Vesikulobullösa lesioner

Fredric Thyberg

Avd. för käkkirurgi och sjukhustandvård

Centralsjukhuset i Karlstad

Vesikulobullösa lesioner

• Benign slemhinnepemfigoid

• Pemfigus vulgaris

• Epidermolysis bullosa

• Kronisk ulcerativ stomatit

• Erythema multiforme

Även herpes- och coxsackievirusens lesioner brukar klassas som vesikulobullösa men dessa ska avhandlas

vid ett annat seminarium.

A. Skivepitel

B. Lamina propria

C. Submukosa

D. Ben

A. Stratum basale/germinativum

B. Stratum spinosum

C. Stratum granulosum

D. Stratum corneum

Stratum basale

• Ett lager kubformade stamceller

• Minst differentierat

A. Stratum spinosum

B. Stratum granulosum

C. Stratum corneum

Stratum spinosum

• Runda eller ovala celler

• Första tecknen på differentiering

• Ökat antal desmosomer

• Desmosomerna ger lagret dess taggiga utseende

• Minskad syntes ju högre upp i skiktet man kommer

Stratum granulosum

• Smalare och plattare celler

• Innehåller stora mängder av små granula.

Stratum corneum• Sista steget i cellmognad

• Helt fyllda av keratin

• Inga organeller

• Utgör det mekaniska skyddet i slemhinnan.

• Desmosomerna försvagas och försvinner i yttersta lagret och möjliggör deskvamation.

Parakeratiniserat

• Små cellkärnor kvar i cellerna.

Orthokeratiniserat

• Inga cellkärnor

Benign slemhinnepemfigoid

• Kronisk vesikulobullös sjukdom– Slemhinnan i munnen vanligast

– Deskvamativ gingivit

• Autoimmunsjukdom– Autoantikroppar

• Vet inte vilket stimulus som utlöser

• Vuxna och äldre vuxna

• Dubbelt så vanligt bland kvinnor

• Kan finnas en genetisk predisposition med anknytning till HLA receptorn.

Etiologi och patogenes

• Autoantikroppar

• Förankringssystem av epitel mot basalmembranet

• Epitelet släpper från basalmembranet

• Svårare sjukdom om antikroppar mot fler antigen eller om både IgG och IgA antikroppar mot antigen.

Autoantikroppar• Bullous pemphigoid antigen 180

(BP180) (IgG 75%, IgA 51% )

• BP 230 (IgG 27%)

• β4 integrin (IgG 21%)

• Laminin 322 (epiligrin) (2%)

Kliniska tecken

• Ytliga ulcerationer

• Inte alltid att man ser blåsor då dessa håller endast ett par dagar.

• Patienterna påtalar blödning, smärta, dysfagi och att slemhinnan lossnar.

• Lesionerna långvariga.

• Gingivan 90% (ej patognomont för BSP)

• Ilsket röda områden eller sammanhängande ulcerationer som kan sträcka sig ut på den rörliga slemhinnan.

• I övergång mellan fast och rörlig slemhinna kan man ibland se erosioner och ulcerationer intill varandra.

• Inte ovanligt att det misstolkas som gingivit/parodontit

• På grund av symtomen kan patienterna många gånger ha svårt att hålla rent.

– Detta ger en ytterligare påfrestning i form av en icke specifik inflammation mot det dentala placket.

• Även kindslemhinna, gommen och läpparna kan affekteras.

• Ulcerationer kan täckas av ett pseudomembran(blåstaket), med ett inflammatoriskt inducerat erytemkring sig.

– Oregelbunden form

• Symtomen minskar vanligen när det övergår i en mer kronisk form.

• Vid lätt drag över slemhinnan i perilesionella områden lossar ofta slemhinnan lätt; positivt Nikolskys tecken.

• Oftast affekterar det endast den orala slemhinnan men man har i visa studier sett att det drabbar ögonen i upptill 20% av fallen

– Ärrbildning på konjuktivan – symblefaron

– Ögonlocken vänder sig innåt – entropion

– Entropion kan leda till trauma mot kornean av ögonfransarna –trichiasis vilket kan leda till blindhet.

Diagnos

• Går ej att skilja säkert på BSP, OLP och pemfiguskliniskt

• Biopsi av perilesionell vävnad• Histopatologi

• Direkt immunfluorecens (DIF)

» Michels medium

– Tekniskt svårt att få till en bra biopsi

Differentialdiagnoser

– Pemfigus

– OLP

Diagnos (klinisk bild)

• Positivt Nikolskys tecken (ej patognomont)

• Kroniska erosioner/Deskvamativ gingivit

Diagnos (histopatologi)

• Separation av epitelet från basalmembranet (subepitelial split)

• Ej akantolys

• Kroniskt inflammationsinfiltrat i lamnina propria (ej tidigt i

förloppet)

• Eosinofiler

• Lymfocyter

• Neutrofiler

Diagnos (direkt immunfluorescens)

• Uniform, linjär ansamling av IgG (IgA) och ev. C3 längs basalmembranzonen.

