Fulvestrant 500 mg versus anastrozole as first-line treatment for advanced breast cancer: overall survival from the phase II ‘first’ study

Dr. Robertson

Prof. Dr. Santiago R. BellaAdjunto de Medicina Jefe de OncologíaClínica Reina Fabiola

Supervivencia Global (OS) del estudio Fase II randomizado “FIRST”Anastrazol vs. Fulvestrant 500 mgs primera línea. Robertson J.

Fulvestrant 500 mg versus anastrozole como primera línea de tratamiento para cáncer de mama

avanzado :

Supervivencia Global (OS) del estudio Fase II randomizado “FIRST”

John F. R. Robertson, Antonio Llombart-Cussac, David Feltl, Jhon

Dewar, Marek Jasiówka, Nicola Hewson, Yuri Rukazenkov, Matthew J. Ellis

Esquema de la presentación

• Antecedentes

• Resumen del reporte inicial y análisis de

seguimiento

• Análisis de supervivencia

• Conclusión

Fulvestrant: Mecanismo de Acción

Antecedentes: Fulvestrant 250 mgs

Segunda Línea ETEstudio 0025: TTP

Segunda Línea ETEstudios 0020 and 0021:TTP

Robertson et al. Cancer 2003Howell et al. J Clin Oncol 2004

HR=1.1895% CI (0.98, 1.44)

p=0.09

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 100 200 300 400 500 600 700 800

Tiempo (días)

HR=0.95 95% CI (0.82, 1.10)

p=0.48

0 6 12 18 24 30 36

Tiempo (meses)

Fulvestrant 250 mg)

Anastrozole 1 mg (n=423)

Fulvestrant 250 mg (n=313)

Tamoxifeno 20 mg (n=274)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

6

Fulvestrant (250) vs. Fulvestrant (250) / Anastrazole

1ra. Línea

Bergh et al. JCO 2012 Mehta RS et al. N Engl J Med 2012

FACT SWOG

Racional del empleo de 500 mgs

Br Ca Res 2013

Antecedentes CONFIRM: fulvestrant 500 mg vs 250 mg

Di Leo et al. J Clin Oncol 2010Di Leo et al. J Natl Cancer Inst 2014

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Fulvestrant 500 mg (n=362)

Fulvestrant 250 mg (n=374)

HR=0.80 95% CI (0.68, 0.94)

p=0.006

Tiempo (meses)

Anáisis final: 75% datos maduros

0.1

0.0

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80

Tiempo (meses)

Pro

po

rtio

n o

f p

ati

en

ts a

liv

e

HR=0.81 95% CI (0.69, 0.96) Nominal p=0.016

Segunda Línea ET

FIRST: Diseño del estudio

Anastrozole (1 mg p.o. díaFulvestrant 500 mgi.m.días 0, 14, y 28 y luego cada 28 días)

Randomización 1:1, abierto, pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama

avanzado ER+ (n=200)

TTP

Progresión Progresión

TTP

Robertson et al. J Clin Oncol 2009Robertson et al. Breast Cancer Res Treat 2012

OS OS

Número de pacientes (%)

Fulvestrant 500 mgn=102

Anastrozole 1 mgn=103

Edad Media 66 años 68 años

Estadio

Localmente avanzado 19 (18.6) 18 (17.5)

Metastásicos 83 (81.4) 85 (82.5)

Enfermedad Medible 89 (87.3) 93 (90.3)

Tratamiento endócrino previo

No 73 (71.6) 80 (77.7)

Adyvuvancia endrócrina finalizada >12 meses previos a la inclusión

28 (27.5) 23 (22.3)

Quimioterapia adyuvante previa 29 (28.4) 25 (24.3)

Quimio y endócrinoterapia adyuvantes previas 19 (18.6) 13 (12.6)

11

Robertson et al. J Clin Oncol 2009

Características de los pacientes

Localizaciones metastásicas

Fulvestrant Anastrazole

Sitios Metastásicos

Osea (única localización): 10 (9.8) 8 (7.8)Partes Blandas: 2 (2.0 )

