaraacute oseu siacutetio alvo que eacute o oacutergatildeo ou tecido onde exerceraacute sua accedilatildeo toacutexica maspoderaacute tambeacutem se ligar a outros constituintes do organismo concentrando-seem algumas partes do corpo Em alguns casos estes locais de maiorconcentraccedilatildeo satildeo tambeacutem os siacutetios de accedilatildeo e disto resulta efeitos altamenteprejudiciais Eacute o caso do monoacutexido de carbono para o qual o sanguerepresenta tanto o local de concentraccedilatildeo quanto o de accedilatildeo toacutexica Felizmentepara o homem a maioria dos toxicantes atingem seus maiores niacuteveis em locaisdiferentes do siacutetio alvo (exemplo Pb eacute armazenado nos ossos e atua nos tecidosmoles) Este acuacutemulo do agente toacutexico em outros locais que natildeo o de accedilatildeofunciona como uma proteccedilatildeo ao organismo uma vez que previne uma elevadaconcentraccedilatildeo no siacutetio alvo Os agentes toacutexicos nos locais de concentraccedilatildeo estatildeoem equiliacutebrio com sua forma livre no sangue e quando a concentraccedilatildeosanguumliacutenea diminui o agente que estaacute concentrado em outro tecido eacute liberado para o sangue

Ligaccedilatildeo agraves proteiacutenas plasmaacuteticasVaacuterias proteiacutenas do plasma podem se ligar a constituintes endoacutegenos (ex aacutecidosgraxos triptofano hormocircnios bilirrubinas etc) e tambeacutem aos xenobioacuteticos A principalproteiacutena sob o ponto de vista da ligaccedilatildeo a xenobioacuteticos eacute a albumina O elevado peso molecular das proteiacutenas plasmaacuteticas impede que o complexo toxicantendash proteiacutena plasmaacutetica atravesse as membranas dos capilares restringindo-o ao espaccedilointravascular Assim enquanto ligado agraves proteiacutenas plasmaacuteticas o agente toacutexico natildeoestaraacute disponiacutevel para a distribuiccedilatildeo no espaccedilo extravascular Deve-se observar noentanto que esta ligaccedilatildeo eacute reversiacutevel (geralmente feita por pontes de hidrogecircnio forccedilasde van der Waals ligaccedilatildeo iocircnica) e agrave medida que o agente livre se difunde atraveacutes damembrana capilar a fraccedilatildeo ligada se dissocia das proteiacutenas tornando-se apta para serdistribuiacuteda Esta ligaccedilatildeo atua portanto graduando a distribuiccedilatildeo dos xenobioacuteticos econsequentemente a chegada ao siacutetio de accedilatildeo

Membranas ou barreiras de exclusatildeo

-Barreira Hematoencefaacutelica a chamada barreira hematoencefaacutelica que protege o ceacuterebro da entrada de substacircncias quiacutemicas eacute constituiacuteda de ceacutelulas firmemente justapostas o que dificulta enormemente a distribuiccedilatildeo das substacircncias-Barreira Hematoplacentaacuteria protege o feto das substacircncias que circulam no sangue materno

BiotransformaccedilatildeoPara reduzir a possibilidade de uma substacircncia desencadear uma resposta toacutexica oorganismo apresenta mecanismos de defesa que buscam diminuir a quantidade damesma que chega de forma ativa ao tecido alvo assim como diminuir o seu tempo depermanecircncia em seu siacutetio de accedilatildeo Para isso eacute necessaacuterio diminuir adifusibilidade do toxicante e aumentar a velocidade de sua excreccedilatildeoA propriedade fiacutesica que facilita a absorccedilatildeo de muitos xenobioacuteticos atraveacutes da pelepulmotildees e trato gastrintestinal a lipofilicidade constitui um obstaacuteculo agravesua eliminaccedilatildeo porque as substacircncias lipofiacutelicas podem ser reabsorvidas e tendem a seacumular no organismo Os compostos hidrofiacutelicos por sua vez apresentam absorccedilatildeomais precaacuteria e por isso satildeo facilmente excretados pelos rins Consequntemente aeliminaccedilatildeo de um xenobioacuteico depende de sua conversatildeo paracompostos hidrossoluacuteveis atraveacutes de um processo conhecido como biotransformaccedilatildeo que eacute catalisado por enzimas presentes no fiacutegado e em outros tecidos

A biotransformaccedilatildeo pode ocorrer atraveacutes de dois mecanismosa) mecanismo de ativaccedilatildeo ou bioativaccedilatildeo - que produz metaboacutelitos comatividade igual ou maior do que o precursor Ex a piridina eacute biotransformadano iacuteon N-metil piridiacutenico que tem toxicidade cinco vezes maior que o precursorO mesmo ocorre com o inseticida paration que eacute biotransformado emparaoxon composto responsaacutevel pela accedilatildeo toacutexica do praguicidab) mecanismo de desativaccedilatildeo - quando o produto resultante eacute menos toacutexico queo precursorEacute comum encontrar-se na literatura cientiacutefica os termos metabolizaccedilatildeo e destoxificaccedilatildeocomo sinocircnimos de biotransformaccedilatildeo Hoje no entanto utiliza-se o termo metabolismopara descrever o comportamento geral das substacircncias (endoacutegenas e exoacutegenas) noorganismo o que inclui absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo biotransformaccedilatildeo e eliminaccedilatildeo Essetermo eacute comumente usado para se referir agrave biotransformaccedilatildeo o que eacute compreensiacutevelvisto que os produtos da biotransformaccedilatildeo de xenobioacuteticos satildeo conhecidos metaboacutelitosEntretanto a destoxificaccedilatildeo natildeo eacute sinocircnimo de biotransformaccedilatildeo Isto porquedestoxificaccedilatildeo significa diminuiccedilatildeo de toxicidade e nem todas as reaccedilotildees de biotransformaccedilatildeo originam compostos menos toacutexicos

As enzimas mais importantes para a biotransformaccedilatildeo estatildeo no fiacutegado num complexo denominado citocromo P450 Duas satildeo as fases da biotransformaccedilatildeo fase I com reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo reduccedilatildeo ou hidroacutelise buscando aumentar a polaridade da substacircncia e fase II com reaccedilotildees de conjugaccedilatildeo (principalmente com glicuronato sulfato e glutationa) que visa aumentar o tamanho da moleacutecula e assim sua polaridadeA biotransformaccedilatildeo pode ser alterada por fatores como idade sexo doenccedilas hepaacuteticas uso de medicamentos de aacutelcool e estado nutricional do indiviacuteduo

ExcreccedilatildeoOs xenobioacuteticos que penetram no organismo satildeo posteriormente excretados atraveacutesda urina bile fezes ar expirado leite suor e outras secreccedilotildees sob forma inalterada oumodificada quimicamente Este processo eacute muitas vezes denominado Eliminaccedilatildeoembora pelo conceito atual a eliminaccedilatildeo envolva tambeacutem o processo de biotransformaccedilatildeo Aexcreccedilatildeo pode ser vista como um processo inverso ao da absorccedilatildeo uma vez que osfatores que facilitam a entrada do xenobioacutetico no organismo podem dificultar a suasaiacuteda Basicamente existem tres classes de excreccedilatildeoeliminaccedilatildeo atraveacutes das secreccedilotildees tais como a biliar sudoriacutepara lacrimalgaacutestrica salivar laacutecteaeliminaccedilatildeo atraveacutes das excreccedilotildes tais como urina fezes e catarroeliminaccedilatildeo pelo ar expiradoO processo mais importante para a Toxicologia eacute a excreccedilatildeo urinaacuteriaExcreccedilatildeo urinaacuteriaA filtraccedilatildeo glomerular eacute um dos principais processos de eliminaccedilatildeo renal e estaacuteintimamente ligado a um outro processo que eacute a reabsorccedilatildeo tubular As substacircnciasapoacutes serem filtradas pelos glomeacuterulos podem permanecer no luacutemem do tuacutebulo eserem eliminadas ou entatildeo podem sofrer reabsorccedilatildeo passiva atraveacutes da membranatubular Isto dependeraacute de alguns fatores tais como o coeficiente de particcedilatildeooacuteleoaacutegua o pKa da substacircncia e o pH do meio De modo geral as substacircncias decaraacuteter baacutesico satildeo eliminadas na urina aacutecida e as substacircncias aacutecidas na urinaalcalina Isto porque nestas condiccedilotildees as substacircncias se ionizaratildeo tornando-sehidrossoluacuteveis e a urina eacute em sua maior parte formada de aacuteguaOutro processo de excreccedilatildeo renal eacute a difusatildeo tubular passiva Substacircncias lipossoluacuteveisaacutecidas ou baacutesicas que estejam presentes nos capilares que circundam os tuacutebulosrenais podem atravessar a membrana por difusatildeo passiva e caiacuterem no luacutemen tubularDependendo do seu pKa e do pH do meio elas podem ou natildeo se ionizar econsequntemente serem excretadas ou reabsorvidasANVISA - RENACIAT - OPAS ndash NUTESUFRJ - ABRACIT

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O terceiro processo de excreccedilatildeo renal eacute a secreccedilatildeo tubular ativa Existem dois processosde secreccedilatildeo tubular renal um para substacircncias aacutecidas e outro para as baacutesicas Estessistemas estatildeo localizados provavelmente no tuacutebulo proximal A secreccedilatildeo tubular temas caracteriacutesticas do transporte ativo ou seja exige um carregador quiacutemico gastaenergia eacute um mecanismo competitivo e pode ocorrer contra um gradiente deconcentraccedilatildeo Algumas substacircncias endoacutegenas tais como o aacutecido uacuterico satildeo excretadaspor este mecanismo e a presenccedila de xenobioacuteticos excretados ativamente pode interferircom a eliminaccedilatildeo de substratos endoacutegenos A Penicilina eacute um exemplo de xenobioacuteticosecretado ativamente pelos tuacutebulos O uso de Probenecid (faacutermaco excretado pelomesmo sistema) evita que este antibioacutetico seja secretado muito rapidamente doorganismo Geralmente o que ocorre no organismo eacute uma combinaccedilatildeo dos trecircsprocessos de excreccedilatildeo renal para permitir uma maior eficaacutecia na eliminaccedilatildeo dosxenobioacuteticos

Excreccedilatildeo pela bileDentre as secreccedilotildees orgacircnicas a mais significativa para a excreccedilatildeo de xenobioacuteticos eacute abiliar O fiacutegado tem uma posiccedilatildeo vantajosa na remoccedilatildeo de substacircncias exoacutegenas dosangue principalmente daquelas absorvidas pelo trato gastrintestinal Isto porque osangue proveniente do trato gastrintestinal atraveacutes da circulaccedilatildeo porta passainicialmente pelo fiacutegado e somente depois entra na circulaccedilatildeo sistecircmica No fiacutegadoparte do xenobioacutetico pode ser biotransformada e os metaboacutelitos ou mesmo o produtoinalterado podem ser secretados pela bile no intestinoExistem trecircs sistemas de transporte ativo para a secreccedilatildeo de substacircncias orgacircnicas nabile para substacircncias aacutecidas baacutesicas e neutras Eacute quase certa a existecircncia de um outrosistema para os metais Uma vez secretado no intestino os xenobioacuteticos podem sofrerreabsorccedilatildeo ou excreccedilatildeo pelas fezes Natildeo se conhece o mecanismo que determina se aexcreccedilatildeo seraacute urinaacuteria ou biliarEsquematicamente tem-se

Eacute o chamado ciclo entero-hepaacutetico e a morfina eacute um exemplo tiacutepico de xenobioacutetico queapresenta esse ciclo Ela eacute conjugada com aacutecido glicurocircnico no fiacutegado e o glicuroniacutediode morfina eacute secretado pela bile no intestino Neste local pela accedilatildeo da enzima plusmnβ-

glicuronidase a morfina eacute liberada e reabsorvida O glicoroniacutedio que natildeo for hidrolisadoseraacute excretado pelas fezes Eacute importante observar que os agentes toacutexicos queapresentam recirculaccedilatildeo entero-hepaacutetica podem ter sua accedilatildeo prolongada

Fatores que interferem na velocidade e na via de excreccedilatildeobull Via de introduccedilatildeo a via de introduccedilatildeo interfere na velocidade de absorccedilatildeo na debiotransformaccedilatildeo e tambeacutem na de excreccedilatildeobull Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos geralmente o agente toacutexicona sua forma livre estaacute disponiacutevel agrave excreccedilatildeobull Facilidade de ser biotransformada com o aumento da polaridade a excreccedilatildeourinaacuteria estaraacute facilitadabull Frequumlecircncia respiratoacuteria em se tratando de excreccedilatildeo pulmonar uma vez aumentando-se a frequumlecircncia respiratoacuteria as trocas gasosas e a excreccedilatildeo ocorreratildeo maisrapidamentebull Funccedilatildeo renal sendo a via renal a principal via de excreccedilatildeo dos xenobioacuteticosqualquer disfunccedilatildeo renal interferiraacute na velocidade e na proporccedilatildeo deexcreccedilatildeo

Fase III ndash Toxicodinacircmica

Uma vez que o agente toacutexico alcanccedila o seu alvo em concentraccedilatildeo adequada eledesencadearaacute alteraccedilotildees bioquiacutemicas e fisioloacutegicas que seratildeo responsaacuteveis pelo seuefeito deleteacuterioAlgumas substacircncias precisam antes passar pela bioativaccedilatildeo para entatildeodesencadearem os efeitos toacutexicos A bioativaccedilatildeo envolve a biotransformaccedilatildeo damoleacutecula original levando agrave formaccedilatildeo de um metaboacutelito toacutexico Assim sendo osdesencadeadores do efeito toacutexico podem serbull Agente toacutexico original ex chumbo tetrodotoxina cianetobull Metaboacutelito do agente toacutexico ex fluorocitrato (metaboacutelito do fluoroacetato)aacutecido oxaacutelico (metaboacutelito do etilenoglicol)bull Espeacutecies reativas de oxigecircnio ou de nitrogecircnio (radicais livres) ex formaccedilatildeo do radical hidroxila desencadeada pelo herbicida paraquatbull Compostos endoacutegenos ex Bilirrubina deslocada da albumina pelasulfonamida

Quanto ao modo de accedilatildeo os agentes toacutexicos podem serbull Inespeciacuteficos ex aacutecidos ou bases que atuam indistintamente sobre qualquertecido causando irritaccedilatildeo e corrosatildeo nos tecidos de contatobull Especiacuteficos satildeo mais seletivos e causam injuacuterias em determinado(s) tecido(s)sem lesar outros A suscetibilidade de determinado(s) tecido(s) deve-se agravepresenccedila de moleacuteculas nas quais o agente toacutexico se liga Essas moleacuteculas-alvoexercem importantes funccedilotildees no organismo e podem ser enzimas moleacuteculastransportadoras canais iocircnicos proteiacutenas reguladoras aacutecidos nucleacuteicos etcLogicamente quanto menor for a distribuiccedilatildeo da moleacutecula-alvo pelo organismo maisseletiva seraacute a accedilatildeo do agente toacutexico

Relaccedilatildeo dose-resposta ou concentraccedilatildeo-respostaUm conceito fundamental na Toxicologia eacute o da relaccedilatildeo dose-resposta proposta porParacelsus ldquoSomente a dose correta diferencia o veneno do remeacutedio Ela correlaciona aexposiccedilatildeo e a intensidade dos efeitos toacutexicos produzidos As curvas dose-resposta satildeoconstruiacutedas a partir de observaccedilotildees feitas em estudos experimentais com animais ouceacutelulas isoladas bem como observaccedilatildeo cliacutenica ou epidemioloacutegica de humanosAcredita-se que quanto maior a dose maior e mais intensos (quanti eouqualitativamente) seratildeo os efeitos e que devem existir condiccedilotildees seguras de exposiccedilatildeo para a sauacutede humana com exceccedilatildeo das substacircncias mutagecircnicas

Mecanismos de toxicidadeOs mecanismos pelos quais os diferentes agentes toacutexicos especiacuteficos produzem seusefeitos deleteacuterios dependem dos alvos moleculares desses agentes e podem ser agrupados em1 Alteraccedilatildeo da expressatildeo gecircnica2 Alteraccedilatildeo quiacutemica de proteiacutenas de membrana especiacuteficas (receptores de fatores de crescimento celular)3 Alteraccedilatildeo do funcionamento de ceacutelulas excitaacuteveis (canais iocircnicos)4 Prejuiacutezo da siacutentese de ATP (receptores ligados a proteiacutenas Gs e Gi)5 Aumento de caacutelcio intracelular (receptores ligados agrave proteiacutena Gq)6 Induccedilatildeo de estresse oxidativo (radicais livres)

InteraccedilotildeesGeralmente estamos expostos a uma mistura de substacircncias quiacutemicas e natildeo a umasubstacircncia isolada Por exemplo na aacutegua de beber podemos encontrarpequenas quantidades de praguicidas metais solventes produtos formados durante acloraccedilatildeo etc Logicamente essas diferentes substacircncias quiacutemicas podem interferir nosefeitos umas das outras tanto os aumentando quanto os diminuindo Esta interferecircnciaeacute chamada de interaccedilatildeo Apesar da comunidade cientiacutefica reconhecer a existecircncia e aimportacircncia deste fenocircmeno a compreensatildeo da toxicologia de misturas ainda estaacutelonge de ser atingida devido agrave dificuldade de se preverem quali e quantitativamente ascombinaccedilotildees possiacuteveis Existem tres mecanismos de interaccedilotildees

ToxicocineacuteticaOcorre quando um agente toacutexico modifica a toxicocineacutetica (absorccedilatildeo distribuiccedilatildeobiotransformaccedilatildeo ou a excreccedilatildeo) do outroComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta varfarina e o antiinflamatoacuteriofenilbutazona A taxa de ligaccedilatildeo da varfarina agrave albumina eacute de aproximadamente

98 o que significa que somente 2 fica na forma livre (farmacologicamente ativa)Como a fenilbutazona tambeacutem se liga agrave albumina na presenccedila dela haacute um aumentoda fraccedilatildeo livre da varfarina o que pode causar hemorragia fatalComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta em diminuiccedilatildeo de efeitopodemos citar a alcalinizaccedilatildeo da urina com bicarbonato feita em pacientes intoxicadosagudamente com barbituratos Como o barbiturato eacute um aacutecido fraco a elevaccedilatildeo do pHurinaacuterio pelo bicarbonato aumenta a fraccedilatildeo do barbiturato na forma iocircnica (polar) eportanto aumenta a taxa de eliminaccedilatildeo do mesmo

ToxicodinacircmicaOcorre quando um agente modifica o efeito do outro por ligaccedilatildeo aos seus receptoresou estruturas-alvoPode ser antagonismo quando um agente dificulta a accedilatildeo do outro ou sinergismo quando um facilita a accedilatildeo do outroO aacutelcool produz depressatildeo do sistema nervoso central por aumentar a ligaccedilatildeo doneurotransmissor inibitoacuterio acido gama-aminobutiacuterico (GABA) no receptor GABAA e pordiminuir a ligaccedilatildeo do neurotransmissor excitatoacuterio glutamato no receptor NMDA Osbenzodiazepiacutenicos tambeacutem satildeo drogas depressoras do sistema nervoso central queatuam aumentando a ligaccedilatildeo do GABA no receptor GABAA Assim dizemos que ainteraccedilatildeo entre aacutelcool e benzodiazepiacutenicos eacute toxicodinacircmica e resulta em um aumentodo efeito dos dois compostos (sinergismo)Um outro exemplo de interaccedilatildeo toxicodinacircmica eacute a que ocorre entre opioacuteides (morfinaheroiacutena) e a naloxona (Narcanreg) Os opioacuteides produzem seus efeitos ligando-se areceptores opioideacutergicos presentes no organismo A naloxona eacute um antagonista destesreceptores ou seja liga-se a eles natildeo os estimula mas impede os agonistas (morfinaheroiacutena) de se ligarem Neste exemplo temos uma interaccedilatildeo toxicodinacircmica que resultaem diminuiccedilatildeo do efeito do agente toacutexico ou seja antagonismoQuiacutemicaEnvolve uma interaccedilatildeo quiacutemica direta entre os dois agentes toacutexicos O exemplo claacutessicodeste tipo de interaccedilatildeo eacute a que ocorre entre metais e agentes quelantes (dimercaprolEDTA9 etc)

Trata-se da quantidade de substacircncia (em mg g ou mL por Kg de peso corporal) queem condiccedilotildees bem determinadas produz um determinado efeito na metade de umgrupo de animais de certa espeacutecie

Dose letal meacutedia (DL50)Eacute a dose calculada em mgKg de um determinado agente quiacutemico ouFiacutesico necessaacuteria para matar 50 dos organismos vivos de uma populaccedilatildeo de animaissob um conjunto de condiccedilotildees definidas Os agentes quiacutemicos podem ser classificadossegundo cinco classes de toxicidade de acordo com os valores de DL50

Categorias de Toxicidade DL50 oral para ratosExtremamente toacutexica lt ou = 1mgkgAltamente toacutexica gt 1 a 50 mgkgModeradamente toacutexica gt 50 a 500 mgkgLevemente toacutexica gt 05 a 5 gkgPraticamente natildeo toacutexica gt 5 gkg

Esta classificaccedilatildeo eacute utilizada para consultas raacutepidas qualitativas com a finalidade de se Obterem informaccedilotildees relativas agrave toxicidade intriacutenseca das substacircncias A falha destaclassificaccedilatildeo estaacute no fato dela se basear apenas na toxicidade intriacutenseca da substacircncia sem levar em conta as condiccedilotildees da exposiccedilatildeo e as do organismo alvo Em situaccedilotildees praacuteticas natildeo se deve conhecer somente a toxicidade das substacircnciasrepresentadas geralmente pela DL50 pois tatildeo importante como conhecer a toxicidadedos agentes eacute conhecer as condiccedilotildees nas quais se daacute a exposiccedilatildeo a eles bem como as caracteriacutesticas especiacuteficas dos organismos expostosVias ou locais de exposiccedilatildeo

As principais vias de introduccedilatildeo dos toxicantes no organismo humano no contexto da Toxicologia ambiental compreendem o trato gastrintestinal (ingestatildeo) os pulmotildees (inalaccedilatildeo) e a pele (cutacircnea) A via de introduccedilatildeo pode influenciar na toxicidade da substacircncia quiacutemica Por exemploespera-se que um agente que eacute destoxificado pelo fiacutegado seja menos toacutexico quandointroduzido no organismo por via oral (passagem pela circulaccedilatildeo porta) do que porinalaccedilatildeo (circulaccedilatildeo sistecircmica) A comparaccedilatildeo da dose letal de um toxicante pordiferentes vias de exposiccedilatildeo tambeacutem fornece informaccedilotildees uacuteteis relacionadas agrave suaabsorccedilatildeo Nos casos em que as doses letais por via oral e deacutermica satildeo similares agravequelaadministrada por via intravenosa pressupotildee-se que o agente eacute pronta e rapidamenteabsorvido por essas vias Por outro lado quando a dose letal deacutermica eacute muito maior

que a dose letal oral significa que a pele constitui uma barreira efetiva agrave absorccedilatildeo doagente toacutexicoAs substacircncias quiacutemicas penetram no organismo humano a partir das vias deexposiccedilatildeo em velocidades diferentes dependendo de suas propriedades fiacutesico-quiacutemicase das condiccedilotildees existentes na superfiacutecie de contato como por exemplo a aacuterea e a permeabilidade das membranas e o fluxo sanguumliacuteneo no local de contato

Duraccedilatildeo e frequecircncia da exposiccedilatildeoO tempo e a frequecircncia com que o organismo permanece em contato com o toxicantesatildeo importantes na determinaccedilatildeo da intensidade do efeito toacutexico Em sereshumanos essas condiccedilotildees de exposiccedilatildeo natildeo satildeo tatildeo claramente definidas como nosestudos conduzidos em animais mas a classificaccedilatildeo das exposiccedilotildees quanto a seu tempo de duraccedilatildeo eacute extrapolada desses estudos Assim as exposiccedilotildees podem ser classificadas como

exposiccedilatildeo a curto prazo (aguda) quando o contato eacute de curta duraccedilatildeo e aabsorccedilatildeo do toxicante eacute raacutepida A dose administrada pode ser uacutenica ou muacuteltiplanum periacuteodo de tempo natildeo superior a 24 horasexposiccedilatildeo a meacutedio prazo (subaguda)quando as exposiccedilotildees satildeo frequentes ou repetidasnum periacuteodo que varia de 2 a 3 semanas ateacute alguns meses Outra forma de definir essa exposiccedilatildeo eacute restringiacute-la a menos de 10 do tempo de vida total do indiviacuteduo Por exemplo um indiviacuteduo de 20 anos estaria exposto subagudamente a agentes com os quais teve contato por menos de 2 anosexposiccedilatildeo a longo prazo (crocircnica) quando as exposiccedilotildees se repetem duranteum longo periacuteodo de tempo (muitos meses anos ou toda a vida) Alguns autores classificam como crocircnicas as exposiccedilotildees por tempos que variam entre 10 e 100 do tempo total de vida do indiviacuteduo

Fase II ndash Toxicocineacutetica

Nessa fase tem-se a accedilatildeo do organismo sobre o agente toacutexico procurando diminuir ouimpedir a accedilatildeo nociva da substacircncia sobre ele Eacute de grande importacircncia porque delaresulta a quantidade de toxicante disponiacutevel para interagir com o siacutetio alvo econsequentemente exercer a accedilatildeo toacutexica Eacute o caminho da substacircncia no organismo ateacute o seu local de accedilatildeoA fase toxicocineacutetica eacute constituiacuteda pelos seguintes passos10487661048766Absorccedilatildeo10487661048766Distribuiccedilatildeo10487661048766Biotransformaccedilatildeo10487661048766Excreccedilatildeo

A movimentaccedilatildeo do agente toacutexico no organismo desde a sua entrada ateacute a suaeliminaccedilatildeo envolve a transposiccedilatildeo de membranas celulares Assim eacute de sumaimportacircncia o conhecimento dos fatores que influenciam no transporte das substacircnciasquiacutemicas pelas membranas os quais podem ser agrupados em duas classes distintas-Fatores relacionados com a membranaAs membranas celulares tecircm espessura de 7 a 9 nm em meacutedia e satildeo constituiacutedas poruma camada lipiacutedica bimolecular contendo em ambos os lados moleacuteculas deproteiacutenas que penetram e agraves vezes transpotildeem esta camada Os aacutecidos graxos presentesna camada lipiacutedica natildeo possuem uma estrutura cristalina riacutegida Ao contraacuterio em temperaturas fisioloacutegicas sua estrutura eacute quase fluida Assim o caraacuteter fluido dasmembranas define a sua permeabilidade Distribuiacutedas entre os lipiacutedeos haacute proteiacutenas que algumas vezes podem formar poros ao longo da membrana com aacutegua em seu interiorConsiderando-se as caracteriacutesticas das membranas celulares as substacircncias podematravessaacute-las por diferentes mecanismos apresentados a seguir

Transporte passivoEsse mecanismo eacute dividido em dois subtipos difusatildeo passiva lipiacutedica em que as substacircncias lipofiacutelicas se difundem pelos lipiacutedeos das membranas e lsquocaminhamrsquo entre as mesmas e difusatildeo passiva aquosa em que substacircncias hidrofiacutelicas passam pelos poros formados pelas proteiacutenas de membranaO transporte passivo especialmente o lipiacutedico vai a favor do gradiente de concentraccedilatildeo (de aacutereas com maior quantidade da substacircncia para aacutereas com menor concentraccedilatildeo) e eacute o mais importante tanto na Farmacologia quanto na ToxicologiaOutras formas de transporte satildeo difusatildeo facilitada transporte ativo e pinocitose

Estrutura da membrana celular

Fatores relacionados com a substacircncia quiacutemicaA passagem dos toxicantes atraveacutes das membranas celulares de natureza lipoproteacuteicaseraacute grandemente determinada por suas propriedades fiacutesico-quiacutemicas Entre elasdestacam-se

Solubilidade - devido agrave constituiccedilatildeo lipoproteacuteica das membranas bioloacutegicas as substacircncias quiacutemicas lipossoluacuteveis ou seja apolares teratildeo capacidade de transpocirc-las facilmente peloprocesso de difusatildeo passiva Jaacute as substacircncias hidrossoluacuteveis natildeo atravessam essasmembranas a natildeo ser que tenham pequeno tamanho molecular e possam ser filtradasatraveacutes dos poros aquosos A hidrossolubilidade eacute conferida agrave moleacutecula porgrupamentos que permitem a formaccedilatildeo de pontes de hidrogecircnio com as moleacuteculas deaacutegua em soluccedilatildeo como por exemplo os grupos hidroxila (-OH) carboxila (-COOH)amino (-NH2) sulfidrila (-SH) e carbonila (-C=O) A lipossolubilidade eacute dada agravemoleacutecula pela presenccedila de grupos alquiacutelicos feniacutelicos naftiacutelicos etc

Coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua - eacute o paracircmetro que permite avaliar o grau de lipossolubilidade das substacircncias quiacutemicas em relaccedilatildeo agrave sua hidrossolubilidade Ou seja eacute dado pela relaccedilatildeo lipossolubilidadehidrossolubilidade Estecoeficiente eacute obtido ao se agitar um agente quiacutemico em uma mistura de solventeorgacircnico e aacutegua (em condiccedilotildees de pH e temperatura controladas) As substacircnciaspolares hidrossoluacuteveis concentram-se na fase aquosa e as apolares lipossoluacuteveis na fase oleosa Eacute o paracircmetro mais importante para se avaliar o lsquocaminhorsquo das substacircncias pelo organismo

Grau de ionizaccedilatildeo ou de dissociaccedilatildeo ndash a maioria dos agentes toacutexicos comportam-se como aacutecidos ou bases fracas que possuem um ou mais grupos funcionais capazes de se ionizarem A extensatildeo desta ionizaccedilatildeo dependeraacute do pH do meio no qual a substacircncia se encontra e do seu proacuteprio pKa (capacidade de se dissociar) Eacute importante relembrar que a forma ionizada eacute polar hidrossoluacutevel e com pouca ou nenhuma capacidade de transpor membranas por difusatildeo passiva pela fase lipiacutedica O grau de ionizaccedilatildeo das substacircncias em diferentes pH poderaacute ser obtido atraveacutes da aplicaccedilatildeo da equaccedilatildeo de Henderson-Hasselbach para aacutecidos fracos e bases fracas De modo geral em meio aacutecido os aacutecidos fracos se encontram preferencialmente na forma molecular mais lipofiacutelica e mais capaz de atravessar membranas enquanto que as bases fracas comportam-se dessa mesma forma em meio baacutesico Eacute importante tambeacutem lebrar de que essa ionizaccedilatildeo se daacute de forma reversiacutevel em aacutecidos e bases fracos e portanto os conceitos de equiliacutebrio quiacutemico aplicam-se aqui

AbsorccedilatildeoA absorccedilatildeo pode ser definida como o processo por meio do qual o agente toacutexicoatravessa as membranas celulares para alcanccedilar a circulaccedilatildeo sanguiacutenea

Vias de absorccedilatildeo distinguem-se como principais vias de introduccedilatildeo dos agentes toacutexicos no organismo

-Via oral digestiva ou trato gastrintestinal (TGI) uma vez no TGI um agente toacutexico podersofrer absorccedilatildeo desde a boca ateacute o reto geralmente pelo processo de difusatildeo passiva Poucas substacircncias sofrem a absorccedilatildeo na mucosa oral porque o tempo de contato eacute pequeno nesse local Estudos feitos experimentalmente no entanto mo stram que a cocaiacutena a estricnina a atropina e vaacuterios opioacuteides podem sofrer absorccedilatildeo na mucosa bucal Esta absorccedilatildeo eacute dependenteprincipalmente do coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua (quanto maior este coeficientemais faacutecil a absorccedilatildeo) e resulta em niacuteveis sanguiacuteneos elevados jaacute que as substacircnciasnatildeo sofreratildeo a accedilatildeo dos sucos gastrintestinaisNatildeo sendo absorvido na mucosa oral o toxicante poderaacute sofrer absorccedilatildeo na porccedilatildeo doTGI onde existir a maior quantidade de sua forma natildeo-ionizada (lipossoluacutevel) Para seconhecer a fraccedilatildeo da substacircncia natildeo-ionizada ou aquela apta a sofrer absorccedilatildeo pordifusatildeo passiva utiliza-se a equaccedilatildeo de Handerson-Hasselbach Umdos fatores que favorecem a absorccedilatildeo intestinal de nutrientes e xenobioacuteticos eacute a presenccedila de microvilosidades que proporcionam grande aacuterea de superfiacutecieEmbora a grande maioria dos agentes toacutexicos sofram absorccedilatildeo no TGI por difusatildeopassiva muitas substacirccias seratildeo absorvidas por processos especiais maisprecisamente por transporte ativo Exemplos o chumbo eacuteabsorvido por transporte ativoe utiliza o sistema que transporta o caacutelcio o taacutelio eacute transportado pelo sistemacarregador responsaacutevel pela absorccedilatildeo de ferro etc Esses casos seratildeo estudados em aulas especiacuteficas

Fatores que interferem na absorccedilatildeo pelo TGIAleacutem das propriedades fiacutesico-quiacutemias dos toxicantes jaacute discutidas outros fatoresPoderatildeo interferir na absorccedilatildeoestado de plenitude ou vacuidade gastrintestinal a absorccedilatildeo seraacute favorecida seo estocircmago estiver vazio devido ao maior contato do toxicante com a mucosaEacute importante considerar a apresentaccedilatildeo do produto (soacutelida ou liacutequida)Alimentos com elevado teor gorduroso como o leite e o tipo de veiacuteculo utilizadona formulaccedilatildeo podem facilitar a absorccedilatildeo de substacircncias lipossoluacuteveisconcentraccedilatildeo enzimaacutetica e acidez estes sucos digestivos seja por sua acidez iocircnica seja por accedilatildeo enzimaacutetica podem provocar mudanccedilas na atividade ou naestrutura quiacutemica do agente alterando assim a velocidade de absorccedilatildeo Ex opH estomacal das crianccedilas possui menor acidez que o dos adultos Isto implicaem um desenvolvimento maior de microrganismos principalmente a Escherichiacoli bacteacuteria que reduz no estocircmago o nitrato a nitrito Como as crianccedilaspossuem dietas ricas em nitratos estes seratildeo reduzidos a nitritos que satildeorapidamente absorvidos pela mucosa estomacal o que pode ocasionarmetemoglobinemiamotilidade gastrintestinal a alteraccedilatildeo do tempo de esvaziamento gaacutestrico e damotilidade intestinal (pelo toxicante ou alimentos) poderaacute aumentar ou diminuiro tempo de contato do agente toacutexico com a mucosa e consequentemente aabsorccedilatildeo nesse local Deve-se considerar ainda a capacidade da substacircncia deprovocar irritaccedilatildeo e vocircmitoefeito de primeira passagem pelo fiacutegado as substacircncias absorvidas no

estocircmago e duodeno entram na circulaccedilatildeo porta e passam pelo fiacutegadopodendo ser biotransformadas de maneira mais ou menos intensa Este efeitopode ser responsaacutevel pela menor biodisponibilidade de algumas substacircnciasquando estas satildeo administradas por via oralAlguns fatores que interferem na absorccedilatildeo pelo TGI podem variar de acordo com osexo e no feminino entre as gestantes e natildeo gestantes Este fato eacute importante naavaliaccedilatildeo da intensidade de absorccedilatildeo de xenobioacuteticos por essa via

-Via cutacircneaA pele eacute um oacutergatildeo formado por muacuteltiplas camadas de tecidos e contribui com cerca de10 de peso corpoacutereo No estado iacutentegro a pele constitui uma barreira efetiva contra apenetraccedilatildeo de substacircncias quiacutemicas exoacutegenas No entanto alguns xenobioacuteticos podemsofrer absorccedilatildeo cutacircnea dependendo de fatores tais como a anatomia e aspropriedades fisioloacutegicas da pele e das propriedades fiacutesico-quiacutemicas dos agentesA pele eacute formada por duas camadas a epiderme que eacute a camada mais externa da pelea derme que eacute formada por tecido conjuntivo e onde se encontram vasos sanguumliacuteneosnervos foliacuteculos pilosos glacircndulas sebaacuteceas e sudoriacuteparas Estes trecircs uacuteltimos elementosda derme permitem o contato direto com o meio externoAs substacircncias quiacutemicas podem ser absorvidas principalmente atraveacutes das ceacutelulasepideacutermicas ou foliacuteculos pilososAbsorccedilatildeo transepideacutermica a absorccedilatildeo dos agentes quiacutemicos pela pele tem sua velocidade limitada pela regiatildeo coacuternea da epiderme mais precisamente pelo extrato coacuterneo contiacutenuo formado por queratina As substacircncias lipossoluacuteveis penetram por difusatildeo passiva atraveacutes dos lipiacutedios existentes entre os filamentos de queratina sendo a velocidade desta absorccedilatildeo indiretamente proporcional agrave viscosidade e volatilidade do agente Jaacute as substacircncias polares de baixo peso molecular penetram atraveacutes da superfiacutecie externa do filamento de queratina no estrato hidratado A absorccedilatildeo transepideacutermica eacute o tipo de absorccedilatildeo cutacircnea mais frequumlentedevido ao elevado nuacutemero de ceacutelulas epideacutermicas existente embora natildeo seja umapenetraccedilatildeo muito faacutecil para os toxicantes

Absorccedilatildeo transfolicular a absorccedilatildeo nessa regiatildeo eacute menos significativa do que a transepideacutermica Algumas substacircncias quiacutemicas podem penetrar pelos foliacuteculos pilosos alcanccedilando rapidamente a derme Eacute uma penetraccedilatildeo faacutecil para os agentes quiacutemicos uma vez que eles natildeo necessitam cruzar a regiatildeo coacuternea Qualquer tipo de substacircncia quiacutemica seja ela lipo ou hidrossoluacutevel ionizada ou natildeo gaacutes ou vapor aacutecida ou baacutesica pode penetrar pelosfoliacuteculos Eacute uma via de absorccedilatildeo tambeacutem importante para alguns metais

Fatores que interferem na absorccedilatildeo cutacircnea

1 Fatores relacionados ao organismobull superfiacutecie corpoacuterea a superfiacutecie corpoacuterea total no homem eacute maior do que na

mulher (meacutedia de 170 a 177 m2 no homem e de 164 a 173 m2 na mulher)Este fato pode aumentar a absorccedilatildeo transepideacutermica no homem (maiorsuperfiacutecie de contato com o xenobioacutetico)bull volume total de aacutegua corpoacuterea quanto maior o volume aquoso corpoacutereo maiora hidrataccedilatildeo da pele e consequentemente a absorccedilatildeo cutacircnea Quandocomparado agrave mulher o homem possui maior volume aquoso total extra eintracelular o que favorece a absorccedilatildeo cutacircnea Este fato deve ser consideradotambeacutem quando se compara mulheres graacutevidas e natildeo graacutevidas As gestantesapresentam maior volume aquoso corpoacutereo e em consequumlecircncia maiorhidrataccedilatildeo do extrato coacuterneo Isto possibilita maior absorccedilatildeo cutacircnea dexenobioacuteticosbull abrasatildeo da pele com a descontinuidade da pele a penetraccedilatildeo torna-se faacutecilbull fluxo sanguumliacuteneo atraveacutes da pele deve-se considerar a vascularizaccedilatildeo das aacutereasexpostas uma vez que quanto mais vascularizada a regiatildeo maior o fluxosanguumliacuteneo no local Estudos demonstram que em meacutedia 5 do sanguebombeado pelo coraccedilatildeo passa pela pele com fluxo em torno de 120mLkgmin Inflamaccedilatildeo ou fatores que levam agrave hiperemia aumentaratildeo aabsorccedilatildeo cutacircnea Durante a gestaccedilatildeo tambeacutem ocorrem aumentos significativosno fluxo sanguumliacuteneo das matildeos (em ateacute 6 vezes) e peacutes (ateacute 2 vezes) o que poderaacuteinfluenciar a absorccedilatildeo cutacircnea de xenobioacuteticos nas gestantes expostasbull queimaduras quiacutemicas eou teacutermicas apenas as leves ou moderadas jaacute que asseveras destroem totalmente o tecido formando uma crosta de difiacutecilpenetraccedilatildeobull pilosidade nas aacutereas em que existem pecirclos a absorccedilatildeo cutacircnea pode ser 35 a13 vezes maior do que nas regiotildees glabras

2 Fatores relacionados ao agente quiacutemico (jaacute discutidos anteriormente)bull volatilidade e viscosidadebull grau de ionizaccedilatildeobull tamanho molecular

Via respiratoacuteria pulmonar ou inalatoacuteriaA via respiratoacuteria eacute de suma importacircncia para a Toxicologia Ambiental Muitasintoxicaccedilotildees satildeo decorrentes da aspiraccedilatildeo de substacircncias contidas no arA superfiacutecie pulmonar total eacute de aproximadamente 90 m2 a superfiacutecie alveolar de 50 a100 m2 e o total de aacuterea capilar eacute cerca de 140 m2 O fluxo sanguumliacuteneo contiacutenuoexerce uma accedilatildeo de dissoluccedilatildeo muito boa e muitos agentes quiacutemicos podem serabsorvidos rapidamente a partir dos pulmotildees Os agentes passiacuteveis de sofreremabsorccedilatildeo pulmonar satildeo os gases e vapores e os aerodispersoacuteides (partiacuteculas) O coeficiente de particcedilatildeo araacutegua e o aroacuteleo bem como o tamanho das partiacuteculas alteram a absorccedilatildeo por essa via que seraacute estudada com detalhe em aulas posteriores