Behandling

• OPTIMERA MUNHYGIENEN

• Förskrivning av Klobetasolpropionat

• Läkemedel: Klobestasolpropionat ATL

• Beredningsform: Munhålegel

• Styrka: 0,025%

• Mängd: 250 ml

• Ordination: Skölj munnen med 5 ml av munhålegelen i minst 5 minuter. Spotta därefter ut kvarvarande gel. Skölj inte munnen efteråt. Behandlingen sker 2 gånger per dag under 2 veckor för att därefter trappas ner till 1 gång per dag i 2 veckor. Därefter ytterligare nedtrappning till en gång varannan dag i två veckor.

•

• Förskrivning av Mycostatin

• Läkemedel: Mycostatin

• Beredningsform: Oral suspension

• Styrka: 100.000 IU/ml

• Mängd: 100 ml

• Ordination: 1 ml 2 gånger dagligen under de 4 första veckorna som klobetasol munhålegel används. Suspensionen tas helst efter måltiderna och hålls kvar i munnen i minst 1 minut. Suspensionen ska spottas ut därefter.

• Eventuellt kan man använda sig av gelskenor vid endast affekterad gingiva.

Uppföljning

• Vanligen kan de slussas ut till distriktstandvåden

• Svårare fall hålles kvar på klinik med oralmedicinsk kompetens.

• Vid engagemang ögonslemhinnan remiss till oftalmolog

Pemfigus vulgaris

• Autoimmun mukokutan sjukdom

• Fyra olika typer– Pemfigus vulgaris (hela epitelet. Oral slemhinna)

– Pemfigus vegetans (hela epitelet. Oral slemhinna)

– Pemfigus erythematosus (stratum spinosum)

– Pemfigus foliaceus (stratum spinosum)

– Paraneoplastisk pemfigus– Hela epitelet

• Medelålders eller äldre individer

• Vanligare bland kvinnor

• Finns etnisk och genetisk koppling

Etiologi och patogenes

• Autoimmuna antikroppar mot desmoglein 3 och/eller desmoglein 1

– Del av desmosomen• I oralt epitel desmoglein 3

• Huden desmoglein 1 och 3

• Ger en upplösning av de intercellulära förbindelserna och förlust av cell-cell adhesionen.

• Direkt effekt av att autoantikropparna binder till komplexet.

• Paraneoplastisk pemfigus• Man tror att det är maligniteten som startar den

autoimmuna reaktionen– Ofta lymfom eller annan malignitet

Kliniska tecken

• 60% av fallen börjar i munnen för att sedan oftast efter en tid även engagera huden.

• Mycket smärtsamt

• Smärtsamma lesioner som föregås av en stor blåsa

• Kan förekomma samtidigt som– Myastenia gravis

– Hashimotos tyreoidit

– Lupus erythematosus

– Sjögrens syndrom

• Kan affektera andra slemhinnor

• Ett typiskt kroniskt förlopp

• Blåsan spricker snabbt och efterlämnar sig en röd smärtsam ulcererad bas

• Varierar i utseende – Små afte-liknande lesioner

– Stora kartliknande lesioner

• Positivt Nikolskys tecken

• Bildas nya blåsor när de gamla spricker och bildar sår.

• Bildar erosioner som är oregelbundna till formen, är till att börja med erythematösa och omgärdas av ett vitaktigt område som senare övergår till ett gulaktig fibrintäcke över såret.

• Affekterar • Mjuka gommen och posteriora delar av hårda gommen

• Kindslemhinnan

• Läppar

• Tandköttet (huvudsakligen den fasta gingivan)» Uttalad deskvamativ och erosiv gingivit

» Avskalad vävnad med röda erosioner under

» Djupa ulcererade kratrar

Diagnos

• Går ej att ställa en säker pemfigus diagnos kliniskt.

• En biopsi av den perilesionella vävnaden krävs.• Histopatologi

• Direkt immunfluorescens

Differentialdiagnoser

• Benign slemhinnepemfigoid

• OLP

• Erythema multiforme

Histopatologi

• Interepitelial spalt-bildning med akantolys.

• Resultatet av en upplösning av desmosomernasförankring.

• Blåsorna suprabasala

• Basallagret förblir förankrat till basalmembranet.

• Frittflytandeakantolytiska Tzanck-celler

Direkt immunfluorescens

• Ansamling av IgGantikroppar mellan cellerna

• C3 (och ibland även IgA) kan ofta ses på samma sätt som IgG.