0Cualquier loc. visceral: 48 (47.1) 58 (56.3)Hepáticas: 15 (14.7)

14 (13.6)Pulmonar: 30 (29.4)

42 (40.8)

TBC

Fulvestrant 500 mg% (total with CB/n)

Anastrozole 1 mg% (total with CB/n)

Odds ratio(95% CI) p-value

(95% CI)

72.5%(74/102)

67.0% (69/103)

1.30(0.72, 2.38)

0.386 5.6%(-7.8%, 15.8%)

Robertson et al. J Clin Oncol 2009

Objetivo Primaria: Tasa de Beneficio Clínico (BC: RC + RP + EE > 24 semanas)

Objetivo Primaria: Tasa de Beneficio Clínico (BC: RC + RP + EE > 24 semanas)

TBC

Fulvestrant 500 mg% (total with CB/n)

Anastrozole 1 mg% (total with CB/n)

Odds ratio(95% CI) p-value

(95% CI)

72.5%(74/102)

67.0% (69/103)

1.30(0.72, 2.38)

0.386 5.6%(-7.8%, 15.8%)

Robertson et al. J Clin Oncol 2009

Fulvestrant 500 mg fue al menos tan efectivo como anastrazole para el objetivo primario: TBC

Fulvestrant 500 mgn=102

Anastrozole 1 mgn=103

Median (months) 23.4 13.1

0 6 12 18 24 30 36 42 480.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Tiempo (meses)

Fulvestrant 500 mgAnastrozole 1 mg

HR=0.6695% CI (0.47, 0.92)

p=0.01

Robertson et al. Breast Cancer Res Treat 2012

TTP

Comparación del TTP de estudios Fase III de terapia hormonal de primera línea

Bonneterre et al.

Cancer 2001

(n=1021)

Mouridsen et al.

J Clin Oncol 2001

(n=916)

Paridaens et al.

J Clin Oncol 2008

(n=371)

Ana Let Exe

TTP (meses) 8.5 9.4 9.9

16

FIRST

(n=205)

Ana F500

13.1 23.4

Tam Tam Tam

7.0 6.0 5.8

Toxicidad

FIRST: OS

• OS no fue definida inicialmente como un objetivo primario.

• Enmienda febrero 2011

• Análisis planificado con 65% de madurez (133 eventos)

• Seguimiento medio

Fulvestrant: 49.6 meses

Anastrozole: 42.5 meses

• 66.8% madurez (137 eventos)

OS

Número de Pacientes (%)

Fulvestrant 500 mgn=102

Anastrozole 1 mgn=103

Estado

Vivos 23 (22.5) 10 (9.7)

Desconocidos 0 0

Perdidos de sguimiento 0 0

Fallecidos 63 (61.8) 74 (71.8)

No participaron del análisis 16 (15.7) 19 (18.4)

Negativa del paciente 6 (5.9) 9 (8.7)

Negativa del centro 10 (9.8) 10 (9.7)

Fulvestrant 500 mgn=102

Anastrozole 1 mgn=103

OS (meses) 54.1 48.4

OS

0 6 12 18 24 30 36 42 1080.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Tiempo (meses)

Fulvestrant 500 mgAnastrozole 1 mg

HR=0.7095% CI (0.50, 0.98)

p=0.041

48 54 60 66 72 78 84 90 96 102

Análisis de subgrupo

HR (log-rank test; fulvestrant 500 mg vs anastrozole) y 95% CIs

0.25 0.50 1.0 2.00

Fulvestrant 500 mg

Eventos (%)

Anastrozole

Todos los pacientes 63/102 (61.8) 74/103 (71.8)

<65 años 29/45 (64.4) 29/40 (72.5)>65 años 34/57 (59.6) 45/63 (71.4)