DistribuiccedilatildeoEntende-se por distribuiccedilatildeo de um agente toacutexico a accedilatildeo de transportar o toxicante ateacute o seu siacutetio alvoApoacutes agrave entrada do agente toacutexico na corrente sanguiacutenea atraveacutes da absorccedilatildeo ou por

administraccedilatildeo direta ele estaraacute disponiacutevel para ser transportado pelo organismo comdiferentes destinosFatores que afetam a distribuiccedilatildeo normalmente a distribuiccedilatildeo ocorre rapidamente e as suas velocidade e extensatildeo dependeratildeo do fluxo sanguiacuteneo do coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua do grau de ionizaccedilatildeo dapermeabilidade das membranas e da afinidade do tecido pelo composto Esses fatoressatildeo agrupados em duas categoriasFatores ligados agrave substacircnciacoeficiente de particcedilatildeo e grau de ionizaccedilatildeo (jaacute discutidos)afinidade quiacutemica do agente durante a distribuiccedilatildeo o agente alcanccedilaraacute oseu siacutetio alvo que eacute o oacutergatildeo ou tecido onde exerceraacute sua accedilatildeo toacutexica maspoderaacute tambeacutem se ligar a outros constituintes do organismo concentrando-seem algumas partes do corpo Em alguns casos estes locais de maiorconcentraccedilatildeo satildeo tambeacutem os siacutetios de accedilatildeo e disto resulta efeitos altamenteprejudiciais Eacute o caso do monoacutexido de carbono para o qual o sanguerepresenta tanto o local de concentraccedilatildeo quanto o de accedilatildeo toacutexica Felizmentepara o homem a maioria dos toxicantes atingem seus maiores niacuteveis em locaisdiferentes do siacutetio alvo (exemplo Pb eacute armazenado nos ossos e atua nos tecidosmoles) Este acuacutemulo do agente toacutexico em outros locais que natildeo o de accedilatildeofunciona como uma proteccedilatildeo ao organismo uma vez que previne uma elevadaconcentraccedilatildeo no siacutetio alvo Os agentes toacutexicos nos locais de concentraccedilatildeo estatildeoem equiliacutebrio com sua forma livre no sangue e quando a concentraccedilatildeosanguumliacutenea diminui o agente que estaacute concentrado em outro tecido eacute liberado para o sangue

Ligaccedilatildeo agraves proteiacutenas plasmaacuteticasVaacuterias proteiacutenas do plasma podem se ligar a constituintes endoacutegenos (ex aacutecidosgraxos triptofano hormocircnios bilirrubinas etc) e tambeacutem aos xenobioacuteticos A principalproteiacutena sob o ponto de vista da ligaccedilatildeo a xenobioacuteticos eacute a albumina O elevado peso molecular das proteiacutenas plasmaacuteticas impede que o complexo toxicantendash proteiacutena plasmaacutetica atravesse as membranas dos capilares restringindo-o ao espaccedilointravascular Assim enquanto ligado agraves proteiacutenas plasmaacuteticas o agente toacutexico natildeoestaraacute disponiacutevel para a distribuiccedilatildeo no espaccedilo extravascular Deve-se observar noentanto que esta ligaccedilatildeo eacute reversiacutevel (geralmente feita por pontes de hidrogecircnio forccedilasde van der Waals ligaccedilatildeo iocircnica) e agrave medida que o agente livre se difunde atraveacutes damembrana capilar a fraccedilatildeo ligada se dissocia das proteiacutenas tornando-se apta para serdistribuiacuteda Esta ligaccedilatildeo atua portanto graduando a distribuiccedilatildeo dos xenobioacuteticos econsequentemente a chegada ao siacutetio de accedilatildeo

Membranas ou barreiras de exclusatildeo

-Barreira Hematoencefaacutelica a chamada barreira hematoencefaacutelica que protege o ceacuterebro da entrada de substacircncias quiacutemicas eacute constituiacuteda de ceacutelulas firmemente justapostas o que dificulta enormemente a distribuiccedilatildeo das substacircncias-Barreira Hematoplacentaacuteria protege o feto das substacircncias que circulam no sangue materno

BiotransformaccedilatildeoPara reduzir a possibilidade de uma substacircncia desencadear uma resposta toacutexica oorganismo apresenta mecanismos de defesa que buscam diminuir a quantidade damesma que chega de forma ativa ao tecido alvo assim como diminuir o seu tempo depermanecircncia em seu siacutetio de accedilatildeo Para isso eacute necessaacuterio diminuir adifusibilidade do toxicante e aumentar a velocidade de sua excreccedilatildeoA propriedade fiacutesica que facilita a absorccedilatildeo de muitos xenobioacuteticos atraveacutes da pelepulmotildees e trato gastrintestinal a lipofilicidade constitui um obstaacuteculo agravesua eliminaccedilatildeo porque as substacircncias lipofiacutelicas podem ser reabsorvidas e tendem a seacumular no organismo Os compostos hidrofiacutelicos por sua vez apresentam absorccedilatildeomais precaacuteria e por isso satildeo facilmente excretados pelos rins Consequntemente aeliminaccedilatildeo de um xenobioacuteico depende de sua conversatildeo paracompostos hidrossoluacuteveis atraveacutes de um processo conhecido como biotransformaccedilatildeo que eacute catalisado por enzimas presentes no fiacutegado e em outros tecidos

A biotransformaccedilatildeo pode ocorrer atraveacutes de dois mecanismosa) mecanismo de ativaccedilatildeo ou bioativaccedilatildeo - que produz metaboacutelitos comatividade igual ou maior do que o precursor Ex a piridina eacute biotransformadano iacuteon N-metil piridiacutenico que tem toxicidade cinco vezes maior que o precursorO mesmo ocorre com o inseticida paration que eacute biotransformado emparaoxon composto responsaacutevel pela accedilatildeo toacutexica do praguicidab) mecanismo de desativaccedilatildeo - quando o produto resultante eacute menos toacutexico queo precursorEacute comum encontrar-se na literatura cientiacutefica os termos metabolizaccedilatildeo e destoxificaccedilatildeocomo sinocircnimos de biotransformaccedilatildeo Hoje no entanto utiliza-se o termo metabolismopara descrever o comportamento geral das substacircncias (endoacutegenas e exoacutegenas) noorganismo o que inclui absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo biotransformaccedilatildeo e eliminaccedilatildeo Essetermo eacute comumente usado para se referir agrave biotransformaccedilatildeo o que eacute compreensiacutevelvisto que os produtos da biotransformaccedilatildeo de xenobioacuteticos satildeo conhecidos metaboacutelitosEntretanto a destoxificaccedilatildeo natildeo eacute sinocircnimo de biotransformaccedilatildeo Isto porquedestoxificaccedilatildeo significa diminuiccedilatildeo de toxicidade e nem todas as reaccedilotildees de biotransformaccedilatildeo originam compostos menos toacutexicos

As enzimas mais importantes para a biotransformaccedilatildeo estatildeo no fiacutegado num complexo denominado citocromo P450 Duas satildeo as fases da biotransformaccedilatildeo fase I com reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo reduccedilatildeo ou hidroacutelise buscando aumentar a polaridade da substacircncia e fase II com reaccedilotildees de conjugaccedilatildeo (principalmente com glicuronato sulfato e glutationa) que visa aumentar o tamanho da moleacutecula e assim sua polaridadeA biotransformaccedilatildeo pode ser alterada por fatores como idade sexo doenccedilas hepaacuteticas uso de medicamentos de aacutelcool e estado nutricional do indiviacuteduo

ExcreccedilatildeoOs xenobioacuteticos que penetram no organismo satildeo posteriormente excretados atraveacutesda urina bile fezes ar expirado leite suor e outras secreccedilotildees sob forma inalterada oumodificada quimicamente Este processo eacute muitas vezes denominado Eliminaccedilatildeoembora pelo conceito atual a eliminaccedilatildeo envolva tambeacutem o processo de biotransformaccedilatildeo Aexcreccedilatildeo pode ser vista como um processo inverso ao da absorccedilatildeo uma vez que osfatores que facilitam a entrada do xenobioacutetico no organismo podem dificultar a suasaiacuteda Basicamente existem tres classes de excreccedilatildeoeliminaccedilatildeo atraveacutes das secreccedilotildees tais como a biliar sudoriacutepara lacrimalgaacutestrica salivar laacutecteaeliminaccedilatildeo atraveacutes das excreccedilotildes tais como urina fezes e catarroeliminaccedilatildeo pelo ar expiradoO processo mais importante para a Toxicologia eacute a excreccedilatildeo urinaacuteriaExcreccedilatildeo urinaacuteriaA filtraccedilatildeo glomerular eacute um dos principais processos de eliminaccedilatildeo renal e estaacuteintimamente ligado a um outro processo que eacute a reabsorccedilatildeo tubular As substacircnciasapoacutes serem filtradas pelos glomeacuterulos podem permanecer no luacutemem do tuacutebulo eserem eliminadas ou entatildeo podem sofrer reabsorccedilatildeo passiva atraveacutes da membranatubular Isto dependeraacute de alguns fatores tais como o coeficiente de particcedilatildeooacuteleoaacutegua o pKa da substacircncia e o pH do meio De modo geral as substacircncias decaraacuteter baacutesico satildeo eliminadas na urina aacutecida e as substacircncias aacutecidas na urinaalcalina Isto porque nestas condiccedilotildees as substacircncias se ionizaratildeo tornando-sehidrossoluacuteveis e a urina eacute em sua maior parte formada de aacuteguaOutro processo de excreccedilatildeo renal eacute a difusatildeo tubular passiva Substacircncias lipossoluacuteveisaacutecidas ou baacutesicas que estejam presentes nos capilares que circundam os tuacutebulosrenais podem atravessar a membrana por difusatildeo passiva e caiacuterem no luacutemen tubularDependendo do seu pKa e do pH do meio elas podem ou natildeo se ionizar econsequntemente serem excretadas ou reabsorvidasANVISA - RENACIAT - OPAS ndash NUTESUFRJ - ABRACIT

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O terceiro processo de excreccedilatildeo renal eacute a secreccedilatildeo tubular ativa Existem dois processosde secreccedilatildeo tubular renal um para substacircncias aacutecidas e outro para as baacutesicas Estessistemas estatildeo localizados provavelmente no tuacutebulo proximal A secreccedilatildeo tubular temas caracteriacutesticas do transporte ativo ou seja exige um carregador quiacutemico gastaenergia eacute um mecanismo competitivo e pode ocorrer contra um gradiente deconcentraccedilatildeo Algumas substacircncias endoacutegenas tais como o aacutecido uacuterico satildeo excretadaspor este mecanismo e a presenccedila de xenobioacuteticos excretados ativamente pode interferircom a eliminaccedilatildeo de substratos endoacutegenos A Penicilina eacute um exemplo de xenobioacuteticosecretado ativamente pelos tuacutebulos O uso de Probenecid (faacutermaco excretado pelomesmo sistema) evita que este antibioacutetico seja secretado muito rapidamente doorganismo Geralmente o que ocorre no organismo eacute uma combinaccedilatildeo dos trecircsprocessos de excreccedilatildeo renal para permitir uma maior eficaacutecia na eliminaccedilatildeo dosxenobioacuteticos

Excreccedilatildeo pela bileDentre as secreccedilotildees orgacircnicas a mais significativa para a excreccedilatildeo de xenobioacuteticos eacute abiliar O fiacutegado tem uma posiccedilatildeo vantajosa na remoccedilatildeo de substacircncias exoacutegenas dosangue principalmente daquelas absorvidas pelo trato gastrintestinal Isto porque osangue proveniente do trato gastrintestinal atraveacutes da circulaccedilatildeo porta passainicialmente pelo fiacutegado e somente depois entra na circulaccedilatildeo sistecircmica No fiacutegadoparte do xenobioacutetico pode ser biotransformada e os metaboacutelitos ou mesmo o produtoinalterado podem ser secretados pela bile no intestinoExistem trecircs sistemas de transporte ativo para a secreccedilatildeo de substacircncias orgacircnicas nabile para substacircncias aacutecidas baacutesicas e neutras Eacute quase certa a existecircncia de um outrosistema para os metais Uma vez secretado no intestino os xenobioacuteticos podem sofrerreabsorccedilatildeo ou excreccedilatildeo pelas fezes Natildeo se conhece o mecanismo que determina se aexcreccedilatildeo seraacute urinaacuteria ou biliarEsquematicamente tem-se

Eacute o chamado ciclo entero-hepaacutetico e a morfina eacute um exemplo tiacutepico de xenobioacutetico queapresenta esse ciclo Ela eacute conjugada com aacutecido glicurocircnico no fiacutegado e o glicuroniacutediode morfina eacute secretado pela bile no intestino Neste local pela accedilatildeo da enzima plusmnβ-

glicuronidase a morfina eacute liberada e reabsorvida O glicoroniacutedio que natildeo for hidrolisadoseraacute excretado pelas fezes Eacute importante observar que os agentes toacutexicos queapresentam recirculaccedilatildeo entero-hepaacutetica podem ter sua accedilatildeo prolongada

Fatores que interferem na velocidade e na via de excreccedilatildeobull Via de introduccedilatildeo a via de introduccedilatildeo interfere na velocidade de absorccedilatildeo na debiotransformaccedilatildeo e tambeacutem na de excreccedilatildeobull Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos geralmente o agente toacutexicona sua forma livre estaacute disponiacutevel agrave excreccedilatildeobull Facilidade de ser biotransformada com o aumento da polaridade a excreccedilatildeourinaacuteria estaraacute facilitadabull Frequumlecircncia respiratoacuteria em se tratando de excreccedilatildeo pulmonar uma vez aumentando-se a frequumlecircncia respiratoacuteria as trocas gasosas e a excreccedilatildeo ocorreratildeo maisrapidamentebull Funccedilatildeo renal sendo a via renal a principal via de excreccedilatildeo dos xenobioacuteticosqualquer disfunccedilatildeo renal interferiraacute na velocidade e na proporccedilatildeo deexcreccedilatildeo

Fase III ndash Toxicodinacircmica

Uma vez que o agente toacutexico alcanccedila o seu alvo em concentraccedilatildeo adequada eledesencadearaacute alteraccedilotildees bioquiacutemicas e fisioloacutegicas que seratildeo responsaacuteveis pelo seuefeito deleteacuterioAlgumas substacircncias precisam antes passar pela bioativaccedilatildeo para entatildeodesencadearem os efeitos toacutexicos A bioativaccedilatildeo envolve a biotransformaccedilatildeo damoleacutecula original levando agrave formaccedilatildeo de um metaboacutelito toacutexico Assim sendo osdesencadeadores do efeito toacutexico podem serbull Agente toacutexico original ex chumbo tetrodotoxina cianetobull Metaboacutelito do agente toacutexico ex fluorocitrato (metaboacutelito do fluoroacetato)aacutecido oxaacutelico (metaboacutelito do etilenoglicol)bull Espeacutecies reativas de oxigecircnio ou de nitrogecircnio (radicais livres) ex formaccedilatildeo do radical hidroxila desencadeada pelo herbicida paraquatbull Compostos endoacutegenos ex Bilirrubina deslocada da albumina pelasulfonamida

Quanto ao modo de accedilatildeo os agentes toacutexicos podem serbull Inespeciacuteficos ex aacutecidos ou bases que atuam indistintamente sobre qualquertecido causando irritaccedilatildeo e corrosatildeo nos tecidos de contatobull Especiacuteficos satildeo mais seletivos e causam injuacuterias em determinado(s) tecido(s)sem lesar outros A suscetibilidade de determinado(s) tecido(s) deve-se agravepresenccedila de moleacuteculas nas quais o agente toacutexico se liga Essas moleacuteculas-alvoexercem importantes funccedilotildees no organismo e podem ser enzimas moleacuteculastransportadoras canais iocircnicos proteiacutenas reguladoras aacutecidos nucleacuteicos etcLogicamente quanto menor for a distribuiccedilatildeo da moleacutecula-alvo pelo organismo maisseletiva seraacute a accedilatildeo do agente toacutexico

Relaccedilatildeo dose-resposta ou concentraccedilatildeo-respostaUm conceito fundamental na Toxicologia eacute o da relaccedilatildeo dose-resposta proposta porParacelsus ldquoSomente a dose correta diferencia o veneno do remeacutedio Ela correlaciona aexposiccedilatildeo e a intensidade dos efeitos toacutexicos produzidos As curvas dose-resposta satildeoconstruiacutedas a partir de observaccedilotildees feitas em estudos experimentais com animais ouceacutelulas isoladas bem como observaccedilatildeo cliacutenica ou epidemioloacutegica de humanosAcredita-se que quanto maior a dose maior e mais intensos (quanti eouqualitativamente) seratildeo os efeitos e que devem existir condiccedilotildees seguras de exposiccedilatildeo para a sauacutede humana com exceccedilatildeo das substacircncias mutagecircnicas

Mecanismos de toxicidadeOs mecanismos pelos quais os diferentes agentes toacutexicos especiacuteficos produzem seusefeitos deleteacuterios dependem dos alvos moleculares desses agentes e podem ser agrupados em1 Alteraccedilatildeo da expressatildeo gecircnica2 Alteraccedilatildeo quiacutemica de proteiacutenas de membrana especiacuteficas (receptores de fatores de crescimento celular)3 Alteraccedilatildeo do funcionamento de ceacutelulas excitaacuteveis (canais iocircnicos)4 Prejuiacutezo da siacutentese de ATP (receptores ligados a proteiacutenas Gs e Gi)5 Aumento de caacutelcio intracelular (receptores ligados agrave proteiacutena Gq)6 Induccedilatildeo de estresse oxidativo (radicais livres)

InteraccedilotildeesGeralmente estamos expostos a uma mistura de substacircncias quiacutemicas e natildeo a umasubstacircncia isolada Por exemplo na aacutegua de beber podemos encontrarpequenas quantidades de praguicidas metais solventes produtos formados durante acloraccedilatildeo etc Logicamente essas diferentes substacircncias quiacutemicas podem interferir nosefeitos umas das outras tanto os aumentando quanto os diminuindo Esta interferecircnciaeacute chamada de interaccedilatildeo Apesar da comunidade cientiacutefica reconhecer a existecircncia e aimportacircncia deste fenocircmeno a compreensatildeo da toxicologia de misturas ainda estaacutelonge de ser atingida devido agrave dificuldade de se preverem quali e quantitativamente ascombinaccedilotildees possiacuteveis Existem tres mecanismos de interaccedilotildees

ToxicocineacuteticaOcorre quando um agente toacutexico modifica a toxicocineacutetica (absorccedilatildeo distribuiccedilatildeobiotransformaccedilatildeo ou a excreccedilatildeo) do outroComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta varfarina e o antiinflamatoacuteriofenilbutazona A taxa de ligaccedilatildeo da varfarina agrave albumina eacute de aproximadamente

98 o que significa que somente 2 fica na forma livre (farmacologicamente ativa)Como a fenilbutazona tambeacutem se liga agrave albumina na presenccedila dela haacute um aumentoda fraccedilatildeo livre da varfarina o que pode causar hemorragia fatalComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta em diminuiccedilatildeo de efeitopodemos citar a alcalinizaccedilatildeo da urina com bicarbonato feita em pacientes intoxicadosagudamente com barbituratos Como o barbiturato eacute um aacutecido fraco a elevaccedilatildeo do pHurinaacuterio pelo bicarbonato aumenta a fraccedilatildeo do barbiturato na forma iocircnica (polar) eportanto aumenta a taxa de eliminaccedilatildeo do mesmo

ToxicodinacircmicaOcorre quando um agente modifica o efeito do outro por ligaccedilatildeo aos seus receptoresou estruturas-alvoPode ser antagonismo quando um agente dificulta a accedilatildeo do outro ou sinergismo quando um facilita a accedilatildeo do outroO aacutelcool produz depressatildeo do sistema nervoso central por aumentar a ligaccedilatildeo doneurotransmissor inibitoacuterio acido gama-aminobutiacuterico (GABA) no receptor GABAA e pordiminuir a ligaccedilatildeo do neurotransmissor excitatoacuterio glutamato no receptor NMDA Osbenzodiazepiacutenicos tambeacutem satildeo drogas depressoras do sistema nervoso central queatuam aumentando a ligaccedilatildeo do GABA no receptor GABAA Assim dizemos que ainteraccedilatildeo entre aacutelcool e benzodiazepiacutenicos eacute toxicodinacircmica e resulta em um aumentodo efeito dos dois compostos (sinergismo)Um outro exemplo de interaccedilatildeo toxicodinacircmica eacute a que ocorre entre opioacuteides (morfinaheroiacutena) e a naloxona (Narcanreg) Os opioacuteides produzem seus efeitos ligando-se areceptores opioideacutergicos presentes no organismo A naloxona eacute um antagonista destesreceptores ou seja liga-se a eles natildeo os estimula mas impede os agonistas (morfinaheroiacutena) de se ligarem Neste exemplo temos uma interaccedilatildeo toxicodinacircmica que resultaem diminuiccedilatildeo do efeito do agente toacutexico ou seja antagonismoQuiacutemicaEnvolve uma interaccedilatildeo quiacutemica direta entre os dois agentes toacutexicos O exemplo claacutessicodeste tipo de interaccedilatildeo eacute a que ocorre entre metais e agentes quelantes (dimercaprolEDTA9 etc)

que a dose letal oral significa que a pele constitui uma barreira efetiva agrave absorccedilatildeo doagente toacutexicoAs substacircncias quiacutemicas penetram no organismo humano a partir das vias deexposiccedilatildeo em velocidades diferentes dependendo de suas propriedades fiacutesico-quiacutemicase das condiccedilotildees existentes na superfiacutecie de contato como por exemplo a aacuterea e a permeabilidade das membranas e o fluxo sanguumliacuteneo no local de contato

Duraccedilatildeo e frequecircncia da exposiccedilatildeoO tempo e a frequecircncia com que o organismo permanece em contato com o toxicantesatildeo importantes na determinaccedilatildeo da intensidade do efeito toacutexico Em sereshumanos essas condiccedilotildees de exposiccedilatildeo natildeo satildeo tatildeo claramente definidas como nosestudos conduzidos em animais mas a classificaccedilatildeo das exposiccedilotildees quanto a seu tempo de duraccedilatildeo eacute extrapolada desses estudos Assim as exposiccedilotildees podem ser classificadas como

exposiccedilatildeo a curto prazo (aguda) quando o contato eacute de curta duraccedilatildeo e aabsorccedilatildeo do toxicante eacute raacutepida A dose administrada pode ser uacutenica ou muacuteltiplanum periacuteodo de tempo natildeo superior a 24 horasexposiccedilatildeo a meacutedio prazo (subaguda)quando as exposiccedilotildees satildeo frequentes ou repetidasnum periacuteodo que varia de 2 a 3 semanas ateacute alguns meses Outra forma de definir essa exposiccedilatildeo eacute restringiacute-la a menos de 10 do tempo de vida total do indiviacuteduo Por exemplo um indiviacuteduo de 20 anos estaria exposto subagudamente a agentes com os quais teve contato por menos de 2 anosexposiccedilatildeo a longo prazo (crocircnica) quando as exposiccedilotildees se repetem duranteum longo periacuteodo de tempo (muitos meses anos ou toda a vida) Alguns autores classificam como crocircnicas as exposiccedilotildees por tempos que variam entre 10 e 100 do tempo total de vida do indiviacuteduo

Fase II ndash Toxicocineacutetica

Nessa fase tem-se a accedilatildeo do organismo sobre o agente toacutexico procurando diminuir ouimpedir a accedilatildeo nociva da substacircncia sobre ele Eacute de grande importacircncia porque delaresulta a quantidade de toxicante disponiacutevel para interagir com o siacutetio alvo econsequentemente exercer a accedilatildeo toacutexica Eacute o caminho da substacircncia no organismo ateacute o seu local de accedilatildeoA fase toxicocineacutetica eacute constituiacuteda pelos seguintes passos10487661048766Absorccedilatildeo10487661048766Distribuiccedilatildeo10487661048766Biotransformaccedilatildeo10487661048766Excreccedilatildeo

A movimentaccedilatildeo do agente toacutexico no organismo desde a sua entrada ateacute a suaeliminaccedilatildeo envolve a transposiccedilatildeo de membranas celulares Assim eacute de sumaimportacircncia o conhecimento dos fatores que influenciam no transporte das substacircnciasquiacutemicas pelas membranas os quais podem ser agrupados em duas classes distintas-Fatores relacionados com a membranaAs membranas celulares tecircm espessura de 7 a 9 nm em meacutedia e satildeo constituiacutedas poruma camada lipiacutedica bimolecular contendo em ambos os lados moleacuteculas deproteiacutenas que penetram e agraves vezes transpotildeem esta camada Os aacutecidos graxos presentesna camada lipiacutedica natildeo possuem uma estrutura cristalina riacutegida Ao contraacuterio em temperaturas fisioloacutegicas sua estrutura eacute quase fluida Assim o caraacuteter fluido dasmembranas define a sua permeabilidade Distribuiacutedas entre os lipiacutedeos haacute proteiacutenas que algumas vezes podem formar poros ao longo da membrana com aacutegua em seu interiorConsiderando-se as caracteriacutesticas das membranas celulares as substacircncias podematravessaacute-las por diferentes mecanismos apresentados a seguir

Transporte passivoEsse mecanismo eacute dividido em dois subtipos difusatildeo passiva lipiacutedica em que as substacircncias lipofiacutelicas se difundem pelos lipiacutedeos das membranas e lsquocaminhamrsquo entre as mesmas e difusatildeo passiva aquosa em que substacircncias hidrofiacutelicas passam pelos poros formados pelas proteiacutenas de membranaO transporte passivo especialmente o lipiacutedico vai a favor do gradiente de concentraccedilatildeo (de aacutereas com maior quantidade da substacircncia para aacutereas com menor concentraccedilatildeo) e eacute o mais importante tanto na Farmacologia quanto na ToxicologiaOutras formas de transporte satildeo difusatildeo facilitada transporte ativo e pinocitose

Estrutura da membrana celular

Fatores relacionados com a substacircncia quiacutemicaA passagem dos toxicantes atraveacutes das membranas celulares de natureza lipoproteacuteicaseraacute grandemente determinada por suas propriedades fiacutesico-quiacutemicas Entre elasdestacam-se

Solubilidade - devido agrave constituiccedilatildeo lipoproteacuteica das membranas bioloacutegicas as substacircncias quiacutemicas lipossoluacuteveis ou seja apolares teratildeo capacidade de transpocirc-las facilmente peloprocesso de difusatildeo passiva Jaacute as substacircncias hidrossoluacuteveis natildeo atravessam essasmembranas a natildeo ser que tenham pequeno tamanho molecular e possam ser filtradasatraveacutes dos poros aquosos A hidrossolubilidade eacute conferida agrave moleacutecula porgrupamentos que permitem a formaccedilatildeo de pontes de hidrogecircnio com as moleacuteculas deaacutegua em soluccedilatildeo como por exemplo os grupos hidroxila (-OH) carboxila (-COOH)amino (-NH2) sulfidrila (-SH) e carbonila (-C=O) A lipossolubilidade eacute dada agravemoleacutecula pela presenccedila de grupos alquiacutelicos feniacutelicos naftiacutelicos etc

Coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua - eacute o paracircmetro que permite avaliar o grau de lipossolubilidade das substacircncias quiacutemicas em relaccedilatildeo agrave sua hidrossolubilidade Ou seja eacute dado pela relaccedilatildeo lipossolubilidadehidrossolubilidade Estecoeficiente eacute obtido ao se agitar um agente quiacutemico em uma mistura de solventeorgacircnico e aacutegua (em condiccedilotildees de pH e temperatura controladas) As substacircnciaspolares hidrossoluacuteveis concentram-se na fase aquosa e as apolares lipossoluacuteveis na fase oleosa Eacute o paracircmetro mais importante para se avaliar o lsquocaminhorsquo das substacircncias pelo organismo

Grau de ionizaccedilatildeo ou de dissociaccedilatildeo ndash a maioria dos agentes toacutexicos comportam-se como aacutecidos ou bases fracas que possuem um ou mais grupos funcionais capazes de se ionizarem A extensatildeo desta ionizaccedilatildeo dependeraacute do pH do meio no qual a substacircncia se encontra e do seu proacuteprio pKa (capacidade de se dissociar) Eacute importante relembrar que a forma ionizada eacute polar hidrossoluacutevel e com pouca ou nenhuma capacidade de transpor membranas por difusatildeo passiva pela fase lipiacutedica O grau de ionizaccedilatildeo das substacircncias em diferentes pH poderaacute ser obtido atraveacutes da aplicaccedilatildeo da equaccedilatildeo de Henderson-Hasselbach para aacutecidos fracos e bases fracas De modo geral em meio aacutecido os aacutecidos fracos se encontram preferencialmente na forma molecular mais lipofiacutelica e mais capaz de atravessar membranas enquanto que as bases fracas comportam-se dessa mesma forma em meio baacutesico Eacute importante tambeacutem lebrar de que essa ionizaccedilatildeo se daacute de forma reversiacutevel em aacutecidos e bases fracos e portanto os conceitos de equiliacutebrio quiacutemico aplicam-se aqui

AbsorccedilatildeoA absorccedilatildeo pode ser definida como o processo por meio do qual o agente toacutexicoatravessa as membranas celulares para alcanccedilar a circulaccedilatildeo sanguiacutenea

Vias de absorccedilatildeo distinguem-se como principais vias de introduccedilatildeo dos agentes toacutexicos no organismo

-Via oral digestiva ou trato gastrintestinal (TGI) uma vez no TGI um agente toacutexico podersofrer absorccedilatildeo desde a boca ateacute o reto geralmente pelo processo de difusatildeo passiva Poucas substacircncias sofrem a absorccedilatildeo na mucosa oral porque o tempo de contato eacute pequeno nesse local Estudos feitos experimentalmente no entanto mo stram que a cocaiacutena a estricnina a atropina e vaacuterios opioacuteides podem sofrer absorccedilatildeo na mucosa bucal Esta absorccedilatildeo eacute dependenteprincipalmente do coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua (quanto maior este coeficientemais faacutecil a absorccedilatildeo) e resulta em niacuteveis sanguiacuteneos elevados jaacute que as substacircnciasnatildeo sofreratildeo a accedilatildeo dos sucos gastrintestinaisNatildeo sendo absorvido na mucosa oral o toxicante poderaacute sofrer absorccedilatildeo na porccedilatildeo doTGI onde existir a maior quantidade de sua forma natildeo-ionizada (lipossoluacutevel) Para seconhecer a fraccedilatildeo da substacircncia natildeo-ionizada ou aquela apta a sofrer absorccedilatildeo pordifusatildeo passiva utiliza-se a equaccedilatildeo de Handerson-Hasselbach Umdos fatores que favorecem a absorccedilatildeo intestinal de nutrientes e xenobioacuteticos eacute a presenccedila de microvilosidades que proporcionam grande aacuterea de superfiacutecieEmbora a grande maioria dos agentes toacutexicos sofram absorccedilatildeo no TGI por difusatildeopassiva muitas substacirccias seratildeo absorvidas por processos especiais maisprecisamente por transporte ativo Exemplos o chumbo eacuteabsorvido por transporte ativoe utiliza o sistema que transporta o caacutelcio o taacutelio eacute transportado pelo sistemacarregador responsaacutevel pela absorccedilatildeo de ferro etc Esses casos seratildeo estudados em aulas especiacuteficas

Fatores que interferem na absorccedilatildeo pelo TGIAleacutem das propriedades fiacutesico-quiacutemias dos toxicantes jaacute discutidas outros fatoresPoderatildeo interferir na absorccedilatildeoestado de plenitude ou vacuidade gastrintestinal a absorccedilatildeo seraacute favorecida seo estocircmago estiver vazio devido ao maior contato do toxicante com a mucosaEacute importante considerar a apresentaccedilatildeo do produto (soacutelida ou liacutequida)Alimentos com elevado teor gorduroso como o leite e o tipo de veiacuteculo utilizadona formulaccedilatildeo podem facilitar a absorccedilatildeo de substacircncias lipossoluacuteveisconcentraccedilatildeo enzimaacutetica e acidez estes sucos digestivos seja por sua acidez iocircnica seja por accedilatildeo enzimaacutetica podem provocar mudanccedilas na atividade ou naestrutura quiacutemica do agente alterando assim a velocidade de absorccedilatildeo Ex opH estomacal das crianccedilas possui menor acidez que o dos adultos Isto implicaem um desenvolvimento maior de microrganismos principalmente a Escherichiacoli bacteacuteria que reduz no estocircmago o nitrato a nitrito Como as crianccedilaspossuem dietas ricas em nitratos estes seratildeo reduzidos a nitritos que satildeorapidamente absorvidos pela mucosa estomacal o que pode ocasionarmetemoglobinemiamotilidade gastrintestinal a alteraccedilatildeo do tempo de esvaziamento gaacutestrico e damotilidade intestinal (pelo toxicante ou alimentos) poderaacute aumentar ou diminuiro tempo de contato do agente toacutexico com a mucosa e consequentemente aabsorccedilatildeo nesse local Deve-se considerar ainda a capacidade da substacircncia deprovocar irritaccedilatildeo e vocircmitoefeito de primeira passagem pelo fiacutegado as substacircncias absorvidas no

estocircmago e duodeno entram na circulaccedilatildeo porta e passam pelo fiacutegadopodendo ser biotransformadas de maneira mais ou menos intensa Este efeitopode ser responsaacutevel pela menor biodisponibilidade de algumas substacircnciasquando estas satildeo administradas por via oralAlguns fatores que interferem na absorccedilatildeo pelo TGI podem variar de acordo com osexo e no feminino entre as gestantes e natildeo gestantes Este fato eacute importante naavaliaccedilatildeo da intensidade de absorccedilatildeo de xenobioacuteticos por essa via

-Via cutacircneaA pele eacute um oacutergatildeo formado por muacuteltiplas camadas de tecidos e contribui com cerca de10 de peso corpoacutereo No estado iacutentegro a pele constitui uma barreira efetiva contra apenetraccedilatildeo de substacircncias quiacutemicas exoacutegenas No entanto alguns xenobioacuteticos podemsofrer absorccedilatildeo cutacircnea dependendo de fatores tais como a anatomia e aspropriedades fisioloacutegicas da pele e das propriedades fiacutesico-quiacutemicas dos agentesA pele eacute formada por duas camadas a epiderme que eacute a camada mais externa da pelea derme que eacute formada por tecido conjuntivo e onde se encontram vasos sanguumliacuteneosnervos foliacuteculos pilosos glacircndulas sebaacuteceas e sudoriacuteparas Estes trecircs uacuteltimos elementosda derme permitem o contato direto com o meio externoAs substacircncias quiacutemicas podem ser absorvidas principalmente atraveacutes das ceacutelulasepideacutermicas ou foliacuteculos pilososAbsorccedilatildeo transepideacutermica a absorccedilatildeo dos agentes quiacutemicos pela pele tem sua velocidade limitada pela regiatildeo coacuternea da epiderme mais precisamente pelo extrato coacuterneo contiacutenuo formado por queratina As substacircncias lipossoluacuteveis penetram por difusatildeo passiva atraveacutes dos lipiacutedios existentes entre os filamentos de queratina sendo a velocidade desta absorccedilatildeo indiretamente proporcional agrave viscosidade e volatilidade do agente Jaacute as substacircncias polares de baixo peso molecular penetram atraveacutes da superfiacutecie externa do filamento de queratina no estrato hidratado A absorccedilatildeo transepideacutermica eacute o tipo de absorccedilatildeo cutacircnea mais frequumlentedevido ao elevado nuacutemero de ceacutelulas epideacutermicas existente embora natildeo seja umapenetraccedilatildeo muito faacutecil para os toxicantes

Absorccedilatildeo transfolicular a absorccedilatildeo nessa regiatildeo eacute menos significativa do que a transepideacutermica Algumas substacircncias quiacutemicas podem penetrar pelos foliacuteculos pilosos alcanccedilando rapidamente a derme Eacute uma penetraccedilatildeo faacutecil para os agentes quiacutemicos uma vez que eles natildeo necessitam cruzar a regiatildeo coacuternea Qualquer tipo de substacircncia quiacutemica seja ela lipo ou hidrossoluacutevel ionizada ou natildeo gaacutes ou vapor aacutecida ou baacutesica pode penetrar pelosfoliacuteculos Eacute uma via de absorccedilatildeo tambeacutem importante para alguns metais

Fatores que interferem na absorccedilatildeo cutacircnea

1 Fatores relacionados ao organismobull superfiacutecie corpoacuterea a superfiacutecie corpoacuterea total no homem eacute maior do que na

mulher (meacutedia de 170 a 177 m2 no homem e de 164 a 173 m2 na mulher)Este fato pode aumentar a absorccedilatildeo transepideacutermica no homem (maiorsuperfiacutecie de contato com o xenobioacutetico)bull volume total de aacutegua corpoacuterea quanto maior o volume aquoso corpoacutereo maiora hidrataccedilatildeo da pele e consequentemente a absorccedilatildeo cutacircnea Quandocomparado agrave mulher o homem possui maior volume aquoso total extra eintracelular o que favorece a absorccedilatildeo cutacircnea Este fato deve ser consideradotambeacutem quando se compara mulheres graacutevidas e natildeo graacutevidas As gestantesapresentam maior volume aquoso corpoacutereo e em consequumlecircncia maiorhidrataccedilatildeo do extrato coacuterneo Isto possibilita maior absorccedilatildeo cutacircnea dexenobioacuteticosbull abrasatildeo da pele com a descontinuidade da pele a penetraccedilatildeo torna-se faacutecilbull fluxo sanguumliacuteneo atraveacutes da pele deve-se considerar a vascularizaccedilatildeo das aacutereasexpostas uma vez que quanto mais vascularizada a regiatildeo maior o fluxosanguumliacuteneo no local Estudos demonstram que em meacutedia 5 do sanguebombeado pelo coraccedilatildeo passa pela pele com fluxo em torno de 120mLkgmin Inflamaccedilatildeo ou fatores que levam agrave hiperemia aumentaratildeo aabsorccedilatildeo cutacircnea Durante a gestaccedilatildeo tambeacutem ocorrem aumentos significativosno fluxo sanguumliacuteneo das matildeos (em ateacute 6 vezes) e peacutes (ateacute 2 vezes) o que poderaacuteinfluenciar a absorccedilatildeo cutacircnea de xenobioacuteticos nas gestantes expostasbull queimaduras quiacutemicas eou teacutermicas apenas as leves ou moderadas jaacute que asseveras destroem totalmente o tecido formando uma crosta de difiacutecilpenetraccedilatildeobull pilosidade nas aacutereas em que existem pecirclos a absorccedilatildeo cutacircnea pode ser 35 a13 vezes maior do que nas regiotildees glabras

2 Fatores relacionados ao agente quiacutemico (jaacute discutidos anteriormente)bull volatilidade e viscosidadebull grau de ionizaccedilatildeobull tamanho molecular

Via respiratoacuteria pulmonar ou inalatoacuteriaA via respiratoacuteria eacute de suma importacircncia para a Toxicologia Ambiental Muitasintoxicaccedilotildees satildeo decorrentes da aspiraccedilatildeo de substacircncias contidas no arA superfiacutecie pulmonar total eacute de aproximadamente 90 m2 a superfiacutecie alveolar de 50 a100 m2 e o total de aacuterea capilar eacute cerca de 140 m2 O fluxo sanguumliacuteneo contiacutenuoexerce uma accedilatildeo de dissoluccedilatildeo muito boa e muitos agentes quiacutemicos podem serabsorvidos rapidamente a partir dos pulmotildees Os agentes passiacuteveis de sofreremabsorccedilatildeo pulmonar satildeo os gases e vapores e os aerodispersoacuteides (partiacuteculas) O coeficiente de particcedilatildeo araacutegua e o aroacuteleo bem como o tamanho das partiacuteculas alteram a absorccedilatildeo por essa via que seraacute estudada com detalhe em aulas posteriores

DistribuiccedilatildeoEntende-se por distribuiccedilatildeo de um agente toacutexico a accedilatildeo de transportar o toxicante ateacute o seu siacutetio alvoApoacutes agrave entrada do agente toacutexico na corrente sanguiacutenea atraveacutes da absorccedilatildeo ou por

administraccedilatildeo direta ele estaraacute disponiacutevel para ser transportado pelo organismo comdiferentes destinosFatores que afetam a distribuiccedilatildeo normalmente a distribuiccedilatildeo ocorre rapidamente e as suas velocidade e extensatildeo dependeratildeo do fluxo sanguiacuteneo do coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua do grau de ionizaccedilatildeo dapermeabilidade das membranas e da afinidade do tecido pelo composto Esses fatoressatildeo agrupados em duas categoriasFatores ligados agrave substacircnciacoeficiente de particcedilatildeo e grau de ionizaccedilatildeo (jaacute discutidos)afinidade quiacutemica do agente durante a distribuiccedilatildeo o agente alcanccedilaraacute oseu siacutetio alvo que eacute o oacutergatildeo ou tecido onde exerceraacute sua accedilatildeo toacutexica maspoderaacute tambeacutem se ligar a outros constituintes do organismo concentrando-seem algumas partes do corpo Em alguns casos estes locais de maiorconcentraccedilatildeo satildeo tambeacutem os siacutetios de accedilatildeo e disto resulta efeitos altamenteprejudiciais Eacute o caso do monoacutexido de carbono para o qual o sanguerepresenta tanto o local de concentraccedilatildeo quanto o de accedilatildeo toacutexica Felizmentepara o homem a maioria dos toxicantes atingem seus maiores niacuteveis em locaisdiferentes do siacutetio alvo (exemplo Pb eacute armazenado nos ossos e atua nos tecidosmoles) Este acuacutemulo do agente toacutexico em outros locais que natildeo o de accedilatildeofunciona como uma proteccedilatildeo ao organismo uma vez que previne uma elevadaconcentraccedilatildeo no siacutetio alvo Os agentes toacutexicos nos locais de concentraccedilatildeo estatildeoem equiliacutebrio com sua forma livre no sangue e quando a concentraccedilatildeosanguumliacutenea diminui o agente que estaacute concentrado em outro tecido eacute liberado para o sangue

Ligaccedilatildeo agraves proteiacutenas plasmaacuteticasVaacuterias proteiacutenas do plasma podem se ligar a constituintes endoacutegenos (ex aacutecidosgraxos triptofano hormocircnios bilirrubinas etc) e tambeacutem aos xenobioacuteticos A principalproteiacutena sob o ponto de vista da ligaccedilatildeo a xenobioacuteticos eacute a albumina O elevado peso molecular das proteiacutenas plasmaacuteticas impede que o complexo toxicantendash proteiacutena plasmaacutetica atravesse as membranas dos capilares restringindo-o ao espaccedilointravascular Assim enquanto ligado agraves proteiacutenas plasmaacuteticas o agente toacutexico natildeoestaraacute disponiacutevel para a distribuiccedilatildeo no espaccedilo extravascular Deve-se observar noentanto que esta ligaccedilatildeo eacute reversiacutevel (geralmente feita por pontes de hidrogecircnio forccedilasde van der Waals ligaccedilatildeo iocircnica) e agrave medida que o agente livre se difunde atraveacutes damembrana capilar a fraccedilatildeo ligada se dissocia das proteiacutenas tornando-se apta para serdistribuiacuteda Esta ligaccedilatildeo atua portanto graduando a distribuiccedilatildeo dos xenobioacuteticos econsequentemente a chegada ao siacutetio de accedilatildeo

