Frédéric Batteux Plateforme d’immunomonitoring … · Rubella 47,745 11 99.9 Congenital ... (Mutation du gène AIRE) Régulation Anergie Ignorance ... • Suspension de la campagne

Auto-immunité et Vaccination

Frédéric BatteuxPlateforme d’immunomonitoring vaccinal Cochin

Diphtheria 175,885 0 100Measles 503,282 55 99.9Mumps 152,209 6,584 95.7Pertussis 147,271 15,632 89.4Polio (paralytic) 16,316 0 100Rubella 47,745 11 99.9Congenital Rubella Syn. 823 1 99.9Tetanus 1,314 41 96.9H. influenzae type b 20,000+ 208 99.0and unknown (<5 yrs)

Disease Pre-vaccine Era* 2006** % decrease

* Baseline 20 th century annual morbidity+ Estimated because no national reporting existed in the pre-vaccine era** Source: MMWR 2007;56(33):851-64

Comparison of Pre-Vaccine and Current Reported Morbidity of Vaccine-Preventable Diseases and

Vaccine Adverse Events, United States

Total 1,064,854 22,532 97.9

Vaccine Adverse Events N/A 15,48 4

Auto -immunité et vaccination





Auto-immunité et maladies auto-immunes

Virus, bactéries, parasites

Agressions physicochimiques

Tumeurs

SYSTEME IMMUNITAIREImmunité innée

Immunité adaptative

Réponse Humorale Réponse Cellulaire

SOI

Auto-immunité biologique

NON SOI

Maladie Auto-immune

Classification

• Maladies auto-immunes spécifiques d’organe– Lésions limitées à un tissu ou organe– Secondaire à une réponse immune dirigée contre un

antigène dont la distribution est limitée à ce tissu.

• Maladies auto-immunes non spécifiques d’organe– Atteinte systémique– Secondaire à une réponse immune dirigée contre un

antigène dont la distribution est ubiquitaire.

Tolérance au soi du SI

Lymphocytes B Lymphocytes T

Moelle osseuseDélétion/Editing

ThymusDélétion /Editing

Central Treg

IgnoranceAnergieDélétion

régulation

Organes lymphoïdes secondaires

Tolérance Centrale

Tolérance Périphérique

Ignorance

Mécanisme de rupture de Tolérance au soi

Rupture de tolérance

Tolérance centrale Tolérance périphérique

Défaut de présentation des Ag

Syndrome APECED(Mutation du gène AIRE)

Régulation

IgnoranceAnergie

Délétion

Syndrome ALPS(Mutation du gène Fas/FasL)

Syndrome IPEX(Mutation du gène FoxP3)

Mimétisme moléculaireEffet bystanderEpitope spredingStimulation polyclonale

Ag séquestrésAg cryptiques

Délétion/Edition


Mimetisme moleculaire(molecular mimicry)

• Homologie de séquence ou de structure entre autoantigène et agent infectieux

• Exemples d’homologie sont nombreux– Glutamic Acid Decarboxylase et Coxsackie virus B4 – Myelin Basic protein et polymérase Hepatite B

• Les liens de cause à effet démontrés sont rares– Syndrome de Guillain-Barre et Campylobacter jejuni

Homologie entre LPS C. jejuni et Ganglioside GM1Injection de LPS à des lapins provoque un syndrome de GB


DC

B7 CD28

LT anergique

Stimulation des cellules présentatricesRôle des adjuvants

Signalde

danger

Cytokines

TLRAgoniste

TLR

Levée de l’anergie

Stimulation des cellules effectrices

Mitogène T

PHAConA

Mitogène B

LPS

Stimulation polyclonale

Hypothèse physiopathologique du rôle des vaccins dans la rupture de tolérance au soi


Vaccin

Antigène

Adjuvant

Stimulation des CPA (Bystander/ Ag cryptiques/ epitope spreding)

Stimulation des cellules effectrices

Stimulation des CPA (mimétisme moléculaire)



Mécanismes de contrôle

Tolérance Auto-immunitéRupture

Environnementaux(Vaccin)

Génétique

• Gènes de prédisposition– Élimination des Ag, présentation des Ag

• Déficit en fraction du complément– Signalisation

• FcgRIIb• PEST, PTPN22• Ly108

– Co-Stimulation• CTLA1, PD1• BAFF

– Apoptose• Fas/FasL, Bcl2, PTEN

– Cytokines• TNFα (+ arthrite / - SLE)• IL2, IL10, TGFβ (IBD)




La vaccination induit elle des maladies auto -immunes ?