• Paraneoplastisk pemfigus

• Interepitelial suprabasalakantolys

• Även immunoglobulinansamling längs basalmembrans zonen.

Behandling

Vid diagnos ska patienter med Pemfigus remitteras till läkare för omhändertagande.

Intraorala lesioner behandlas med topikalt klobetasol

Patienter med ett kutant engagemang behandlas med hög dos kortison upp till 100 mg prednisolon per dag. För att hålla underhållsdosen av prednisolon så låg som möjligt så kombinerar man ofta med andra immunsuppressiva medel som exempelvis Imurel.

Uppföljning

Hos klinik med oralmedicinsk kompetens.

Epidermolysis bullosa

• Drabbar 50:1000000

• 20 genetiska/ärftliga varianter och en förvärvad– Autosomalt recissiva

– Autosomalt dominanta

• Debut vanlig som spädbarn (ärftlig)

• Debut som vuxen vid förvärvad form

Etiologi och patogenes

• Förvärvade varianten– Epidermolysis bullosa acquisita (förvärvad)

» Ansamlingar av IgG i subbasalmembranvävnaden och kollagen typ VII antikroppar lokaliserade under laminadensa av basalmembranet.

• Ärftliga varianterna– Inga cirkulerande antikroppar.

– Genetiska defekter i hemidesmosomerna eller bindvävens förankringsfilament.

Kliniska tecken

• De ärftliga formerna vanligen allvarligare

• Blåsbildning vid mindre trauman• Vanligt på knän och armbågar

• Blåsorna kan var av mycket uttalad storlek och allvarliga

» Sekundärinfektioner

• Dystrofiska naglar

• Orala lesioner• Vanligast i den recessiva formen

– Läker med ärrbildning – som mest uttalat vid den recessiva formen recessiv dystrofisk epidermolysis bullosa

» Mikrostomi

» Ankyloglossi

» Hypoplastiska tänder

• Ovanlig vid den förvärvade formen

RECESSIV DYSTROFISK EB

RECESSIV DYSTROFISK EB

HERLITZ JUNCTIONAL EB

Behandling och prognos

• Prognosen beror på vilken typ» Livshotande till besvärande

• Behandling• Undvika trauman

• Farmakologisk

» Cytostatika m.m.

• Stödjande

» Hjälp med att prova ut lämpliga hjälpmedel

Kronisk ulcerativ stomatit

• Mukokutant tillstånd• Affekterar ibland huden

• Kvinnor

• Medelålder eller äldre

Patogenes

• En autoimmun sjukdom

• Antigen ΔNp63α• En transkriptionsfaktor som återfinns i cellkärnan på parabasal

och basala epitelceller.

• Mutation i genen för p63 associeras med bland annat ektodermaldysplasi.

• Minskad funktion av p63• Minskat uttryck av α6β4 Integrin vilket leder till en förlust av

förankringen av basala keratinocyter till basalmembranet.

Kliniska tecken

• Ömmande tandkött och/eller tunga

• Svårt att äta

• Spontana remissioner och exacerbationer

• De gingivala lesionerna kan se ut som deskvamativgingivit

• Erosiva förändringar på slemhinnan

Diagnos

• Ej möjlig att ställa på den kliniska bilden

• Biopsi• Histopatologi H&E färgning

• Direkt immunfluorecens

• Besläktat med OLP??

Differentialdiagnoser

• OLP

• Benign slemhinnepemfigoid

• Pemfigus

Histopatologi

• Bandformat inflammatoriskt infiltrat.

• Väldigt likt OLP

Direkt immunofluorescens

• Krävs för diagnos

• IgG antikroppar bundna till cellkärnan i basala och nedre tredjedelen av epitelet.

– I ett unikt mönster (patogonomt)

– Spräcklig fluorescens i kärnan på dessa celler.

• Finns andra sjukdomar som har ett ANA mönster i DIF, men generellt sett så sker dessa reaktioner i stratum spinosum inte basallagret.

• IgA antikroppar finns hos vissa men ej nödvändigt för diagnos.

Behandling

• Kortikosteroider är mindre effektiva vid KUS

• Hydroxiklorokin är en effektiv behandling.• Malariamedicin

• Nedreglering av immunförsvarets reaktion mot antigen peptiden.

• Inget mysmedel!!!

» Toxisk psykos, retinopati, neuromyopati, agranulocytos och aplastisk anemi

» Allt utom retinopatin är oftast reversibel.

Uppföljning

• Remiss till läkare för att utreda om annan autoimmunsjukdom föreligger ex. SLE

Intraorala lesioner bör följas upp på klinik med oralmedicinsk kompetens.