Membranas ou barreiras de exclusatildeo

-Barreira Hematoencefaacutelica a chamada barreira hematoencefaacutelica que protege o ceacuterebro da entrada de substacircncias quiacutemicas eacute constituiacuteda de ceacutelulas firmemente justapostas o que dificulta enormemente a distribuiccedilatildeo das substacircncias-Barreira Hematoplacentaacuteria protege o feto das substacircncias que circulam no sangue materno

BiotransformaccedilatildeoPara reduzir a possibilidade de uma substacircncia desencadear uma resposta toacutexica oorganismo apresenta mecanismos de defesa que buscam diminuir a quantidade damesma que chega de forma ativa ao tecido alvo assim como diminuir o seu tempo depermanecircncia em seu siacutetio de accedilatildeo Para isso eacute necessaacuterio diminuir adifusibilidade do toxicante e aumentar a velocidade de sua excreccedilatildeoA propriedade fiacutesica que facilita a absorccedilatildeo de muitos xenobioacuteticos atraveacutes da pelepulmotildees e trato gastrintestinal a lipofilicidade constitui um obstaacuteculo agravesua eliminaccedilatildeo porque as substacircncias lipofiacutelicas podem ser reabsorvidas e tendem a seacumular no organismo Os compostos hidrofiacutelicos por sua vez apresentam absorccedilatildeomais precaacuteria e por isso satildeo facilmente excretados pelos rins Consequntemente aeliminaccedilatildeo de um xenobioacuteico depende de sua conversatildeo paracompostos hidrossoluacuteveis atraveacutes de um processo conhecido como biotransformaccedilatildeo que eacute catalisado por enzimas presentes no fiacutegado e em outros tecidos

A biotransformaccedilatildeo pode ocorrer atraveacutes de dois mecanismosa) mecanismo de ativaccedilatildeo ou bioativaccedilatildeo - que produz metaboacutelitos comatividade igual ou maior do que o precursor Ex a piridina eacute biotransformadano iacuteon N-metil piridiacutenico que tem toxicidade cinco vezes maior que o precursorO mesmo ocorre com o inseticida paration que eacute biotransformado emparaoxon composto responsaacutevel pela accedilatildeo toacutexica do praguicidab) mecanismo de desativaccedilatildeo - quando o produto resultante eacute menos toacutexico queo precursorEacute comum encontrar-se na literatura cientiacutefica os termos metabolizaccedilatildeo e destoxificaccedilatildeocomo sinocircnimos de biotransformaccedilatildeo Hoje no entanto utiliza-se o termo metabolismopara descrever o comportamento geral das substacircncias (endoacutegenas e exoacutegenas) noorganismo o que inclui absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo biotransformaccedilatildeo e eliminaccedilatildeo Essetermo eacute comumente usado para se referir agrave biotransformaccedilatildeo o que eacute compreensiacutevelvisto que os produtos da biotransformaccedilatildeo de xenobioacuteticos satildeo conhecidos metaboacutelitosEntretanto a destoxificaccedilatildeo natildeo eacute sinocircnimo de biotransformaccedilatildeo Isto porquedestoxificaccedilatildeo significa diminuiccedilatildeo de toxicidade e nem todas as reaccedilotildees de biotransformaccedilatildeo originam compostos menos toacutexicos

As enzimas mais importantes para a biotransformaccedilatildeo estatildeo no fiacutegado num complexo denominado citocromo P450 Duas satildeo as fases da biotransformaccedilatildeo fase I com reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo reduccedilatildeo ou hidroacutelise buscando aumentar a polaridade da substacircncia e fase II com reaccedilotildees de conjugaccedilatildeo (principalmente com glicuronato sulfato e glutationa) que visa aumentar o tamanho da moleacutecula e assim sua polaridadeA biotransformaccedilatildeo pode ser alterada por fatores como idade sexo doenccedilas hepaacuteticas uso de medicamentos de aacutelcool e estado nutricional do indiviacuteduo

ExcreccedilatildeoOs xenobioacuteticos que penetram no organismo satildeo posteriormente excretados atraveacutesda urina bile fezes ar expirado leite suor e outras secreccedilotildees sob forma inalterada oumodificada quimicamente Este processo eacute muitas vezes denominado Eliminaccedilatildeoembora pelo conceito atual a eliminaccedilatildeo envolva tambeacutem o processo de biotransformaccedilatildeo Aexcreccedilatildeo pode ser vista como um processo inverso ao da absorccedilatildeo uma vez que osfatores que facilitam a entrada do xenobioacutetico no organismo podem dificultar a suasaiacuteda Basicamente existem tres classes de excreccedilatildeoeliminaccedilatildeo atraveacutes das secreccedilotildees tais como a biliar sudoriacutepara lacrimalgaacutestrica salivar laacutecteaeliminaccedilatildeo atraveacutes das excreccedilotildes tais como urina fezes e catarroeliminaccedilatildeo pelo ar expiradoO processo mais importante para a Toxicologia eacute a excreccedilatildeo urinaacuteriaExcreccedilatildeo urinaacuteriaA filtraccedilatildeo glomerular eacute um dos principais processos de eliminaccedilatildeo renal e estaacuteintimamente ligado a um outro processo que eacute a reabsorccedilatildeo tubular As substacircnciasapoacutes serem filtradas pelos glomeacuterulos podem permanecer no luacutemem do tuacutebulo eserem eliminadas ou entatildeo podem sofrer reabsorccedilatildeo passiva atraveacutes da membranatubular Isto dependeraacute de alguns fatores tais como o coeficiente de particcedilatildeooacuteleoaacutegua o pKa da substacircncia e o pH do meio De modo geral as substacircncias decaraacuteter baacutesico satildeo eliminadas na urina aacutecida e as substacircncias aacutecidas na urinaalcalina Isto porque nestas condiccedilotildees as substacircncias se ionizaratildeo tornando-sehidrossoluacuteveis e a urina eacute em sua maior parte formada de aacuteguaOutro processo de excreccedilatildeo renal eacute a difusatildeo tubular passiva Substacircncias lipossoluacuteveisaacutecidas ou baacutesicas que estejam presentes nos capilares que circundam os tuacutebulosrenais podem atravessar a membrana por difusatildeo passiva e caiacuterem no luacutemen tubularDependendo do seu pKa e do pH do meio elas podem ou natildeo se ionizar econsequntemente serem excretadas ou reabsorvidasANVISA - RENACIAT - OPAS ndash NUTESUFRJ - ABRACIT

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O terceiro processo de excreccedilatildeo renal eacute a secreccedilatildeo tubular ativa Existem dois processosde secreccedilatildeo tubular renal um para substacircncias aacutecidas e outro para as baacutesicas Estessistemas estatildeo localizados provavelmente no tuacutebulo proximal A secreccedilatildeo tubular temas caracteriacutesticas do transporte ativo ou seja exige um carregador quiacutemico gastaenergia eacute um mecanismo competitivo e pode ocorrer contra um gradiente deconcentraccedilatildeo Algumas substacircncias endoacutegenas tais como o aacutecido uacuterico satildeo excretadaspor este mecanismo e a presenccedila de xenobioacuteticos excretados ativamente pode interferircom a eliminaccedilatildeo de substratos endoacutegenos A Penicilina eacute um exemplo de xenobioacuteticosecretado ativamente pelos tuacutebulos O uso de Probenecid (faacutermaco excretado pelomesmo sistema) evita que este antibioacutetico seja secretado muito rapidamente doorganismo Geralmente o que ocorre no organismo eacute uma combinaccedilatildeo dos trecircsprocessos de excreccedilatildeo renal para permitir uma maior eficaacutecia na eliminaccedilatildeo dosxenobioacuteticos

Excreccedilatildeo pela bileDentre as secreccedilotildees orgacircnicas a mais significativa para a excreccedilatildeo de xenobioacuteticos eacute abiliar O fiacutegado tem uma posiccedilatildeo vantajosa na remoccedilatildeo de substacircncias exoacutegenas dosangue principalmente daquelas absorvidas pelo trato gastrintestinal Isto porque osangue proveniente do trato gastrintestinal atraveacutes da circulaccedilatildeo porta passainicialmente pelo fiacutegado e somente depois entra na circulaccedilatildeo sistecircmica No fiacutegadoparte do xenobioacutetico pode ser biotransformada e os metaboacutelitos ou mesmo o produtoinalterado podem ser secretados pela bile no intestinoExistem trecircs sistemas de transporte ativo para a secreccedilatildeo de substacircncias orgacircnicas nabile para substacircncias aacutecidas baacutesicas e neutras Eacute quase certa a existecircncia de um outrosistema para os metais Uma vez secretado no intestino os xenobioacuteticos podem sofrerreabsorccedilatildeo ou excreccedilatildeo pelas fezes Natildeo se conhece o mecanismo que determina se aexcreccedilatildeo seraacute urinaacuteria ou biliarEsquematicamente tem-se

Eacute o chamado ciclo entero-hepaacutetico e a morfina eacute um exemplo tiacutepico de xenobioacutetico queapresenta esse ciclo Ela eacute conjugada com aacutecido glicurocircnico no fiacutegado e o glicuroniacutediode morfina eacute secretado pela bile no intestino Neste local pela accedilatildeo da enzima plusmnβ-

glicuronidase a morfina eacute liberada e reabsorvida O glicoroniacutedio que natildeo for hidrolisadoseraacute excretado pelas fezes Eacute importante observar que os agentes toacutexicos queapresentam recirculaccedilatildeo entero-hepaacutetica podem ter sua accedilatildeo prolongada

Fatores que interferem na velocidade e na via de excreccedilatildeobull Via de introduccedilatildeo a via de introduccedilatildeo interfere na velocidade de absorccedilatildeo na debiotransformaccedilatildeo e tambeacutem na de excreccedilatildeobull Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos geralmente o agente toacutexicona sua forma livre estaacute disponiacutevel agrave excreccedilatildeobull Facilidade de ser biotransformada com o aumento da polaridade a excreccedilatildeourinaacuteria estaraacute facilitadabull Frequumlecircncia respiratoacuteria em se tratando de excreccedilatildeo pulmonar uma vez aumentando-se a frequumlecircncia respiratoacuteria as trocas gasosas e a excreccedilatildeo ocorreratildeo maisrapidamentebull Funccedilatildeo renal sendo a via renal a principal via de excreccedilatildeo dos xenobioacuteticosqualquer disfunccedilatildeo renal interferiraacute na velocidade e na proporccedilatildeo deexcreccedilatildeo

Fase III ndash Toxicodinacircmica

Uma vez que o agente toacutexico alcanccedila o seu alvo em concentraccedilatildeo adequada eledesencadearaacute alteraccedilotildees bioquiacutemicas e fisioloacutegicas que seratildeo responsaacuteveis pelo seuefeito deleteacuterioAlgumas substacircncias precisam antes passar pela bioativaccedilatildeo para entatildeodesencadearem os efeitos toacutexicos A bioativaccedilatildeo envolve a biotransformaccedilatildeo damoleacutecula original levando agrave formaccedilatildeo de um metaboacutelito toacutexico Assim sendo osdesencadeadores do efeito toacutexico podem serbull Agente toacutexico original ex chumbo tetrodotoxina cianetobull Metaboacutelito do agente toacutexico ex fluorocitrato (metaboacutelito do fluoroacetato)aacutecido oxaacutelico (metaboacutelito do etilenoglicol)bull Espeacutecies reativas de oxigecircnio ou de nitrogecircnio (radicais livres) ex formaccedilatildeo do radical hidroxila desencadeada pelo herbicida paraquatbull Compostos endoacutegenos ex Bilirrubina deslocada da albumina pelasulfonamida

Quanto ao modo de accedilatildeo os agentes toacutexicos podem serbull Inespeciacuteficos ex aacutecidos ou bases que atuam indistintamente sobre qualquertecido causando irritaccedilatildeo e corrosatildeo nos tecidos de contatobull Especiacuteficos satildeo mais seletivos e causam injuacuterias em determinado(s) tecido(s)sem lesar outros A suscetibilidade de determinado(s) tecido(s) deve-se agravepresenccedila de moleacuteculas nas quais o agente toacutexico se liga Essas moleacuteculas-alvoexercem importantes funccedilotildees no organismo e podem ser enzimas moleacuteculastransportadoras canais iocircnicos proteiacutenas reguladoras aacutecidos nucleacuteicos etcLogicamente quanto menor for a distribuiccedilatildeo da moleacutecula-alvo pelo organismo maisseletiva seraacute a accedilatildeo do agente toacutexico

Relaccedilatildeo dose-resposta ou concentraccedilatildeo-respostaUm conceito fundamental na Toxicologia eacute o da relaccedilatildeo dose-resposta proposta porParacelsus ldquoSomente a dose correta diferencia o veneno do remeacutedio Ela correlaciona aexposiccedilatildeo e a intensidade dos efeitos toacutexicos produzidos As curvas dose-resposta satildeoconstruiacutedas a partir de observaccedilotildees feitas em estudos experimentais com animais ouceacutelulas isoladas bem como observaccedilatildeo cliacutenica ou epidemioloacutegica de humanosAcredita-se que quanto maior a dose maior e mais intensos (quanti eouqualitativamente) seratildeo os efeitos e que devem existir condiccedilotildees seguras de exposiccedilatildeo para a sauacutede humana com exceccedilatildeo das substacircncias mutagecircnicas

Mecanismos de toxicidadeOs mecanismos pelos quais os diferentes agentes toacutexicos especiacuteficos produzem seusefeitos deleteacuterios dependem dos alvos moleculares desses agentes e podem ser agrupados em1 Alteraccedilatildeo da expressatildeo gecircnica2 Alteraccedilatildeo quiacutemica de proteiacutenas de membrana especiacuteficas (receptores de fatores de crescimento celular)3 Alteraccedilatildeo do funcionamento de ceacutelulas excitaacuteveis (canais iocircnicos)4 Prejuiacutezo da siacutentese de ATP (receptores ligados a proteiacutenas Gs e Gi)5 Aumento de caacutelcio intracelular (receptores ligados agrave proteiacutena Gq)6 Induccedilatildeo de estresse oxidativo (radicais livres)

InteraccedilotildeesGeralmente estamos expostos a uma mistura de substacircncias quiacutemicas e natildeo a umasubstacircncia isolada Por exemplo na aacutegua de beber podemos encontrarpequenas quantidades de praguicidas metais solventes produtos formados durante acloraccedilatildeo etc Logicamente essas diferentes substacircncias quiacutemicas podem interferir nosefeitos umas das outras tanto os aumentando quanto os diminuindo Esta interferecircnciaeacute chamada de interaccedilatildeo Apesar da comunidade cientiacutefica reconhecer a existecircncia e aimportacircncia deste fenocircmeno a compreensatildeo da toxicologia de misturas ainda estaacutelonge de ser atingida devido agrave dificuldade de se preverem quali e quantitativamente ascombinaccedilotildees possiacuteveis Existem tres mecanismos de interaccedilotildees

ToxicocineacuteticaOcorre quando um agente toacutexico modifica a toxicocineacutetica (absorccedilatildeo distribuiccedilatildeobiotransformaccedilatildeo ou a excreccedilatildeo) do outroComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta varfarina e o antiinflamatoacuteriofenilbutazona A taxa de ligaccedilatildeo da varfarina agrave albumina eacute de aproximadamente

98 o que significa que somente 2 fica na forma livre (farmacologicamente ativa)Como a fenilbutazona tambeacutem se liga agrave albumina na presenccedila dela haacute um aumentoda fraccedilatildeo livre da varfarina o que pode causar hemorragia fatalComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta em diminuiccedilatildeo de efeitopodemos citar a alcalinizaccedilatildeo da urina com bicarbonato feita em pacientes intoxicadosagudamente com barbituratos Como o barbiturato eacute um aacutecido fraco a elevaccedilatildeo do pHurinaacuterio pelo bicarbonato aumenta a fraccedilatildeo do barbiturato na forma iocircnica (polar) eportanto aumenta a taxa de eliminaccedilatildeo do mesmo

ToxicodinacircmicaOcorre quando um agente modifica o efeito do outro por ligaccedilatildeo aos seus receptoresou estruturas-alvoPode ser antagonismo quando um agente dificulta a accedilatildeo do outro ou sinergismo quando um facilita a accedilatildeo do outroO aacutelcool produz depressatildeo do sistema nervoso central por aumentar a ligaccedilatildeo doneurotransmissor inibitoacuterio acido gama-aminobutiacuterico (GABA) no receptor GABAA e pordiminuir a ligaccedilatildeo do neurotransmissor excitatoacuterio glutamato no receptor NMDA Osbenzodiazepiacutenicos tambeacutem satildeo drogas depressoras do sistema nervoso central queatuam aumentando a ligaccedilatildeo do GABA no receptor GABAA Assim dizemos que ainteraccedilatildeo entre aacutelcool e benzodiazepiacutenicos eacute toxicodinacircmica e resulta em um aumentodo efeito dos dois compostos (sinergismo)Um outro exemplo de interaccedilatildeo toxicodinacircmica eacute a que ocorre entre opioacuteides (morfinaheroiacutena) e a naloxona (Narcanreg) Os opioacuteides produzem seus efeitos ligando-se areceptores opioideacutergicos presentes no organismo A naloxona eacute um antagonista destesreceptores ou seja liga-se a eles natildeo os estimula mas impede os agonistas (morfinaheroiacutena) de se ligarem Neste exemplo temos uma interaccedilatildeo toxicodinacircmica que resultaem diminuiccedilatildeo do efeito do agente toacutexico ou seja antagonismoQuiacutemicaEnvolve uma interaccedilatildeo quiacutemica direta entre os dois agentes toacutexicos O exemplo claacutessicodeste tipo de interaccedilatildeo eacute a que ocorre entre metais e agentes quelantes (dimercaprolEDTA9 etc)

A movimentaccedilatildeo do agente toacutexico no organismo desde a sua entrada ateacute a suaeliminaccedilatildeo envolve a transposiccedilatildeo de membranas celulares Assim eacute de sumaimportacircncia o conhecimento dos fatores que influenciam no transporte das substacircnciasquiacutemicas pelas membranas os quais podem ser agrupados em duas classes distintas-Fatores relacionados com a membranaAs membranas celulares tecircm espessura de 7 a 9 nm em meacutedia e satildeo constituiacutedas poruma camada lipiacutedica bimolecular contendo em ambos os lados moleacuteculas deproteiacutenas que penetram e agraves vezes transpotildeem esta camada Os aacutecidos graxos presentesna camada lipiacutedica natildeo possuem uma estrutura cristalina riacutegida Ao contraacuterio em temperaturas fisioloacutegicas sua estrutura eacute quase fluida Assim o caraacuteter fluido dasmembranas define a sua permeabilidade Distribuiacutedas entre os lipiacutedeos haacute proteiacutenas que algumas vezes podem formar poros ao longo da membrana com aacutegua em seu interiorConsiderando-se as caracteriacutesticas das membranas celulares as substacircncias podematravessaacute-las por diferentes mecanismos apresentados a seguir

Transporte passivoEsse mecanismo eacute dividido em dois subtipos difusatildeo passiva lipiacutedica em que as substacircncias lipofiacutelicas se difundem pelos lipiacutedeos das membranas e lsquocaminhamrsquo entre as mesmas e difusatildeo passiva aquosa em que substacircncias hidrofiacutelicas passam pelos poros formados pelas proteiacutenas de membranaO transporte passivo especialmente o lipiacutedico vai a favor do gradiente de concentraccedilatildeo (de aacutereas com maior quantidade da substacircncia para aacutereas com menor concentraccedilatildeo) e eacute o mais importante tanto na Farmacologia quanto na ToxicologiaOutras formas de transporte satildeo difusatildeo facilitada transporte ativo e pinocitose

Estrutura da membrana celular

Fatores relacionados com a substacircncia quiacutemicaA passagem dos toxicantes atraveacutes das membranas celulares de natureza lipoproteacuteicaseraacute grandemente determinada por suas propriedades fiacutesico-quiacutemicas Entre elasdestacam-se

Solubilidade - devido agrave constituiccedilatildeo lipoproteacuteica das membranas bioloacutegicas as substacircncias quiacutemicas lipossoluacuteveis ou seja apolares teratildeo capacidade de transpocirc-las facilmente peloprocesso de difusatildeo passiva Jaacute as substacircncias hidrossoluacuteveis natildeo atravessam essasmembranas a natildeo ser que tenham pequeno tamanho molecular e possam ser filtradasatraveacutes dos poros aquosos A hidrossolubilidade eacute conferida agrave moleacutecula porgrupamentos que permitem a formaccedilatildeo de pontes de hidrogecircnio com as moleacuteculas deaacutegua em soluccedilatildeo como por exemplo os grupos hidroxila (-OH) carboxila (-COOH)amino (-NH2) sulfidrila (-SH) e carbonila (-C=O) A lipossolubilidade eacute dada agravemoleacutecula pela presenccedila de grupos alquiacutelicos feniacutelicos naftiacutelicos etc

Coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua - eacute o paracircmetro que permite avaliar o grau de lipossolubilidade das substacircncias quiacutemicas em relaccedilatildeo agrave sua hidrossolubilidade Ou seja eacute dado pela relaccedilatildeo lipossolubilidadehidrossolubilidade Estecoeficiente eacute obtido ao se agitar um agente quiacutemico em uma mistura de solventeorgacircnico e aacutegua (em condiccedilotildees de pH e temperatura controladas) As substacircnciaspolares hidrossoluacuteveis concentram-se na fase aquosa e as apolares lipossoluacuteveis na fase oleosa Eacute o paracircmetro mais importante para se avaliar o lsquocaminhorsquo das substacircncias pelo organismo

Grau de ionizaccedilatildeo ou de dissociaccedilatildeo ndash a maioria dos agentes toacutexicos comportam-se como aacutecidos ou bases fracas que possuem um ou mais grupos funcionais capazes de se ionizarem A extensatildeo desta ionizaccedilatildeo dependeraacute do pH do meio no qual a substacircncia se encontra e do seu proacuteprio pKa (capacidade de se dissociar) Eacute importante relembrar que a forma ionizada eacute polar hidrossoluacutevel e com pouca ou nenhuma capacidade de transpor membranas por difusatildeo passiva pela fase lipiacutedica O grau de ionizaccedilatildeo das substacircncias em diferentes pH poderaacute ser obtido atraveacutes da aplicaccedilatildeo da equaccedilatildeo de Henderson-Hasselbach para aacutecidos fracos e bases fracas De modo geral em meio aacutecido os aacutecidos fracos se encontram preferencialmente na forma molecular mais lipofiacutelica e mais capaz de atravessar membranas enquanto que as bases fracas comportam-se dessa mesma forma em meio baacutesico Eacute importante tambeacutem lebrar de que essa ionizaccedilatildeo se daacute de forma reversiacutevel em aacutecidos e bases fracos e portanto os conceitos de equiliacutebrio quiacutemico aplicam-se aqui

AbsorccedilatildeoA absorccedilatildeo pode ser definida como o processo por meio do qual o agente toacutexicoatravessa as membranas celulares para alcanccedilar a circulaccedilatildeo sanguiacutenea

Vias de absorccedilatildeo distinguem-se como principais vias de introduccedilatildeo dos agentes toacutexicos no organismo

-Via oral digestiva ou trato gastrintestinal (TGI) uma vez no TGI um agente toacutexico podersofrer absorccedilatildeo desde a boca ateacute o reto geralmente pelo processo de difusatildeo passiva Poucas substacircncias sofrem a absorccedilatildeo na mucosa oral porque o tempo de contato eacute pequeno nesse local Estudos feitos experimentalmente no entanto mo stram que a cocaiacutena a estricnina a atropina e vaacuterios opioacuteides podem sofrer absorccedilatildeo na mucosa bucal Esta absorccedilatildeo eacute dependenteprincipalmente do coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua (quanto maior este coeficientemais faacutecil a absorccedilatildeo) e resulta em niacuteveis sanguiacuteneos elevados jaacute que as substacircnciasnatildeo sofreratildeo a accedilatildeo dos sucos gastrintestinaisNatildeo sendo absorvido na mucosa oral o toxicante poderaacute sofrer absorccedilatildeo na porccedilatildeo doTGI onde existir a maior quantidade de sua forma natildeo-ionizada (lipossoluacutevel) Para seconhecer a fraccedilatildeo da substacircncia natildeo-ionizada ou aquela apta a sofrer absorccedilatildeo pordifusatildeo passiva utiliza-se a equaccedilatildeo de Handerson-Hasselbach Umdos fatores que favorecem a absorccedilatildeo intestinal de nutrientes e xenobioacuteticos eacute a presenccedila de microvilosidades que proporcionam grande aacuterea de superfiacutecieEmbora a grande maioria dos agentes toacutexicos sofram absorccedilatildeo no TGI por difusatildeopassiva muitas substacirccias seratildeo absorvidas por processos especiais maisprecisamente por transporte ativo Exemplos o chumbo eacuteabsorvido por transporte ativoe utiliza o sistema que transporta o caacutelcio o taacutelio eacute transportado pelo sistemacarregador responsaacutevel pela absorccedilatildeo de ferro etc Esses casos seratildeo estudados em aulas especiacuteficas

Fatores que interferem na absorccedilatildeo pelo TGIAleacutem das propriedades fiacutesico-quiacutemias dos toxicantes jaacute discutidas outros fatoresPoderatildeo interferir na absorccedilatildeoestado de plenitude ou vacuidade gastrintestinal a absorccedilatildeo seraacute favorecida seo estocircmago estiver vazio devido ao maior contato do toxicante com a mucosaEacute importante considerar a apresentaccedilatildeo do produto (soacutelida ou liacutequida)Alimentos com elevado teor gorduroso como o leite e o tipo de veiacuteculo utilizadona formulaccedilatildeo podem facilitar a absorccedilatildeo de substacircncias lipossoluacuteveisconcentraccedilatildeo enzimaacutetica e acidez estes sucos digestivos seja por sua acidez iocircnica seja por accedilatildeo enzimaacutetica podem provocar mudanccedilas na atividade ou naestrutura quiacutemica do agente alterando assim a velocidade de absorccedilatildeo Ex opH estomacal das crianccedilas possui menor acidez que o dos adultos Isto implicaem um desenvolvimento maior de microrganismos principalmente a Escherichiacoli bacteacuteria que reduz no estocircmago o nitrato a nitrito Como as crianccedilaspossuem dietas ricas em nitratos estes seratildeo reduzidos a nitritos que satildeorapidamente absorvidos pela mucosa estomacal o que pode ocasionarmetemoglobinemiamotilidade gastrintestinal a alteraccedilatildeo do tempo de esvaziamento gaacutestrico e damotilidade intestinal (pelo toxicante ou alimentos) poderaacute aumentar ou diminuiro tempo de contato do agente toacutexico com a mucosa e consequentemente aabsorccedilatildeo nesse local Deve-se considerar ainda a capacidade da substacircncia deprovocar irritaccedilatildeo e vocircmitoefeito de primeira passagem pelo fiacutegado as substacircncias absorvidas no

estocircmago e duodeno entram na circulaccedilatildeo porta e passam pelo fiacutegadopodendo ser biotransformadas de maneira mais ou menos intensa Este efeitopode ser responsaacutevel pela menor biodisponibilidade de algumas substacircnciasquando estas satildeo administradas por via oralAlguns fatores que interferem na absorccedilatildeo pelo TGI podem variar de acordo com osexo e no feminino entre as gestantes e natildeo gestantes Este fato eacute importante naavaliaccedilatildeo da intensidade de absorccedilatildeo de xenobioacuteticos por essa via

-Via cutacircneaA pele eacute um oacutergatildeo formado por muacuteltiplas camadas de tecidos e contribui com cerca de10 de peso corpoacutereo No estado iacutentegro a pele constitui uma barreira efetiva contra apenetraccedilatildeo de substacircncias quiacutemicas exoacutegenas No entanto alguns xenobioacuteticos podemsofrer absorccedilatildeo cutacircnea dependendo de fatores tais como a anatomia e aspropriedades fisioloacutegicas da pele e das propriedades fiacutesico-quiacutemicas dos agentesA pele eacute formada por duas camadas a epiderme que eacute a camada mais externa da pelea derme que eacute formada por tecido conjuntivo e onde se encontram vasos sanguumliacuteneosnervos foliacuteculos pilosos glacircndulas sebaacuteceas e sudoriacuteparas Estes trecircs uacuteltimos elementosda derme permitem o contato direto com o meio externoAs substacircncias quiacutemicas podem ser absorvidas principalmente atraveacutes das ceacutelulasepideacutermicas ou foliacuteculos pilososAbsorccedilatildeo transepideacutermica a absorccedilatildeo dos agentes quiacutemicos pela pele tem sua velocidade limitada pela regiatildeo coacuternea da epiderme mais precisamente pelo extrato coacuterneo contiacutenuo formado por queratina As substacircncias lipossoluacuteveis penetram por difusatildeo passiva atraveacutes dos lipiacutedios existentes entre os filamentos de queratina sendo a velocidade desta absorccedilatildeo indiretamente proporcional agrave viscosidade e volatilidade do agente Jaacute as substacircncias polares de baixo peso molecular penetram atraveacutes da superfiacutecie externa do filamento de queratina no estrato hidratado A absorccedilatildeo transepideacutermica eacute o tipo de absorccedilatildeo cutacircnea mais frequumlentedevido ao elevado nuacutemero de ceacutelulas epideacutermicas existente embora natildeo seja umapenetraccedilatildeo muito faacutecil para os toxicantes

Absorccedilatildeo transfolicular a absorccedilatildeo nessa regiatildeo eacute menos significativa do que a transepideacutermica Algumas substacircncias quiacutemicas podem penetrar pelos foliacuteculos pilosos alcanccedilando rapidamente a derme Eacute uma penetraccedilatildeo faacutecil para os agentes quiacutemicos uma vez que eles natildeo necessitam cruzar a regiatildeo coacuternea Qualquer tipo de substacircncia quiacutemica seja ela lipo ou hidrossoluacutevel ionizada ou natildeo gaacutes ou vapor aacutecida ou baacutesica pode penetrar pelosfoliacuteculos Eacute uma via de absorccedilatildeo tambeacutem importante para alguns metais

Fatores que interferem na absorccedilatildeo cutacircnea

1 Fatores relacionados ao organismobull superfiacutecie corpoacuterea a superfiacutecie corpoacuterea total no homem eacute maior do que na

mulher (meacutedia de 170 a 177 m2 no homem e de 164 a 173 m2 na mulher)Este fato pode aumentar a absorccedilatildeo transepideacutermica no homem (maiorsuperfiacutecie de contato com o xenobioacutetico)bull volume total de aacutegua corpoacuterea quanto maior o volume aquoso corpoacutereo maiora hidrataccedilatildeo da pele e consequentemente a absorccedilatildeo cutacircnea Quandocomparado agrave mulher o homem possui maior volume aquoso total extra eintracelular o que favorece a absorccedilatildeo cutacircnea Este fato deve ser consideradotambeacutem quando se compara mulheres graacutevidas e natildeo graacutevidas As gestantesapresentam maior volume aquoso corpoacutereo e em consequumlecircncia maiorhidrataccedilatildeo do extrato coacuterneo Isto possibilita maior absorccedilatildeo cutacircnea dexenobioacuteticosbull abrasatildeo da pele com a descontinuidade da pele a penetraccedilatildeo torna-se faacutecilbull fluxo sanguumliacuteneo atraveacutes da pele deve-se considerar a vascularizaccedilatildeo das aacutereasexpostas uma vez que quanto mais vascularizada a regiatildeo maior o fluxosanguumliacuteneo no local Estudos demonstram que em meacutedia 5 do sanguebombeado pelo coraccedilatildeo passa pela pele com fluxo em torno de 120mLkgmin Inflamaccedilatildeo ou fatores que levam agrave hiperemia aumentaratildeo aabsorccedilatildeo cutacircnea Durante a gestaccedilatildeo tambeacutem ocorrem aumentos significativosno fluxo sanguumliacuteneo das matildeos (em ateacute 6 vezes) e peacutes (ateacute 2 vezes) o que poderaacuteinfluenciar a absorccedilatildeo cutacircnea de xenobioacuteticos nas gestantes expostasbull queimaduras quiacutemicas eou teacutermicas apenas as leves ou moderadas jaacute que asseveras destroem totalmente o tecido formando uma crosta de difiacutecilpenetraccedilatildeobull pilosidade nas aacutereas em que existem pecirclos a absorccedilatildeo cutacircnea pode ser 35 a13 vezes maior do que nas regiotildees glabras

2 Fatores relacionados ao agente quiacutemico (jaacute discutidos anteriormente)bull volatilidade e viscosidadebull grau de ionizaccedilatildeobull tamanho molecular

Via respiratoacuteria pulmonar ou inalatoacuteriaA via respiratoacuteria eacute de suma importacircncia para a Toxicologia Ambiental Muitasintoxicaccedilotildees satildeo decorrentes da aspiraccedilatildeo de substacircncias contidas no arA superfiacutecie pulmonar total eacute de aproximadamente 90 m2 a superfiacutecie alveolar de 50 a100 m2 e o total de aacuterea capilar eacute cerca de 140 m2 O fluxo sanguumliacuteneo contiacutenuoexerce uma accedilatildeo de dissoluccedilatildeo muito boa e muitos agentes quiacutemicos podem serabsorvidos rapidamente a partir dos pulmotildees Os agentes passiacuteveis de sofreremabsorccedilatildeo pulmonar satildeo os gases e vapores e os aerodispersoacuteides (partiacuteculas) O coeficiente de particcedilatildeo araacutegua e o aroacuteleo bem como o tamanho das partiacuteculas alteram a absorccedilatildeo por essa via que seraacute estudada com detalhe em aulas posteriores

DistribuiccedilatildeoEntende-se por distribuiccedilatildeo de um agente toacutexico a accedilatildeo de transportar o toxicante ateacute o seu siacutetio alvoApoacutes agrave entrada do agente toacutexico na corrente sanguiacutenea atraveacutes da absorccedilatildeo ou por

administraccedilatildeo direta ele estaraacute disponiacutevel para ser transportado pelo organismo comdiferentes destinosFatores que afetam a distribuiccedilatildeo normalmente a distribuiccedilatildeo ocorre rapidamente e as suas velocidade e extensatildeo dependeratildeo do fluxo sanguiacuteneo do coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua do grau de ionizaccedilatildeo dapermeabilidade das membranas e da afinidade do tecido pelo composto Esses fatoressatildeo agrupados em duas categoriasFatores ligados agrave substacircnciacoeficiente de particcedilatildeo e grau de ionizaccedilatildeo (jaacute discutidos)afinidade quiacutemica do agente durante a distribuiccedilatildeo o agente alcanccedilaraacute oseu siacutetio alvo que eacute o oacutergatildeo ou tecido onde exerceraacute sua accedilatildeo toacutexica maspoderaacute tambeacutem se ligar a outros constituintes do organismo concentrando-seem algumas partes do corpo Em alguns casos estes locais de maiorconcentraccedilatildeo satildeo tambeacutem os siacutetios de accedilatildeo e disto resulta efeitos altamenteprejudiciais Eacute o caso do monoacutexido de carbono para o qual o sanguerepresenta tanto o local de concentraccedilatildeo quanto o de accedilatildeo toacutexica Felizmentepara o homem a maioria dos toxicantes atingem seus maiores niacuteveis em locaisdiferentes do siacutetio alvo (exemplo Pb eacute armazenado nos ossos e atua nos tecidosmoles) Este acuacutemulo do agente toacutexico em outros locais que natildeo o de accedilatildeofunciona como uma proteccedilatildeo ao organismo uma vez que previne uma elevadaconcentraccedilatildeo no siacutetio alvo Os agentes toacutexicos nos locais de concentraccedilatildeo estatildeoem equiliacutebrio com sua forma livre no sangue e quando a concentraccedilatildeosanguumliacutenea diminui o agente que estaacute concentrado em outro tecido eacute liberado para o sangue

Ligaccedilatildeo agraves proteiacutenas plasmaacuteticasVaacuterias proteiacutenas do plasma podem se ligar a constituintes endoacutegenos (ex aacutecidosgraxos triptofano hormocircnios bilirrubinas etc) e tambeacutem aos xenobioacuteticos A principalproteiacutena sob o ponto de vista da ligaccedilatildeo a xenobioacuteticos eacute a albumina O elevado peso molecular das proteiacutenas plasmaacuteticas impede que o complexo toxicantendash proteiacutena plasmaacutetica atravesse as membranas dos capilares restringindo-o ao espaccedilointravascular Assim enquanto ligado agraves proteiacutenas plasmaacuteticas o agente toacutexico natildeoestaraacute disponiacutevel para a distribuiccedilatildeo no espaccedilo extravascular Deve-se observar noentanto que esta ligaccedilatildeo eacute reversiacutevel (geralmente feita por pontes de hidrogecircnio forccedilasde van der Waals ligaccedilatildeo iocircnica) e agrave medida que o agente livre se difunde atraveacutes damembrana capilar a fraccedilatildeo ligada se dissocia das proteiacutenas tornando-se apta para serdistribuiacuteda Esta ligaccedilatildeo atua portanto graduando a distribuiccedilatildeo dos xenobioacuteticos econsequentemente a chegada ao siacutetio de accedilatildeo

Membranas ou barreiras de exclusatildeo

-Barreira Hematoencefaacutelica a chamada barreira hematoencefaacutelica que protege o ceacuterebro da entrada de substacircncias quiacutemicas eacute constituiacuteda de ceacutelulas firmemente justapostas o que dificulta enormemente a distribuiccedilatildeo das substacircncias-Barreira Hematoplacentaacuteria protege o feto das substacircncias que circulam no sangue materno

BiotransformaccedilatildeoPara reduzir a possibilidade de uma substacircncia desencadear uma resposta toacutexica oorganismo apresenta mecanismos de defesa que buscam diminuir a quantidade damesma que chega de forma ativa ao tecido alvo assim como diminuir o seu tempo depermanecircncia em seu siacutetio de accedilatildeo Para isso eacute necessaacuterio diminuir adifusibilidade do toxicante e aumentar a velocidade de sua excreccedilatildeoA propriedade fiacutesica que facilita a absorccedilatildeo de muitos xenobioacuteticos atraveacutes da pelepulmotildees e trato gastrintestinal a lipofilicidade constitui um obstaacuteculo agravesua eliminaccedilatildeo porque as substacircncias lipofiacutelicas podem ser reabsorvidas e tendem a seacumular no organismo Os compostos hidrofiacutelicos por sua vez apresentam absorccedilatildeomais precaacuteria e por isso satildeo facilmente excretados pelos rins Consequntemente aeliminaccedilatildeo de um xenobioacuteico depende de sua conversatildeo paracompostos hidrossoluacuteveis atraveacutes de um processo conhecido como biotransformaccedilatildeo que eacute catalisado por enzimas presentes no fiacutegado e em outros tecidos

A biotransformaccedilatildeo pode ocorrer atraveacutes de dois mecanismosa) mecanismo de ativaccedilatildeo ou bioativaccedilatildeo - que produz metaboacutelitos comatividade igual ou maior do que o precursor Ex a piridina eacute biotransformadano iacuteon N-metil piridiacutenico que tem toxicidade cinco vezes maior que o precursorO mesmo ocorre com o inseticida paration que eacute biotransformado emparaoxon composto responsaacutevel pela accedilatildeo toacutexica do praguicidab) mecanismo de desativaccedilatildeo - quando o produto resultante eacute menos toacutexico queo precursorEacute comum encontrar-se na literatura cientiacutefica os termos metabolizaccedilatildeo e destoxificaccedilatildeocomo sinocircnimos de biotransformaccedilatildeo Hoje no entanto utiliza-se o termo metabolismopara descrever o comportamento geral das substacircncias (endoacutegenas e exoacutegenas) noorganismo o que inclui absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo biotransformaccedilatildeo e eliminaccedilatildeo Essetermo eacute comumente usado para se referir agrave biotransformaccedilatildeo o que eacute compreensiacutevelvisto que os produtos da biotransformaccedilatildeo de xenobioacuteticos satildeo conhecidos metaboacutelitosEntretanto a destoxificaccedilatildeo natildeo eacute sinocircnimo de biotransformaccedilatildeo Isto porquedestoxificaccedilatildeo significa diminuiccedilatildeo de toxicidade e nem todas as reaccedilotildees de biotransformaccedilatildeo originam compostos menos toacutexicos

As enzimas mais importantes para a biotransformaccedilatildeo estatildeo no fiacutegado num complexo denominado citocromo P450 Duas satildeo as fases da biotransformaccedilatildeo fase I com reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo reduccedilatildeo ou hidroacutelise buscando aumentar a polaridade da substacircncia e fase II com reaccedilotildees de conjugaccedilatildeo (principalmente com glicuronato sulfato e glutationa) que visa aumentar o tamanho da moleacutecula e assim sua polaridadeA biotransformaccedilatildeo pode ser alterada por fatores como idade sexo doenccedilas hepaacuteticas uso de medicamentos de aacutelcool e estado nutricional do indiviacuteduo

ExcreccedilatildeoOs xenobioacuteticos que penetram no organismo satildeo posteriormente excretados atraveacutesda urina bile fezes ar expirado leite suor e outras secreccedilotildees sob forma inalterada oumodificada quimicamente Este processo eacute muitas vezes denominado Eliminaccedilatildeoembora pelo conceito atual a eliminaccedilatildeo envolva tambeacutem o processo de biotransformaccedilatildeo Aexcreccedilatildeo pode ser vista como um processo inverso ao da absorccedilatildeo uma vez que osfatores que facilitam a entrada do xenobioacutetico no organismo podem dificultar a suasaiacuteda Basicamente existem tres classes de excreccedilatildeoeliminaccedilatildeo atraveacutes das secreccedilotildees tais como a biliar sudoriacutepara lacrimalgaacutestrica salivar laacutecteaeliminaccedilatildeo atraveacutes das excreccedilotildes tais como urina fezes e catarroeliminaccedilatildeo pelo ar expiradoO processo mais importante para a Toxicologia eacute a excreccedilatildeo urinaacuteriaExcreccedilatildeo urinaacuteriaA filtraccedilatildeo glomerular eacute um dos principais processos de eliminaccedilatildeo renal e estaacuteintimamente ligado a um outro processo que eacute a reabsorccedilatildeo tubular As substacircnciasapoacutes serem filtradas pelos glomeacuterulos podem permanecer no luacutemem do tuacutebulo eserem eliminadas ou entatildeo podem sofrer reabsorccedilatildeo passiva atraveacutes da membranatubular Isto dependeraacute de alguns fatores tais como o coeficiente de particcedilatildeooacuteleoaacutegua o pKa da substacircncia e o pH do meio De modo geral as substacircncias decaraacuteter baacutesico satildeo eliminadas na urina aacutecida e as substacircncias aacutecidas na urinaalcalina Isto porque nestas condiccedilotildees as substacircncias se ionizaratildeo tornando-sehidrossoluacuteveis e a urina eacute em sua maior parte formada de aacuteguaOutro processo de excreccedilatildeo renal eacute a difusatildeo tubular passiva Substacircncias lipossoluacuteveisaacutecidas ou baacutesicas que estejam presentes nos capilares que circundam os tuacutebulosrenais podem atravessar a membrana por difusatildeo passiva e caiacuterem no luacutemen tubularDependendo do seu pKa e do pH do meio elas podem ou natildeo se ionizar econsequntemente serem excretadas ou reabsorvidasANVISA - RENACIAT - OPAS ndash NUTESUFRJ - ABRACIT