• 1976 vaccin monovalent swine (H1N1)– 1098 cas entre le 1er Octobre 1976 et le 31 janvier 1977 – dont 532 personnes récemment vaccinées (RR=7,6)

• 8,6 cas/100.000/an chez les vaccinés• 1,7 cas/100.000/an chez les non vaccinés

– Surtout des jeunes après 25 ans– Début des symptômes 6-8 semaines après vaccination– Risque : 0,95 GBS pour 100.000 vaccinés

• Le risque de GBS avec les autres formulations de vaccin anti-grippal est moins clair– 19 études contrôlées publiées entre 1977 et 2009– Seules deux études suggèrent un risque légèrement augmenté de GBS

(OR max 1,7) Lasky et al NEJM 1998, Juurlink et al Arch Int Med 2006

– Swine H1N1 induit des Ac anti-GM1 chez la souris Nachamkin et al J Infect Dis 2008

Auto -immunité et vaccinationGuillain -Barré et vaccination anti-grippale

• Guillain-Barré et vaccination anti-méningocoque (Menactra® )– 8 cas chez des adolescents après vaccination entre Juin- Nov 2005 – Début des symptômes 11-31 jours après vaccination– Inférieur à l’incidence normale du GBS sur une période

de 6 mois

• Guillain-Barré et vaccination anti-polyomyelitique orale– Cas observés chez des enfants après campagnes nationales de

vaccination en Finlande et en Turquie. Kinnunen et al Neurology 1989, Anlar et al Neurology India 2003

– Augmentation de l’incidence normale du GBS sur une période de 6 ans en Finlande concomitant avec la campagne de vaccination mais nombreux facteurs confondants.


Guillain -Barré et autres vaccinations

• Vaccination anti-VHB et sclérose en plaque– Apparition de manifestations neurologiques démyélinisantes et

autoimmunes : SEP, PR, lupus, diabète • Suspension de la campagne de vaccination en milieu scolaire

– Fin 2003 parmi les effets IIre de la vaccination anti-VHB on dénombre : 1213 affection demyélinisantes dont 992 SEP : 3 cas pour 100.000

– Pas d’augmentation de l’incidence de la SEP entre 1994 et 1998– Études prospectives: pas de confirmation +++– Aucun cas décrit chez nourrisson et enfant +++

• Analyse bénéfice risque – même en retenant l’hypothèse neurologique– Pour 800 000 sujets vaccinés :

• le nombre d’atteintes neurologiques serait de 0 à 2• 14 à 21 hépatites fulminantes seraient évitées• 28 à 50 cirrhoses seraient évitées


Sclérose en plaque et vaccination anti-VHB

• Vaccin anti-papillomavirus (Gardasil) (Grimaldi-Bensouda et al J Internal Med 2014)

– Etude cas témoin : 113 centres experts de 2007 à 2011• 211 cas et 875 témoins• Pas de risque de développer une maladie autoimmune de type : SLE,

PR, T1D, MS, GBS, PTI, HT

• Vaccin pandémique MF59-H1N1 (Rasmussen et al BMJ 2012)

– Etude Finlandaise : 1.024.019 vacinés vs 921.005 contrôles• Suivi de 8-10 mois• Pas de risque de développer une maladie autoimmune de type : SLE,

PR, T1D, MS, GBS, PTI, HT


Cas des vaccins adjuvantés


La vaccination est elle bien tolérée

chez les patients atteintsde maladies auto -immunes

• Vaccination anti-grippale saisonnière (thymo-dépendant)

– Lupus (Conti et al Autoimmunity rev 2008, Launay et al Vaccine 2013)

• 9 études publiées entre 1978 et 2013 incluant 282 patients– Bonne tolérance clinique (6 poussées au total NS vs Témoins)– Augmentation des AAN dans 10 à 15% des cas

– Polyarthrite rhumatoïde (Conti et al Autoimmunity rev 2008)

• 9 études publiées entre 1979 et 2008 incluant 592 patients– Bonne tolérance clinique et biologique (14 poussées au total NS

vs Témoins)

– Sclérodermie, Wegener, (Van Assen et al Autoimmunity rev 2011)

– Bonne tolérance clinique et biologique


Risques de poussées de maladies auto -immunes

• Vaccination anti-VHB (thymo-dépendant)

– Lupus (Elkayam et al Ann Rheum Dis 2002)

• Etude contrôlée sur 22 patients vaccinés– Bonne tolérance clinique et biologique

– Polyarthrite rhumatoïde (Kuruma et al Lupus 2007)