Autoimmuna antikroppar

MMP

Epidermolysis

bullosa

Pemfigus

vulgaris

KUS

Erythema multiforme

• Varierande klinisk bild

• Vanligare bland män

• Unga vuxna

• Akut självbegränsande överkänslighetsreaktion

– Minor: associeras vanligen med HSV som utlösande faktor

– Major: Systemiska läkemedel – Stevens-Johnsons syndrom

– Toxisk epidermal nekrolys

• 70% av alla patienter med erythemamultiforme har orala lesioner

Etiologi och patogenes

• Tror det handlar om en överkänslighetsreaktion.

• T-cells och NK-cells inducerad apoptos av keratinocyter via Fas/FasL.

• Antigen-antikropps-komplex som har små kärl i hud och slemhinnor som mål.

• I ungefär hälften av fallen kan man identifiera en utlösande faktor.

• Läkemedlen farmakologiskt olika men efter veckning av proteinet liknande exponerade regioner med antigenisk likhet.

Kliniska tecken

• Kan drabba både hud och oral slemhinna

• Kan vara av en återkommande akut karaktär• Då kan prodromalsymtom förekomma

• Vanligare vår och höst

• Klassiska måltavleliknande lesioner på huden– Kan även ta andra former på huden. Makulan, papler, vesiklar, blåsor eller urtikariafält.

• Orala lesioner oftast ulcerationer• Afteliknande (minor) till utbredda ulcerationer (major)

• Initialt kan man ibland se vesiklar eller blåsor

• Alla områden i munnen kan affekteras men vanligast är tungan, läppar, kindslemhinnan och gommen.

• Symtomen varierar från lätta till svåra• Feber

• Huvudvärk

• Lymfadenopati (svåra formerna)

• Minor

– Affekterar oftast endast en lokal. Ofta de karaktäristiska måltavlelesionerna vid affektion av huden.

• Major

– Hos 30% startar det med prodromsymtom 1-3 veckor efter man fått en ny medicin

• Influensaliknande symtom – ont i halsen, huvudvärk, artralgi, myalgi och feber.

– Stevens-Johnsons syndrom• Lesioner i munnen, ögonen, genitalia och i enstaka tillfällen även esofagus

och andningsvägar.

• Läkemedelsreaktion

• Karaktäristiskt är att läpparna har krustatäckta ulcerationer i gränsen för det läppröda som kan vara ytterst smärtsamma.

• Konjuktivit eller uveit kan läka med ärrbildning och ge blindhet.– Ögonen kan drabbas likt vid MMP

• Utstäckning <10% av huden

• Dödlighet på 1-5%

– Toxisk epidermal nekrolys• Utsträckning >30% av huden

• Dödlighet på 25-30%

– SJS/TEN överlappning• Utstäckning 10-30% av huden

Allmänt

Patienten väsentligen fullt frisk. Ingen

regelbunden medicinering. Inga kända

allergier.

Anamnes

För drygt en vecka sedan får patienten en

pericoronit regio 18. För cirka fyra dygn

sedan stickningar i överläppen och därefter

utvecklas snabbt lesioner i hela

munslemhinnan.

Tas stansbiopsier i vänster

kindslemhinna för

rutinmikroskopi och immuno-

fluorescens.

” PAD-svar rutinmikroskopi

”Sannolikt virusinducerad erythema

multiforme

Diagnos

• I huvudsak en klinisk diagnos

– Negativt Nikolskys tecken

– Serologi för HSV och mykoplasma kan vara till hjälp.

• Biopsi för vanligen histopatologi och DIF

– Perilesionella vävnaden för DIF

• Vid SJS och TEN Nikolskys tecken ofta positivt.

– Klinisk diagnos

Histopatologi

• Epitelial hyperplasi

• Spongios

• Basala och parabasala apoptotiska keratinocyter.

• Vesiklar bildas i gränsen mellan epitel och bindväv, men även intraepitelialvesikulering sker.

• Lymfocytinfiltrat och makrofager i de perivaskulärautrymmena.

• Immunofluorescense icke specifik för EM.

– Major antikroppar mot desmoplakin 1 och 2.

Differentialdiagnoser

• HSV infektion

• Aftös stomatit

• Pemfigus vulgaris

• Benign slemhinnepemfigoid

• Erosiv OLP

Behandling

• Minor

– Symtomatisk behandling

– Munhygien

• Major

– Topikala kortikosteroider

– Om HSV utlöst kan antiviral behandling vara bra för att förhindra nytt recidiv.

– Symtomatisk behandling

– Klorhexidin

– SJS/TEN systemisk behandling med prednisolon.

Uppföljning

Hos klinik med oralmedicinsk kompetens.