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O terceiro processo de excreccedilatildeo renal eacute a secreccedilatildeo tubular ativa Existem dois processosde secreccedilatildeo tubular renal um para substacircncias aacutecidas e outro para as baacutesicas Estessistemas estatildeo localizados provavelmente no tuacutebulo proximal A secreccedilatildeo tubular temas caracteriacutesticas do transporte ativo ou seja exige um carregador quiacutemico gastaenergia eacute um mecanismo competitivo e pode ocorrer contra um gradiente deconcentraccedilatildeo Algumas substacircncias endoacutegenas tais como o aacutecido uacuterico satildeo excretadaspor este mecanismo e a presenccedila de xenobioacuteticos excretados ativamente pode interferircom a eliminaccedilatildeo de substratos endoacutegenos A Penicilina eacute um exemplo de xenobioacuteticosecretado ativamente pelos tuacutebulos O uso de Probenecid (faacutermaco excretado pelomesmo sistema) evita que este antibioacutetico seja secretado muito rapidamente doorganismo Geralmente o que ocorre no organismo eacute uma combinaccedilatildeo dos trecircsprocessos de excreccedilatildeo renal para permitir uma maior eficaacutecia na eliminaccedilatildeo dosxenobioacuteticos

Excreccedilatildeo pela bileDentre as secreccedilotildees orgacircnicas a mais significativa para a excreccedilatildeo de xenobioacuteticos eacute abiliar O fiacutegado tem uma posiccedilatildeo vantajosa na remoccedilatildeo de substacircncias exoacutegenas dosangue principalmente daquelas absorvidas pelo trato gastrintestinal Isto porque osangue proveniente do trato gastrintestinal atraveacutes da circulaccedilatildeo porta passainicialmente pelo fiacutegado e somente depois entra na circulaccedilatildeo sistecircmica No fiacutegadoparte do xenobioacutetico pode ser biotransformada e os metaboacutelitos ou mesmo o produtoinalterado podem ser secretados pela bile no intestinoExistem trecircs sistemas de transporte ativo para a secreccedilatildeo de substacircncias orgacircnicas nabile para substacircncias aacutecidas baacutesicas e neutras Eacute quase certa a existecircncia de um outrosistema para os metais Uma vez secretado no intestino os xenobioacuteticos podem sofrerreabsorccedilatildeo ou excreccedilatildeo pelas fezes Natildeo se conhece o mecanismo que determina se aexcreccedilatildeo seraacute urinaacuteria ou biliarEsquematicamente tem-se

Eacute o chamado ciclo entero-hepaacutetico e a morfina eacute um exemplo tiacutepico de xenobioacutetico queapresenta esse ciclo Ela eacute conjugada com aacutecido glicurocircnico no fiacutegado e o glicuroniacutediode morfina eacute secretado pela bile no intestino Neste local pela accedilatildeo da enzima plusmnβ-

glicuronidase a morfina eacute liberada e reabsorvida O glicoroniacutedio que natildeo for hidrolisadoseraacute excretado pelas fezes Eacute importante observar que os agentes toacutexicos queapresentam recirculaccedilatildeo entero-hepaacutetica podem ter sua accedilatildeo prolongada

Fatores que interferem na velocidade e na via de excreccedilatildeobull Via de introduccedilatildeo a via de introduccedilatildeo interfere na velocidade de absorccedilatildeo na debiotransformaccedilatildeo e tambeacutem na de excreccedilatildeobull Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos geralmente o agente toacutexicona sua forma livre estaacute disponiacutevel agrave excreccedilatildeobull Facilidade de ser biotransformada com o aumento da polaridade a excreccedilatildeourinaacuteria estaraacute facilitadabull Frequumlecircncia respiratoacuteria em se tratando de excreccedilatildeo pulmonar uma vez aumentando-se a frequumlecircncia respiratoacuteria as trocas gasosas e a excreccedilatildeo ocorreratildeo maisrapidamentebull Funccedilatildeo renal sendo a via renal a principal via de excreccedilatildeo dos xenobioacuteticosqualquer disfunccedilatildeo renal interferiraacute na velocidade e na proporccedilatildeo deexcreccedilatildeo

Fase III ndash Toxicodinacircmica

Uma vez que o agente toacutexico alcanccedila o seu alvo em concentraccedilatildeo adequada eledesencadearaacute alteraccedilotildees bioquiacutemicas e fisioloacutegicas que seratildeo responsaacuteveis pelo seuefeito deleteacuterioAlgumas substacircncias precisam antes passar pela bioativaccedilatildeo para entatildeodesencadearem os efeitos toacutexicos A bioativaccedilatildeo envolve a biotransformaccedilatildeo damoleacutecula original levando agrave formaccedilatildeo de um metaboacutelito toacutexico Assim sendo osdesencadeadores do efeito toacutexico podem serbull Agente toacutexico original ex chumbo tetrodotoxina cianetobull Metaboacutelito do agente toacutexico ex fluorocitrato (metaboacutelito do fluoroacetato)aacutecido oxaacutelico (metaboacutelito do etilenoglicol)bull Espeacutecies reativas de oxigecircnio ou de nitrogecircnio (radicais livres) ex formaccedilatildeo do radical hidroxila desencadeada pelo herbicida paraquatbull Compostos endoacutegenos ex Bilirrubina deslocada da albumina pelasulfonamida

Quanto ao modo de accedilatildeo os agentes toacutexicos podem serbull Inespeciacuteficos ex aacutecidos ou bases que atuam indistintamente sobre qualquertecido causando irritaccedilatildeo e corrosatildeo nos tecidos de contatobull Especiacuteficos satildeo mais seletivos e causam injuacuterias em determinado(s) tecido(s)sem lesar outros A suscetibilidade de determinado(s) tecido(s) deve-se agravepresenccedila de moleacuteculas nas quais o agente toacutexico se liga Essas moleacuteculas-alvoexercem importantes funccedilotildees no organismo e podem ser enzimas moleacuteculastransportadoras canais iocircnicos proteiacutenas reguladoras aacutecidos nucleacuteicos etcLogicamente quanto menor for a distribuiccedilatildeo da moleacutecula-alvo pelo organismo maisseletiva seraacute a accedilatildeo do agente toacutexico

Relaccedilatildeo dose-resposta ou concentraccedilatildeo-respostaUm conceito fundamental na Toxicologia eacute o da relaccedilatildeo dose-resposta proposta porParacelsus ldquoSomente a dose correta diferencia o veneno do remeacutedio Ela correlaciona aexposiccedilatildeo e a intensidade dos efeitos toacutexicos produzidos As curvas dose-resposta satildeoconstruiacutedas a partir de observaccedilotildees feitas em estudos experimentais com animais ouceacutelulas isoladas bem como observaccedilatildeo cliacutenica ou epidemioloacutegica de humanosAcredita-se que quanto maior a dose maior e mais intensos (quanti eouqualitativamente) seratildeo os efeitos e que devem existir condiccedilotildees seguras de exposiccedilatildeo para a sauacutede humana com exceccedilatildeo das substacircncias mutagecircnicas

Mecanismos de toxicidadeOs mecanismos pelos quais os diferentes agentes toacutexicos especiacuteficos produzem seusefeitos deleteacuterios dependem dos alvos moleculares desses agentes e podem ser agrupados em1 Alteraccedilatildeo da expressatildeo gecircnica2 Alteraccedilatildeo quiacutemica de proteiacutenas de membrana especiacuteficas (receptores de fatores de crescimento celular)3 Alteraccedilatildeo do funcionamento de ceacutelulas excitaacuteveis (canais iocircnicos)4 Prejuiacutezo da siacutentese de ATP (receptores ligados a proteiacutenas Gs e Gi)5 Aumento de caacutelcio intracelular (receptores ligados agrave proteiacutena Gq)6 Induccedilatildeo de estresse oxidativo (radicais livres)

InteraccedilotildeesGeralmente estamos expostos a uma mistura de substacircncias quiacutemicas e natildeo a umasubstacircncia isolada Por exemplo na aacutegua de beber podemos encontrarpequenas quantidades de praguicidas metais solventes produtos formados durante acloraccedilatildeo etc Logicamente essas diferentes substacircncias quiacutemicas podem interferir nosefeitos umas das outras tanto os aumentando quanto os diminuindo Esta interferecircnciaeacute chamada de interaccedilatildeo Apesar da comunidade cientiacutefica reconhecer a existecircncia e aimportacircncia deste fenocircmeno a compreensatildeo da toxicologia de misturas ainda estaacutelonge de ser atingida devido agrave dificuldade de se preverem quali e quantitativamente ascombinaccedilotildees possiacuteveis Existem tres mecanismos de interaccedilotildees

ToxicocineacuteticaOcorre quando um agente toacutexico modifica a toxicocineacutetica (absorccedilatildeo distribuiccedilatildeobiotransformaccedilatildeo ou a excreccedilatildeo) do outroComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta varfarina e o antiinflamatoacuteriofenilbutazona A taxa de ligaccedilatildeo da varfarina agrave albumina eacute de aproximadamente

98 o que significa que somente 2 fica na forma livre (farmacologicamente ativa)Como a fenilbutazona tambeacutem se liga agrave albumina na presenccedila dela haacute um aumentoda fraccedilatildeo livre da varfarina o que pode causar hemorragia fatalComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta em diminuiccedilatildeo de efeitopodemos citar a alcalinizaccedilatildeo da urina com bicarbonato feita em pacientes intoxicadosagudamente com barbituratos Como o barbiturato eacute um aacutecido fraco a elevaccedilatildeo do pHurinaacuterio pelo bicarbonato aumenta a fraccedilatildeo do barbiturato na forma iocircnica (polar) eportanto aumenta a taxa de eliminaccedilatildeo do mesmo

ToxicodinacircmicaOcorre quando um agente modifica o efeito do outro por ligaccedilatildeo aos seus receptoresou estruturas-alvoPode ser antagonismo quando um agente dificulta a accedilatildeo do outro ou sinergismo quando um facilita a accedilatildeo do outroO aacutelcool produz depressatildeo do sistema nervoso central por aumentar a ligaccedilatildeo doneurotransmissor inibitoacuterio acido gama-aminobutiacuterico (GABA) no receptor GABAA e pordiminuir a ligaccedilatildeo do neurotransmissor excitatoacuterio glutamato no receptor NMDA Osbenzodiazepiacutenicos tambeacutem satildeo drogas depressoras do sistema nervoso central queatuam aumentando a ligaccedilatildeo do GABA no receptor GABAA Assim dizemos que ainteraccedilatildeo entre aacutelcool e benzodiazepiacutenicos eacute toxicodinacircmica e resulta em um aumentodo efeito dos dois compostos (sinergismo)Um outro exemplo de interaccedilatildeo toxicodinacircmica eacute a que ocorre entre opioacuteides (morfinaheroiacutena) e a naloxona (Narcanreg) Os opioacuteides produzem seus efeitos ligando-se areceptores opioideacutergicos presentes no organismo A naloxona eacute um antagonista destesreceptores ou seja liga-se a eles natildeo os estimula mas impede os agonistas (morfinaheroiacutena) de se ligarem Neste exemplo temos uma interaccedilatildeo toxicodinacircmica que resultaem diminuiccedilatildeo do efeito do agente toacutexico ou seja antagonismoQuiacutemicaEnvolve uma interaccedilatildeo quiacutemica direta entre os dois agentes toacutexicos O exemplo claacutessicodeste tipo de interaccedilatildeo eacute a que ocorre entre metais e agentes quelantes (dimercaprolEDTA9 etc)

Fatores relacionados com a substacircncia quiacutemicaA passagem dos toxicantes atraveacutes das membranas celulares de natureza lipoproteacuteicaseraacute grandemente determinada por suas propriedades fiacutesico-quiacutemicas Entre elasdestacam-se

Solubilidade - devido agrave constituiccedilatildeo lipoproteacuteica das membranas bioloacutegicas as substacircncias quiacutemicas lipossoluacuteveis ou seja apolares teratildeo capacidade de transpocirc-las facilmente peloprocesso de difusatildeo passiva Jaacute as substacircncias hidrossoluacuteveis natildeo atravessam essasmembranas a natildeo ser que tenham pequeno tamanho molecular e possam ser filtradasatraveacutes dos poros aquosos A hidrossolubilidade eacute conferida agrave moleacutecula porgrupamentos que permitem a formaccedilatildeo de pontes de hidrogecircnio com as moleacuteculas deaacutegua em soluccedilatildeo como por exemplo os grupos hidroxila (-OH) carboxila (-COOH)amino (-NH2) sulfidrila (-SH) e carbonila (-C=O) A lipossolubilidade eacute dada agravemoleacutecula pela presenccedila de grupos alquiacutelicos feniacutelicos naftiacutelicos etc

Coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua - eacute o paracircmetro que permite avaliar o grau de lipossolubilidade das substacircncias quiacutemicas em relaccedilatildeo agrave sua hidrossolubilidade Ou seja eacute dado pela relaccedilatildeo lipossolubilidadehidrossolubilidade Estecoeficiente eacute obtido ao se agitar um agente quiacutemico em uma mistura de solventeorgacircnico e aacutegua (em condiccedilotildees de pH e temperatura controladas) As substacircnciaspolares hidrossoluacuteveis concentram-se na fase aquosa e as apolares lipossoluacuteveis na fase oleosa Eacute o paracircmetro mais importante para se avaliar o lsquocaminhorsquo das substacircncias pelo organismo

Grau de ionizaccedilatildeo ou de dissociaccedilatildeo ndash a maioria dos agentes toacutexicos comportam-se como aacutecidos ou bases fracas que possuem um ou mais grupos funcionais capazes de se ionizarem A extensatildeo desta ionizaccedilatildeo dependeraacute do pH do meio no qual a substacircncia se encontra e do seu proacuteprio pKa (capacidade de se dissociar) Eacute importante relembrar que a forma ionizada eacute polar hidrossoluacutevel e com pouca ou nenhuma capacidade de transpor membranas por difusatildeo passiva pela fase lipiacutedica O grau de ionizaccedilatildeo das substacircncias em diferentes pH poderaacute ser obtido atraveacutes da aplicaccedilatildeo da equaccedilatildeo de Henderson-Hasselbach para aacutecidos fracos e bases fracas De modo geral em meio aacutecido os aacutecidos fracos se encontram preferencialmente na forma molecular mais lipofiacutelica e mais capaz de atravessar membranas enquanto que as bases fracas comportam-se dessa mesma forma em meio baacutesico Eacute importante tambeacutem lebrar de que essa ionizaccedilatildeo se daacute de forma reversiacutevel em aacutecidos e bases fracos e portanto os conceitos de equiliacutebrio quiacutemico aplicam-se aqui

AbsorccedilatildeoA absorccedilatildeo pode ser definida como o processo por meio do qual o agente toacutexicoatravessa as membranas celulares para alcanccedilar a circulaccedilatildeo sanguiacutenea

Vias de absorccedilatildeo distinguem-se como principais vias de introduccedilatildeo dos agentes toacutexicos no organismo

-Via oral digestiva ou trato gastrintestinal (TGI) uma vez no TGI um agente toacutexico podersofrer absorccedilatildeo desde a boca ateacute o reto geralmente pelo processo de difusatildeo passiva Poucas substacircncias sofrem a absorccedilatildeo na mucosa oral porque o tempo de contato eacute pequeno nesse local Estudos feitos experimentalmente no entanto mo stram que a cocaiacutena a estricnina a atropina e vaacuterios opioacuteides podem sofrer absorccedilatildeo na mucosa bucal Esta absorccedilatildeo eacute dependenteprincipalmente do coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua (quanto maior este coeficientemais faacutecil a absorccedilatildeo) e resulta em niacuteveis sanguiacuteneos elevados jaacute que as substacircnciasnatildeo sofreratildeo a accedilatildeo dos sucos gastrintestinaisNatildeo sendo absorvido na mucosa oral o toxicante poderaacute sofrer absorccedilatildeo na porccedilatildeo doTGI onde existir a maior quantidade de sua forma natildeo-ionizada (lipossoluacutevel) Para seconhecer a fraccedilatildeo da substacircncia natildeo-ionizada ou aquela apta a sofrer absorccedilatildeo pordifusatildeo passiva utiliza-se a equaccedilatildeo de Handerson-Hasselbach Umdos fatores que favorecem a absorccedilatildeo intestinal de nutrientes e xenobioacuteticos eacute a presenccedila de microvilosidades que proporcionam grande aacuterea de superfiacutecieEmbora a grande maioria dos agentes toacutexicos sofram absorccedilatildeo no TGI por difusatildeopassiva muitas substacirccias seratildeo absorvidas por processos especiais maisprecisamente por transporte ativo Exemplos o chumbo eacuteabsorvido por transporte ativoe utiliza o sistema que transporta o caacutelcio o taacutelio eacute transportado pelo sistemacarregador responsaacutevel pela absorccedilatildeo de ferro etc Esses casos seratildeo estudados em aulas especiacuteficas

Fatores que interferem na absorccedilatildeo pelo TGIAleacutem das propriedades fiacutesico-quiacutemias dos toxicantes jaacute discutidas outros fatoresPoderatildeo interferir na absorccedilatildeoestado de plenitude ou vacuidade gastrintestinal a absorccedilatildeo seraacute favorecida seo estocircmago estiver vazio devido ao maior contato do toxicante com a mucosaEacute importante considerar a apresentaccedilatildeo do produto (soacutelida ou liacutequida)Alimentos com elevado teor gorduroso como o leite e o tipo de veiacuteculo utilizadona formulaccedilatildeo podem facilitar a absorccedilatildeo de substacircncias lipossoluacuteveisconcentraccedilatildeo enzimaacutetica e acidez estes sucos digestivos seja por sua acidez iocircnica seja por accedilatildeo enzimaacutetica podem provocar mudanccedilas na atividade ou naestrutura quiacutemica do agente alterando assim a velocidade de absorccedilatildeo Ex opH estomacal das crianccedilas possui menor acidez que o dos adultos Isto implicaem um desenvolvimento maior de microrganismos principalmente a Escherichiacoli bacteacuteria que reduz no estocircmago o nitrato a nitrito Como as crianccedilaspossuem dietas ricas em nitratos estes seratildeo reduzidos a nitritos que satildeorapidamente absorvidos pela mucosa estomacal o que pode ocasionarmetemoglobinemiamotilidade gastrintestinal a alteraccedilatildeo do tempo de esvaziamento gaacutestrico e damotilidade intestinal (pelo toxicante ou alimentos) poderaacute aumentar ou diminuiro tempo de contato do agente toacutexico com a mucosa e consequentemente aabsorccedilatildeo nesse local Deve-se considerar ainda a capacidade da substacircncia deprovocar irritaccedilatildeo e vocircmitoefeito de primeira passagem pelo fiacutegado as substacircncias absorvidas no

estocircmago e duodeno entram na circulaccedilatildeo porta e passam pelo fiacutegadopodendo ser biotransformadas de maneira mais ou menos intensa Este efeitopode ser responsaacutevel pela menor biodisponibilidade de algumas substacircnciasquando estas satildeo administradas por via oralAlguns fatores que interferem na absorccedilatildeo pelo TGI podem variar de acordo com osexo e no feminino entre as gestantes e natildeo gestantes Este fato eacute importante naavaliaccedilatildeo da intensidade de absorccedilatildeo de xenobioacuteticos por essa via

-Via cutacircneaA pele eacute um oacutergatildeo formado por muacuteltiplas camadas de tecidos e contribui com cerca de10 de peso corpoacutereo No estado iacutentegro a pele constitui uma barreira efetiva contra apenetraccedilatildeo de substacircncias quiacutemicas exoacutegenas No entanto alguns xenobioacuteticos podemsofrer absorccedilatildeo cutacircnea dependendo de fatores tais como a anatomia e aspropriedades fisioloacutegicas da pele e das propriedades fiacutesico-quiacutemicas dos agentesA pele eacute formada por duas camadas a epiderme que eacute a camada mais externa da pelea derme que eacute formada por tecido conjuntivo e onde se encontram vasos sanguumliacuteneosnervos foliacuteculos pilosos glacircndulas sebaacuteceas e sudoriacuteparas Estes trecircs uacuteltimos elementosda derme permitem o contato direto com o meio externoAs substacircncias quiacutemicas podem ser absorvidas principalmente atraveacutes das ceacutelulasepideacutermicas ou foliacuteculos pilososAbsorccedilatildeo transepideacutermica a absorccedilatildeo dos agentes quiacutemicos pela pele tem sua velocidade limitada pela regiatildeo coacuternea da epiderme mais precisamente pelo extrato coacuterneo contiacutenuo formado por queratina As substacircncias lipossoluacuteveis penetram por difusatildeo passiva atraveacutes dos lipiacutedios existentes entre os filamentos de queratina sendo a velocidade desta absorccedilatildeo indiretamente proporcional agrave viscosidade e volatilidade do agente Jaacute as substacircncias polares de baixo peso molecular penetram atraveacutes da superfiacutecie externa do filamento de queratina no estrato hidratado A absorccedilatildeo transepideacutermica eacute o tipo de absorccedilatildeo cutacircnea mais frequumlentedevido ao elevado nuacutemero de ceacutelulas epideacutermicas existente embora natildeo seja umapenetraccedilatildeo muito faacutecil para os toxicantes

Absorccedilatildeo transfolicular a absorccedilatildeo nessa regiatildeo eacute menos significativa do que a transepideacutermica Algumas substacircncias quiacutemicas podem penetrar pelos foliacuteculos pilosos alcanccedilando rapidamente a derme Eacute uma penetraccedilatildeo faacutecil para os agentes quiacutemicos uma vez que eles natildeo necessitam cruzar a regiatildeo coacuternea Qualquer tipo de substacircncia quiacutemica seja ela lipo ou hidrossoluacutevel ionizada ou natildeo gaacutes ou vapor aacutecida ou baacutesica pode penetrar pelosfoliacuteculos Eacute uma via de absorccedilatildeo tambeacutem importante para alguns metais

Fatores que interferem na absorccedilatildeo cutacircnea

1 Fatores relacionados ao organismobull superfiacutecie corpoacuterea a superfiacutecie corpoacuterea total no homem eacute maior do que na

mulher (meacutedia de 170 a 177 m2 no homem e de 164 a 173 m2 na mulher)Este fato pode aumentar a absorccedilatildeo transepideacutermica no homem (maiorsuperfiacutecie de contato com o xenobioacutetico)bull volume total de aacutegua corpoacuterea quanto maior o volume aquoso corpoacutereo maiora hidrataccedilatildeo da pele e consequentemente a absorccedilatildeo cutacircnea Quandocomparado agrave mulher o homem possui maior volume aquoso total extra eintracelular o que favorece a absorccedilatildeo cutacircnea Este fato deve ser consideradotambeacutem quando se compara mulheres graacutevidas e natildeo graacutevidas As gestantesapresentam maior volume aquoso corpoacutereo e em consequumlecircncia maiorhidrataccedilatildeo do extrato coacuterneo Isto possibilita maior absorccedilatildeo cutacircnea dexenobioacuteticosbull abrasatildeo da pele com a descontinuidade da pele a penetraccedilatildeo torna-se faacutecilbull fluxo sanguumliacuteneo atraveacutes da pele deve-se considerar a vascularizaccedilatildeo das aacutereasexpostas uma vez que quanto mais vascularizada a regiatildeo maior o fluxosanguumliacuteneo no local Estudos demonstram que em meacutedia 5 do sanguebombeado pelo coraccedilatildeo passa pela pele com fluxo em torno de 120mLkgmin Inflamaccedilatildeo ou fatores que levam agrave hiperemia aumentaratildeo aabsorccedilatildeo cutacircnea Durante a gestaccedilatildeo tambeacutem ocorrem aumentos significativosno fluxo sanguumliacuteneo das matildeos (em ateacute 6 vezes) e peacutes (ateacute 2 vezes) o que poderaacuteinfluenciar a absorccedilatildeo cutacircnea de xenobioacuteticos nas gestantes expostasbull queimaduras quiacutemicas eou teacutermicas apenas as leves ou moderadas jaacute que asseveras destroem totalmente o tecido formando uma crosta de difiacutecilpenetraccedilatildeobull pilosidade nas aacutereas em que existem pecirclos a absorccedilatildeo cutacircnea pode ser 35 a13 vezes maior do que nas regiotildees glabras

2 Fatores relacionados ao agente quiacutemico (jaacute discutidos anteriormente)bull volatilidade e viscosidadebull grau de ionizaccedilatildeobull tamanho molecular

Via respiratoacuteria pulmonar ou inalatoacuteriaA via respiratoacuteria eacute de suma importacircncia para a Toxicologia Ambiental Muitasintoxicaccedilotildees satildeo decorrentes da aspiraccedilatildeo de substacircncias contidas no arA superfiacutecie pulmonar total eacute de aproximadamente 90 m2 a superfiacutecie alveolar de 50 a100 m2 e o total de aacuterea capilar eacute cerca de 140 m2 O fluxo sanguumliacuteneo contiacutenuoexerce uma accedilatildeo de dissoluccedilatildeo muito boa e muitos agentes quiacutemicos podem serabsorvidos rapidamente a partir dos pulmotildees Os agentes passiacuteveis de sofreremabsorccedilatildeo pulmonar satildeo os gases e vapores e os aerodispersoacuteides (partiacuteculas) O coeficiente de particcedilatildeo araacutegua e o aroacuteleo bem como o tamanho das partiacuteculas alteram a absorccedilatildeo por essa via que seraacute estudada com detalhe em aulas posteriores

DistribuiccedilatildeoEntende-se por distribuiccedilatildeo de um agente toacutexico a accedilatildeo de transportar o toxicante ateacute o seu siacutetio alvoApoacutes agrave entrada do agente toacutexico na corrente sanguiacutenea atraveacutes da absorccedilatildeo ou por

administraccedilatildeo direta ele estaraacute disponiacutevel para ser transportado pelo organismo comdiferentes destinosFatores que afetam a distribuiccedilatildeo normalmente a distribuiccedilatildeo ocorre rapidamente e as suas velocidade e extensatildeo dependeratildeo do fluxo sanguiacuteneo do coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua do grau de ionizaccedilatildeo dapermeabilidade das membranas e da afinidade do tecido pelo composto Esses fatoressatildeo agrupados em duas categoriasFatores ligados agrave substacircnciacoeficiente de particcedilatildeo e grau de ionizaccedilatildeo (jaacute discutidos)afinidade quiacutemica do agente durante a distribuiccedilatildeo o agente alcanccedilaraacute oseu siacutetio alvo que eacute o oacutergatildeo ou tecido onde exerceraacute sua accedilatildeo toacutexica maspoderaacute tambeacutem se ligar a outros constituintes do organismo concentrando-seem algumas partes do corpo Em alguns casos estes locais de maiorconcentraccedilatildeo satildeo tambeacutem os siacutetios de accedilatildeo e disto resulta efeitos altamenteprejudiciais Eacute o caso do monoacutexido de carbono para o qual o sanguerepresenta tanto o local de concentraccedilatildeo quanto o de accedilatildeo toacutexica Felizmentepara o homem a maioria dos toxicantes atingem seus maiores niacuteveis em locaisdiferentes do siacutetio alvo (exemplo Pb eacute armazenado nos ossos e atua nos tecidosmoles) Este acuacutemulo do agente toacutexico em outros locais que natildeo o de accedilatildeofunciona como uma proteccedilatildeo ao organismo uma vez que previne uma elevadaconcentraccedilatildeo no siacutetio alvo Os agentes toacutexicos nos locais de concentraccedilatildeo estatildeoem equiliacutebrio com sua forma livre no sangue e quando a concentraccedilatildeosanguumliacutenea diminui o agente que estaacute concentrado em outro tecido eacute liberado para o sangue

Ligaccedilatildeo agraves proteiacutenas plasmaacuteticasVaacuterias proteiacutenas do plasma podem se ligar a constituintes endoacutegenos (ex aacutecidosgraxos triptofano hormocircnios bilirrubinas etc) e tambeacutem aos xenobioacuteticos A principalproteiacutena sob o ponto de vista da ligaccedilatildeo a xenobioacuteticos eacute a albumina O elevado peso molecular das proteiacutenas plasmaacuteticas impede que o complexo toxicantendash proteiacutena plasmaacutetica atravesse as membranas dos capilares restringindo-o ao espaccedilointravascular Assim enquanto ligado agraves proteiacutenas plasmaacuteticas o agente toacutexico natildeoestaraacute disponiacutevel para a distribuiccedilatildeo no espaccedilo extravascular Deve-se observar noentanto que esta ligaccedilatildeo eacute reversiacutevel (geralmente feita por pontes de hidrogecircnio forccedilasde van der Waals ligaccedilatildeo iocircnica) e agrave medida que o agente livre se difunde atraveacutes damembrana capilar a fraccedilatildeo ligada se dissocia das proteiacutenas tornando-se apta para serdistribuiacuteda Esta ligaccedilatildeo atua portanto graduando a distribuiccedilatildeo dos xenobioacuteticos econsequentemente a chegada ao siacutetio de accedilatildeo

Membranas ou barreiras de exclusatildeo

-Barreira Hematoencefaacutelica a chamada barreira hematoencefaacutelica que protege o ceacuterebro da entrada de substacircncias quiacutemicas eacute constituiacuteda de ceacutelulas firmemente justapostas o que dificulta enormemente a distribuiccedilatildeo das substacircncias-Barreira Hematoplacentaacuteria protege o feto das substacircncias que circulam no sangue materno

BiotransformaccedilatildeoPara reduzir a possibilidade de uma substacircncia desencadear uma resposta toacutexica oorganismo apresenta mecanismos de defesa que buscam diminuir a quantidade damesma que chega de forma ativa ao tecido alvo assim como diminuir o seu tempo depermanecircncia em seu siacutetio de accedilatildeo Para isso eacute necessaacuterio diminuir adifusibilidade do toxicante e aumentar a velocidade de sua excreccedilatildeoA propriedade fiacutesica que facilita a absorccedilatildeo de muitos xenobioacuteticos atraveacutes da pelepulmotildees e trato gastrintestinal a lipofilicidade constitui um obstaacuteculo agravesua eliminaccedilatildeo porque as substacircncias lipofiacutelicas podem ser reabsorvidas e tendem a seacumular no organismo Os compostos hidrofiacutelicos por sua vez apresentam absorccedilatildeomais precaacuteria e por isso satildeo facilmente excretados pelos rins Consequntemente aeliminaccedilatildeo de um xenobioacuteico depende de sua conversatildeo paracompostos hidrossoluacuteveis atraveacutes de um processo conhecido como biotransformaccedilatildeo que eacute catalisado por enzimas presentes no fiacutegado e em outros tecidos

A biotransformaccedilatildeo pode ocorrer atraveacutes de dois mecanismosa) mecanismo de ativaccedilatildeo ou bioativaccedilatildeo - que produz metaboacutelitos comatividade igual ou maior do que o precursor Ex a piridina eacute biotransformadano iacuteon N-metil piridiacutenico que tem toxicidade cinco vezes maior que o precursorO mesmo ocorre com o inseticida paration que eacute biotransformado emparaoxon composto responsaacutevel pela accedilatildeo toacutexica do praguicidab) mecanismo de desativaccedilatildeo - quando o produto resultante eacute menos toacutexico queo precursorEacute comum encontrar-se na literatura cientiacutefica os termos metabolizaccedilatildeo e destoxificaccedilatildeocomo sinocircnimos de biotransformaccedilatildeo Hoje no entanto utiliza-se o termo metabolismopara descrever o comportamento geral das substacircncias (endoacutegenas e exoacutegenas) noorganismo o que inclui absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo biotransformaccedilatildeo e eliminaccedilatildeo Essetermo eacute comumente usado para se referir agrave biotransformaccedilatildeo o que eacute compreensiacutevelvisto que os produtos da biotransformaccedilatildeo de xenobioacuteticos satildeo conhecidos metaboacutelitosEntretanto a destoxificaccedilatildeo natildeo eacute sinocircnimo de biotransformaccedilatildeo Isto porquedestoxificaccedilatildeo significa diminuiccedilatildeo de toxicidade e nem todas as reaccedilotildees de biotransformaccedilatildeo originam compostos menos toacutexicos

As enzimas mais importantes para a biotransformaccedilatildeo estatildeo no fiacutegado num complexo denominado citocromo P450 Duas satildeo as fases da biotransformaccedilatildeo fase I com reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo reduccedilatildeo ou hidroacutelise buscando aumentar a polaridade da substacircncia e fase II com reaccedilotildees de conjugaccedilatildeo (principalmente com glicuronato sulfato e glutationa) que visa aumentar o tamanho da moleacutecula e assim sua polaridadeA biotransformaccedilatildeo pode ser alterada por fatores como idade sexo doenccedilas hepaacuteticas uso de medicamentos de aacutelcool e estado nutricional do indiviacuteduo

ExcreccedilatildeoOs xenobioacuteticos que penetram no organismo satildeo posteriormente excretados atraveacutesda urina bile fezes ar expirado leite suor e outras secreccedilotildees sob forma inalterada oumodificada quimicamente Este processo eacute muitas vezes denominado Eliminaccedilatildeoembora pelo conceito atual a eliminaccedilatildeo envolva tambeacutem o processo de biotransformaccedilatildeo Aexcreccedilatildeo pode ser vista como um processo inverso ao da absorccedilatildeo uma vez que osfatores que facilitam a entrada do xenobioacutetico no organismo podem dificultar a suasaiacuteda Basicamente existem tres classes de excreccedilatildeoeliminaccedilatildeo atraveacutes das secreccedilotildees tais como a biliar sudoriacutepara lacrimalgaacutestrica salivar laacutecteaeliminaccedilatildeo atraveacutes das excreccedilotildes tais como urina fezes e catarroeliminaccedilatildeo pelo ar expiradoO processo mais importante para a Toxicologia eacute a excreccedilatildeo urinaacuteriaExcreccedilatildeo urinaacuteriaA filtraccedilatildeo glomerular eacute um dos principais processos de eliminaccedilatildeo renal e estaacuteintimamente ligado a um outro processo que eacute a reabsorccedilatildeo tubular As substacircnciasapoacutes serem filtradas pelos glomeacuterulos podem permanecer no luacutemem do tuacutebulo eserem eliminadas ou entatildeo podem sofrer reabsorccedilatildeo passiva atraveacutes da membranatubular Isto dependeraacute de alguns fatores tais como o coeficiente de particcedilatildeooacuteleoaacutegua o pKa da substacircncia e o pH do meio De modo geral as substacircncias decaraacuteter baacutesico satildeo eliminadas na urina aacutecida e as substacircncias aacutecidas na urinaalcalina Isto porque nestas condiccedilotildees as substacircncias se ionizaratildeo tornando-sehidrossoluacuteveis e a urina eacute em sua maior parte formada de aacuteguaOutro processo de excreccedilatildeo renal eacute a difusatildeo tubular passiva Substacircncias lipossoluacuteveisaacutecidas ou baacutesicas que estejam presentes nos capilares que circundam os tuacutebulosrenais podem atravessar a membrana por difusatildeo passiva e caiacuterem no luacutemen tubularDependendo do seu pKa e do pH do meio elas podem ou natildeo se ionizar econsequntemente serem excretadas ou reabsorvidasANVISA - RENACIAT - OPAS ndash NUTESUFRJ - ABRACIT

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O terceiro processo de excreccedilatildeo renal eacute a secreccedilatildeo tubular ativa Existem dois processosde secreccedilatildeo tubular renal um para substacircncias aacutecidas e outro para as baacutesicas Estessistemas estatildeo localizados provavelmente no tuacutebulo proximal A secreccedilatildeo tubular temas caracteriacutesticas do transporte ativo ou seja exige um carregador quiacutemico gastaenergia eacute um mecanismo competitivo e pode ocorrer contra um gradiente deconcentraccedilatildeo Algumas substacircncias endoacutegenas tais como o aacutecido uacuterico satildeo excretadaspor este mecanismo e a presenccedila de xenobioacuteticos excretados ativamente pode interferircom a eliminaccedilatildeo de substratos endoacutegenos A Penicilina eacute um exemplo de xenobioacuteticosecretado ativamente pelos tuacutebulos O uso de Probenecid (faacutermaco excretado pelomesmo sistema) evita que este antibioacutetico seja secretado muito rapidamente doorganismo Geralmente o que ocorre no organismo eacute uma combinaccedilatildeo dos trecircsprocessos de excreccedilatildeo renal para permitir uma maior eficaacutecia na eliminaccedilatildeo dosxenobioacuteticos

Excreccedilatildeo pela bileDentre as secreccedilotildees orgacircnicas a mais significativa para a excreccedilatildeo de xenobioacuteticos eacute abiliar O fiacutegado tem uma posiccedilatildeo vantajosa na remoccedilatildeo de substacircncias exoacutegenas dosangue principalmente daquelas absorvidas pelo trato gastrintestinal Isto porque osangue proveniente do trato gastrintestinal atraveacutes da circulaccedilatildeo porta passainicialmente pelo fiacutegado e somente depois entra na circulaccedilatildeo sistecircmica No fiacutegadoparte do xenobioacutetico pode ser biotransformada e os metaboacutelitos ou mesmo o produtoinalterado podem ser secretados pela bile no intestinoExistem trecircs sistemas de transporte ativo para a secreccedilatildeo de substacircncias orgacircnicas nabile para substacircncias aacutecidas baacutesicas e neutras Eacute quase certa a existecircncia de um outrosistema para os metais Uma vez secretado no intestino os xenobioacuteticos podem sofrerreabsorccedilatildeo ou excreccedilatildeo pelas fezes Natildeo se conhece o mecanismo que determina se aexcreccedilatildeo seraacute urinaacuteria ou biliarEsquematicamente tem-se

Eacute o chamado ciclo entero-hepaacutetico e a morfina eacute um exemplo tiacutepico de xenobioacutetico queapresenta esse ciclo Ela eacute conjugada com aacutecido glicurocircnico no fiacutegado e o glicuroniacutediode morfina eacute secretado pela bile no intestino Neste local pela accedilatildeo da enzima plusmnβ-

glicuronidase a morfina eacute liberada e reabsorvida O glicoroniacutedio que natildeo for hidrolisadoseraacute excretado pelas fezes Eacute importante observar que os agentes toacutexicos queapresentam recirculaccedilatildeo entero-hepaacutetica podem ter sua accedilatildeo prolongada

Fatores que interferem na velocidade e na via de excreccedilatildeobull Via de introduccedilatildeo a via de introduccedilatildeo interfere na velocidade de absorccedilatildeo na debiotransformaccedilatildeo e tambeacutem na de excreccedilatildeobull Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos geralmente o agente toacutexicona sua forma livre estaacute disponiacutevel agrave excreccedilatildeobull Facilidade de ser biotransformada com o aumento da polaridade a excreccedilatildeourinaacuteria estaraacute facilitadabull Frequumlecircncia respiratoacuteria em se tratando de excreccedilatildeo pulmonar uma vez aumentando-se a frequumlecircncia respiratoacuteria as trocas gasosas e a excreccedilatildeo ocorreratildeo maisrapidamentebull Funccedilatildeo renal sendo a via renal a principal via de excreccedilatildeo dos xenobioacuteticosqualquer disfunccedilatildeo renal interferiraacute na velocidade e na proporccedilatildeo deexcreccedilatildeo

Fase III ndash Toxicodinacircmica

Uma vez que o agente toacutexico alcanccedila o seu alvo em concentraccedilatildeo adequada eledesencadearaacute alteraccedilotildees bioquiacutemicas e fisioloacutegicas que seratildeo responsaacuteveis pelo seuefeito deleteacuterioAlgumas substacircncias precisam antes passar pela bioativaccedilatildeo para entatildeodesencadearem os efeitos toacutexicos A bioativaccedilatildeo envolve a biotransformaccedilatildeo damoleacutecula original levando agrave formaccedilatildeo de um metaboacutelito toacutexico Assim sendo osdesencadeadores do efeito toacutexico podem serbull Agente toacutexico original ex chumbo tetrodotoxina cianetobull Metaboacutelito do agente toacutexico ex fluorocitrato (metaboacutelito do fluoroacetato)aacutecido oxaacutelico (metaboacutelito do etilenoglicol)bull Espeacutecies reativas de oxigecircnio ou de nitrogecircnio (radicais livres) ex formaccedilatildeo do radical hidroxila desencadeada pelo herbicida paraquatbull Compostos endoacutegenos ex Bilirrubina deslocada da albumina pelasulfonamida

Quanto ao modo de accedilatildeo os agentes toacutexicos podem serbull Inespeciacuteficos ex aacutecidos ou bases que atuam indistintamente sobre qualquertecido causando irritaccedilatildeo e corrosatildeo nos tecidos de contatobull Especiacuteficos satildeo mais seletivos e causam injuacuterias em determinado(s) tecido(s)sem lesar outros A suscetibilidade de determinado(s) tecido(s) deve-se agravepresenccedila de moleacuteculas nas quais o agente toacutexico se liga Essas moleacuteculas-alvoexercem importantes funccedilotildees no organismo e podem ser enzimas moleacuteculastransportadoras canais iocircnicos proteiacutenas reguladoras aacutecidos nucleacuteicos etcLogicamente quanto menor for a distribuiccedilatildeo da moleacutecula-alvo pelo organismo maisseletiva seraacute a accedilatildeo do agente toacutexico