ER+ y PgR+ divergentes 49/78 (62.8) 56/78 (71.8)Ambos ER+ y PgR+ 14/24 (58.3) 18/25 (72.0)

Sin compromiso visceral 29/54 (53.7) 26/45 (57.8)Con compromiso visceral 34/48 (70.8) 48/58 (82.8)

QT previa 20/29 (69.0) 17/25 (68.0)Sin QT previa 43/73 (58.9) 57/78 (73.1)

Con enfermedad medible 52/89 (58.4) 67/93 (72.0)

Con HT previa 19/29 (65.5) 15/23 (65.2)

Sin enfermedad medible 11/13 (84.6) 7/10 (70.0)NC

Sin HT previa 44/73 (60.3) 59/80 (73.8)

fulvestrant 500 mg anastrozole

Número de pacientes (%)

Fulvestrant 500 mgn=101

Anastrozole 1 mgn=103

SAE (categoría)

Cualquier SAE 24 (23.8) 22 (21.4)

Cualquier SAE (sin fallecimiento) 21 (20.8) 18 (17.5)

Cualquier SAE (fallecimiento) 3 (3.0) 5 (4.9)

SAE con relación de causalidad 2 (2.0) 0

Seguridad

23

Comparación de OS de estudios Fase III de terapia hormonal de primera línea

Nabholtz et al.

Eur J Cancer 2003

(n=1021)

Mouridsen et al.

J Clin Oncol 2003

(n=916)

Paridaens et al.

J Clin Oncol 2008

(n=371)

Ana Let Exe

OS (meses) 39.2 34 37.2

23

FIRST

(n=205)

Ana F500

48.4 54.1

Tam Tam Tam

40.1 30 43.3

Fulvestrant 500 mgN=102 n (%)

Anastrozole 1 mgN=103 n (%)

Received any subsequent systemic therapy 64 (62.7) 69 (67.0)

Category of subsequent therapy

Chemotherapy 25 (39.1) 13 (18.8)

Endocrine therapy 34 (53.1) 50 (72.5)

Novel targeted therapy 2 (3.1) 1 (1.4)

Unknown / other 3 (4.7) 5 (7.2)

Best response to subsequent systemic therapy

Complete response 0 2 (2.9)

Partial response 15 (23.4) 13 (18.8)

ORR 15 (23.4) 15 (21.7)

Stable disease ≥24 weeks 13 (20.3) 17 (24.6)

CBR 28 (43.8) 32 (46.4)

Stable disease <24 weeks 16 (25.0) 19 (27.5)

Progressive disease 6 (9.4) 12 (17.4)

Not evaluable 14 (21.9) 6 (8.7)

Best response to first subsequent systemic breast cancer therapy (full analysis set)

Adapted from: Robertson JFR et al. The Breast 2011; 20 (Suppl 4): abstract S46

OS media: 54.1 meses

OS significativamente mejor (incremento 5.7 meses) comparado con anastrozole

Beneficio consistente en diversos subgrupos

No hubo hallazgos de seguridad remarcables

Segundo estudio randomizado que encuentra beneficio en OS con fulvestrant

CONFIRM (Phase III) vs fulvestrant 250 mg (segunda línea)

FIRST (Phase II) vs anastrozole (primera línea)

25

Conclusiones (OS)

Fase III: FALCON

Progresión

Fulvestrant 500 mg+ placebo

Supervivencia

Mujeres Postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado o locamente avanzado, ER+ / o PgR+, sin tratamiento hormonal

previo

Progresión

Supervivencia

Anastrozole+ placebo

Randomización 1:1 (n=450)

26

Algoritmo terapéutico para cáncer de mama avanzado receptor hormonal positivo (postmenopáusicas – HER 2 negtivas)

Ciruelos E et al, The Breast 2014

Algoritmo terapéutico para cáncer de mama avanzado receptor hormonal positivo (postmenopáusicas – HER 2 negtivas)

Ciruelos E et al, The Breast 2014

Gracias!