• Etude sur 28 patients– 11% de poussées mais étude non contrôlée

– Spondylarthrite, maladie de Behçet• Bonne tolérance clinique et biologique



• Vaccination anti-pneumococcique (thymo-indépendant)

– Lupus (Elkayam et al Autoimmunity rev 2005, Clin Infect dis 2002)

• 6 études publiées entre 1979 et 2002 incluant 188 patients– Bonne tolérance clinique et biologique

– Polyarthrite rhumatoïde (Conti et al Autoimmunity rev 2008 Van Assen Autoimmunity rev 2011)

• 7 études publiées entre 2002 et 2010 incluant 534 patients– Bonne tolérance clinique et biologique



• Pas de contre-indication de principe au vaccins vivants atténués chez les patients qui présentent une maladie auto-immune.

• Exception des malades recevant des immunosuppresseurs ou une corticothérapie


Risques d’infection par la souche vaccinale

Conclusions

• Vaccinations bien tolérée avec peu de risque de poussées de la maladie

• Il est recommandé de vacciner les patients en dehors des poussées




La vaccination est elle efficacechez les patients atteints

de maladies auto -immunes


– Lupus (Van Assen et al Autoimmunity rev 2011, Launay et al Vaccine 2013)

• 14 études publiées entre 1978 et 2013 incluant 282 patients– 7 études montrent une diminution de l’efficacité– Pas de liens avec l’activité de la maladie– Pas ou peu d’effet des traitements immunosuppresseurs


Efficacité vaccinale


– Polyarthrite rhumatoïde (Van Assen et al Autoimmunity rev 2011)

• 9 études publiées entre 1979 et 2008 incluant 592 patients– 4 ne montrent pas de diminution de l’efficacité

» Patients non traités ou traités par anti-TNFa– 5 montrent une diminution de l’efficacité vaccinale

» Pas de lien avec l’activité de la maladie» Influence des traitements (Hua et al Arthritis Care ans Res 2014):

» RTX (OR : 0,44) et MTX (OR : 0,35) réduisent l’efficacité» Pas d’influence des anti-TNFa (OR : 0,93)

– Sclérodermie, Wegener, (Van Assen et al Autoimmunity rev 2011)

– Bonne efficacité vaccinale (NS vs Témoins)



• Vaccination anti-H1N1 pandémique• Vaccin non adjuvanté (Campos Arthritis Care and Res 2013, Borba

Rheumatology 2012)

– Efficacité réduite dans le lupus en lien avec» L’activité de la maladie» Les traitement immunosuppresseurs

– Efficacité réduite dans la PR (Ribeiro Ann Rheum Dis 2011)

» Indépendant de l’activité de la maladie» Influencé par les traitements immunosuppresseurs

• Vaccin adjuvanté MF59-H1N1• Bonne efficacité et bonne tolérance (Elkayam et al Arthritis Care and Res 2011)

– Protection : CT 86% vs RA 56%, SLE 67%, SPA 53%




– Lupus (Elkayam et al Autoimmunity rev 2005, Clin Infect dis 2002)

• 5 études publiées entre 1980 et 2002 incluant 117 patients– 4 montrent une diminution de l’efficacité vaccinale– Faible demi-vie des Ac : 50% des patients plus protégés après 3

ans (Mac Donald J Rheumatol 2002)

– Pas ou peu d’influence des traitements immunosuppresseurs




– Polyarthrite rhumatoïde (Conti et al Autoimmunity rev 2008 Van Assen Autoimmunity rev 2011)

• 6 études publiées entre 2002 et 2010 incluant 534 patients– Toutes montrent une diminution de l’efficacité vaccinale

» Pas d’influence de la sévérité de la maladie– Influence des traitement (Hua et al Arthritis Care ans Res 2014):

» RTX (OR : 0,25) et MTX (OR : 0,33) réduisent l’efficacité» Pas d’influence des anti-TNFa (OR : 0,96)



Conclusions

• Vaccinations moins efficaces chez les patients atteints de maladies auto-immunes• Peu influencée par l’activité de la maladie• Influencée par les traitements immunosuppresseurs• Influencée par le type de vaccin

– Thymo-dépendant > Thymo-indépendant




Perspectives

Bonne tolérance

Mauvaise efficacitéLié à la maladie et aux traitements

Elaboration de stratégies vaccinales renforcéesEvaluation de la séroprotection dans le temps


Ignorance

Documents

Frédéric Batteux Plateforme d’immunomonitoring … · Rubella 47,745 11 99.9 Congenital ... (Mutation du gène AIRE) Régulation Anergie Ignorance ... • Suspension de la campagne