Relaccedilatildeo dose-resposta ou concentraccedilatildeo-respostaUm conceito fundamental na Toxicologia eacute o da relaccedilatildeo dose-resposta proposta porParacelsus ldquoSomente a dose correta diferencia o veneno do remeacutedio Ela correlaciona aexposiccedilatildeo e a intensidade dos efeitos toacutexicos produzidos As curvas dose-resposta satildeoconstruiacutedas a partir de observaccedilotildees feitas em estudos experimentais com animais ouceacutelulas isoladas bem como observaccedilatildeo cliacutenica ou epidemioloacutegica de humanosAcredita-se que quanto maior a dose maior e mais intensos (quanti eouqualitativamente) seratildeo os efeitos e que devem existir condiccedilotildees seguras de exposiccedilatildeo para a sauacutede humana com exceccedilatildeo das substacircncias mutagecircnicas

Mecanismos de toxicidadeOs mecanismos pelos quais os diferentes agentes toacutexicos especiacuteficos produzem seusefeitos deleteacuterios dependem dos alvos moleculares desses agentes e podem ser agrupados em1 Alteraccedilatildeo da expressatildeo gecircnica2 Alteraccedilatildeo quiacutemica de proteiacutenas de membrana especiacuteficas (receptores de fatores de crescimento celular)3 Alteraccedilatildeo do funcionamento de ceacutelulas excitaacuteveis (canais iocircnicos)4 Prejuiacutezo da siacutentese de ATP (receptores ligados a proteiacutenas Gs e Gi)5 Aumento de caacutelcio intracelular (receptores ligados agrave proteiacutena Gq)6 Induccedilatildeo de estresse oxidativo (radicais livres)

InteraccedilotildeesGeralmente estamos expostos a uma mistura de substacircncias quiacutemicas e natildeo a umasubstacircncia isolada Por exemplo na aacutegua de beber podemos encontrarpequenas quantidades de praguicidas metais solventes produtos formados durante acloraccedilatildeo etc Logicamente essas diferentes substacircncias quiacutemicas podem interferir nosefeitos umas das outras tanto os aumentando quanto os diminuindo Esta interferecircnciaeacute chamada de interaccedilatildeo Apesar da comunidade cientiacutefica reconhecer a existecircncia e aimportacircncia deste fenocircmeno a compreensatildeo da toxicologia de misturas ainda estaacutelonge de ser atingida devido agrave dificuldade de se preverem quali e quantitativamente ascombinaccedilotildees possiacuteveis Existem tres mecanismos de interaccedilotildees

ToxicocineacuteticaOcorre quando um agente toacutexico modifica a toxicocineacutetica (absorccedilatildeo distribuiccedilatildeobiotransformaccedilatildeo ou a excreccedilatildeo) do outroComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta varfarina e o antiinflamatoacuteriofenilbutazona A taxa de ligaccedilatildeo da varfarina agrave albumina eacute de aproximadamente

98 o que significa que somente 2 fica na forma livre (farmacologicamente ativa)Como a fenilbutazona tambeacutem se liga agrave albumina na presenccedila dela haacute um aumentoda fraccedilatildeo livre da varfarina o que pode causar hemorragia fatalComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta em diminuiccedilatildeo de efeitopodemos citar a alcalinizaccedilatildeo da urina com bicarbonato feita em pacientes intoxicadosagudamente com barbituratos Como o barbiturato eacute um aacutecido fraco a elevaccedilatildeo do pHurinaacuterio pelo bicarbonato aumenta a fraccedilatildeo do barbiturato na forma iocircnica (polar) eportanto aumenta a taxa de eliminaccedilatildeo do mesmo

ToxicodinacircmicaOcorre quando um agente modifica o efeito do outro por ligaccedilatildeo aos seus receptoresou estruturas-alvoPode ser antagonismo quando um agente dificulta a accedilatildeo do outro ou sinergismo quando um facilita a accedilatildeo do outroO aacutelcool produz depressatildeo do sistema nervoso central por aumentar a ligaccedilatildeo doneurotransmissor inibitoacuterio acido gama-aminobutiacuterico (GABA) no receptor GABAA e pordiminuir a ligaccedilatildeo do neurotransmissor excitatoacuterio glutamato no receptor NMDA Osbenzodiazepiacutenicos tambeacutem satildeo drogas depressoras do sistema nervoso central queatuam aumentando a ligaccedilatildeo do GABA no receptor GABAA Assim dizemos que ainteraccedilatildeo entre aacutelcool e benzodiazepiacutenicos eacute toxicodinacircmica e resulta em um aumentodo efeito dos dois compostos (sinergismo)Um outro exemplo de interaccedilatildeo toxicodinacircmica eacute a que ocorre entre opioacuteides (morfinaheroiacutena) e a naloxona (Narcanreg) Os opioacuteides produzem seus efeitos ligando-se areceptores opioideacutergicos presentes no organismo A naloxona eacute um antagonista destesreceptores ou seja liga-se a eles natildeo os estimula mas impede os agonistas (morfinaheroiacutena) de se ligarem Neste exemplo temos uma interaccedilatildeo toxicodinacircmica que resultaem diminuiccedilatildeo do efeito do agente toacutexico ou seja antagonismoQuiacutemicaEnvolve uma interaccedilatildeo quiacutemica direta entre os dois agentes toacutexicos O exemplo claacutessicodeste tipo de interaccedilatildeo eacute a que ocorre entre metais e agentes quelantes (dimercaprolEDTA9 etc)

-Via oral digestiva ou trato gastrintestinal (TGI) uma vez no TGI um agente toacutexico podersofrer absorccedilatildeo desde a boca ateacute o reto geralmente pelo processo de difusatildeo passiva Poucas substacircncias sofrem a absorccedilatildeo na mucosa oral porque o tempo de contato eacute pequeno nesse local Estudos feitos experimentalmente no entanto mo stram que a cocaiacutena a estricnina a atropina e vaacuterios opioacuteides podem sofrer absorccedilatildeo na mucosa bucal Esta absorccedilatildeo eacute dependenteprincipalmente do coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua (quanto maior este coeficientemais faacutecil a absorccedilatildeo) e resulta em niacuteveis sanguiacuteneos elevados jaacute que as substacircnciasnatildeo sofreratildeo a accedilatildeo dos sucos gastrintestinaisNatildeo sendo absorvido na mucosa oral o toxicante poderaacute sofrer absorccedilatildeo na porccedilatildeo doTGI onde existir a maior quantidade de sua forma natildeo-ionizada (lipossoluacutevel) Para seconhecer a fraccedilatildeo da substacircncia natildeo-ionizada ou aquela apta a sofrer absorccedilatildeo pordifusatildeo passiva utiliza-se a equaccedilatildeo de Handerson-Hasselbach Umdos fatores que favorecem a absorccedilatildeo intestinal de nutrientes e xenobioacuteticos eacute a presenccedila de microvilosidades que proporcionam grande aacuterea de superfiacutecieEmbora a grande maioria dos agentes toacutexicos sofram absorccedilatildeo no TGI por difusatildeopassiva muitas substacirccias seratildeo absorvidas por processos especiais maisprecisamente por transporte ativo Exemplos o chumbo eacuteabsorvido por transporte ativoe utiliza o sistema que transporta o caacutelcio o taacutelio eacute transportado pelo sistemacarregador responsaacutevel pela absorccedilatildeo de ferro etc Esses casos seratildeo estudados em aulas especiacuteficas

Fatores que interferem na absorccedilatildeo pelo TGIAleacutem das propriedades fiacutesico-quiacutemias dos toxicantes jaacute discutidas outros fatoresPoderatildeo interferir na absorccedilatildeoestado de plenitude ou vacuidade gastrintestinal a absorccedilatildeo seraacute favorecida seo estocircmago estiver vazio devido ao maior contato do toxicante com a mucosaEacute importante considerar a apresentaccedilatildeo do produto (soacutelida ou liacutequida)Alimentos com elevado teor gorduroso como o leite e o tipo de veiacuteculo utilizadona formulaccedilatildeo podem facilitar a absorccedilatildeo de substacircncias lipossoluacuteveisconcentraccedilatildeo enzimaacutetica e acidez estes sucos digestivos seja por sua acidez iocircnica seja por accedilatildeo enzimaacutetica podem provocar mudanccedilas na atividade ou naestrutura quiacutemica do agente alterando assim a velocidade de absorccedilatildeo Ex opH estomacal das crianccedilas possui menor acidez que o dos adultos Isto implicaem um desenvolvimento maior de microrganismos principalmente a Escherichiacoli bacteacuteria que reduz no estocircmago o nitrato a nitrito Como as crianccedilaspossuem dietas ricas em nitratos estes seratildeo reduzidos a nitritos que satildeorapidamente absorvidos pela mucosa estomacal o que pode ocasionarmetemoglobinemiamotilidade gastrintestinal a alteraccedilatildeo do tempo de esvaziamento gaacutestrico e damotilidade intestinal (pelo toxicante ou alimentos) poderaacute aumentar ou diminuiro tempo de contato do agente toacutexico com a mucosa e consequentemente aabsorccedilatildeo nesse local Deve-se considerar ainda a capacidade da substacircncia deprovocar irritaccedilatildeo e vocircmitoefeito de primeira passagem pelo fiacutegado as substacircncias absorvidas no

estocircmago e duodeno entram na circulaccedilatildeo porta e passam pelo fiacutegadopodendo ser biotransformadas de maneira mais ou menos intensa Este efeitopode ser responsaacutevel pela menor biodisponibilidade de algumas substacircnciasquando estas satildeo administradas por via oralAlguns fatores que interferem na absorccedilatildeo pelo TGI podem variar de acordo com osexo e no feminino entre as gestantes e natildeo gestantes Este fato eacute importante naavaliaccedilatildeo da intensidade de absorccedilatildeo de xenobioacuteticos por essa via

-Via cutacircneaA pele eacute um oacutergatildeo formado por muacuteltiplas camadas de tecidos e contribui com cerca de10 de peso corpoacutereo No estado iacutentegro a pele constitui uma barreira efetiva contra apenetraccedilatildeo de substacircncias quiacutemicas exoacutegenas No entanto alguns xenobioacuteticos podemsofrer absorccedilatildeo cutacircnea dependendo de fatores tais como a anatomia e aspropriedades fisioloacutegicas da pele e das propriedades fiacutesico-quiacutemicas dos agentesA pele eacute formada por duas camadas a epiderme que eacute a camada mais externa da pelea derme que eacute formada por tecido conjuntivo e onde se encontram vasos sanguumliacuteneosnervos foliacuteculos pilosos glacircndulas sebaacuteceas e sudoriacuteparas Estes trecircs uacuteltimos elementosda derme permitem o contato direto com o meio externoAs substacircncias quiacutemicas podem ser absorvidas principalmente atraveacutes das ceacutelulasepideacutermicas ou foliacuteculos pilososAbsorccedilatildeo transepideacutermica a absorccedilatildeo dos agentes quiacutemicos pela pele tem sua velocidade limitada pela regiatildeo coacuternea da epiderme mais precisamente pelo extrato coacuterneo contiacutenuo formado por queratina As substacircncias lipossoluacuteveis penetram por difusatildeo passiva atraveacutes dos lipiacutedios existentes entre os filamentos de queratina sendo a velocidade desta absorccedilatildeo indiretamente proporcional agrave viscosidade e volatilidade do agente Jaacute as substacircncias polares de baixo peso molecular penetram atraveacutes da superfiacutecie externa do filamento de queratina no estrato hidratado A absorccedilatildeo transepideacutermica eacute o tipo de absorccedilatildeo cutacircnea mais frequumlentedevido ao elevado nuacutemero de ceacutelulas epideacutermicas existente embora natildeo seja umapenetraccedilatildeo muito faacutecil para os toxicantes

Absorccedilatildeo transfolicular a absorccedilatildeo nessa regiatildeo eacute menos significativa do que a transepideacutermica Algumas substacircncias quiacutemicas podem penetrar pelos foliacuteculos pilosos alcanccedilando rapidamente a derme Eacute uma penetraccedilatildeo faacutecil para os agentes quiacutemicos uma vez que eles natildeo necessitam cruzar a regiatildeo coacuternea Qualquer tipo de substacircncia quiacutemica seja ela lipo ou hidrossoluacutevel ionizada ou natildeo gaacutes ou vapor aacutecida ou baacutesica pode penetrar pelosfoliacuteculos Eacute uma via de absorccedilatildeo tambeacutem importante para alguns metais

Fatores que interferem na absorccedilatildeo cutacircnea

1 Fatores relacionados ao organismobull superfiacutecie corpoacuterea a superfiacutecie corpoacuterea total no homem eacute maior do que na

mulher (meacutedia de 170 a 177 m2 no homem e de 164 a 173 m2 na mulher)Este fato pode aumentar a absorccedilatildeo transepideacutermica no homem (maiorsuperfiacutecie de contato com o xenobioacutetico)bull volume total de aacutegua corpoacuterea quanto maior o volume aquoso corpoacutereo maiora hidrataccedilatildeo da pele e consequentemente a absorccedilatildeo cutacircnea Quandocomparado agrave mulher o homem possui maior volume aquoso total extra eintracelular o que favorece a absorccedilatildeo cutacircnea Este fato deve ser consideradotambeacutem quando se compara mulheres graacutevidas e natildeo graacutevidas As gestantesapresentam maior volume aquoso corpoacutereo e em consequumlecircncia maiorhidrataccedilatildeo do extrato coacuterneo Isto possibilita maior absorccedilatildeo cutacircnea dexenobioacuteticosbull abrasatildeo da pele com a descontinuidade da pele a penetraccedilatildeo torna-se faacutecilbull fluxo sanguumliacuteneo atraveacutes da pele deve-se considerar a vascularizaccedilatildeo das aacutereasexpostas uma vez que quanto mais vascularizada a regiatildeo maior o fluxosanguumliacuteneo no local Estudos demonstram que em meacutedia 5 do sanguebombeado pelo coraccedilatildeo passa pela pele com fluxo em torno de 120mLkgmin Inflamaccedilatildeo ou fatores que levam agrave hiperemia aumentaratildeo aabsorccedilatildeo cutacircnea Durante a gestaccedilatildeo tambeacutem ocorrem aumentos significativosno fluxo sanguumliacuteneo das matildeos (em ateacute 6 vezes) e peacutes (ateacute 2 vezes) o que poderaacuteinfluenciar a absorccedilatildeo cutacircnea de xenobioacuteticos nas gestantes expostasbull queimaduras quiacutemicas eou teacutermicas apenas as leves ou moderadas jaacute que asseveras destroem totalmente o tecido formando uma crosta de difiacutecilpenetraccedilatildeobull pilosidade nas aacutereas em que existem pecirclos a absorccedilatildeo cutacircnea pode ser 35 a13 vezes maior do que nas regiotildees glabras

2 Fatores relacionados ao agente quiacutemico (jaacute discutidos anteriormente)bull volatilidade e viscosidadebull grau de ionizaccedilatildeobull tamanho molecular

Via respiratoacuteria pulmonar ou inalatoacuteriaA via respiratoacuteria eacute de suma importacircncia para a Toxicologia Ambiental Muitasintoxicaccedilotildees satildeo decorrentes da aspiraccedilatildeo de substacircncias contidas no arA superfiacutecie pulmonar total eacute de aproximadamente 90 m2 a superfiacutecie alveolar de 50 a100 m2 e o total de aacuterea capilar eacute cerca de 140 m2 O fluxo sanguumliacuteneo contiacutenuoexerce uma accedilatildeo de dissoluccedilatildeo muito boa e muitos agentes quiacutemicos podem serabsorvidos rapidamente a partir dos pulmotildees Os agentes passiacuteveis de sofreremabsorccedilatildeo pulmonar satildeo os gases e vapores e os aerodispersoacuteides (partiacuteculas) O coeficiente de particcedilatildeo araacutegua e o aroacuteleo bem como o tamanho das partiacuteculas alteram a absorccedilatildeo por essa via que seraacute estudada com detalhe em aulas posteriores

DistribuiccedilatildeoEntende-se por distribuiccedilatildeo de um agente toacutexico a accedilatildeo de transportar o toxicante ateacute o seu siacutetio alvoApoacutes agrave entrada do agente toacutexico na corrente sanguiacutenea atraveacutes da absorccedilatildeo ou por

administraccedilatildeo direta ele estaraacute disponiacutevel para ser transportado pelo organismo comdiferentes destinosFatores que afetam a distribuiccedilatildeo normalmente a distribuiccedilatildeo ocorre rapidamente e as suas velocidade e extensatildeo dependeratildeo do fluxo sanguiacuteneo do coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua do grau de ionizaccedilatildeo dapermeabilidade das membranas e da afinidade do tecido pelo composto Esses fatoressatildeo agrupados em duas categoriasFatores ligados agrave substacircnciacoeficiente de particcedilatildeo e grau de ionizaccedilatildeo (jaacute discutidos)afinidade quiacutemica do agente durante a distribuiccedilatildeo o agente alcanccedilaraacute oseu siacutetio alvo que eacute o oacutergatildeo ou tecido onde exerceraacute sua accedilatildeo toacutexica maspoderaacute tambeacutem se ligar a outros constituintes do organismo concentrando-seem algumas partes do corpo Em alguns casos estes locais de maiorconcentraccedilatildeo satildeo tambeacutem os siacutetios de accedilatildeo e disto resulta efeitos altamenteprejudiciais Eacute o caso do monoacutexido de carbono para o qual o sanguerepresenta tanto o local de concentraccedilatildeo quanto o de accedilatildeo toacutexica Felizmentepara o homem a maioria dos toxicantes atingem seus maiores niacuteveis em locaisdiferentes do siacutetio alvo (exemplo Pb eacute armazenado nos ossos e atua nos tecidosmoles) Este acuacutemulo do agente toacutexico em outros locais que natildeo o de accedilatildeofunciona como uma proteccedilatildeo ao organismo uma vez que previne uma elevadaconcentraccedilatildeo no siacutetio alvo Os agentes toacutexicos nos locais de concentraccedilatildeo estatildeoem equiliacutebrio com sua forma livre no sangue e quando a concentraccedilatildeosanguumliacutenea diminui o agente que estaacute concentrado em outro tecido eacute liberado para o sangue

Ligaccedilatildeo agraves proteiacutenas plasmaacuteticasVaacuterias proteiacutenas do plasma podem se ligar a constituintes endoacutegenos (ex aacutecidosgraxos triptofano hormocircnios bilirrubinas etc) e tambeacutem aos xenobioacuteticos A principalproteiacutena sob o ponto de vista da ligaccedilatildeo a xenobioacuteticos eacute a albumina O elevado peso molecular das proteiacutenas plasmaacuteticas impede que o complexo toxicantendash proteiacutena plasmaacutetica atravesse as membranas dos capilares restringindo-o ao espaccedilointravascular Assim enquanto ligado agraves proteiacutenas plasmaacuteticas o agente toacutexico natildeoestaraacute disponiacutevel para a distribuiccedilatildeo no espaccedilo extravascular Deve-se observar noentanto que esta ligaccedilatildeo eacute reversiacutevel (geralmente feita por pontes de hidrogecircnio forccedilasde van der Waals ligaccedilatildeo iocircnica) e agrave medida que o agente livre se difunde atraveacutes damembrana capilar a fraccedilatildeo ligada se dissocia das proteiacutenas tornando-se apta para serdistribuiacuteda Esta ligaccedilatildeo atua portanto graduando a distribuiccedilatildeo dos xenobioacuteticos econsequentemente a chegada ao siacutetio de accedilatildeo

Membranas ou barreiras de exclusatildeo

-Barreira Hematoencefaacutelica a chamada barreira hematoencefaacutelica que protege o ceacuterebro da entrada de substacircncias quiacutemicas eacute constituiacuteda de ceacutelulas firmemente justapostas o que dificulta enormemente a distribuiccedilatildeo das substacircncias-Barreira Hematoplacentaacuteria protege o feto das substacircncias que circulam no sangue materno

BiotransformaccedilatildeoPara reduzir a possibilidade de uma substacircncia desencadear uma resposta toacutexica oorganismo apresenta mecanismos de defesa que buscam diminuir a quantidade damesma que chega de forma ativa ao tecido alvo assim como diminuir o seu tempo depermanecircncia em seu siacutetio de accedilatildeo Para isso eacute necessaacuterio diminuir adifusibilidade do toxicante e aumentar a velocidade de sua excreccedilatildeoA propriedade fiacutesica que facilita a absorccedilatildeo de muitos xenobioacuteticos atraveacutes da pelepulmotildees e trato gastrintestinal a lipofilicidade constitui um obstaacuteculo agravesua eliminaccedilatildeo porque as substacircncias lipofiacutelicas podem ser reabsorvidas e tendem a seacumular no organismo Os compostos hidrofiacutelicos por sua vez apresentam absorccedilatildeomais precaacuteria e por isso satildeo facilmente excretados pelos rins Consequntemente aeliminaccedilatildeo de um xenobioacuteico depende de sua conversatildeo paracompostos hidrossoluacuteveis atraveacutes de um processo conhecido como biotransformaccedilatildeo que eacute catalisado por enzimas presentes no fiacutegado e em outros tecidos

A biotransformaccedilatildeo pode ocorrer atraveacutes de dois mecanismosa) mecanismo de ativaccedilatildeo ou bioativaccedilatildeo - que produz metaboacutelitos comatividade igual ou maior do que o precursor Ex a piridina eacute biotransformadano iacuteon N-metil piridiacutenico que tem toxicidade cinco vezes maior que o precursorO mesmo ocorre com o inseticida paration que eacute biotransformado emparaoxon composto responsaacutevel pela accedilatildeo toacutexica do praguicidab) mecanismo de desativaccedilatildeo - quando o produto resultante eacute menos toacutexico queo precursorEacute comum encontrar-se na literatura cientiacutefica os termos metabolizaccedilatildeo e destoxificaccedilatildeocomo sinocircnimos de biotransformaccedilatildeo Hoje no entanto utiliza-se o termo metabolismopara descrever o comportamento geral das substacircncias (endoacutegenas e exoacutegenas) noorganismo o que inclui absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo biotransformaccedilatildeo e eliminaccedilatildeo Essetermo eacute comumente usado para se referir agrave biotransformaccedilatildeo o que eacute compreensiacutevelvisto que os produtos da biotransformaccedilatildeo de xenobioacuteticos satildeo conhecidos metaboacutelitosEntretanto a destoxificaccedilatildeo natildeo eacute sinocircnimo de biotransformaccedilatildeo Isto porquedestoxificaccedilatildeo significa diminuiccedilatildeo de toxicidade e nem todas as reaccedilotildees de biotransformaccedilatildeo originam compostos menos toacutexicos

As enzimas mais importantes para a biotransformaccedilatildeo estatildeo no fiacutegado num complexo denominado citocromo P450 Duas satildeo as fases da biotransformaccedilatildeo fase I com reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo reduccedilatildeo ou hidroacutelise buscando aumentar a polaridade da substacircncia e fase II com reaccedilotildees de conjugaccedilatildeo (principalmente com glicuronato sulfato e glutationa) que visa aumentar o tamanho da moleacutecula e assim sua polaridadeA biotransformaccedilatildeo pode ser alterada por fatores como idade sexo doenccedilas hepaacuteticas uso de medicamentos de aacutelcool e estado nutricional do indiviacuteduo

ExcreccedilatildeoOs xenobioacuteticos que penetram no organismo satildeo posteriormente excretados atraveacutesda urina bile fezes ar expirado leite suor e outras secreccedilotildees sob forma inalterada oumodificada quimicamente Este processo eacute muitas vezes denominado Eliminaccedilatildeoembora pelo conceito atual a eliminaccedilatildeo envolva tambeacutem o processo de biotransformaccedilatildeo Aexcreccedilatildeo pode ser vista como um processo inverso ao da absorccedilatildeo uma vez que osfatores que facilitam a entrada do xenobioacutetico no organismo podem dificultar a suasaiacuteda Basicamente existem tres classes de excreccedilatildeoeliminaccedilatildeo atraveacutes das secreccedilotildees tais como a biliar sudoriacutepara lacrimalgaacutestrica salivar laacutecteaeliminaccedilatildeo atraveacutes das excreccedilotildes tais como urina fezes e catarroeliminaccedilatildeo pelo ar expiradoO processo mais importante para a Toxicologia eacute a excreccedilatildeo urinaacuteriaExcreccedilatildeo urinaacuteriaA filtraccedilatildeo glomerular eacute um dos principais processos de eliminaccedilatildeo renal e estaacuteintimamente ligado a um outro processo que eacute a reabsorccedilatildeo tubular As substacircnciasapoacutes serem filtradas pelos glomeacuterulos podem permanecer no luacutemem do tuacutebulo eserem eliminadas ou entatildeo podem sofrer reabsorccedilatildeo passiva atraveacutes da membranatubular Isto dependeraacute de alguns fatores tais como o coeficiente de particcedilatildeooacuteleoaacutegua o pKa da substacircncia e o pH do meio De modo geral as substacircncias decaraacuteter baacutesico satildeo eliminadas na urina aacutecida e as substacircncias aacutecidas na urinaalcalina Isto porque nestas condiccedilotildees as substacircncias se ionizaratildeo tornando-sehidrossoluacuteveis e a urina eacute em sua maior parte formada de aacuteguaOutro processo de excreccedilatildeo renal eacute a difusatildeo tubular passiva Substacircncias lipossoluacuteveisaacutecidas ou baacutesicas que estejam presentes nos capilares que circundam os tuacutebulosrenais podem atravessar a membrana por difusatildeo passiva e caiacuterem no luacutemen tubularDependendo do seu pKa e do pH do meio elas podem ou natildeo se ionizar econsequntemente serem excretadas ou reabsorvidasANVISA - RENACIAT - OPAS ndash NUTESUFRJ - ABRACIT

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O terceiro processo de excreccedilatildeo renal eacute a secreccedilatildeo tubular ativa Existem dois processosde secreccedilatildeo tubular renal um para substacircncias aacutecidas e outro para as baacutesicas Estessistemas estatildeo localizados provavelmente no tuacutebulo proximal A secreccedilatildeo tubular temas caracteriacutesticas do transporte ativo ou seja exige um carregador quiacutemico gastaenergia eacute um mecanismo competitivo e pode ocorrer contra um gradiente deconcentraccedilatildeo Algumas substacircncias endoacutegenas tais como o aacutecido uacuterico satildeo excretadaspor este mecanismo e a presenccedila de xenobioacuteticos excretados ativamente pode interferircom a eliminaccedilatildeo de substratos endoacutegenos A Penicilina eacute um exemplo de xenobioacuteticosecretado ativamente pelos tuacutebulos O uso de Probenecid (faacutermaco excretado pelomesmo sistema) evita que este antibioacutetico seja secretado muito rapidamente doorganismo Geralmente o que ocorre no organismo eacute uma combinaccedilatildeo dos trecircsprocessos de excreccedilatildeo renal para permitir uma maior eficaacutecia na eliminaccedilatildeo dosxenobioacuteticos

Excreccedilatildeo pela bileDentre as secreccedilotildees orgacircnicas a mais significativa para a excreccedilatildeo de xenobioacuteticos eacute abiliar O fiacutegado tem uma posiccedilatildeo vantajosa na remoccedilatildeo de substacircncias exoacutegenas dosangue principalmente daquelas absorvidas pelo trato gastrintestinal Isto porque osangue proveniente do trato gastrintestinal atraveacutes da circulaccedilatildeo porta passainicialmente pelo fiacutegado e somente depois entra na circulaccedilatildeo sistecircmica No fiacutegadoparte do xenobioacutetico pode ser biotransformada e os metaboacutelitos ou mesmo o produtoinalterado podem ser secretados pela bile no intestinoExistem trecircs sistemas de transporte ativo para a secreccedilatildeo de substacircncias orgacircnicas nabile para substacircncias aacutecidas baacutesicas e neutras Eacute quase certa a existecircncia de um outrosistema para os metais Uma vez secretado no intestino os xenobioacuteticos podem sofrerreabsorccedilatildeo ou excreccedilatildeo pelas fezes Natildeo se conhece o mecanismo que determina se aexcreccedilatildeo seraacute urinaacuteria ou biliarEsquematicamente tem-se

Eacute o chamado ciclo entero-hepaacutetico e a morfina eacute um exemplo tiacutepico de xenobioacutetico queapresenta esse ciclo Ela eacute conjugada com aacutecido glicurocircnico no fiacutegado e o glicuroniacutediode morfina eacute secretado pela bile no intestino Neste local pela accedilatildeo da enzima plusmnβ-

glicuronidase a morfina eacute liberada e reabsorvida O glicoroniacutedio que natildeo for hidrolisadoseraacute excretado pelas fezes Eacute importante observar que os agentes toacutexicos queapresentam recirculaccedilatildeo entero-hepaacutetica podem ter sua accedilatildeo prolongada

Fatores que interferem na velocidade e na via de excreccedilatildeobull Via de introduccedilatildeo a via de introduccedilatildeo interfere na velocidade de absorccedilatildeo na debiotransformaccedilatildeo e tambeacutem na de excreccedilatildeobull Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos geralmente o agente toacutexicona sua forma livre estaacute disponiacutevel agrave excreccedilatildeobull Facilidade de ser biotransformada com o aumento da polaridade a excreccedilatildeourinaacuteria estaraacute facilitadabull Frequumlecircncia respiratoacuteria em se tratando de excreccedilatildeo pulmonar uma vez aumentando-se a frequumlecircncia respiratoacuteria as trocas gasosas e a excreccedilatildeo ocorreratildeo maisrapidamentebull Funccedilatildeo renal sendo a via renal a principal via de excreccedilatildeo dos xenobioacuteticosqualquer disfunccedilatildeo renal interferiraacute na velocidade e na proporccedilatildeo deexcreccedilatildeo

Fase III ndash Toxicodinacircmica

Uma vez que o agente toacutexico alcanccedila o seu alvo em concentraccedilatildeo adequada eledesencadearaacute alteraccedilotildees bioquiacutemicas e fisioloacutegicas que seratildeo responsaacuteveis pelo seuefeito deleteacuterioAlgumas substacircncias precisam antes passar pela bioativaccedilatildeo para entatildeodesencadearem os efeitos toacutexicos A bioativaccedilatildeo envolve a biotransformaccedilatildeo damoleacutecula original levando agrave formaccedilatildeo de um metaboacutelito toacutexico Assim sendo osdesencadeadores do efeito toacutexico podem serbull Agente toacutexico original ex chumbo tetrodotoxina cianetobull Metaboacutelito do agente toacutexico ex fluorocitrato (metaboacutelito do fluoroacetato)aacutecido oxaacutelico (metaboacutelito do etilenoglicol)bull Espeacutecies reativas de oxigecircnio ou de nitrogecircnio (radicais livres) ex formaccedilatildeo do radical hidroxila desencadeada pelo herbicida paraquatbull Compostos endoacutegenos ex Bilirrubina deslocada da albumina pelasulfonamida

Quanto ao modo de accedilatildeo os agentes toacutexicos podem serbull Inespeciacuteficos ex aacutecidos ou bases que atuam indistintamente sobre qualquertecido causando irritaccedilatildeo e corrosatildeo nos tecidos de contatobull Especiacuteficos satildeo mais seletivos e causam injuacuterias em determinado(s) tecido(s)sem lesar outros A suscetibilidade de determinado(s) tecido(s) deve-se agravepresenccedila de moleacuteculas nas quais o agente toacutexico se liga Essas moleacuteculas-alvoexercem importantes funccedilotildees no organismo e podem ser enzimas moleacuteculastransportadoras canais iocircnicos proteiacutenas reguladoras aacutecidos nucleacuteicos etcLogicamente quanto menor for a distribuiccedilatildeo da moleacutecula-alvo pelo organismo maisseletiva seraacute a accedilatildeo do agente toacutexico

Relaccedilatildeo dose-resposta ou concentraccedilatildeo-respostaUm conceito fundamental na Toxicologia eacute o da relaccedilatildeo dose-resposta proposta porParacelsus ldquoSomente a dose correta diferencia o veneno do remeacutedio Ela correlaciona aexposiccedilatildeo e a intensidade dos efeitos toacutexicos produzidos As curvas dose-resposta satildeoconstruiacutedas a partir de observaccedilotildees feitas em estudos experimentais com animais ouceacutelulas isoladas bem como observaccedilatildeo cliacutenica ou epidemioloacutegica de humanosAcredita-se que quanto maior a dose maior e mais intensos (quanti eouqualitativamente) seratildeo os efeitos e que devem existir condiccedilotildees seguras de exposiccedilatildeo para a sauacutede humana com exceccedilatildeo das substacircncias mutagecircnicas

Mecanismos de toxicidadeOs mecanismos pelos quais os diferentes agentes toacutexicos especiacuteficos produzem seusefeitos deleteacuterios dependem dos alvos moleculares desses agentes e podem ser agrupados em1 Alteraccedilatildeo da expressatildeo gecircnica2 Alteraccedilatildeo quiacutemica de proteiacutenas de membrana especiacuteficas (receptores de fatores de crescimento celular)3 Alteraccedilatildeo do funcionamento de ceacutelulas excitaacuteveis (canais iocircnicos)4 Prejuiacutezo da siacutentese de ATP (receptores ligados a proteiacutenas Gs e Gi)5 Aumento de caacutelcio intracelular (receptores ligados agrave proteiacutena Gq)6 Induccedilatildeo de estresse oxidativo (radicais livres)

InteraccedilotildeesGeralmente estamos expostos a uma mistura de substacircncias quiacutemicas e natildeo a umasubstacircncia isolada Por exemplo na aacutegua de beber podemos encontrarpequenas quantidades de praguicidas metais solventes produtos formados durante acloraccedilatildeo etc Logicamente essas diferentes substacircncias quiacutemicas podem interferir nosefeitos umas das outras tanto os aumentando quanto os diminuindo Esta interferecircnciaeacute chamada de interaccedilatildeo Apesar da comunidade cientiacutefica reconhecer a existecircncia e aimportacircncia deste fenocircmeno a compreensatildeo da toxicologia de misturas ainda estaacutelonge de ser atingida devido agrave dificuldade de se preverem quali e quantitativamente ascombinaccedilotildees possiacuteveis Existem tres mecanismos de interaccedilotildees

ToxicocineacuteticaOcorre quando um agente toacutexico modifica a toxicocineacutetica (absorccedilatildeo distribuiccedilatildeobiotransformaccedilatildeo ou a excreccedilatildeo) do outroComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta varfarina e o antiinflamatoacuteriofenilbutazona A taxa de ligaccedilatildeo da varfarina agrave albumina eacute de aproximadamente

98 o que significa que somente 2 fica na forma livre (farmacologicamente ativa)Como a fenilbutazona tambeacutem se liga agrave albumina na presenccedila dela haacute um aumentoda fraccedilatildeo livre da varfarina o que pode causar hemorragia fatalComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta em diminuiccedilatildeo de efeitopodemos citar a alcalinizaccedilatildeo da urina com bicarbonato feita em pacientes intoxicadosagudamente com barbituratos Como o barbiturato eacute um aacutecido fraco a elevaccedilatildeo do pHurinaacuterio pelo bicarbonato aumenta a fraccedilatildeo do barbiturato na forma iocircnica (polar) eportanto aumenta a taxa de eliminaccedilatildeo do mesmo

ToxicodinacircmicaOcorre quando um agente modifica o efeito do outro por ligaccedilatildeo aos seus receptoresou estruturas-alvoPode ser antagonismo quando um agente dificulta a accedilatildeo do outro ou sinergismo quando um facilita a accedilatildeo do outroO aacutelcool produz depressatildeo do sistema nervoso central por aumentar a ligaccedilatildeo doneurotransmissor inibitoacuterio acido gama-aminobutiacuterico (GABA) no receptor GABAA e pordiminuir a ligaccedilatildeo do neurotransmissor excitatoacuterio glutamato no receptor NMDA Osbenzodiazepiacutenicos tambeacutem satildeo drogas depressoras do sistema nervoso central queatuam aumentando a ligaccedilatildeo do GABA no receptor GABAA Assim dizemos que ainteraccedilatildeo entre aacutelcool e benzodiazepiacutenicos eacute toxicodinacircmica e resulta em um aumentodo efeito dos dois compostos (sinergismo)Um outro exemplo de interaccedilatildeo toxicodinacircmica eacute a que ocorre entre opioacuteides (morfinaheroiacutena) e a naloxona (Narcanreg) Os opioacuteides produzem seus efeitos ligando-se areceptores opioideacutergicos presentes no organismo A naloxona eacute um antagonista destesreceptores ou seja liga-se a eles natildeo os estimula mas impede os agonistas (morfinaheroiacutena) de se ligarem Neste exemplo temos uma interaccedilatildeo toxicodinacircmica que resultaem diminuiccedilatildeo do efeito do agente toacutexico ou seja antagonismoQuiacutemicaEnvolve uma interaccedilatildeo quiacutemica direta entre os dois agentes toacutexicos O exemplo claacutessicodeste tipo de interaccedilatildeo eacute a que ocorre entre metais e agentes quelantes (dimercaprolEDTA9 etc)

estocircmago e duodeno entram na circulaccedilatildeo porta e passam pelo fiacutegadopodendo ser biotransformadas de maneira mais ou menos intensa Este efeitopode ser responsaacutevel pela menor biodisponibilidade de algumas substacircnciasquando estas satildeo administradas por via oralAlguns fatores que interferem na absorccedilatildeo pelo TGI podem variar de acordo com osexo e no feminino entre as gestantes e natildeo gestantes Este fato eacute importante naavaliaccedilatildeo da intensidade de absorccedilatildeo de xenobioacuteticos por essa via

-Via cutacircneaA pele eacute um oacutergatildeo formado por muacuteltiplas camadas de tecidos e contribui com cerca de10 de peso corpoacutereo No estado iacutentegro a pele constitui uma barreira efetiva contra apenetraccedilatildeo de substacircncias quiacutemicas exoacutegenas No entanto alguns xenobioacuteticos podemsofrer absorccedilatildeo cutacircnea dependendo de fatores tais como a anatomia e aspropriedades fisioloacutegicas da pele e das propriedades fiacutesico-quiacutemicas dos agentesA pele eacute formada por duas camadas a epiderme que eacute a camada mais externa da pelea derme que eacute formada por tecido conjuntivo e onde se encontram vasos sanguumliacuteneosnervos foliacuteculos pilosos glacircndulas sebaacuteceas e sudoriacuteparas Estes trecircs uacuteltimos elementosda derme permitem o contato direto com o meio externoAs substacircncias quiacutemicas podem ser absorvidas principalmente atraveacutes das ceacutelulasepideacutermicas ou foliacuteculos pilososAbsorccedilatildeo transepideacutermica a absorccedilatildeo dos agentes quiacutemicos pela pele tem sua velocidade limitada pela regiatildeo coacuternea da epiderme mais precisamente pelo extrato coacuterneo contiacutenuo formado por queratina As substacircncias lipossoluacuteveis penetram por difusatildeo passiva atraveacutes dos lipiacutedios existentes entre os filamentos de queratina sendo a velocidade desta absorccedilatildeo indiretamente proporcional agrave viscosidade e volatilidade do agente Jaacute as substacircncias polares de baixo peso molecular penetram atraveacutes da superfiacutecie externa do filamento de queratina no estrato hidratado A absorccedilatildeo transepideacutermica eacute o tipo de absorccedilatildeo cutacircnea mais frequumlentedevido ao elevado nuacutemero de ceacutelulas epideacutermicas existente embora natildeo seja umapenetraccedilatildeo muito faacutecil para os toxicantes

Absorccedilatildeo transfolicular a absorccedilatildeo nessa regiatildeo eacute menos significativa do que a transepideacutermica Algumas substacircncias quiacutemicas podem penetrar pelos foliacuteculos pilosos alcanccedilando rapidamente a derme Eacute uma penetraccedilatildeo faacutecil para os agentes quiacutemicos uma vez que eles natildeo necessitam cruzar a regiatildeo coacuternea Qualquer tipo de substacircncia quiacutemica seja ela lipo ou hidrossoluacutevel ionizada ou natildeo gaacutes ou vapor aacutecida ou baacutesica pode penetrar pelosfoliacuteculos Eacute uma via de absorccedilatildeo tambeacutem importante para alguns metais

Fatores que interferem na absorccedilatildeo cutacircnea

1 Fatores relacionados ao organismobull superfiacutecie corpoacuterea a superfiacutecie corpoacuterea total no homem eacute maior do que na

mulher (meacutedia de 170 a 177 m2 no homem e de 164 a 173 m2 na mulher)Este fato pode aumentar a absorccedilatildeo transepideacutermica no homem (maiorsuperfiacutecie de contato com o xenobioacutetico)bull volume total de aacutegua corpoacuterea quanto maior o volume aquoso corpoacutereo maiora hidrataccedilatildeo da pele e consequentemente a absorccedilatildeo cutacircnea Quandocomparado agrave mulher o homem possui maior volume aquoso total extra eintracelular o que favorece a absorccedilatildeo cutacircnea Este fato deve ser consideradotambeacutem quando se compara mulheres graacutevidas e natildeo graacutevidas As gestantesapresentam maior volume aquoso corpoacutereo e em consequumlecircncia maiorhidrataccedilatildeo do extrato coacuterneo Isto possibilita maior absorccedilatildeo cutacircnea dexenobioacuteticosbull abrasatildeo da pele com a descontinuidade da pele a penetraccedilatildeo torna-se faacutecilbull fluxo sanguumliacuteneo atraveacutes da pele deve-se considerar a vascularizaccedilatildeo das aacutereasexpostas uma vez que quanto mais vascularizada a regiatildeo maior o fluxosanguumliacuteneo no local Estudos demonstram que em meacutedia 5 do sanguebombeado pelo coraccedilatildeo passa pela pele com fluxo em torno de 120mLkgmin Inflamaccedilatildeo ou fatores que levam agrave hiperemia aumentaratildeo aabsorccedilatildeo cutacircnea Durante a gestaccedilatildeo tambeacutem ocorrem aumentos significativosno fluxo sanguumliacuteneo das matildeos (em ateacute 6 vezes) e peacutes (ateacute 2 vezes) o que poderaacuteinfluenciar a absorccedilatildeo cutacircnea de xenobioacuteticos nas gestantes expostasbull queimaduras quiacutemicas eou teacutermicas apenas as leves ou moderadas jaacute que asseveras destroem totalmente o tecido formando uma crosta de difiacutecilpenetraccedilatildeobull pilosidade nas aacutereas em que existem pecirclos a absorccedilatildeo cutacircnea pode ser 35 a13 vezes maior do que nas regiotildees glabras

2 Fatores relacionados ao agente quiacutemico (jaacute discutidos anteriormente)bull volatilidade e viscosidadebull grau de ionizaccedilatildeobull tamanho molecular

Via respiratoacuteria pulmonar ou inalatoacuteriaA via respiratoacuteria eacute de suma importacircncia para a Toxicologia Ambiental Muitasintoxicaccedilotildees satildeo decorrentes da aspiraccedilatildeo de substacircncias contidas no arA superfiacutecie pulmonar total eacute de aproximadamente 90 m2 a superfiacutecie alveolar de 50 a100 m2 e o total de aacuterea capilar eacute cerca de 140 m2 O fluxo sanguumliacuteneo contiacutenuoexerce uma accedilatildeo de dissoluccedilatildeo muito boa e muitos agentes quiacutemicos podem serabsorvidos rapidamente a partir dos pulmotildees Os agentes passiacuteveis de sofreremabsorccedilatildeo pulmonar satildeo os gases e vapores e os aerodispersoacuteides (partiacuteculas) O coeficiente de particcedilatildeo araacutegua e o aroacuteleo bem como o tamanho das partiacuteculas alteram a absorccedilatildeo por essa via que seraacute estudada com detalhe em aulas posteriores

DistribuiccedilatildeoEntende-se por distribuiccedilatildeo de um agente toacutexico a accedilatildeo de transportar o toxicante ateacute o seu siacutetio alvoApoacutes agrave entrada do agente toacutexico na corrente sanguiacutenea atraveacutes da absorccedilatildeo ou por

administraccedilatildeo direta ele estaraacute disponiacutevel para ser transportado pelo organismo comdiferentes destinosFatores que afetam a distribuiccedilatildeo normalmente a distribuiccedilatildeo ocorre rapidamente e as suas velocidade e extensatildeo dependeratildeo do fluxo sanguiacuteneo do coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua do grau de ionizaccedilatildeo dapermeabilidade das membranas e da afinidade do tecido pelo composto Esses fatoressatildeo agrupados em duas categoriasFatores ligados agrave substacircnciacoeficiente de particcedilatildeo e grau de ionizaccedilatildeo (jaacute discutidos)afinidade quiacutemica do agente durante a distribuiccedilatildeo o agente alcanccedilaraacute oseu siacutetio alvo que eacute o oacutergatildeo ou tecido onde exerceraacute sua accedilatildeo toacutexica maspoderaacute tambeacutem se ligar a outros constituintes do organismo concentrando-seem algumas partes do corpo Em alguns casos estes locais de maiorconcentraccedilatildeo satildeo tambeacutem os siacutetios de accedilatildeo e disto resulta efeitos altamenteprejudiciais Eacute o caso do monoacutexido de carbono para o qual o sanguerepresenta tanto o local de concentraccedilatildeo quanto o de accedilatildeo toacutexica Felizmentepara o homem a maioria dos toxicantes atingem seus maiores niacuteveis em locaisdiferentes do siacutetio alvo (exemplo Pb eacute armazenado nos ossos e atua nos tecidosmoles) Este acuacutemulo do agente toacutexico em outros locais que natildeo o de accedilatildeofunciona como uma proteccedilatildeo ao organismo uma vez que previne uma elevadaconcentraccedilatildeo no siacutetio alvo Os agentes toacutexicos nos locais de concentraccedilatildeo estatildeoem equiliacutebrio com sua forma livre no sangue e quando a concentraccedilatildeosanguumliacutenea diminui o agente que estaacute concentrado em outro tecido eacute liberado para o sangue

Ligaccedilatildeo agraves proteiacutenas plasmaacuteticasVaacuterias proteiacutenas do plasma podem se ligar a constituintes endoacutegenos (ex aacutecidosgraxos triptofano hormocircnios bilirrubinas etc) e tambeacutem aos xenobioacuteticos A principalproteiacutena sob o ponto de vista da ligaccedilatildeo a xenobioacuteticos eacute a albumina O elevado peso molecular das proteiacutenas plasmaacuteticas impede que o complexo toxicantendash proteiacutena plasmaacutetica atravesse as membranas dos capilares restringindo-o ao espaccedilointravascular Assim enquanto ligado agraves proteiacutenas plasmaacuteticas o agente toacutexico natildeoestaraacute disponiacutevel para a distribuiccedilatildeo no espaccedilo extravascular Deve-se observar noentanto que esta ligaccedilatildeo eacute reversiacutevel (geralmente feita por pontes de hidrogecircnio forccedilasde van der Waals ligaccedilatildeo iocircnica) e agrave medida que o agente livre se difunde atraveacutes damembrana capilar a fraccedilatildeo ligada se dissocia das proteiacutenas tornando-se apta para serdistribuiacuteda Esta ligaccedilatildeo atua portanto graduando a distribuiccedilatildeo dos xenobioacuteticos econsequentemente a chegada ao siacutetio de accedilatildeo

Membranas ou barreiras de exclusatildeo

-Barreira Hematoencefaacutelica a chamada barreira hematoencefaacutelica que protege o ceacuterebro da entrada de substacircncias quiacutemicas eacute constituiacuteda de ceacutelulas firmemente justapostas o que dificulta enormemente a distribuiccedilatildeo das substacircncias-Barreira Hematoplacentaacuteria protege o feto das substacircncias que circulam no sangue materno

BiotransformaccedilatildeoPara reduzir a possibilidade de uma substacircncia desencadear uma resposta toacutexica oorganismo apresenta mecanismos de defesa que buscam diminuir a quantidade damesma que chega de forma ativa ao tecido alvo assim como diminuir o seu tempo depermanecircncia em seu siacutetio de accedilatildeo Para isso eacute necessaacuterio diminuir adifusibilidade do toxicante e aumentar a velocidade de sua excreccedilatildeoA propriedade fiacutesica que facilita a absorccedilatildeo de muitos xenobioacuteticos atraveacutes da pelepulmotildees e trato gastrintestinal a lipofilicidade constitui um obstaacuteculo agravesua eliminaccedilatildeo porque as substacircncias lipofiacutelicas podem ser reabsorvidas e tendem a seacumular no organismo Os compostos hidrofiacutelicos por sua vez apresentam absorccedilatildeomais precaacuteria e por isso satildeo facilmente excretados pelos rins Consequntemente aeliminaccedilatildeo de um xenobioacuteico depende de sua conversatildeo paracompostos hidrossoluacuteveis atraveacutes de um processo conhecido como biotransformaccedilatildeo que eacute catalisado por enzimas presentes no fiacutegado e em outros tecidos

A biotransformaccedilatildeo pode ocorrer atraveacutes de dois mecanismosa) mecanismo de ativaccedilatildeo ou bioativaccedilatildeo - que produz metaboacutelitos comatividade igual ou maior do que o precursor Ex a piridina eacute biotransformadano iacuteon N-metil piridiacutenico que tem toxicidade cinco vezes maior que o precursorO mesmo ocorre com o inseticida paration que eacute biotransformado emparaoxon composto responsaacutevel pela accedilatildeo toacutexica do praguicidab) mecanismo de desativaccedilatildeo - quando o produto resultante eacute menos toacutexico queo precursorEacute comum encontrar-se na literatura cientiacutefica os termos metabolizaccedilatildeo e destoxificaccedilatildeocomo sinocircnimos de biotransformaccedilatildeo Hoje no entanto utiliza-se o termo metabolismopara descrever o comportamento geral das substacircncias (endoacutegenas e exoacutegenas) noorganismo o que inclui absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo biotransformaccedilatildeo e eliminaccedilatildeo Essetermo eacute comumente usado para se referir agrave biotransformaccedilatildeo o que eacute compreensiacutevelvisto que os produtos da biotransformaccedilatildeo de xenobioacuteticos satildeo conhecidos metaboacutelitosEntretanto a destoxificaccedilatildeo natildeo eacute sinocircnimo de biotransformaccedilatildeo Isto porquedestoxificaccedilatildeo significa diminuiccedilatildeo de toxicidade e nem todas as reaccedilotildees de biotransformaccedilatildeo originam compostos menos toacutexicos

As enzimas mais importantes para a biotransformaccedilatildeo estatildeo no fiacutegado num complexo denominado citocromo P450 Duas satildeo as fases da biotransformaccedilatildeo fase I com reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo reduccedilatildeo ou hidroacutelise buscando aumentar a polaridade da substacircncia e fase II com reaccedilotildees de conjugaccedilatildeo (principalmente com glicuronato sulfato e glutationa) que visa aumentar o tamanho da moleacutecula e assim sua polaridadeA biotransformaccedilatildeo pode ser alterada por fatores como idade sexo doenccedilas hepaacuteticas uso de medicamentos de aacutelcool e estado nutricional do indiviacuteduo

ExcreccedilatildeoOs xenobioacuteticos que penetram no organismo satildeo posteriormente excretados atraveacutesda urina bile fezes ar expirado leite suor e outras secreccedilotildees sob forma inalterada oumodificada quimicamente Este processo eacute muitas vezes denominado Eliminaccedilatildeoembora pelo conceito atual a eliminaccedilatildeo envolva tambeacutem o processo de biotransformaccedilatildeo Aexcreccedilatildeo pode ser vista como um processo inverso ao da absorccedilatildeo uma vez que osfatores que facilitam a entrada do xenobioacutetico no organismo podem dificultar a suasaiacuteda Basicamente existem tres classes de excreccedilatildeoeliminaccedilatildeo atraveacutes das secreccedilotildees tais como a biliar sudoriacutepara lacrimalgaacutestrica salivar laacutecteaeliminaccedilatildeo atraveacutes das excreccedilotildes tais como urina fezes e catarroeliminaccedilatildeo pelo ar expiradoO processo mais importante para a Toxicologia eacute a excreccedilatildeo urinaacuteriaExcreccedilatildeo urinaacuteriaA filtraccedilatildeo glomerular eacute um dos principais processos de eliminaccedilatildeo renal e estaacuteintimamente ligado a um outro processo que eacute a reabsorccedilatildeo tubular As substacircnciasapoacutes serem filtradas pelos glomeacuterulos podem permanecer no luacutemem do tuacutebulo eserem eliminadas ou entatildeo podem sofrer reabsorccedilatildeo passiva atraveacutes da membranatubular Isto dependeraacute de alguns fatores tais como o coeficiente de particcedilatildeooacuteleoaacutegua o pKa da substacircncia e o pH do meio De modo geral as substacircncias decaraacuteter baacutesico satildeo eliminadas na urina aacutecida e as substacircncias aacutecidas na urinaalcalina Isto porque nestas condiccedilotildees as substacircncias se ionizaratildeo tornando-sehidrossoluacuteveis e a urina eacute em sua maior parte formada de aacuteguaOutro processo de excreccedilatildeo renal eacute a difusatildeo tubular passiva Substacircncias lipossoluacuteveisaacutecidas ou baacutesicas que estejam presentes nos capilares que circundam os tuacutebulosrenais podem atravessar a membrana por difusatildeo passiva e caiacuterem no luacutemen tubularDependendo do seu pKa e do pH do meio elas podem ou natildeo se ionizar econsequntemente serem excretadas ou reabsorvidasANVISA - RENACIAT - OPAS ndash NUTESUFRJ - ABRACIT

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O terceiro processo de excreccedilatildeo renal eacute a secreccedilatildeo tubular ativa Existem dois processosde secreccedilatildeo tubular renal um para substacircncias aacutecidas e outro para as baacutesicas Estessistemas estatildeo localizados provavelmente no tuacutebulo proximal A secreccedilatildeo tubular temas caracteriacutesticas do transporte ativo ou seja exige um carregador quiacutemico gastaenergia eacute um mecanismo competitivo e pode ocorrer contra um gradiente deconcentraccedilatildeo Algumas substacircncias endoacutegenas tais como o aacutecido uacuterico satildeo excretadaspor este mecanismo e a presenccedila de xenobioacuteticos excretados ativamente pode interferircom a eliminaccedilatildeo de substratos endoacutegenos A Penicilina eacute um exemplo de xenobioacuteticosecretado ativamente pelos tuacutebulos O uso de Probenecid (faacutermaco excretado pelomesmo sistema) evita que este antibioacutetico seja secretado muito rapidamente doorganismo Geralmente o que ocorre no organismo eacute uma combinaccedilatildeo dos trecircsprocessos de excreccedilatildeo renal para permitir uma maior eficaacutecia na eliminaccedilatildeo dosxenobioacuteticos

Excreccedilatildeo pela bileDentre as secreccedilotildees orgacircnicas a mais significativa para a excreccedilatildeo de xenobioacuteticos eacute abiliar O fiacutegado tem uma posiccedilatildeo vantajosa na remoccedilatildeo de substacircncias exoacutegenas dosangue principalmente daquelas absorvidas pelo trato gastrintestinal Isto porque osangue proveniente do trato gastrintestinal atraveacutes da circulaccedilatildeo porta passainicialmente pelo fiacutegado e somente depois entra na circulaccedilatildeo sistecircmica No fiacutegadoparte do xenobioacutetico pode ser biotransformada e os metaboacutelitos ou mesmo o produtoinalterado podem ser secretados pela bile no intestinoExistem trecircs sistemas de transporte ativo para a secreccedilatildeo de substacircncias orgacircnicas nabile para substacircncias aacutecidas baacutesicas e neutras Eacute quase certa a existecircncia de um outrosistema para os metais Uma vez secretado no intestino os xenobioacuteticos podem sofrerreabsorccedilatildeo ou excreccedilatildeo pelas fezes Natildeo se conhece o mecanismo que determina se aexcreccedilatildeo seraacute urinaacuteria ou biliarEsquematicamente tem-se

Eacute o chamado ciclo entero-hepaacutetico e a morfina eacute um exemplo tiacutepico de xenobioacutetico queapresenta esse ciclo Ela eacute conjugada com aacutecido glicurocircnico no fiacutegado e o glicuroniacutediode morfina eacute secretado pela bile no intestino Neste local pela accedilatildeo da enzima plusmnβ-

glicuronidase a morfina eacute liberada e reabsorvida O glicoroniacutedio que natildeo for hidrolisadoseraacute excretado pelas fezes Eacute importante observar que os agentes toacutexicos queapresentam recirculaccedilatildeo entero-hepaacutetica podem ter sua accedilatildeo prolongada

Fatores que interferem na velocidade e na via de excreccedilatildeobull Via de introduccedilatildeo a via de introduccedilatildeo interfere na velocidade de absorccedilatildeo na debiotransformaccedilatildeo e tambeacutem na de excreccedilatildeobull Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos geralmente o agente toacutexicona sua forma livre estaacute disponiacutevel agrave excreccedilatildeobull Facilidade de ser biotransformada com o aumento da polaridade a excreccedilatildeourinaacuteria estaraacute facilitadabull Frequumlecircncia respiratoacuteria em se tratando de excreccedilatildeo pulmonar uma vez aumentando-se a frequumlecircncia respiratoacuteria as trocas gasosas e a excreccedilatildeo ocorreratildeo maisrapidamentebull Funccedilatildeo renal sendo a via renal a principal via de excreccedilatildeo dos xenobioacuteticosqualquer disfunccedilatildeo renal interferiraacute na velocidade e na proporccedilatildeo deexcreccedilatildeo

Fase III ndash Toxicodinacircmica

Uma vez que o agente toacutexico alcanccedila o seu alvo em concentraccedilatildeo adequada eledesencadearaacute alteraccedilotildees bioquiacutemicas e fisioloacutegicas que seratildeo responsaacuteveis pelo seuefeito deleteacuterioAlgumas substacircncias precisam antes passar pela bioativaccedilatildeo para entatildeodesencadearem os efeitos toacutexicos A bioativaccedilatildeo envolve a biotransformaccedilatildeo damoleacutecula original levando agrave formaccedilatildeo de um metaboacutelito toacutexico Assim sendo osdesencadeadores do efeito toacutexico podem serbull Agente toacutexico original ex chumbo tetrodotoxina cianetobull Metaboacutelito do agente toacutexico ex fluorocitrato (metaboacutelito do fluoroacetato)aacutecido oxaacutelico (metaboacutelito do etilenoglicol)bull Espeacutecies reativas de oxigecircnio ou de nitrogecircnio (radicais livres) ex formaccedilatildeo do radical hidroxila desencadeada pelo herbicida paraquatbull Compostos endoacutegenos ex Bilirrubina deslocada da albumina pelasulfonamida

Quanto ao modo de accedilatildeo os agentes toacutexicos podem serbull Inespeciacuteficos ex aacutecidos ou bases que atuam indistintamente sobre qualquertecido causando irritaccedilatildeo e corrosatildeo nos tecidos de contatobull Especiacuteficos satildeo mais seletivos e causam injuacuterias em determinado(s) tecido(s)sem lesar outros A suscetibilidade de determinado(s) tecido(s) deve-se agravepresenccedila de moleacuteculas nas quais o agente toacutexico se liga Essas moleacuteculas-alvoexercem importantes funccedilotildees no organismo e podem ser enzimas moleacuteculastransportadoras canais iocircnicos proteiacutenas reguladoras aacutecidos nucleacuteicos etcLogicamente quanto menor for a distribuiccedilatildeo da moleacutecula-alvo pelo organismo maisseletiva seraacute a accedilatildeo do agente toacutexico

Relaccedilatildeo dose-resposta ou concentraccedilatildeo-respostaUm conceito fundamental na Toxicologia eacute o da relaccedilatildeo dose-resposta proposta porParacelsus ldquoSomente a dose correta diferencia o veneno do remeacutedio Ela correlaciona aexposiccedilatildeo e a intensidade dos efeitos toacutexicos produzidos As curvas dose-resposta satildeoconstruiacutedas a partir de observaccedilotildees feitas em estudos experimentais com animais ouceacutelulas isoladas bem como observaccedilatildeo cliacutenica ou epidemioloacutegica de humanosAcredita-se que quanto maior a dose maior e mais intensos (quanti eouqualitativamente) seratildeo os efeitos e que devem existir condiccedilotildees seguras de exposiccedilatildeo para a sauacutede humana com exceccedilatildeo das substacircncias mutagecircnicas

Mecanismos de toxicidadeOs mecanismos pelos quais os diferentes agentes toacutexicos especiacuteficos produzem seusefeitos deleteacuterios dependem dos alvos moleculares desses agentes e podem ser agrupados em1 Alteraccedilatildeo da expressatildeo gecircnica2 Alteraccedilatildeo quiacutemica de proteiacutenas de membrana especiacuteficas (receptores de fatores de crescimento celular)3 Alteraccedilatildeo do funcionamento de ceacutelulas excitaacuteveis (canais iocircnicos)4 Prejuiacutezo da siacutentese de ATP (receptores ligados a proteiacutenas Gs e Gi)5 Aumento de caacutelcio intracelular (receptores ligados agrave proteiacutena Gq)6 Induccedilatildeo de estresse oxidativo (radicais livres)

InteraccedilotildeesGeralmente estamos expostos a uma mistura de substacircncias quiacutemicas e natildeo a umasubstacircncia isolada Por exemplo na aacutegua de beber podemos encontrarpequenas quantidades de praguicidas metais solventes produtos formados durante acloraccedilatildeo etc Logicamente essas diferentes substacircncias quiacutemicas podem interferir nosefeitos umas das outras tanto os aumentando quanto os diminuindo Esta interferecircnciaeacute chamada de interaccedilatildeo Apesar da comunidade cientiacutefica reconhecer a existecircncia e aimportacircncia deste fenocircmeno a compreensatildeo da toxicologia de misturas ainda estaacutelonge de ser atingida devido agrave dificuldade de se preverem quali e quantitativamente ascombinaccedilotildees possiacuteveis Existem tres mecanismos de interaccedilotildees

ToxicocineacuteticaOcorre quando um agente toacutexico modifica a toxicocineacutetica (absorccedilatildeo distribuiccedilatildeobiotransformaccedilatildeo ou a excreccedilatildeo) do outroComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta varfarina e o antiinflamatoacuteriofenilbutazona A taxa de ligaccedilatildeo da varfarina agrave albumina eacute de aproximadamente

98 o que significa que somente 2 fica na forma livre (farmacologicamente ativa)Como a fenilbutazona tambeacutem se liga agrave albumina na presenccedila dela haacute um aumentoda fraccedilatildeo livre da varfarina o que pode causar hemorragia fatalComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta em diminuiccedilatildeo de efeitopodemos citar a alcalinizaccedilatildeo da urina com bicarbonato feita em pacientes intoxicadosagudamente com barbituratos Como o barbiturato eacute um aacutecido fraco a elevaccedilatildeo do pHurinaacuterio pelo bicarbonato aumenta a fraccedilatildeo do barbiturato na forma iocircnica (polar) eportanto aumenta a taxa de eliminaccedilatildeo do mesmo

ToxicodinacircmicaOcorre quando um agente modifica o efeito do outro por ligaccedilatildeo aos seus receptoresou estruturas-alvoPode ser antagonismo quando um agente dificulta a accedilatildeo do outro ou sinergismo quando um facilita a accedilatildeo do outroO aacutelcool produz depressatildeo do sistema nervoso central por aumentar a ligaccedilatildeo doneurotransmissor inibitoacuterio acido gama-aminobutiacuterico (GABA) no receptor GABAA e pordiminuir a ligaccedilatildeo do neurotransmissor excitatoacuterio glutamato no receptor NMDA Osbenzodiazepiacutenicos tambeacutem satildeo drogas depressoras do sistema nervoso central queatuam aumentando a ligaccedilatildeo do GABA no receptor GABAA Assim dizemos que ainteraccedilatildeo entre aacutelcool e benzodiazepiacutenicos eacute toxicodinacircmica e resulta em um aumentodo efeito dos dois compostos (sinergismo)Um outro exemplo de interaccedilatildeo toxicodinacircmica eacute a que ocorre entre opioacuteides (morfinaheroiacutena) e a naloxona (Narcanreg) Os opioacuteides produzem seus efeitos ligando-se areceptores opioideacutergicos presentes no organismo A naloxona eacute um antagonista destesreceptores ou seja liga-se a eles natildeo os estimula mas impede os agonistas (morfinaheroiacutena) de se ligarem Neste exemplo temos uma interaccedilatildeo toxicodinacircmica que resultaem diminuiccedilatildeo do efeito do agente toacutexico ou seja antagonismoQuiacutemicaEnvolve uma interaccedilatildeo quiacutemica direta entre os dois agentes toacutexicos O exemplo claacutessicodeste tipo de interaccedilatildeo eacute a que ocorre entre metais e agentes quelantes (dimercaprolEDTA9 etc)

mulher (meacutedia de 170 a 177 m2 no homem e de 164 a 173 m2 na mulher)Este fato pode aumentar a absorccedilatildeo transepideacutermica no homem (maiorsuperfiacutecie de contato com o xenobioacutetico)bull volume total de aacutegua corpoacuterea quanto maior o volume aquoso corpoacutereo maiora hidrataccedilatildeo da pele e consequentemente a absorccedilatildeo cutacircnea Quandocomparado agrave mulher o homem possui maior volume aquoso total extra eintracelular o que favorece a absorccedilatildeo cutacircnea Este fato deve ser consideradotambeacutem quando se compara mulheres graacutevidas e natildeo graacutevidas As gestantesapresentam maior volume aquoso corpoacutereo e em consequumlecircncia maiorhidrataccedilatildeo do extrato coacuterneo Isto possibilita maior absorccedilatildeo cutacircnea dexenobioacuteticosbull abrasatildeo da pele com a descontinuidade da pele a penetraccedilatildeo torna-se faacutecilbull fluxo sanguumliacuteneo atraveacutes da pele deve-se considerar a vascularizaccedilatildeo das aacutereasexpostas uma vez que quanto mais vascularizada a regiatildeo maior o fluxosanguumliacuteneo no local Estudos demonstram que em meacutedia 5 do sanguebombeado pelo coraccedilatildeo passa pela pele com fluxo em torno de 120mLkgmin Inflamaccedilatildeo ou fatores que levam agrave hiperemia aumentaratildeo aabsorccedilatildeo cutacircnea Durante a gestaccedilatildeo tambeacutem ocorrem aumentos significativosno fluxo sanguumliacuteneo das matildeos (em ateacute 6 vezes) e peacutes (ateacute 2 vezes) o que poderaacuteinfluenciar a absorccedilatildeo cutacircnea de xenobioacuteticos nas gestantes expostasbull queimaduras quiacutemicas eou teacutermicas apenas as leves ou moderadas jaacute que asseveras destroem totalmente o tecido formando uma crosta de difiacutecilpenetraccedilatildeobull pilosidade nas aacutereas em que existem pecirclos a absorccedilatildeo cutacircnea pode ser 35 a13 vezes maior do que nas regiotildees glabras

2 Fatores relacionados ao agente quiacutemico (jaacute discutidos anteriormente)bull volatilidade e viscosidadebull grau de ionizaccedilatildeobull tamanho molecular

Via respiratoacuteria pulmonar ou inalatoacuteriaA via respiratoacuteria eacute de suma importacircncia para a Toxicologia Ambiental Muitasintoxicaccedilotildees satildeo decorrentes da aspiraccedilatildeo de substacircncias contidas no arA superfiacutecie pulmonar total eacute de aproximadamente 90 m2 a superfiacutecie alveolar de 50 a100 m2 e o total de aacuterea capilar eacute cerca de 140 m2 O fluxo sanguumliacuteneo contiacutenuoexerce uma accedilatildeo de dissoluccedilatildeo muito boa e muitos agentes quiacutemicos podem serabsorvidos rapidamente a partir dos pulmotildees Os agentes passiacuteveis de sofreremabsorccedilatildeo pulmonar satildeo os gases e vapores e os aerodispersoacuteides (partiacuteculas) O coeficiente de particcedilatildeo araacutegua e o aroacuteleo bem como o tamanho das partiacuteculas alteram a absorccedilatildeo por essa via que seraacute estudada com detalhe em aulas posteriores

DistribuiccedilatildeoEntende-se por distribuiccedilatildeo de um agente toacutexico a accedilatildeo de transportar o toxicante ateacute o seu siacutetio alvoApoacutes agrave entrada do agente toacutexico na corrente sanguiacutenea atraveacutes da absorccedilatildeo ou por

administraccedilatildeo direta ele estaraacute disponiacutevel para ser transportado pelo organismo comdiferentes destinosFatores que afetam a distribuiccedilatildeo normalmente a distribuiccedilatildeo ocorre rapidamente e as suas velocidade e extensatildeo dependeratildeo do fluxo sanguiacuteneo do coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua do grau de ionizaccedilatildeo dapermeabilidade das membranas e da afinidade do tecido pelo composto Esses fatoressatildeo agrupados em duas categoriasFatores ligados agrave substacircnciacoeficiente de particcedilatildeo e grau de ionizaccedilatildeo (jaacute discutidos)afinidade quiacutemica do agente durante a distribuiccedilatildeo o agente alcanccedilaraacute oseu siacutetio alvo que eacute o oacutergatildeo ou tecido onde exerceraacute sua accedilatildeo toacutexica maspoderaacute tambeacutem se ligar a outros constituintes do organismo concentrando-seem algumas partes do corpo Em alguns casos estes locais de maiorconcentraccedilatildeo satildeo tambeacutem os siacutetios de accedilatildeo e disto resulta efeitos altamenteprejudiciais Eacute o caso do monoacutexido de carbono para o qual o sanguerepresenta tanto o local de concentraccedilatildeo quanto o de accedilatildeo toacutexica Felizmentepara o homem a maioria dos toxicantes atingem seus maiores niacuteveis em locaisdiferentes do siacutetio alvo (exemplo Pb eacute armazenado nos ossos e atua nos tecidosmoles) Este acuacutemulo do agente toacutexico em outros locais que natildeo o de accedilatildeofunciona como uma proteccedilatildeo ao organismo uma vez que previne uma elevadaconcentraccedilatildeo no siacutetio alvo Os agentes toacutexicos nos locais de concentraccedilatildeo estatildeoem equiliacutebrio com sua forma livre no sangue e quando a concentraccedilatildeosanguumliacutenea diminui o agente que estaacute concentrado em outro tecido eacute liberado para o sangue

Ligaccedilatildeo agraves proteiacutenas plasmaacuteticasVaacuterias proteiacutenas do plasma podem se ligar a constituintes endoacutegenos (ex aacutecidosgraxos triptofano hormocircnios bilirrubinas etc) e tambeacutem aos xenobioacuteticos A principalproteiacutena sob o ponto de vista da ligaccedilatildeo a xenobioacuteticos eacute a albumina O elevado peso molecular das proteiacutenas plasmaacuteticas impede que o complexo toxicantendash proteiacutena plasmaacutetica atravesse as membranas dos capilares restringindo-o ao espaccedilointravascular Assim enquanto ligado agraves proteiacutenas plasmaacuteticas o agente toacutexico natildeoestaraacute disponiacutevel para a distribuiccedilatildeo no espaccedilo extravascular Deve-se observar noentanto que esta ligaccedilatildeo eacute reversiacutevel (geralmente feita por pontes de hidrogecircnio forccedilasde van der Waals ligaccedilatildeo iocircnica) e agrave medida que o agente livre se difunde atraveacutes damembrana capilar a fraccedilatildeo ligada se dissocia das proteiacutenas tornando-se apta para serdistribuiacuteda Esta ligaccedilatildeo atua portanto graduando a distribuiccedilatildeo dos xenobioacuteticos econsequentemente a chegada ao siacutetio de accedilatildeo

Membranas ou barreiras de exclusatildeo

-Barreira Hematoencefaacutelica a chamada barreira hematoencefaacutelica que protege o ceacuterebro da entrada de substacircncias quiacutemicas eacute constituiacuteda de ceacutelulas firmemente justapostas o que dificulta enormemente a distribuiccedilatildeo das substacircncias-Barreira Hematoplacentaacuteria protege o feto das substacircncias que circulam no sangue materno

BiotransformaccedilatildeoPara reduzir a possibilidade de uma substacircncia desencadear uma resposta toacutexica oorganismo apresenta mecanismos de defesa que buscam diminuir a quantidade damesma que chega de forma ativa ao tecido alvo assim como diminuir o seu tempo depermanecircncia em seu siacutetio de accedilatildeo Para isso eacute necessaacuterio diminuir adifusibilidade do toxicante e aumentar a velocidade de sua excreccedilatildeoA propriedade fiacutesica que facilita a absorccedilatildeo de muitos xenobioacuteticos atraveacutes da pelepulmotildees e trato gastrintestinal a lipofilicidade constitui um obstaacuteculo agravesua eliminaccedilatildeo porque as substacircncias lipofiacutelicas podem ser reabsorvidas e tendem a seacumular no organismo Os compostos hidrofiacutelicos por sua vez apresentam absorccedilatildeomais precaacuteria e por isso satildeo facilmente excretados pelos rins Consequntemente aeliminaccedilatildeo de um xenobioacuteico depende de sua conversatildeo paracompostos hidrossoluacuteveis atraveacutes de um processo conhecido como biotransformaccedilatildeo que eacute catalisado por enzimas presentes no fiacutegado e em outros tecidos

A biotransformaccedilatildeo pode ocorrer atraveacutes de dois mecanismosa) mecanismo de ativaccedilatildeo ou bioativaccedilatildeo - que produz metaboacutelitos comatividade igual ou maior do que o precursor Ex a piridina eacute biotransformadano iacuteon N-metil piridiacutenico que tem toxicidade cinco vezes maior que o precursorO mesmo ocorre com o inseticida paration que eacute biotransformado emparaoxon composto responsaacutevel pela accedilatildeo toacutexica do praguicidab) mecanismo de desativaccedilatildeo - quando o produto resultante eacute menos toacutexico queo precursorEacute comum encontrar-se na literatura cientiacutefica os termos metabolizaccedilatildeo e destoxificaccedilatildeocomo sinocircnimos de biotransformaccedilatildeo Hoje no entanto utiliza-se o termo metabolismopara descrever o comportamento geral das substacircncias (endoacutegenas e exoacutegenas) noorganismo o que inclui absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo biotransformaccedilatildeo e eliminaccedilatildeo Essetermo eacute comumente usado para se referir agrave biotransformaccedilatildeo o que eacute compreensiacutevelvisto que os produtos da biotransformaccedilatildeo de xenobioacuteticos satildeo conhecidos metaboacutelitosEntretanto a destoxificaccedilatildeo natildeo eacute sinocircnimo de biotransformaccedilatildeo Isto porquedestoxificaccedilatildeo significa diminuiccedilatildeo de toxicidade e nem todas as reaccedilotildees de biotransformaccedilatildeo originam compostos menos toacutexicos

As enzimas mais importantes para a biotransformaccedilatildeo estatildeo no fiacutegado num complexo denominado citocromo P450 Duas satildeo as fases da biotransformaccedilatildeo fase I com reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo reduccedilatildeo ou hidroacutelise buscando aumentar a polaridade da substacircncia e fase II com reaccedilotildees de conjugaccedilatildeo (principalmente com glicuronato sulfato e glutationa) que visa aumentar o tamanho da moleacutecula e assim sua polaridadeA biotransformaccedilatildeo pode ser alterada por fatores como idade sexo doenccedilas hepaacuteticas uso de medicamentos de aacutelcool e estado nutricional do indiviacuteduo

ExcreccedilatildeoOs xenobioacuteticos que penetram no organismo satildeo posteriormente excretados atraveacutesda urina bile fezes ar expirado leite suor e outras secreccedilotildees sob forma inalterada oumodificada quimicamente Este processo eacute muitas vezes denominado Eliminaccedilatildeoembora pelo conceito atual a eliminaccedilatildeo envolva tambeacutem o processo de biotransformaccedilatildeo Aexcreccedilatildeo pode ser vista como um processo inverso ao da absorccedilatildeo uma vez que osfatores que facilitam a entrada do xenobioacutetico no organismo podem dificultar a suasaiacuteda Basicamente existem tres classes de excreccedilatildeoeliminaccedilatildeo atraveacutes das secreccedilotildees tais como a biliar sudoriacutepara lacrimalgaacutestrica salivar laacutecteaeliminaccedilatildeo atraveacutes das excreccedilotildes tais como urina fezes e catarroeliminaccedilatildeo pelo ar expiradoO processo mais importante para a Toxicologia eacute a excreccedilatildeo urinaacuteriaExcreccedilatildeo urinaacuteriaA filtraccedilatildeo glomerular eacute um dos principais processos de eliminaccedilatildeo renal e estaacuteintimamente ligado a um outro processo que eacute a reabsorccedilatildeo tubular As substacircnciasapoacutes serem filtradas pelos glomeacuterulos podem permanecer no luacutemem do tuacutebulo eserem eliminadas ou entatildeo podem sofrer reabsorccedilatildeo passiva atraveacutes da membranatubular Isto dependeraacute de alguns fatores tais como o coeficiente de particcedilatildeooacuteleoaacutegua o pKa da substacircncia e o pH do meio De modo geral as substacircncias decaraacuteter baacutesico satildeo eliminadas na urina aacutecida e as substacircncias aacutecidas na urinaalcalina Isto porque nestas condiccedilotildees as substacircncias se ionizaratildeo tornando-sehidrossoluacuteveis e a urina eacute em sua maior parte formada de aacuteguaOutro processo de excreccedilatildeo renal eacute a difusatildeo tubular passiva Substacircncias lipossoluacuteveisaacutecidas ou baacutesicas que estejam presentes nos capilares que circundam os tuacutebulosrenais podem atravessar a membrana por difusatildeo passiva e caiacuterem no luacutemen tubularDependendo do seu pKa e do pH do meio elas podem ou natildeo se ionizar econsequntemente serem excretadas ou reabsorvidasANVISA - RENACIAT - OPAS ndash NUTESUFRJ - ABRACIT

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O terceiro processo de excreccedilatildeo renal eacute a secreccedilatildeo tubular ativa Existem dois processosde secreccedilatildeo tubular renal um para substacircncias aacutecidas e outro para as baacutesicas Estessistemas estatildeo localizados provavelmente no tuacutebulo proximal A secreccedilatildeo tubular temas caracteriacutesticas do transporte ativo ou seja exige um carregador quiacutemico gastaenergia eacute um mecanismo competitivo e pode ocorrer contra um gradiente deconcentraccedilatildeo Algumas substacircncias endoacutegenas tais como o aacutecido uacuterico satildeo excretadaspor este mecanismo e a presenccedila de xenobioacuteticos excretados ativamente pode interferircom a eliminaccedilatildeo de substratos endoacutegenos A Penicilina eacute um exemplo de xenobioacuteticosecretado ativamente pelos tuacutebulos O uso de Probenecid (faacutermaco excretado pelomesmo sistema) evita que este antibioacutetico seja secretado muito rapidamente doorganismo Geralmente o que ocorre no organismo eacute uma combinaccedilatildeo dos trecircsprocessos de excreccedilatildeo renal para permitir uma maior eficaacutecia na eliminaccedilatildeo dosxenobioacuteticos

Excreccedilatildeo pela bileDentre as secreccedilotildees orgacircnicas a mais significativa para a excreccedilatildeo de xenobioacuteticos eacute abiliar O fiacutegado tem uma posiccedilatildeo vantajosa na remoccedilatildeo de substacircncias exoacutegenas dosangue principalmente daquelas absorvidas pelo trato gastrintestinal Isto porque osangue proveniente do trato gastrintestinal atraveacutes da circulaccedilatildeo porta passainicialmente pelo fiacutegado e somente depois entra na circulaccedilatildeo sistecircmica No fiacutegadoparte do xenobioacutetico pode ser biotransformada e os metaboacutelitos ou mesmo o produtoinalterado podem ser secretados pela bile no intestinoExistem trecircs sistemas de transporte ativo para a secreccedilatildeo de substacircncias orgacircnicas nabile para substacircncias aacutecidas baacutesicas e neutras Eacute quase certa a existecircncia de um outrosistema para os metais Uma vez secretado no intestino os xenobioacuteticos podem sofrerreabsorccedilatildeo ou excreccedilatildeo pelas fezes Natildeo se conhece o mecanismo que determina se aexcreccedilatildeo seraacute urinaacuteria ou biliarEsquematicamente tem-se

Eacute o chamado ciclo entero-hepaacutetico e a morfina eacute um exemplo tiacutepico de xenobioacutetico queapresenta esse ciclo Ela eacute conjugada com aacutecido glicurocircnico no fiacutegado e o glicuroniacutediode morfina eacute secretado pela bile no intestino Neste local pela accedilatildeo da enzima plusmnβ-

glicuronidase a morfina eacute liberada e reabsorvida O glicoroniacutedio que natildeo for hidrolisadoseraacute excretado pelas fezes Eacute importante observar que os agentes toacutexicos queapresentam recirculaccedilatildeo entero-hepaacutetica podem ter sua accedilatildeo prolongada

Fatores que interferem na velocidade e na via de excreccedilatildeobull Via de introduccedilatildeo a via de introduccedilatildeo interfere na velocidade de absorccedilatildeo na debiotransformaccedilatildeo e tambeacutem na de excreccedilatildeobull Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos geralmente o agente toacutexicona sua forma livre estaacute disponiacutevel agrave excreccedilatildeobull Facilidade de ser biotransformada com o aumento da polaridade a excreccedilatildeourinaacuteria estaraacute facilitadabull Frequumlecircncia respiratoacuteria em se tratando de excreccedilatildeo pulmonar uma vez aumentando-se a frequumlecircncia respiratoacuteria as trocas gasosas e a excreccedilatildeo ocorreratildeo maisrapidamentebull Funccedilatildeo renal sendo a via renal a principal via de excreccedilatildeo dos xenobioacuteticosqualquer disfunccedilatildeo renal interferiraacute na velocidade e na proporccedilatildeo deexcreccedilatildeo

Fase III ndash Toxicodinacircmica

Uma vez que o agente toacutexico alcanccedila o seu alvo em concentraccedilatildeo adequada eledesencadearaacute alteraccedilotildees bioquiacutemicas e fisioloacutegicas que seratildeo responsaacuteveis pelo seuefeito deleteacuterioAlgumas substacircncias precisam antes passar pela bioativaccedilatildeo para entatildeodesencadearem os efeitos toacutexicos A bioativaccedilatildeo envolve a biotransformaccedilatildeo damoleacutecula original levando agrave formaccedilatildeo de um metaboacutelito toacutexico Assim sendo osdesencadeadores do efeito toacutexico podem serbull Agente toacutexico original ex chumbo tetrodotoxina cianetobull Metaboacutelito do agente toacutexico ex fluorocitrato (metaboacutelito do fluoroacetato)aacutecido oxaacutelico (metaboacutelito do etilenoglicol)bull Espeacutecies reativas de oxigecircnio ou de nitrogecircnio (radicais livres) ex formaccedilatildeo do radical hidroxila desencadeada pelo herbicida paraquatbull Compostos endoacutegenos ex Bilirrubina deslocada da albumina pelasulfonamida

Quanto ao modo de accedilatildeo os agentes toacutexicos podem serbull Inespeciacuteficos ex aacutecidos ou bases que atuam indistintamente sobre qualquertecido causando irritaccedilatildeo e corrosatildeo nos tecidos de contatobull Especiacuteficos satildeo mais seletivos e causam injuacuterias em determinado(s) tecido(s)sem lesar outros A suscetibilidade de determinado(s) tecido(s) deve-se agravepresenccedila de moleacuteculas nas quais o agente toacutexico se liga Essas moleacuteculas-alvoexercem importantes funccedilotildees no organismo e podem ser enzimas moleacuteculastransportadoras canais iocircnicos proteiacutenas reguladoras aacutecidos nucleacuteicos etcLogicamente quanto menor for a distribuiccedilatildeo da moleacutecula-alvo pelo organismo maisseletiva seraacute a accedilatildeo do agente toacutexico

Relaccedilatildeo dose-resposta ou concentraccedilatildeo-respostaUm conceito fundamental na Toxicologia eacute o da relaccedilatildeo dose-resposta proposta porParacelsus ldquoSomente a dose correta diferencia o veneno do remeacutedio Ela correlaciona aexposiccedilatildeo e a intensidade dos efeitos toacutexicos produzidos As curvas dose-resposta satildeoconstruiacutedas a partir de observaccedilotildees feitas em estudos experimentais com animais ouceacutelulas isoladas bem como observaccedilatildeo cliacutenica ou epidemioloacutegica de humanosAcredita-se que quanto maior a dose maior e mais intensos (quanti eouqualitativamente) seratildeo os efeitos e que devem existir condiccedilotildees seguras de exposiccedilatildeo para a sauacutede humana com exceccedilatildeo das substacircncias mutagecircnicas

Mecanismos de toxicidadeOs mecanismos pelos quais os diferentes agentes toacutexicos especiacuteficos produzem seusefeitos deleteacuterios dependem dos alvos moleculares desses agentes e podem ser agrupados em1 Alteraccedilatildeo da expressatildeo gecircnica2 Alteraccedilatildeo quiacutemica de proteiacutenas de membrana especiacuteficas (receptores de fatores de crescimento celular)3 Alteraccedilatildeo do funcionamento de ceacutelulas excitaacuteveis (canais iocircnicos)4 Prejuiacutezo da siacutentese de ATP (receptores ligados a proteiacutenas Gs e Gi)5 Aumento de caacutelcio intracelular (receptores ligados agrave proteiacutena Gq)6 Induccedilatildeo de estresse oxidativo (radicais livres)

InteraccedilotildeesGeralmente estamos expostos a uma mistura de substacircncias quiacutemicas e natildeo a umasubstacircncia isolada Por exemplo na aacutegua de beber podemos encontrarpequenas quantidades de praguicidas metais solventes produtos formados durante acloraccedilatildeo etc Logicamente essas diferentes substacircncias quiacutemicas podem interferir nosefeitos umas das outras tanto os aumentando quanto os diminuindo Esta interferecircnciaeacute chamada de interaccedilatildeo Apesar da comunidade cientiacutefica reconhecer a existecircncia e aimportacircncia deste fenocircmeno a compreensatildeo da toxicologia de misturas ainda estaacutelonge de ser atingida devido agrave dificuldade de se preverem quali e quantitativamente ascombinaccedilotildees possiacuteveis Existem tres mecanismos de interaccedilotildees

ToxicocineacuteticaOcorre quando um agente toacutexico modifica a toxicocineacutetica (absorccedilatildeo distribuiccedilatildeobiotransformaccedilatildeo ou a excreccedilatildeo) do outroComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta varfarina e o antiinflamatoacuteriofenilbutazona A taxa de ligaccedilatildeo da varfarina agrave albumina eacute de aproximadamente

98 o que significa que somente 2 fica na forma livre (farmacologicamente ativa)Como a fenilbutazona tambeacutem se liga agrave albumina na presenccedila dela haacute um aumentoda fraccedilatildeo livre da varfarina o que pode causar hemorragia fatalComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta em diminuiccedilatildeo de efeitopodemos citar a alcalinizaccedilatildeo da urina com bicarbonato feita em pacientes intoxicadosagudamente com barbituratos Como o barbiturato eacute um aacutecido fraco a elevaccedilatildeo do pHurinaacuterio pelo bicarbonato aumenta a fraccedilatildeo do barbiturato na forma iocircnica (polar) eportanto aumenta a taxa de eliminaccedilatildeo do mesmo

ToxicodinacircmicaOcorre quando um agente modifica o efeito do outro por ligaccedilatildeo aos seus receptoresou estruturas-alvoPode ser antagonismo quando um agente dificulta a accedilatildeo do outro ou sinergismo quando um facilita a accedilatildeo do outroO aacutelcool produz depressatildeo do sistema nervoso central por aumentar a ligaccedilatildeo doneurotransmissor inibitoacuterio acido gama-aminobutiacuterico (GABA) no receptor GABAA e pordiminuir a ligaccedilatildeo do neurotransmissor excitatoacuterio glutamato no receptor NMDA Osbenzodiazepiacutenicos tambeacutem satildeo drogas depressoras do sistema nervoso central queatuam aumentando a ligaccedilatildeo do GABA no receptor GABAA Assim dizemos que ainteraccedilatildeo entre aacutelcool e benzodiazepiacutenicos eacute toxicodinacircmica e resulta em um aumentodo efeito dos dois compostos (sinergismo)Um outro exemplo de interaccedilatildeo toxicodinacircmica eacute a que ocorre entre opioacuteides (morfinaheroiacutena) e a naloxona (Narcanreg) Os opioacuteides produzem seus efeitos ligando-se areceptores opioideacutergicos presentes no organismo A naloxona eacute um antagonista destesreceptores ou seja liga-se a eles natildeo os estimula mas impede os agonistas (morfinaheroiacutena) de se ligarem Neste exemplo temos uma interaccedilatildeo toxicodinacircmica que resultaem diminuiccedilatildeo do efeito do agente toacutexico ou seja antagonismoQuiacutemicaEnvolve uma interaccedilatildeo quiacutemica direta entre os dois agentes toacutexicos O exemplo claacutessicodeste tipo de interaccedilatildeo eacute a que ocorre entre metais e agentes quelantes (dimercaprolEDTA9 etc)

administraccedilatildeo direta ele estaraacute disponiacutevel para ser transportado pelo organismo comdiferentes destinosFatores que afetam a distribuiccedilatildeo normalmente a distribuiccedilatildeo ocorre rapidamente e as suas velocidade e extensatildeo dependeratildeo do fluxo sanguiacuteneo do coeficiente de particcedilatildeo oacuteleoaacutegua do grau de ionizaccedilatildeo dapermeabilidade das membranas e da afinidade do tecido pelo composto Esses fatoressatildeo agrupados em duas categoriasFatores ligados agrave substacircnciacoeficiente de particcedilatildeo e grau de ionizaccedilatildeo (jaacute discutidos)afinidade quiacutemica do agente durante a distribuiccedilatildeo o agente alcanccedilaraacute oseu siacutetio alvo que eacute o oacutergatildeo ou tecido onde exerceraacute sua accedilatildeo toacutexica maspoderaacute tambeacutem se ligar a outros constituintes do organismo concentrando-seem algumas partes do corpo Em alguns casos estes locais de maiorconcentraccedilatildeo satildeo tambeacutem os siacutetios de accedilatildeo e disto resulta efeitos altamenteprejudiciais Eacute o caso do monoacutexido de carbono para o qual o sanguerepresenta tanto o local de concentraccedilatildeo quanto o de accedilatildeo toacutexica Felizmentepara o homem a maioria dos toxicantes atingem seus maiores niacuteveis em locaisdiferentes do siacutetio alvo (exemplo Pb eacute armazenado nos ossos e atua nos tecidosmoles) Este acuacutemulo do agente toacutexico em outros locais que natildeo o de accedilatildeofunciona como uma proteccedilatildeo ao organismo uma vez que previne uma elevadaconcentraccedilatildeo no siacutetio alvo Os agentes toacutexicos nos locais de concentraccedilatildeo estatildeoem equiliacutebrio com sua forma livre no sangue e quando a concentraccedilatildeosanguumliacutenea diminui o agente que estaacute concentrado em outro tecido eacute liberado para o sangue

Ligaccedilatildeo agraves proteiacutenas plasmaacuteticasVaacuterias proteiacutenas do plasma podem se ligar a constituintes endoacutegenos (ex aacutecidosgraxos triptofano hormocircnios bilirrubinas etc) e tambeacutem aos xenobioacuteticos A principalproteiacutena sob o ponto de vista da ligaccedilatildeo a xenobioacuteticos eacute a albumina O elevado peso molecular das proteiacutenas plasmaacuteticas impede que o complexo toxicantendash proteiacutena plasmaacutetica atravesse as membranas dos capilares restringindo-o ao espaccedilointravascular Assim enquanto ligado agraves proteiacutenas plasmaacuteticas o agente toacutexico natildeoestaraacute disponiacutevel para a distribuiccedilatildeo no espaccedilo extravascular Deve-se observar noentanto que esta ligaccedilatildeo eacute reversiacutevel (geralmente feita por pontes de hidrogecircnio forccedilasde van der Waals ligaccedilatildeo iocircnica) e agrave medida que o agente livre se difunde atraveacutes damembrana capilar a fraccedilatildeo ligada se dissocia das proteiacutenas tornando-se apta para serdistribuiacuteda Esta ligaccedilatildeo atua portanto graduando a distribuiccedilatildeo dos xenobioacuteticos econsequentemente a chegada ao siacutetio de accedilatildeo

Membranas ou barreiras de exclusatildeo

-Barreira Hematoencefaacutelica a chamada barreira hematoencefaacutelica que protege o ceacuterebro da entrada de substacircncias quiacutemicas eacute constituiacuteda de ceacutelulas firmemente justapostas o que dificulta enormemente a distribuiccedilatildeo das substacircncias-Barreira Hematoplacentaacuteria protege o feto das substacircncias que circulam no sangue materno

BiotransformaccedilatildeoPara reduzir a possibilidade de uma substacircncia desencadear uma resposta toacutexica oorganismo apresenta mecanismos de defesa que buscam diminuir a quantidade damesma que chega de forma ativa ao tecido alvo assim como diminuir o seu tempo depermanecircncia em seu siacutetio de accedilatildeo Para isso eacute necessaacuterio diminuir adifusibilidade do toxicante e aumentar a velocidade de sua excreccedilatildeoA propriedade fiacutesica que facilita a absorccedilatildeo de muitos xenobioacuteticos atraveacutes da pelepulmotildees e trato gastrintestinal a lipofilicidade constitui um obstaacuteculo agravesua eliminaccedilatildeo porque as substacircncias lipofiacutelicas podem ser reabsorvidas e tendem a seacumular no organismo Os compostos hidrofiacutelicos por sua vez apresentam absorccedilatildeomais precaacuteria e por isso satildeo facilmente excretados pelos rins Consequntemente aeliminaccedilatildeo de um xenobioacuteico depende de sua conversatildeo paracompostos hidrossoluacuteveis atraveacutes de um processo conhecido como biotransformaccedilatildeo que eacute catalisado por enzimas presentes no fiacutegado e em outros tecidos

A biotransformaccedilatildeo pode ocorrer atraveacutes de dois mecanismosa) mecanismo de ativaccedilatildeo ou bioativaccedilatildeo - que produz metaboacutelitos comatividade igual ou maior do que o precursor Ex a piridina eacute biotransformadano iacuteon N-metil piridiacutenico que tem toxicidade cinco vezes maior que o precursorO mesmo ocorre com o inseticida paration que eacute biotransformado emparaoxon composto responsaacutevel pela accedilatildeo toacutexica do praguicidab) mecanismo de desativaccedilatildeo - quando o produto resultante eacute menos toacutexico queo precursorEacute comum encontrar-se na literatura cientiacutefica os termos metabolizaccedilatildeo e destoxificaccedilatildeocomo sinocircnimos de biotransformaccedilatildeo Hoje no entanto utiliza-se o termo metabolismopara descrever o comportamento geral das substacircncias (endoacutegenas e exoacutegenas) noorganismo o que inclui absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo biotransformaccedilatildeo e eliminaccedilatildeo Essetermo eacute comumente usado para se referir agrave biotransformaccedilatildeo o que eacute compreensiacutevelvisto que os produtos da biotransformaccedilatildeo de xenobioacuteticos satildeo conhecidos metaboacutelitosEntretanto a destoxificaccedilatildeo natildeo eacute sinocircnimo de biotransformaccedilatildeo Isto porquedestoxificaccedilatildeo significa diminuiccedilatildeo de toxicidade e nem todas as reaccedilotildees de biotransformaccedilatildeo originam compostos menos toacutexicos

As enzimas mais importantes para a biotransformaccedilatildeo estatildeo no fiacutegado num complexo denominado citocromo P450 Duas satildeo as fases da biotransformaccedilatildeo fase I com reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo reduccedilatildeo ou hidroacutelise buscando aumentar a polaridade da substacircncia e fase II com reaccedilotildees de conjugaccedilatildeo (principalmente com glicuronato sulfato e glutationa) que visa aumentar o tamanho da moleacutecula e assim sua polaridadeA biotransformaccedilatildeo pode ser alterada por fatores como idade sexo doenccedilas hepaacuteticas uso de medicamentos de aacutelcool e estado nutricional do indiviacuteduo

ExcreccedilatildeoOs xenobioacuteticos que penetram no organismo satildeo posteriormente excretados atraveacutesda urina bile fezes ar expirado leite suor e outras secreccedilotildees sob forma inalterada oumodificada quimicamente Este processo eacute muitas vezes denominado Eliminaccedilatildeoembora pelo conceito atual a eliminaccedilatildeo envolva tambeacutem o processo de biotransformaccedilatildeo Aexcreccedilatildeo pode ser vista como um processo inverso ao da absorccedilatildeo uma vez que osfatores que facilitam a entrada do xenobioacutetico no organismo podem dificultar a suasaiacuteda Basicamente existem tres classes de excreccedilatildeoeliminaccedilatildeo atraveacutes das secreccedilotildees tais como a biliar sudoriacutepara lacrimalgaacutestrica salivar laacutecteaeliminaccedilatildeo atraveacutes das excreccedilotildes tais como urina fezes e catarroeliminaccedilatildeo pelo ar expiradoO processo mais importante para a Toxicologia eacute a excreccedilatildeo urinaacuteriaExcreccedilatildeo urinaacuteriaA filtraccedilatildeo glomerular eacute um dos principais processos de eliminaccedilatildeo renal e estaacuteintimamente ligado a um outro processo que eacute a reabsorccedilatildeo tubular As substacircnciasapoacutes serem filtradas pelos glomeacuterulos podem permanecer no luacutemem do tuacutebulo eserem eliminadas ou entatildeo podem sofrer reabsorccedilatildeo passiva atraveacutes da membranatubular Isto dependeraacute de alguns fatores tais como o coeficiente de particcedilatildeooacuteleoaacutegua o pKa da substacircncia e o pH do meio De modo geral as substacircncias decaraacuteter baacutesico satildeo eliminadas na urina aacutecida e as substacircncias aacutecidas na urinaalcalina Isto porque nestas condiccedilotildees as substacircncias se ionizaratildeo tornando-sehidrossoluacuteveis e a urina eacute em sua maior parte formada de aacuteguaOutro processo de excreccedilatildeo renal eacute a difusatildeo tubular passiva Substacircncias lipossoluacuteveisaacutecidas ou baacutesicas que estejam presentes nos capilares que circundam os tuacutebulosrenais podem atravessar a membrana por difusatildeo passiva e caiacuterem no luacutemen tubularDependendo do seu pKa e do pH do meio elas podem ou natildeo se ionizar econsequntemente serem excretadas ou reabsorvidasANVISA - RENACIAT - OPAS ndash NUTESUFRJ - ABRACIT

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O terceiro processo de excreccedilatildeo renal eacute a secreccedilatildeo tubular ativa Existem dois processosde secreccedilatildeo tubular renal um para substacircncias aacutecidas e outro para as baacutesicas Estessistemas estatildeo localizados provavelmente no tuacutebulo proximal A secreccedilatildeo tubular temas caracteriacutesticas do transporte ativo ou seja exige um carregador quiacutemico gastaenergia eacute um mecanismo competitivo e pode ocorrer contra um gradiente deconcentraccedilatildeo Algumas substacircncias endoacutegenas tais como o aacutecido uacuterico satildeo excretadaspor este mecanismo e a presenccedila de xenobioacuteticos excretados ativamente pode interferircom a eliminaccedilatildeo de substratos endoacutegenos A Penicilina eacute um exemplo de xenobioacuteticosecretado ativamente pelos tuacutebulos O uso de Probenecid (faacutermaco excretado pelomesmo sistema) evita que este antibioacutetico seja secretado muito rapidamente doorganismo Geralmente o que ocorre no organismo eacute uma combinaccedilatildeo dos trecircsprocessos de excreccedilatildeo renal para permitir uma maior eficaacutecia na eliminaccedilatildeo dosxenobioacuteticos

Excreccedilatildeo pela bileDentre as secreccedilotildees orgacircnicas a mais significativa para a excreccedilatildeo de xenobioacuteticos eacute abiliar O fiacutegado tem uma posiccedilatildeo vantajosa na remoccedilatildeo de substacircncias exoacutegenas dosangue principalmente daquelas absorvidas pelo trato gastrintestinal Isto porque osangue proveniente do trato gastrintestinal atraveacutes da circulaccedilatildeo porta passainicialmente pelo fiacutegado e somente depois entra na circulaccedilatildeo sistecircmica No fiacutegadoparte do xenobioacutetico pode ser biotransformada e os metaboacutelitos ou mesmo o produtoinalterado podem ser secretados pela bile no intestinoExistem trecircs sistemas de transporte ativo para a secreccedilatildeo de substacircncias orgacircnicas nabile para substacircncias aacutecidas baacutesicas e neutras Eacute quase certa a existecircncia de um outrosistema para os metais Uma vez secretado no intestino os xenobioacuteticos podem sofrerreabsorccedilatildeo ou excreccedilatildeo pelas fezes Natildeo se conhece o mecanismo que determina se aexcreccedilatildeo seraacute urinaacuteria ou biliarEsquematicamente tem-se

Eacute o chamado ciclo entero-hepaacutetico e a morfina eacute um exemplo tiacutepico de xenobioacutetico queapresenta esse ciclo Ela eacute conjugada com aacutecido glicurocircnico no fiacutegado e o glicuroniacutediode morfina eacute secretado pela bile no intestino Neste local pela accedilatildeo da enzima plusmnβ-

glicuronidase a morfina eacute liberada e reabsorvida O glicoroniacutedio que natildeo for hidrolisadoseraacute excretado pelas fezes Eacute importante observar que os agentes toacutexicos queapresentam recirculaccedilatildeo entero-hepaacutetica podem ter sua accedilatildeo prolongada

Fatores que interferem na velocidade e na via de excreccedilatildeobull Via de introduccedilatildeo a via de introduccedilatildeo interfere na velocidade de absorccedilatildeo na debiotransformaccedilatildeo e tambeacutem na de excreccedilatildeobull Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos geralmente o agente toacutexicona sua forma livre estaacute disponiacutevel agrave excreccedilatildeobull Facilidade de ser biotransformada com o aumento da polaridade a excreccedilatildeourinaacuteria estaraacute facilitadabull Frequumlecircncia respiratoacuteria em se tratando de excreccedilatildeo pulmonar uma vez aumentando-se a frequumlecircncia respiratoacuteria as trocas gasosas e a excreccedilatildeo ocorreratildeo maisrapidamentebull Funccedilatildeo renal sendo a via renal a principal via de excreccedilatildeo dos xenobioacuteticosqualquer disfunccedilatildeo renal interferiraacute na velocidade e na proporccedilatildeo deexcreccedilatildeo

Fase III ndash Toxicodinacircmica

Uma vez que o agente toacutexico alcanccedila o seu alvo em concentraccedilatildeo adequada eledesencadearaacute alteraccedilotildees bioquiacutemicas e fisioloacutegicas que seratildeo responsaacuteveis pelo seuefeito deleteacuterioAlgumas substacircncias precisam antes passar pela bioativaccedilatildeo para entatildeodesencadearem os efeitos toacutexicos A bioativaccedilatildeo envolve a biotransformaccedilatildeo damoleacutecula original levando agrave formaccedilatildeo de um metaboacutelito toacutexico Assim sendo osdesencadeadores do efeito toacutexico podem serbull Agente toacutexico original ex chumbo tetrodotoxina cianetobull Metaboacutelito do agente toacutexico ex fluorocitrato (metaboacutelito do fluoroacetato)aacutecido oxaacutelico (metaboacutelito do etilenoglicol)bull Espeacutecies reativas de oxigecircnio ou de nitrogecircnio (radicais livres) ex formaccedilatildeo do radical hidroxila desencadeada pelo herbicida paraquatbull Compostos endoacutegenos ex Bilirrubina deslocada da albumina pelasulfonamida

Quanto ao modo de accedilatildeo os agentes toacutexicos podem serbull Inespeciacuteficos ex aacutecidos ou bases que atuam indistintamente sobre qualquertecido causando irritaccedilatildeo e corrosatildeo nos tecidos de contatobull Especiacuteficos satildeo mais seletivos e causam injuacuterias em determinado(s) tecido(s)sem lesar outros A suscetibilidade de determinado(s) tecido(s) deve-se agravepresenccedila de moleacuteculas nas quais o agente toacutexico se liga Essas moleacuteculas-alvoexercem importantes funccedilotildees no organismo e podem ser enzimas moleacuteculastransportadoras canais iocircnicos proteiacutenas reguladoras aacutecidos nucleacuteicos etcLogicamente quanto menor for a distribuiccedilatildeo da moleacutecula-alvo pelo organismo maisseletiva seraacute a accedilatildeo do agente toacutexico

Relaccedilatildeo dose-resposta ou concentraccedilatildeo-respostaUm conceito fundamental na Toxicologia eacute o da relaccedilatildeo dose-resposta proposta porParacelsus ldquoSomente a dose correta diferencia o veneno do remeacutedio Ela correlaciona aexposiccedilatildeo e a intensidade dos efeitos toacutexicos produzidos As curvas dose-resposta satildeoconstruiacutedas a partir de observaccedilotildees feitas em estudos experimentais com animais ouceacutelulas isoladas bem como observaccedilatildeo cliacutenica ou epidemioloacutegica de humanosAcredita-se que quanto maior a dose maior e mais intensos (quanti eouqualitativamente) seratildeo os efeitos e que devem existir condiccedilotildees seguras de exposiccedilatildeo para a sauacutede humana com exceccedilatildeo das substacircncias mutagecircnicas

Mecanismos de toxicidadeOs mecanismos pelos quais os diferentes agentes toacutexicos especiacuteficos produzem seusefeitos deleteacuterios dependem dos alvos moleculares desses agentes e podem ser agrupados em1 Alteraccedilatildeo da expressatildeo gecircnica2 Alteraccedilatildeo quiacutemica de proteiacutenas de membrana especiacuteficas (receptores de fatores de crescimento celular)3 Alteraccedilatildeo do funcionamento de ceacutelulas excitaacuteveis (canais iocircnicos)4 Prejuiacutezo da siacutentese de ATP (receptores ligados a proteiacutenas Gs e Gi)5 Aumento de caacutelcio intracelular (receptores ligados agrave proteiacutena Gq)6 Induccedilatildeo de estresse oxidativo (radicais livres)

InteraccedilotildeesGeralmente estamos expostos a uma mistura de substacircncias quiacutemicas e natildeo a umasubstacircncia isolada Por exemplo na aacutegua de beber podemos encontrarpequenas quantidades de praguicidas metais solventes produtos formados durante acloraccedilatildeo etc Logicamente essas diferentes substacircncias quiacutemicas podem interferir nosefeitos umas das outras tanto os aumentando quanto os diminuindo Esta interferecircnciaeacute chamada de interaccedilatildeo Apesar da comunidade cientiacutefica reconhecer a existecircncia e aimportacircncia deste fenocircmeno a compreensatildeo da toxicologia de misturas ainda estaacutelonge de ser atingida devido agrave dificuldade de se preverem quali e quantitativamente ascombinaccedilotildees possiacuteveis Existem tres mecanismos de interaccedilotildees

ToxicocineacuteticaOcorre quando um agente toacutexico modifica a toxicocineacutetica (absorccedilatildeo distribuiccedilatildeobiotransformaccedilatildeo ou a excreccedilatildeo) do outroComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta varfarina e o antiinflamatoacuteriofenilbutazona A taxa de ligaccedilatildeo da varfarina agrave albumina eacute de aproximadamente

98 o que significa que somente 2 fica na forma livre (farmacologicamente ativa)Como a fenilbutazona tambeacutem se liga agrave albumina na presenccedila dela haacute um aumentoda fraccedilatildeo livre da varfarina o que pode causar hemorragia fatalComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta em diminuiccedilatildeo de efeitopodemos citar a alcalinizaccedilatildeo da urina com bicarbonato feita em pacientes intoxicadosagudamente com barbituratos Como o barbiturato eacute um aacutecido fraco a elevaccedilatildeo do pHurinaacuterio pelo bicarbonato aumenta a fraccedilatildeo do barbiturato na forma iocircnica (polar) eportanto aumenta a taxa de eliminaccedilatildeo do mesmo

ToxicodinacircmicaOcorre quando um agente modifica o efeito do outro por ligaccedilatildeo aos seus receptoresou estruturas-alvoPode ser antagonismo quando um agente dificulta a accedilatildeo do outro ou sinergismo quando um facilita a accedilatildeo do outroO aacutelcool produz depressatildeo do sistema nervoso central por aumentar a ligaccedilatildeo doneurotransmissor inibitoacuterio acido gama-aminobutiacuterico (GABA) no receptor GABAA e pordiminuir a ligaccedilatildeo do neurotransmissor excitatoacuterio glutamato no receptor NMDA Osbenzodiazepiacutenicos tambeacutem satildeo drogas depressoras do sistema nervoso central queatuam aumentando a ligaccedilatildeo do GABA no receptor GABAA Assim dizemos que ainteraccedilatildeo entre aacutelcool e benzodiazepiacutenicos eacute toxicodinacircmica e resulta em um aumentodo efeito dos dois compostos (sinergismo)Um outro exemplo de interaccedilatildeo toxicodinacircmica eacute a que ocorre entre opioacuteides (morfinaheroiacutena) e a naloxona (Narcanreg) Os opioacuteides produzem seus efeitos ligando-se areceptores opioideacutergicos presentes no organismo A naloxona eacute um antagonista destesreceptores ou seja liga-se a eles natildeo os estimula mas impede os agonistas (morfinaheroiacutena) de se ligarem Neste exemplo temos uma interaccedilatildeo toxicodinacircmica que resultaem diminuiccedilatildeo do efeito do agente toacutexico ou seja antagonismoQuiacutemicaEnvolve uma interaccedilatildeo quiacutemica direta entre os dois agentes toacutexicos O exemplo claacutessicodeste tipo de interaccedilatildeo eacute a que ocorre entre metais e agentes quelantes (dimercaprolEDTA9 etc)

-Barreira Hematoencefaacutelica a chamada barreira hematoencefaacutelica que protege o ceacuterebro da entrada de substacircncias quiacutemicas eacute constituiacuteda de ceacutelulas firmemente justapostas o que dificulta enormemente a distribuiccedilatildeo das substacircncias-Barreira Hematoplacentaacuteria protege o feto das substacircncias que circulam no sangue materno

BiotransformaccedilatildeoPara reduzir a possibilidade de uma substacircncia desencadear uma resposta toacutexica oorganismo apresenta mecanismos de defesa que buscam diminuir a quantidade damesma que chega de forma ativa ao tecido alvo assim como diminuir o seu tempo depermanecircncia em seu siacutetio de accedilatildeo Para isso eacute necessaacuterio diminuir adifusibilidade do toxicante e aumentar a velocidade de sua excreccedilatildeoA propriedade fiacutesica que facilita a absorccedilatildeo de muitos xenobioacuteticos atraveacutes da pelepulmotildees e trato gastrintestinal a lipofilicidade constitui um obstaacuteculo agravesua eliminaccedilatildeo porque as substacircncias lipofiacutelicas podem ser reabsorvidas e tendem a seacumular no organismo Os compostos hidrofiacutelicos por sua vez apresentam absorccedilatildeomais precaacuteria e por isso satildeo facilmente excretados pelos rins Consequntemente aeliminaccedilatildeo de um xenobioacuteico depende de sua conversatildeo paracompostos hidrossoluacuteveis atraveacutes de um processo conhecido como biotransformaccedilatildeo que eacute catalisado por enzimas presentes no fiacutegado e em outros tecidos

A biotransformaccedilatildeo pode ocorrer atraveacutes de dois mecanismosa) mecanismo de ativaccedilatildeo ou bioativaccedilatildeo - que produz metaboacutelitos comatividade igual ou maior do que o precursor Ex a piridina eacute biotransformadano iacuteon N-metil piridiacutenico que tem toxicidade cinco vezes maior que o precursorO mesmo ocorre com o inseticida paration que eacute biotransformado emparaoxon composto responsaacutevel pela accedilatildeo toacutexica do praguicidab) mecanismo de desativaccedilatildeo - quando o produto resultante eacute menos toacutexico queo precursorEacute comum encontrar-se na literatura cientiacutefica os termos metabolizaccedilatildeo e destoxificaccedilatildeocomo sinocircnimos de biotransformaccedilatildeo Hoje no entanto utiliza-se o termo metabolismopara descrever o comportamento geral das substacircncias (endoacutegenas e exoacutegenas) noorganismo o que inclui absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo biotransformaccedilatildeo e eliminaccedilatildeo Essetermo eacute comumente usado para se referir agrave biotransformaccedilatildeo o que eacute compreensiacutevelvisto que os produtos da biotransformaccedilatildeo de xenobioacuteticos satildeo conhecidos metaboacutelitosEntretanto a destoxificaccedilatildeo natildeo eacute sinocircnimo de biotransformaccedilatildeo Isto porquedestoxificaccedilatildeo significa diminuiccedilatildeo de toxicidade e nem todas as reaccedilotildees de biotransformaccedilatildeo originam compostos menos toacutexicos

As enzimas mais importantes para a biotransformaccedilatildeo estatildeo no fiacutegado num complexo denominado citocromo P450 Duas satildeo as fases da biotransformaccedilatildeo fase I com reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo reduccedilatildeo ou hidroacutelise buscando aumentar a polaridade da substacircncia e fase II com reaccedilotildees de conjugaccedilatildeo (principalmente com glicuronato sulfato e glutationa) que visa aumentar o tamanho da moleacutecula e assim sua polaridadeA biotransformaccedilatildeo pode ser alterada por fatores como idade sexo doenccedilas hepaacuteticas uso de medicamentos de aacutelcool e estado nutricional do indiviacuteduo

ExcreccedilatildeoOs xenobioacuteticos que penetram no organismo satildeo posteriormente excretados atraveacutesda urina bile fezes ar expirado leite suor e outras secreccedilotildees sob forma inalterada oumodificada quimicamente Este processo eacute muitas vezes denominado Eliminaccedilatildeoembora pelo conceito atual a eliminaccedilatildeo envolva tambeacutem o processo de biotransformaccedilatildeo Aexcreccedilatildeo pode ser vista como um processo inverso ao da absorccedilatildeo uma vez que osfatores que facilitam a entrada do xenobioacutetico no organismo podem dificultar a suasaiacuteda Basicamente existem tres classes de excreccedilatildeoeliminaccedilatildeo atraveacutes das secreccedilotildees tais como a biliar sudoriacutepara lacrimalgaacutestrica salivar laacutecteaeliminaccedilatildeo atraveacutes das excreccedilotildes tais como urina fezes e catarroeliminaccedilatildeo pelo ar expiradoO processo mais importante para a Toxicologia eacute a excreccedilatildeo urinaacuteriaExcreccedilatildeo urinaacuteriaA filtraccedilatildeo glomerular eacute um dos principais processos de eliminaccedilatildeo renal e estaacuteintimamente ligado a um outro processo que eacute a reabsorccedilatildeo tubular As substacircnciasapoacutes serem filtradas pelos glomeacuterulos podem permanecer no luacutemem do tuacutebulo eserem eliminadas ou entatildeo podem sofrer reabsorccedilatildeo passiva atraveacutes da membranatubular Isto dependeraacute de alguns fatores tais como o coeficiente de particcedilatildeooacuteleoaacutegua o pKa da substacircncia e o pH do meio De modo geral as substacircncias decaraacuteter baacutesico satildeo eliminadas na urina aacutecida e as substacircncias aacutecidas na urinaalcalina Isto porque nestas condiccedilotildees as substacircncias se ionizaratildeo tornando-sehidrossoluacuteveis e a urina eacute em sua maior parte formada de aacuteguaOutro processo de excreccedilatildeo renal eacute a difusatildeo tubular passiva Substacircncias lipossoluacuteveisaacutecidas ou baacutesicas que estejam presentes nos capilares que circundam os tuacutebulosrenais podem atravessar a membrana por difusatildeo passiva e caiacuterem no luacutemen tubularDependendo do seu pKa e do pH do meio elas podem ou natildeo se ionizar econsequntemente serem excretadas ou reabsorvidasANVISA - RENACIAT - OPAS ndash NUTESUFRJ - ABRACIT

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O terceiro processo de excreccedilatildeo renal eacute a secreccedilatildeo tubular ativa Existem dois processosde secreccedilatildeo tubular renal um para substacircncias aacutecidas e outro para as baacutesicas Estessistemas estatildeo localizados provavelmente no tuacutebulo proximal A secreccedilatildeo tubular temas caracteriacutesticas do transporte ativo ou seja exige um carregador quiacutemico gastaenergia eacute um mecanismo competitivo e pode ocorrer contra um gradiente deconcentraccedilatildeo Algumas substacircncias endoacutegenas tais como o aacutecido uacuterico satildeo excretadaspor este mecanismo e a presenccedila de xenobioacuteticos excretados ativamente pode interferircom a eliminaccedilatildeo de substratos endoacutegenos A Penicilina eacute um exemplo de xenobioacuteticosecretado ativamente pelos tuacutebulos O uso de Probenecid (faacutermaco excretado pelomesmo sistema) evita que este antibioacutetico seja secretado muito rapidamente doorganismo Geralmente o que ocorre no organismo eacute uma combinaccedilatildeo dos trecircsprocessos de excreccedilatildeo renal para permitir uma maior eficaacutecia na eliminaccedilatildeo dosxenobioacuteticos

Excreccedilatildeo pela bileDentre as secreccedilotildees orgacircnicas a mais significativa para a excreccedilatildeo de xenobioacuteticos eacute abiliar O fiacutegado tem uma posiccedilatildeo vantajosa na remoccedilatildeo de substacircncias exoacutegenas dosangue principalmente daquelas absorvidas pelo trato gastrintestinal Isto porque osangue proveniente do trato gastrintestinal atraveacutes da circulaccedilatildeo porta passainicialmente pelo fiacutegado e somente depois entra na circulaccedilatildeo sistecircmica No fiacutegadoparte do xenobioacutetico pode ser biotransformada e os metaboacutelitos ou mesmo o produtoinalterado podem ser secretados pela bile no intestinoExistem trecircs sistemas de transporte ativo para a secreccedilatildeo de substacircncias orgacircnicas nabile para substacircncias aacutecidas baacutesicas e neutras Eacute quase certa a existecircncia de um outrosistema para os metais Uma vez secretado no intestino os xenobioacuteticos podem sofrerreabsorccedilatildeo ou excreccedilatildeo pelas fezes Natildeo se conhece o mecanismo que determina se aexcreccedilatildeo seraacute urinaacuteria ou biliarEsquematicamente tem-se

Eacute o chamado ciclo entero-hepaacutetico e a morfina eacute um exemplo tiacutepico de xenobioacutetico queapresenta esse ciclo Ela eacute conjugada com aacutecido glicurocircnico no fiacutegado e o glicuroniacutediode morfina eacute secretado pela bile no intestino Neste local pela accedilatildeo da enzima plusmnβ-

glicuronidase a morfina eacute liberada e reabsorvida O glicoroniacutedio que natildeo for hidrolisadoseraacute excretado pelas fezes Eacute importante observar que os agentes toacutexicos queapresentam recirculaccedilatildeo entero-hepaacutetica podem ter sua accedilatildeo prolongada

Fatores que interferem na velocidade e na via de excreccedilatildeobull Via de introduccedilatildeo a via de introduccedilatildeo interfere na velocidade de absorccedilatildeo na debiotransformaccedilatildeo e tambeacutem na de excreccedilatildeobull Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos geralmente o agente toacutexicona sua forma livre estaacute disponiacutevel agrave excreccedilatildeobull Facilidade de ser biotransformada com o aumento da polaridade a excreccedilatildeourinaacuteria estaraacute facilitadabull Frequumlecircncia respiratoacuteria em se tratando de excreccedilatildeo pulmonar uma vez aumentando-se a frequumlecircncia respiratoacuteria as trocas gasosas e a excreccedilatildeo ocorreratildeo maisrapidamentebull Funccedilatildeo renal sendo a via renal a principal via de excreccedilatildeo dos xenobioacuteticosqualquer disfunccedilatildeo renal interferiraacute na velocidade e na proporccedilatildeo deexcreccedilatildeo

Fase III ndash Toxicodinacircmica

Uma vez que o agente toacutexico alcanccedila o seu alvo em concentraccedilatildeo adequada eledesencadearaacute alteraccedilotildees bioquiacutemicas e fisioloacutegicas que seratildeo responsaacuteveis pelo seuefeito deleteacuterioAlgumas substacircncias precisam antes passar pela bioativaccedilatildeo para entatildeodesencadearem os efeitos toacutexicos A bioativaccedilatildeo envolve a biotransformaccedilatildeo damoleacutecula original levando agrave formaccedilatildeo de um metaboacutelito toacutexico Assim sendo osdesencadeadores do efeito toacutexico podem serbull Agente toacutexico original ex chumbo tetrodotoxina cianetobull Metaboacutelito do agente toacutexico ex fluorocitrato (metaboacutelito do fluoroacetato)aacutecido oxaacutelico (metaboacutelito do etilenoglicol)bull Espeacutecies reativas de oxigecircnio ou de nitrogecircnio (radicais livres) ex formaccedilatildeo do radical hidroxila desencadeada pelo herbicida paraquatbull Compostos endoacutegenos ex Bilirrubina deslocada da albumina pelasulfonamida

Quanto ao modo de accedilatildeo os agentes toacutexicos podem serbull Inespeciacuteficos ex aacutecidos ou bases que atuam indistintamente sobre qualquertecido causando irritaccedilatildeo e corrosatildeo nos tecidos de contatobull Especiacuteficos satildeo mais seletivos e causam injuacuterias em determinado(s) tecido(s)sem lesar outros A suscetibilidade de determinado(s) tecido(s) deve-se agravepresenccedila de moleacuteculas nas quais o agente toacutexico se liga Essas moleacuteculas-alvoexercem importantes funccedilotildees no organismo e podem ser enzimas moleacuteculastransportadoras canais iocircnicos proteiacutenas reguladoras aacutecidos nucleacuteicos etcLogicamente quanto menor for a distribuiccedilatildeo da moleacutecula-alvo pelo organismo maisseletiva seraacute a accedilatildeo do agente toacutexico

Relaccedilatildeo dose-resposta ou concentraccedilatildeo-respostaUm conceito fundamental na Toxicologia eacute o da relaccedilatildeo dose-resposta proposta porParacelsus ldquoSomente a dose correta diferencia o veneno do remeacutedio Ela correlaciona aexposiccedilatildeo e a intensidade dos efeitos toacutexicos produzidos As curvas dose-resposta satildeoconstruiacutedas a partir de observaccedilotildees feitas em estudos experimentais com animais ouceacutelulas isoladas bem como observaccedilatildeo cliacutenica ou epidemioloacutegica de humanosAcredita-se que quanto maior a dose maior e mais intensos (quanti eouqualitativamente) seratildeo os efeitos e que devem existir condiccedilotildees seguras de exposiccedilatildeo para a sauacutede humana com exceccedilatildeo das substacircncias mutagecircnicas

Mecanismos de toxicidadeOs mecanismos pelos quais os diferentes agentes toacutexicos especiacuteficos produzem seusefeitos deleteacuterios dependem dos alvos moleculares desses agentes e podem ser agrupados em1 Alteraccedilatildeo da expressatildeo gecircnica2 Alteraccedilatildeo quiacutemica de proteiacutenas de membrana especiacuteficas (receptores de fatores de crescimento celular)3 Alteraccedilatildeo do funcionamento de ceacutelulas excitaacuteveis (canais iocircnicos)4 Prejuiacutezo da siacutentese de ATP (receptores ligados a proteiacutenas Gs e Gi)5 Aumento de caacutelcio intracelular (receptores ligados agrave proteiacutena Gq)6 Induccedilatildeo de estresse oxidativo (radicais livres)

InteraccedilotildeesGeralmente estamos expostos a uma mistura de substacircncias quiacutemicas e natildeo a umasubstacircncia isolada Por exemplo na aacutegua de beber podemos encontrarpequenas quantidades de praguicidas metais solventes produtos formados durante acloraccedilatildeo etc Logicamente essas diferentes substacircncias quiacutemicas podem interferir nosefeitos umas das outras tanto os aumentando quanto os diminuindo Esta interferecircnciaeacute chamada de interaccedilatildeo Apesar da comunidade cientiacutefica reconhecer a existecircncia e aimportacircncia deste fenocircmeno a compreensatildeo da toxicologia de misturas ainda estaacutelonge de ser atingida devido agrave dificuldade de se preverem quali e quantitativamente ascombinaccedilotildees possiacuteveis Existem tres mecanismos de interaccedilotildees

ToxicocineacuteticaOcorre quando um agente toacutexico modifica a toxicocineacutetica (absorccedilatildeo distribuiccedilatildeobiotransformaccedilatildeo ou a excreccedilatildeo) do outroComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta varfarina e o antiinflamatoacuteriofenilbutazona A taxa de ligaccedilatildeo da varfarina agrave albumina eacute de aproximadamente

98 o que significa que somente 2 fica na forma livre (farmacologicamente ativa)Como a fenilbutazona tambeacutem se liga agrave albumina na presenccedila dela haacute um aumentoda fraccedilatildeo livre da varfarina o que pode causar hemorragia fatalComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta em diminuiccedilatildeo de efeitopodemos citar a alcalinizaccedilatildeo da urina com bicarbonato feita em pacientes intoxicadosagudamente com barbituratos Como o barbiturato eacute um aacutecido fraco a elevaccedilatildeo do pHurinaacuterio pelo bicarbonato aumenta a fraccedilatildeo do barbiturato na forma iocircnica (polar) eportanto aumenta a taxa de eliminaccedilatildeo do mesmo

ToxicodinacircmicaOcorre quando um agente modifica o efeito do outro por ligaccedilatildeo aos seus receptoresou estruturas-alvoPode ser antagonismo quando um agente dificulta a accedilatildeo do outro ou sinergismo quando um facilita a accedilatildeo do outroO aacutelcool produz depressatildeo do sistema nervoso central por aumentar a ligaccedilatildeo doneurotransmissor inibitoacuterio acido gama-aminobutiacuterico (GABA) no receptor GABAA e pordiminuir a ligaccedilatildeo do neurotransmissor excitatoacuterio glutamato no receptor NMDA Osbenzodiazepiacutenicos tambeacutem satildeo drogas depressoras do sistema nervoso central queatuam aumentando a ligaccedilatildeo do GABA no receptor GABAA Assim dizemos que ainteraccedilatildeo entre aacutelcool e benzodiazepiacutenicos eacute toxicodinacircmica e resulta em um aumentodo efeito dos dois compostos (sinergismo)Um outro exemplo de interaccedilatildeo toxicodinacircmica eacute a que ocorre entre opioacuteides (morfinaheroiacutena) e a naloxona (Narcanreg) Os opioacuteides produzem seus efeitos ligando-se areceptores opioideacutergicos presentes no organismo A naloxona eacute um antagonista destesreceptores ou seja liga-se a eles natildeo os estimula mas impede os agonistas (morfinaheroiacutena) de se ligarem Neste exemplo temos uma interaccedilatildeo toxicodinacircmica que resultaem diminuiccedilatildeo do efeito do agente toacutexico ou seja antagonismoQuiacutemicaEnvolve uma interaccedilatildeo quiacutemica direta entre os dois agentes toacutexicos O exemplo claacutessicodeste tipo de interaccedilatildeo eacute a que ocorre entre metais e agentes quelantes (dimercaprolEDTA9 etc)

As enzimas mais importantes para a biotransformaccedilatildeo estatildeo no fiacutegado num complexo denominado citocromo P450 Duas satildeo as fases da biotransformaccedilatildeo fase I com reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo reduccedilatildeo ou hidroacutelise buscando aumentar a polaridade da substacircncia e fase II com reaccedilotildees de conjugaccedilatildeo (principalmente com glicuronato sulfato e glutationa) que visa aumentar o tamanho da moleacutecula e assim sua polaridadeA biotransformaccedilatildeo pode ser alterada por fatores como idade sexo doenccedilas hepaacuteticas uso de medicamentos de aacutelcool e estado nutricional do indiviacuteduo

ExcreccedilatildeoOs xenobioacuteticos que penetram no organismo satildeo posteriormente excretados atraveacutesda urina bile fezes ar expirado leite suor e outras secreccedilotildees sob forma inalterada oumodificada quimicamente Este processo eacute muitas vezes denominado Eliminaccedilatildeoembora pelo conceito atual a eliminaccedilatildeo envolva tambeacutem o processo de biotransformaccedilatildeo Aexcreccedilatildeo pode ser vista como um processo inverso ao da absorccedilatildeo uma vez que osfatores que facilitam a entrada do xenobioacutetico no organismo podem dificultar a suasaiacuteda Basicamente existem tres classes de excreccedilatildeoeliminaccedilatildeo atraveacutes das secreccedilotildees tais como a biliar sudoriacutepara lacrimalgaacutestrica salivar laacutecteaeliminaccedilatildeo atraveacutes das excreccedilotildes tais como urina fezes e catarroeliminaccedilatildeo pelo ar expiradoO processo mais importante para a Toxicologia eacute a excreccedilatildeo urinaacuteriaExcreccedilatildeo urinaacuteriaA filtraccedilatildeo glomerular eacute um dos principais processos de eliminaccedilatildeo renal e estaacuteintimamente ligado a um outro processo que eacute a reabsorccedilatildeo tubular As substacircnciasapoacutes serem filtradas pelos glomeacuterulos podem permanecer no luacutemem do tuacutebulo eserem eliminadas ou entatildeo podem sofrer reabsorccedilatildeo passiva atraveacutes da membranatubular Isto dependeraacute de alguns fatores tais como o coeficiente de particcedilatildeooacuteleoaacutegua o pKa da substacircncia e o pH do meio De modo geral as substacircncias decaraacuteter baacutesico satildeo eliminadas na urina aacutecida e as substacircncias aacutecidas na urinaalcalina Isto porque nestas condiccedilotildees as substacircncias se ionizaratildeo tornando-sehidrossoluacuteveis e a urina eacute em sua maior parte formada de aacuteguaOutro processo de excreccedilatildeo renal eacute a difusatildeo tubular passiva Substacircncias lipossoluacuteveisaacutecidas ou baacutesicas que estejam presentes nos capilares que circundam os tuacutebulosrenais podem atravessar a membrana por difusatildeo passiva e caiacuterem no luacutemen tubularDependendo do seu pKa e do pH do meio elas podem ou natildeo se ionizar econsequntemente serem excretadas ou reabsorvidasANVISA - RENACIAT - OPAS ndash NUTESUFRJ - ABRACIT

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O terceiro processo de excreccedilatildeo renal eacute a secreccedilatildeo tubular ativa Existem dois processosde secreccedilatildeo tubular renal um para substacircncias aacutecidas e outro para as baacutesicas Estessistemas estatildeo localizados provavelmente no tuacutebulo proximal A secreccedilatildeo tubular temas caracteriacutesticas do transporte ativo ou seja exige um carregador quiacutemico gastaenergia eacute um mecanismo competitivo e pode ocorrer contra um gradiente deconcentraccedilatildeo Algumas substacircncias endoacutegenas tais como o aacutecido uacuterico satildeo excretadaspor este mecanismo e a presenccedila de xenobioacuteticos excretados ativamente pode interferircom a eliminaccedilatildeo de substratos endoacutegenos A Penicilina eacute um exemplo de xenobioacuteticosecretado ativamente pelos tuacutebulos O uso de Probenecid (faacutermaco excretado pelomesmo sistema) evita que este antibioacutetico seja secretado muito rapidamente doorganismo Geralmente o que ocorre no organismo eacute uma combinaccedilatildeo dos trecircsprocessos de excreccedilatildeo renal para permitir uma maior eficaacutecia na eliminaccedilatildeo dosxenobioacuteticos

Excreccedilatildeo pela bileDentre as secreccedilotildees orgacircnicas a mais significativa para a excreccedilatildeo de xenobioacuteticos eacute abiliar O fiacutegado tem uma posiccedilatildeo vantajosa na remoccedilatildeo de substacircncias exoacutegenas dosangue principalmente daquelas absorvidas pelo trato gastrintestinal Isto porque osangue proveniente do trato gastrintestinal atraveacutes da circulaccedilatildeo porta passainicialmente pelo fiacutegado e somente depois entra na circulaccedilatildeo sistecircmica No fiacutegadoparte do xenobioacutetico pode ser biotransformada e os metaboacutelitos ou mesmo o produtoinalterado podem ser secretados pela bile no intestinoExistem trecircs sistemas de transporte ativo para a secreccedilatildeo de substacircncias orgacircnicas nabile para substacircncias aacutecidas baacutesicas e neutras Eacute quase certa a existecircncia de um outrosistema para os metais Uma vez secretado no intestino os xenobioacuteticos podem sofrerreabsorccedilatildeo ou excreccedilatildeo pelas fezes Natildeo se conhece o mecanismo que determina se aexcreccedilatildeo seraacute urinaacuteria ou biliarEsquematicamente tem-se

Eacute o chamado ciclo entero-hepaacutetico e a morfina eacute um exemplo tiacutepico de xenobioacutetico queapresenta esse ciclo Ela eacute conjugada com aacutecido glicurocircnico no fiacutegado e o glicuroniacutediode morfina eacute secretado pela bile no intestino Neste local pela accedilatildeo da enzima plusmnβ-

glicuronidase a morfina eacute liberada e reabsorvida O glicoroniacutedio que natildeo for hidrolisadoseraacute excretado pelas fezes Eacute importante observar que os agentes toacutexicos queapresentam recirculaccedilatildeo entero-hepaacutetica podem ter sua accedilatildeo prolongada

Fatores que interferem na velocidade e na via de excreccedilatildeobull Via de introduccedilatildeo a via de introduccedilatildeo interfere na velocidade de absorccedilatildeo na debiotransformaccedilatildeo e tambeacutem na de excreccedilatildeobull Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos geralmente o agente toacutexicona sua forma livre estaacute disponiacutevel agrave excreccedilatildeobull Facilidade de ser biotransformada com o aumento da polaridade a excreccedilatildeourinaacuteria estaraacute facilitadabull Frequumlecircncia respiratoacuteria em se tratando de excreccedilatildeo pulmonar uma vez aumentando-se a frequumlecircncia respiratoacuteria as trocas gasosas e a excreccedilatildeo ocorreratildeo maisrapidamentebull Funccedilatildeo renal sendo a via renal a principal via de excreccedilatildeo dos xenobioacuteticosqualquer disfunccedilatildeo renal interferiraacute na velocidade e na proporccedilatildeo deexcreccedilatildeo

Fase III ndash Toxicodinacircmica

Uma vez que o agente toacutexico alcanccedila o seu alvo em concentraccedilatildeo adequada eledesencadearaacute alteraccedilotildees bioquiacutemicas e fisioloacutegicas que seratildeo responsaacuteveis pelo seuefeito deleteacuterioAlgumas substacircncias precisam antes passar pela bioativaccedilatildeo para entatildeodesencadearem os efeitos toacutexicos A bioativaccedilatildeo envolve a biotransformaccedilatildeo damoleacutecula original levando agrave formaccedilatildeo de um metaboacutelito toacutexico Assim sendo osdesencadeadores do efeito toacutexico podem serbull Agente toacutexico original ex chumbo tetrodotoxina cianetobull Metaboacutelito do agente toacutexico ex fluorocitrato (metaboacutelito do fluoroacetato)aacutecido oxaacutelico (metaboacutelito do etilenoglicol)bull Espeacutecies reativas de oxigecircnio ou de nitrogecircnio (radicais livres) ex formaccedilatildeo do radical hidroxila desencadeada pelo herbicida paraquatbull Compostos endoacutegenos ex Bilirrubina deslocada da albumina pelasulfonamida

Quanto ao modo de accedilatildeo os agentes toacutexicos podem serbull Inespeciacuteficos ex aacutecidos ou bases que atuam indistintamente sobre qualquertecido causando irritaccedilatildeo e corrosatildeo nos tecidos de contatobull Especiacuteficos satildeo mais seletivos e causam injuacuterias em determinado(s) tecido(s)sem lesar outros A suscetibilidade de determinado(s) tecido(s) deve-se agravepresenccedila de moleacuteculas nas quais o agente toacutexico se liga Essas moleacuteculas-alvoexercem importantes funccedilotildees no organismo e podem ser enzimas moleacuteculastransportadoras canais iocircnicos proteiacutenas reguladoras aacutecidos nucleacuteicos etcLogicamente quanto menor for a distribuiccedilatildeo da moleacutecula-alvo pelo organismo maisseletiva seraacute a accedilatildeo do agente toacutexico

Relaccedilatildeo dose-resposta ou concentraccedilatildeo-respostaUm conceito fundamental na Toxicologia eacute o da relaccedilatildeo dose-resposta proposta porParacelsus ldquoSomente a dose correta diferencia o veneno do remeacutedio Ela correlaciona aexposiccedilatildeo e a intensidade dos efeitos toacutexicos produzidos As curvas dose-resposta satildeoconstruiacutedas a partir de observaccedilotildees feitas em estudos experimentais com animais ouceacutelulas isoladas bem como observaccedilatildeo cliacutenica ou epidemioloacutegica de humanosAcredita-se que quanto maior a dose maior e mais intensos (quanti eouqualitativamente) seratildeo os efeitos e que devem existir condiccedilotildees seguras de exposiccedilatildeo para a sauacutede humana com exceccedilatildeo das substacircncias mutagecircnicas

Mecanismos de toxicidadeOs mecanismos pelos quais os diferentes agentes toacutexicos especiacuteficos produzem seusefeitos deleteacuterios dependem dos alvos moleculares desses agentes e podem ser agrupados em1 Alteraccedilatildeo da expressatildeo gecircnica2 Alteraccedilatildeo quiacutemica de proteiacutenas de membrana especiacuteficas (receptores de fatores de crescimento celular)3 Alteraccedilatildeo do funcionamento de ceacutelulas excitaacuteveis (canais iocircnicos)4 Prejuiacutezo da siacutentese de ATP (receptores ligados a proteiacutenas Gs e Gi)5 Aumento de caacutelcio intracelular (receptores ligados agrave proteiacutena Gq)6 Induccedilatildeo de estresse oxidativo (radicais livres)

InteraccedilotildeesGeralmente estamos expostos a uma mistura de substacircncias quiacutemicas e natildeo a umasubstacircncia isolada Por exemplo na aacutegua de beber podemos encontrarpequenas quantidades de praguicidas metais solventes produtos formados durante acloraccedilatildeo etc Logicamente essas diferentes substacircncias quiacutemicas podem interferir nosefeitos umas das outras tanto os aumentando quanto os diminuindo Esta interferecircnciaeacute chamada de interaccedilatildeo Apesar da comunidade cientiacutefica reconhecer a existecircncia e aimportacircncia deste fenocircmeno a compreensatildeo da toxicologia de misturas ainda estaacutelonge de ser atingida devido agrave dificuldade de se preverem quali e quantitativamente ascombinaccedilotildees possiacuteveis Existem tres mecanismos de interaccedilotildees

ToxicocineacuteticaOcorre quando um agente toacutexico modifica a toxicocineacutetica (absorccedilatildeo distribuiccedilatildeobiotransformaccedilatildeo ou a excreccedilatildeo) do outroComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta varfarina e o antiinflamatoacuteriofenilbutazona A taxa de ligaccedilatildeo da varfarina agrave albumina eacute de aproximadamente

98 o que significa que somente 2 fica na forma livre (farmacologicamente ativa)Como a fenilbutazona tambeacutem se liga agrave albumina na presenccedila dela haacute um aumentoda fraccedilatildeo livre da varfarina o que pode causar hemorragia fatalComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta em diminuiccedilatildeo de efeitopodemos citar a alcalinizaccedilatildeo da urina com bicarbonato feita em pacientes intoxicadosagudamente com barbituratos Como o barbiturato eacute um aacutecido fraco a elevaccedilatildeo do pHurinaacuterio pelo bicarbonato aumenta a fraccedilatildeo do barbiturato na forma iocircnica (polar) eportanto aumenta a taxa de eliminaccedilatildeo do mesmo

ToxicodinacircmicaOcorre quando um agente modifica o efeito do outro por ligaccedilatildeo aos seus receptoresou estruturas-alvoPode ser antagonismo quando um agente dificulta a accedilatildeo do outro ou sinergismo quando um facilita a accedilatildeo do outroO aacutelcool produz depressatildeo do sistema nervoso central por aumentar a ligaccedilatildeo doneurotransmissor inibitoacuterio acido gama-aminobutiacuterico (GABA) no receptor GABAA e pordiminuir a ligaccedilatildeo do neurotransmissor excitatoacuterio glutamato no receptor NMDA Osbenzodiazepiacutenicos tambeacutem satildeo drogas depressoras do sistema nervoso central queatuam aumentando a ligaccedilatildeo do GABA no receptor GABAA Assim dizemos que ainteraccedilatildeo entre aacutelcool e benzodiazepiacutenicos eacute toxicodinacircmica e resulta em um aumentodo efeito dos dois compostos (sinergismo)Um outro exemplo de interaccedilatildeo toxicodinacircmica eacute a que ocorre entre opioacuteides (morfinaheroiacutena) e a naloxona (Narcanreg) Os opioacuteides produzem seus efeitos ligando-se areceptores opioideacutergicos presentes no organismo A naloxona eacute um antagonista destesreceptores ou seja liga-se a eles natildeo os estimula mas impede os agonistas (morfinaheroiacutena) de se ligarem Neste exemplo temos uma interaccedilatildeo toxicodinacircmica que resultaem diminuiccedilatildeo do efeito do agente toacutexico ou seja antagonismoQuiacutemicaEnvolve uma interaccedilatildeo quiacutemica direta entre os dois agentes toacutexicos O exemplo claacutessicodeste tipo de interaccedilatildeo eacute a que ocorre entre metais e agentes quelantes (dimercaprolEDTA9 etc)

O terceiro processo de excreccedilatildeo renal eacute a secreccedilatildeo tubular ativa Existem dois processosde secreccedilatildeo tubular renal um para substacircncias aacutecidas e outro para as baacutesicas Estessistemas estatildeo localizados provavelmente no tuacutebulo proximal A secreccedilatildeo tubular temas caracteriacutesticas do transporte ativo ou seja exige um carregador quiacutemico gastaenergia eacute um mecanismo competitivo e pode ocorrer contra um gradiente deconcentraccedilatildeo Algumas substacircncias endoacutegenas tais como o aacutecido uacuterico satildeo excretadaspor este mecanismo e a presenccedila de xenobioacuteticos excretados ativamente pode interferircom a eliminaccedilatildeo de substratos endoacutegenos A Penicilina eacute um exemplo de xenobioacuteticosecretado ativamente pelos tuacutebulos O uso de Probenecid (faacutermaco excretado pelomesmo sistema) evita que este antibioacutetico seja secretado muito rapidamente doorganismo Geralmente o que ocorre no organismo eacute uma combinaccedilatildeo dos trecircsprocessos de excreccedilatildeo renal para permitir uma maior eficaacutecia na eliminaccedilatildeo dosxenobioacuteticos

Excreccedilatildeo pela bileDentre as secreccedilotildees orgacircnicas a mais significativa para a excreccedilatildeo de xenobioacuteticos eacute abiliar O fiacutegado tem uma posiccedilatildeo vantajosa na remoccedilatildeo de substacircncias exoacutegenas dosangue principalmente daquelas absorvidas pelo trato gastrintestinal Isto porque osangue proveniente do trato gastrintestinal atraveacutes da circulaccedilatildeo porta passainicialmente pelo fiacutegado e somente depois entra na circulaccedilatildeo sistecircmica No fiacutegadoparte do xenobioacutetico pode ser biotransformada e os metaboacutelitos ou mesmo o produtoinalterado podem ser secretados pela bile no intestinoExistem trecircs sistemas de transporte ativo para a secreccedilatildeo de substacircncias orgacircnicas nabile para substacircncias aacutecidas baacutesicas e neutras Eacute quase certa a existecircncia de um outrosistema para os metais Uma vez secretado no intestino os xenobioacuteticos podem sofrerreabsorccedilatildeo ou excreccedilatildeo pelas fezes Natildeo se conhece o mecanismo que determina se aexcreccedilatildeo seraacute urinaacuteria ou biliarEsquematicamente tem-se

Eacute o chamado ciclo entero-hepaacutetico e a morfina eacute um exemplo tiacutepico de xenobioacutetico queapresenta esse ciclo Ela eacute conjugada com aacutecido glicurocircnico no fiacutegado e o glicuroniacutediode morfina eacute secretado pela bile no intestino Neste local pela accedilatildeo da enzima plusmnβ-

glicuronidase a morfina eacute liberada e reabsorvida O glicoroniacutedio que natildeo for hidrolisadoseraacute excretado pelas fezes Eacute importante observar que os agentes toacutexicos queapresentam recirculaccedilatildeo entero-hepaacutetica podem ter sua accedilatildeo prolongada

Fatores que interferem na velocidade e na via de excreccedilatildeobull Via de introduccedilatildeo a via de introduccedilatildeo interfere na velocidade de absorccedilatildeo na debiotransformaccedilatildeo e tambeacutem na de excreccedilatildeobull Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos geralmente o agente toacutexicona sua forma livre estaacute disponiacutevel agrave excreccedilatildeobull Facilidade de ser biotransformada com o aumento da polaridade a excreccedilatildeourinaacuteria estaraacute facilitadabull Frequumlecircncia respiratoacuteria em se tratando de excreccedilatildeo pulmonar uma vez aumentando-se a frequumlecircncia respiratoacuteria as trocas gasosas e a excreccedilatildeo ocorreratildeo maisrapidamentebull Funccedilatildeo renal sendo a via renal a principal via de excreccedilatildeo dos xenobioacuteticosqualquer disfunccedilatildeo renal interferiraacute na velocidade e na proporccedilatildeo deexcreccedilatildeo

Fase III ndash Toxicodinacircmica

Uma vez que o agente toacutexico alcanccedila o seu alvo em concentraccedilatildeo adequada eledesencadearaacute alteraccedilotildees bioquiacutemicas e fisioloacutegicas que seratildeo responsaacuteveis pelo seuefeito deleteacuterioAlgumas substacircncias precisam antes passar pela bioativaccedilatildeo para entatildeodesencadearem os efeitos toacutexicos A bioativaccedilatildeo envolve a biotransformaccedilatildeo damoleacutecula original levando agrave formaccedilatildeo de um metaboacutelito toacutexico Assim sendo osdesencadeadores do efeito toacutexico podem serbull Agente toacutexico original ex chumbo tetrodotoxina cianetobull Metaboacutelito do agente toacutexico ex fluorocitrato (metaboacutelito do fluoroacetato)aacutecido oxaacutelico (metaboacutelito do etilenoglicol)bull Espeacutecies reativas de oxigecircnio ou de nitrogecircnio (radicais livres) ex formaccedilatildeo do radical hidroxila desencadeada pelo herbicida paraquatbull Compostos endoacutegenos ex Bilirrubina deslocada da albumina pelasulfonamida

Quanto ao modo de accedilatildeo os agentes toacutexicos podem serbull Inespeciacuteficos ex aacutecidos ou bases que atuam indistintamente sobre qualquertecido causando irritaccedilatildeo e corrosatildeo nos tecidos de contatobull Especiacuteficos satildeo mais seletivos e causam injuacuterias em determinado(s) tecido(s)sem lesar outros A suscetibilidade de determinado(s) tecido(s) deve-se agravepresenccedila de moleacuteculas nas quais o agente toacutexico se liga Essas moleacuteculas-alvoexercem importantes funccedilotildees no organismo e podem ser enzimas moleacuteculastransportadoras canais iocircnicos proteiacutenas reguladoras aacutecidos nucleacuteicos etcLogicamente quanto menor for a distribuiccedilatildeo da moleacutecula-alvo pelo organismo maisseletiva seraacute a accedilatildeo do agente toacutexico

Relaccedilatildeo dose-resposta ou concentraccedilatildeo-respostaUm conceito fundamental na Toxicologia eacute o da relaccedilatildeo dose-resposta proposta porParacelsus ldquoSomente a dose correta diferencia o veneno do remeacutedio Ela correlaciona aexposiccedilatildeo e a intensidade dos efeitos toacutexicos produzidos As curvas dose-resposta satildeoconstruiacutedas a partir de observaccedilotildees feitas em estudos experimentais com animais ouceacutelulas isoladas bem como observaccedilatildeo cliacutenica ou epidemioloacutegica de humanosAcredita-se que quanto maior a dose maior e mais intensos (quanti eouqualitativamente) seratildeo os efeitos e que devem existir condiccedilotildees seguras de exposiccedilatildeo para a sauacutede humana com exceccedilatildeo das substacircncias mutagecircnicas

Mecanismos de toxicidadeOs mecanismos pelos quais os diferentes agentes toacutexicos especiacuteficos produzem seusefeitos deleteacuterios dependem dos alvos moleculares desses agentes e podem ser agrupados em1 Alteraccedilatildeo da expressatildeo gecircnica2 Alteraccedilatildeo quiacutemica de proteiacutenas de membrana especiacuteficas (receptores de fatores de crescimento celular)3 Alteraccedilatildeo do funcionamento de ceacutelulas excitaacuteveis (canais iocircnicos)4 Prejuiacutezo da siacutentese de ATP (receptores ligados a proteiacutenas Gs e Gi)5 Aumento de caacutelcio intracelular (receptores ligados agrave proteiacutena Gq)6 Induccedilatildeo de estresse oxidativo (radicais livres)

InteraccedilotildeesGeralmente estamos expostos a uma mistura de substacircncias quiacutemicas e natildeo a umasubstacircncia isolada Por exemplo na aacutegua de beber podemos encontrarpequenas quantidades de praguicidas metais solventes produtos formados durante acloraccedilatildeo etc Logicamente essas diferentes substacircncias quiacutemicas podem interferir nosefeitos umas das outras tanto os aumentando quanto os diminuindo Esta interferecircnciaeacute chamada de interaccedilatildeo Apesar da comunidade cientiacutefica reconhecer a existecircncia e aimportacircncia deste fenocircmeno a compreensatildeo da toxicologia de misturas ainda estaacutelonge de ser atingida devido agrave dificuldade de se preverem quali e quantitativamente ascombinaccedilotildees possiacuteveis Existem tres mecanismos de interaccedilotildees

ToxicocineacuteticaOcorre quando um agente toacutexico modifica a toxicocineacutetica (absorccedilatildeo distribuiccedilatildeobiotransformaccedilatildeo ou a excreccedilatildeo) do outroComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta varfarina e o antiinflamatoacuteriofenilbutazona A taxa de ligaccedilatildeo da varfarina agrave albumina eacute de aproximadamente

98 o que significa que somente 2 fica na forma livre (farmacologicamente ativa)Como a fenilbutazona tambeacutem se liga agrave albumina na presenccedila dela haacute um aumentoda fraccedilatildeo livre da varfarina o que pode causar hemorragia fatalComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta em diminuiccedilatildeo de efeitopodemos citar a alcalinizaccedilatildeo da urina com bicarbonato feita em pacientes intoxicadosagudamente com barbituratos Como o barbiturato eacute um aacutecido fraco a elevaccedilatildeo do pHurinaacuterio pelo bicarbonato aumenta a fraccedilatildeo do barbiturato na forma iocircnica (polar) eportanto aumenta a taxa de eliminaccedilatildeo do mesmo

ToxicodinacircmicaOcorre quando um agente modifica o efeito do outro por ligaccedilatildeo aos seus receptoresou estruturas-alvoPode ser antagonismo quando um agente dificulta a accedilatildeo do outro ou sinergismo quando um facilita a accedilatildeo do outroO aacutelcool produz depressatildeo do sistema nervoso central por aumentar a ligaccedilatildeo doneurotransmissor inibitoacuterio acido gama-aminobutiacuterico (GABA) no receptor GABAA e pordiminuir a ligaccedilatildeo do neurotransmissor excitatoacuterio glutamato no receptor NMDA Osbenzodiazepiacutenicos tambeacutem satildeo drogas depressoras do sistema nervoso central queatuam aumentando a ligaccedilatildeo do GABA no receptor GABAA Assim dizemos que ainteraccedilatildeo entre aacutelcool e benzodiazepiacutenicos eacute toxicodinacircmica e resulta em um aumentodo efeito dos dois compostos (sinergismo)Um outro exemplo de interaccedilatildeo toxicodinacircmica eacute a que ocorre entre opioacuteides (morfinaheroiacutena) e a naloxona (Narcanreg) Os opioacuteides produzem seus efeitos ligando-se areceptores opioideacutergicos presentes no organismo A naloxona eacute um antagonista destesreceptores ou seja liga-se a eles natildeo os estimula mas impede os agonistas (morfinaheroiacutena) de se ligarem Neste exemplo temos uma interaccedilatildeo toxicodinacircmica que resultaem diminuiccedilatildeo do efeito do agente toacutexico ou seja antagonismoQuiacutemicaEnvolve uma interaccedilatildeo quiacutemica direta entre os dois agentes toacutexicos O exemplo claacutessicodeste tipo de interaccedilatildeo eacute a que ocorre entre metais e agentes quelantes (dimercaprolEDTA9 etc)

glicuronidase a morfina eacute liberada e reabsorvida O glicoroniacutedio que natildeo for hidrolisadoseraacute excretado pelas fezes Eacute importante observar que os agentes toacutexicos queapresentam recirculaccedilatildeo entero-hepaacutetica podem ter sua accedilatildeo prolongada

Fatores que interferem na velocidade e na via de excreccedilatildeobull Via de introduccedilatildeo a via de introduccedilatildeo interfere na velocidade de absorccedilatildeo na debiotransformaccedilatildeo e tambeacutem na de excreccedilatildeobull Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos geralmente o agente toacutexicona sua forma livre estaacute disponiacutevel agrave excreccedilatildeobull Facilidade de ser biotransformada com o aumento da polaridade a excreccedilatildeourinaacuteria estaraacute facilitadabull Frequumlecircncia respiratoacuteria em se tratando de excreccedilatildeo pulmonar uma vez aumentando-se a frequumlecircncia respiratoacuteria as trocas gasosas e a excreccedilatildeo ocorreratildeo maisrapidamentebull Funccedilatildeo renal sendo a via renal a principal via de excreccedilatildeo dos xenobioacuteticosqualquer disfunccedilatildeo renal interferiraacute na velocidade e na proporccedilatildeo deexcreccedilatildeo

Fase III ndash Toxicodinacircmica

Uma vez que o agente toacutexico alcanccedila o seu alvo em concentraccedilatildeo adequada eledesencadearaacute alteraccedilotildees bioquiacutemicas e fisioloacutegicas que seratildeo responsaacuteveis pelo seuefeito deleteacuterioAlgumas substacircncias precisam antes passar pela bioativaccedilatildeo para entatildeodesencadearem os efeitos toacutexicos A bioativaccedilatildeo envolve a biotransformaccedilatildeo damoleacutecula original levando agrave formaccedilatildeo de um metaboacutelito toacutexico Assim sendo osdesencadeadores do efeito toacutexico podem serbull Agente toacutexico original ex chumbo tetrodotoxina cianetobull Metaboacutelito do agente toacutexico ex fluorocitrato (metaboacutelito do fluoroacetato)aacutecido oxaacutelico (metaboacutelito do etilenoglicol)bull Espeacutecies reativas de oxigecircnio ou de nitrogecircnio (radicais livres) ex formaccedilatildeo do radical hidroxila desencadeada pelo herbicida paraquatbull Compostos endoacutegenos ex Bilirrubina deslocada da albumina pelasulfonamida

Quanto ao modo de accedilatildeo os agentes toacutexicos podem serbull Inespeciacuteficos ex aacutecidos ou bases que atuam indistintamente sobre qualquertecido causando irritaccedilatildeo e corrosatildeo nos tecidos de contatobull Especiacuteficos satildeo mais seletivos e causam injuacuterias em determinado(s) tecido(s)sem lesar outros A suscetibilidade de determinado(s) tecido(s) deve-se agravepresenccedila de moleacuteculas nas quais o agente toacutexico se liga Essas moleacuteculas-alvoexercem importantes funccedilotildees no organismo e podem ser enzimas moleacuteculastransportadoras canais iocircnicos proteiacutenas reguladoras aacutecidos nucleacuteicos etcLogicamente quanto menor for a distribuiccedilatildeo da moleacutecula-alvo pelo organismo maisseletiva seraacute a accedilatildeo do agente toacutexico

Relaccedilatildeo dose-resposta ou concentraccedilatildeo-respostaUm conceito fundamental na Toxicologia eacute o da relaccedilatildeo dose-resposta proposta porParacelsus ldquoSomente a dose correta diferencia o veneno do remeacutedio Ela correlaciona aexposiccedilatildeo e a intensidade dos efeitos toacutexicos produzidos As curvas dose-resposta satildeoconstruiacutedas a partir de observaccedilotildees feitas em estudos experimentais com animais ouceacutelulas isoladas bem como observaccedilatildeo cliacutenica ou epidemioloacutegica de humanosAcredita-se que quanto maior a dose maior e mais intensos (quanti eouqualitativamente) seratildeo os efeitos e que devem existir condiccedilotildees seguras de exposiccedilatildeo para a sauacutede humana com exceccedilatildeo das substacircncias mutagecircnicas

Mecanismos de toxicidadeOs mecanismos pelos quais os diferentes agentes toacutexicos especiacuteficos produzem seusefeitos deleteacuterios dependem dos alvos moleculares desses agentes e podem ser agrupados em1 Alteraccedilatildeo da expressatildeo gecircnica2 Alteraccedilatildeo quiacutemica de proteiacutenas de membrana especiacuteficas (receptores de fatores de crescimento celular)3 Alteraccedilatildeo do funcionamento de ceacutelulas excitaacuteveis (canais iocircnicos)4 Prejuiacutezo da siacutentese de ATP (receptores ligados a proteiacutenas Gs e Gi)5 Aumento de caacutelcio intracelular (receptores ligados agrave proteiacutena Gq)6 Induccedilatildeo de estresse oxidativo (radicais livres)

InteraccedilotildeesGeralmente estamos expostos a uma mistura de substacircncias quiacutemicas e natildeo a umasubstacircncia isolada Por exemplo na aacutegua de beber podemos encontrarpequenas quantidades de praguicidas metais solventes produtos formados durante acloraccedilatildeo etc Logicamente essas diferentes substacircncias quiacutemicas podem interferir nosefeitos umas das outras tanto os aumentando quanto os diminuindo Esta interferecircnciaeacute chamada de interaccedilatildeo Apesar da comunidade cientiacutefica reconhecer a existecircncia e aimportacircncia deste fenocircmeno a compreensatildeo da toxicologia de misturas ainda estaacutelonge de ser atingida devido agrave dificuldade de se preverem quali e quantitativamente ascombinaccedilotildees possiacuteveis Existem tres mecanismos de interaccedilotildees

ToxicocineacuteticaOcorre quando um agente toacutexico modifica a toxicocineacutetica (absorccedilatildeo distribuiccedilatildeobiotransformaccedilatildeo ou a excreccedilatildeo) do outroComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta varfarina e o antiinflamatoacuteriofenilbutazona A taxa de ligaccedilatildeo da varfarina agrave albumina eacute de aproximadamente

98 o que significa que somente 2 fica na forma livre (farmacologicamente ativa)Como a fenilbutazona tambeacutem se liga agrave albumina na presenccedila dela haacute um aumentoda fraccedilatildeo livre da varfarina o que pode causar hemorragia fatalComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta em diminuiccedilatildeo de efeitopodemos citar a alcalinizaccedilatildeo da urina com bicarbonato feita em pacientes intoxicadosagudamente com barbituratos Como o barbiturato eacute um aacutecido fraco a elevaccedilatildeo do pHurinaacuterio pelo bicarbonato aumenta a fraccedilatildeo do barbiturato na forma iocircnica (polar) eportanto aumenta a taxa de eliminaccedilatildeo do mesmo

ToxicodinacircmicaOcorre quando um agente modifica o efeito do outro por ligaccedilatildeo aos seus receptoresou estruturas-alvoPode ser antagonismo quando um agente dificulta a accedilatildeo do outro ou sinergismo quando um facilita a accedilatildeo do outroO aacutelcool produz depressatildeo do sistema nervoso central por aumentar a ligaccedilatildeo doneurotransmissor inibitoacuterio acido gama-aminobutiacuterico (GABA) no receptor GABAA e pordiminuir a ligaccedilatildeo do neurotransmissor excitatoacuterio glutamato no receptor NMDA Osbenzodiazepiacutenicos tambeacutem satildeo drogas depressoras do sistema nervoso central queatuam aumentando a ligaccedilatildeo do GABA no receptor GABAA Assim dizemos que ainteraccedilatildeo entre aacutelcool e benzodiazepiacutenicos eacute toxicodinacircmica e resulta em um aumentodo efeito dos dois compostos (sinergismo)Um outro exemplo de interaccedilatildeo toxicodinacircmica eacute a que ocorre entre opioacuteides (morfinaheroiacutena) e a naloxona (Narcanreg) Os opioacuteides produzem seus efeitos ligando-se areceptores opioideacutergicos presentes no organismo A naloxona eacute um antagonista destesreceptores ou seja liga-se a eles natildeo os estimula mas impede os agonistas (morfinaheroiacutena) de se ligarem Neste exemplo temos uma interaccedilatildeo toxicodinacircmica que resultaem diminuiccedilatildeo do efeito do agente toacutexico ou seja antagonismoQuiacutemicaEnvolve uma interaccedilatildeo quiacutemica direta entre os dois agentes toacutexicos O exemplo claacutessicodeste tipo de interaccedilatildeo eacute a que ocorre entre metais e agentes quelantes (dimercaprolEDTA9 etc)

Relaccedilatildeo dose-resposta ou concentraccedilatildeo-respostaUm conceito fundamental na Toxicologia eacute o da relaccedilatildeo dose-resposta proposta porParacelsus ldquoSomente a dose correta diferencia o veneno do remeacutedio Ela correlaciona aexposiccedilatildeo e a intensidade dos efeitos toacutexicos produzidos As curvas dose-resposta satildeoconstruiacutedas a partir de observaccedilotildees feitas em estudos experimentais com animais ouceacutelulas isoladas bem como observaccedilatildeo cliacutenica ou epidemioloacutegica de humanosAcredita-se que quanto maior a dose maior e mais intensos (quanti eouqualitativamente) seratildeo os efeitos e que devem existir condiccedilotildees seguras de exposiccedilatildeo para a sauacutede humana com exceccedilatildeo das substacircncias mutagecircnicas

Mecanismos de toxicidadeOs mecanismos pelos quais os diferentes agentes toacutexicos especiacuteficos produzem seusefeitos deleteacuterios dependem dos alvos moleculares desses agentes e podem ser agrupados em1 Alteraccedilatildeo da expressatildeo gecircnica2 Alteraccedilatildeo quiacutemica de proteiacutenas de membrana especiacuteficas (receptores de fatores de crescimento celular)3 Alteraccedilatildeo do funcionamento de ceacutelulas excitaacuteveis (canais iocircnicos)4 Prejuiacutezo da siacutentese de ATP (receptores ligados a proteiacutenas Gs e Gi)5 Aumento de caacutelcio intracelular (receptores ligados agrave proteiacutena Gq)6 Induccedilatildeo de estresse oxidativo (radicais livres)

InteraccedilotildeesGeralmente estamos expostos a uma mistura de substacircncias quiacutemicas e natildeo a umasubstacircncia isolada Por exemplo na aacutegua de beber podemos encontrarpequenas quantidades de praguicidas metais solventes produtos formados durante acloraccedilatildeo etc Logicamente essas diferentes substacircncias quiacutemicas podem interferir nosefeitos umas das outras tanto os aumentando quanto os diminuindo Esta interferecircnciaeacute chamada de interaccedilatildeo Apesar da comunidade cientiacutefica reconhecer a existecircncia e aimportacircncia deste fenocircmeno a compreensatildeo da toxicologia de misturas ainda estaacutelonge de ser atingida devido agrave dificuldade de se preverem quali e quantitativamente ascombinaccedilotildees possiacuteveis Existem tres mecanismos de interaccedilotildees

ToxicocineacuteticaOcorre quando um agente toacutexico modifica a toxicocineacutetica (absorccedilatildeo distribuiccedilatildeobiotransformaccedilatildeo ou a excreccedilatildeo) do outroComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta varfarina e o antiinflamatoacuteriofenilbutazona A taxa de ligaccedilatildeo da varfarina agrave albumina eacute de aproximadamente

98 o que significa que somente 2 fica na forma livre (farmacologicamente ativa)Como a fenilbutazona tambeacutem se liga agrave albumina na presenccedila dela haacute um aumentoda fraccedilatildeo livre da varfarina o que pode causar hemorragia fatalComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta em diminuiccedilatildeo de efeitopodemos citar a alcalinizaccedilatildeo da urina com bicarbonato feita em pacientes intoxicadosagudamente com barbituratos Como o barbiturato eacute um aacutecido fraco a elevaccedilatildeo do pHurinaacuterio pelo bicarbonato aumenta a fraccedilatildeo do barbiturato na forma iocircnica (polar) eportanto aumenta a taxa de eliminaccedilatildeo do mesmo

ToxicodinacircmicaOcorre quando um agente modifica o efeito do outro por ligaccedilatildeo aos seus receptoresou estruturas-alvoPode ser antagonismo quando um agente dificulta a accedilatildeo do outro ou sinergismo quando um facilita a accedilatildeo do outroO aacutelcool produz depressatildeo do sistema nervoso central por aumentar a ligaccedilatildeo doneurotransmissor inibitoacuterio acido gama-aminobutiacuterico (GABA) no receptor GABAA e pordiminuir a ligaccedilatildeo do neurotransmissor excitatoacuterio glutamato no receptor NMDA Osbenzodiazepiacutenicos tambeacutem satildeo drogas depressoras do sistema nervoso central queatuam aumentando a ligaccedilatildeo do GABA no receptor GABAA Assim dizemos que ainteraccedilatildeo entre aacutelcool e benzodiazepiacutenicos eacute toxicodinacircmica e resulta em um aumentodo efeito dos dois compostos (sinergismo)Um outro exemplo de interaccedilatildeo toxicodinacircmica eacute a que ocorre entre opioacuteides (morfinaheroiacutena) e a naloxona (Narcanreg) Os opioacuteides produzem seus efeitos ligando-se areceptores opioideacutergicos presentes no organismo A naloxona eacute um antagonista destesreceptores ou seja liga-se a eles natildeo os estimula mas impede os agonistas (morfinaheroiacutena) de se ligarem Neste exemplo temos uma interaccedilatildeo toxicodinacircmica que resultaem diminuiccedilatildeo do efeito do agente toacutexico ou seja antagonismoQuiacutemicaEnvolve uma interaccedilatildeo quiacutemica direta entre os dois agentes toacutexicos O exemplo claacutessicodeste tipo de interaccedilatildeo eacute a que ocorre entre metais e agentes quelantes (dimercaprolEDTA9 etc)

98 o que significa que somente 2 fica na forma livre (farmacologicamente ativa)Como a fenilbutazona tambeacutem se liga agrave albumina na presenccedila dela haacute um aumentoda fraccedilatildeo livre da varfarina o que pode causar hemorragia fatalComo exemplo de uma interaccedilatildeo toxicocineacutetica que resulta em diminuiccedilatildeo de efeitopodemos citar a alcalinizaccedilatildeo da urina com bicarbonato feita em pacientes intoxicadosagudamente com barbituratos Como o barbiturato eacute um aacutecido fraco a elevaccedilatildeo do pHurinaacuterio pelo bicarbonato aumenta a fraccedilatildeo do barbiturato na forma iocircnica (polar) eportanto aumenta a taxa de eliminaccedilatildeo do mesmo

ToxicodinacircmicaOcorre quando um agente modifica o efeito do outro por ligaccedilatildeo aos seus receptoresou estruturas-alvoPode ser antagonismo quando um agente dificulta a accedilatildeo do outro ou sinergismo quando um facilita a accedilatildeo do outroO aacutelcool produz depressatildeo do sistema nervoso central por aumentar a ligaccedilatildeo doneurotransmissor inibitoacuterio acido gama-aminobutiacuterico (GABA) no receptor GABAA e pordiminuir a ligaccedilatildeo do neurotransmissor excitatoacuterio glutamato no receptor NMDA Osbenzodiazepiacutenicos tambeacutem satildeo drogas depressoras do sistema nervoso central queatuam aumentando a ligaccedilatildeo do GABA no receptor GABAA Assim dizemos que ainteraccedilatildeo entre aacutelcool e benzodiazepiacutenicos eacute toxicodinacircmica e resulta em um aumentodo efeito dos dois compostos (sinergismo)Um outro exemplo de interaccedilatildeo toxicodinacircmica eacute a que ocorre entre opioacuteides (morfinaheroiacutena) e a naloxona (Narcanreg) Os opioacuteides produzem seus efeitos ligando-se areceptores opioideacutergicos presentes no organismo A naloxona eacute um antagonista destesreceptores ou seja liga-se a eles natildeo os estimula mas impede os agonistas (morfinaheroiacutena) de se ligarem Neste exemplo temos uma interaccedilatildeo toxicodinacircmica que resultaem diminuiccedilatildeo do efeito do agente toacutexico ou seja antagonismoQuiacutemicaEnvolve uma interaccedilatildeo quiacutemica direta entre os dois agentes toacutexicos O exemplo claacutessicodeste tipo de interaccedilatildeo eacute a que ocorre entre metais e agentes quelantes (dimercaprolEDTA9 etc)