Upload
vuongkhuong
View
221
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
1
FRÅGOR OCH SVAR OM
LÄKEMEDEL Nr 4, december 2013
Testosteronsänkning av simvastatin
FRÅGA Jag har en patient i 45-årsåldern, som behandlas med statiner sedan fem
år. Det har nu upptäckts att han har testosteronnivåer under
referensvärdet. Kan det finnas ett samband?
SAMMANFATTNING I genomsnitt sänks testosteron lätt när män behandlas med statiner, men den
kliniska betydelsen är oklar. I två publicerade fall uppmättes testosteronnivåer
under referensintervallet strax efter insättning av en statin. De normaliserades
efter utsättning av statinen i fråga.
SVAR
Simvastatin har associerats med erektil dysfunktion och gynekomasti (1,2).
Mekanismen misstänks vara hämning av testosteronsyntesen, som är beroende
av tillgång på kolesterol (3,4).
Statiners effekt på testosteron studerades nyligen i en metaanalys av 11
randomiserade kliniska prövningar av statiner jämfört med placebo (3). Sex av
studierna omfattade 184 kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom, som fick
simvastatin eller atorvastatin. Hos de behandlade kvinnorna sjönk
testosteronkoncentrationen i genomsnitt 12,3%. Statiner prövas nu för att
minska androgennivåerna vid polycystiskt ovariesyndrom (5). I de övriga 5
studierna ingick 295 män som fick simvastatin, lovastatin eller pravastatin (3).
Hos männen sågs en genomsnittlig sänkning av testosteron med 3,4%. Detta
kan jämföras med resultat från en stor klinisk prövning (n= 1105) där 40 mg
simvastatin per dag jämfördes med 80 mg per dag (6). Efter 48 veckors
behandling sågs 7,5% sänkning av testosteron med 40 mg simvastatin och 10,3
% med 80 mg.
Det finns normalt en stor variation i serum-testesteron hos män (ref 9,9 - 27,8
nmol/L på Akademiska laboratoriet). Den kliniska betydelsen av den relativt
beskedliga sänkningen av testosteron som setts i studierna är oklar (3). Det är
ULIC Uppsala läkemedelsinformations-central, ULIC, drivs av Landstinget i Uppsala län i samarbete med Klinisk Farmakologi, Akademiska Sjukhuset, som en informations-service för sjukvårdspersonal som har läkemedelsrelaterade frågor. Fyra gånger per år sammanställer ULIC utvalda frågor och svar och distribuerar via e-post till sjukvårdspersonal som valt att prenumerera på tjänsten. Har du kollegor som vill prenume-rera eller har du frågor om läke-medel? Kontakta ULIC på [email protected] eller telefon 018-611 20 10. Läs mer på www.lul.se/ulic.
2
dock möjligt att en del individer är mer känsliga för statiner och får en kliniskt
relevant sänkning av testosteron (4). Det finns en publicerad fallrapport om två
män (46 respektive 54 år) som fick nedsatt libido och låga testosteronnivåer
strax efter insättning av statiner (4). Både libido och testosteronnivåer
normaliserades efter att statinerna satts ut (7,2-13,2 nmol/L respektive 5,8-22,8
nmol/L). Diagnosen testosteronsänkning är inte sökbar i det svenska
läkemedelsbiverkningsregistret, men det finns 15 rapporter om
erektionsrubbning eller impotens i samband med behandling med simvastatin
(SWEDIS).
Hypertonibehandling till fertil kvinna?
FRÅGA Vad ska man välja för hypertonibehandling till en ung mamma med önskan om
ytterligare graviditet inom ett par år? Finns det riktlinjer om
hypertonibehandling till fertila kvinnor som senare önskar graviditet, och vilka
läkemedel anses säkra i tidig graviditet?
SVAR
Generella rekommendationer vid farmakologisk hypertonibehandling (1):
Om patienten i nuläget eller inom en nära framtid inte planerar en graviditet
förefaller det rimligt att följa de generella rekommendationerna för
hypertonibehandling, men att informera patienten om potentiella risker under en
eventuell graviditet (2). ACE-hämmare kan om möjligt undvikas (se
information om denna läkemedelsgrupp nedan), men en individuell nytta/risk-
bedömning får göras utifrån patientens behov av blodtryckssänkande
behandling (2).
Antihypertensiva medel har generellt rapporterats kunna ge biverkningar hos
det nyfödda barnet och bör användas med försiktighet under graviditetens andra
hälft (2). Detta får dock inte hindra adekvat terapi av hypertoni och
preeklampsi, en behandling som är ytterst väsentlig för både kvinnan och fostret
(2). Enligt Riktlinjer för behandling av graviditetshypertoni, publicerad av
Läkemedelsverket några år sen (3), kan följande läkemedel användas utan
oacceptabla biverkningar på moder eller foster:
Metyldopa
Pindolol
Labetalol (kan även ges i.v. vid
akutbehandling)
Kalciumantagonisterna isradipin
och nifedipin
Kombinationer av betablockerare
och kalciumantagonister
Förstahandsval:
Andrahandsval:
Tiaziddiuretika Beta-blockerare
och/eller ACE-hämmare eller ARB
och/eller kalciumantagonist
3
BLODTRYCKSLÄKEMEDEL VID GRAVIDITET
METYLDOPA Metyldopa (250 mg 2–3 gånger/dygn) anses internationellt som ett
förstahandspreparat (3-5), men finns i Sverige numera bara tillgängligt via
licensförskrivning (t ex Aldomet tabletter 250 mg, Aspen). Dock påpekar man
att läkemedlets lätt blodtryckssänkande effekt och sedativa egenskaper ofta gör
att det behöver kompletteras med eller bytas ut mot annat preparat (4).
BETABLOCKERARE Användning av beta-receptorblockerare i tidig graviditet anses enligt källan
Janusinfo generellt inte vara förenad med någon risk för fosterskada (2). De
oselektiva betablockerarna labetalol och pindolol anses vara lämpliga val vid
behandling av hypertoni under graviditet (3-5). Enligt Läkemedelsverkets
behandlingsrekommendation bör man undvika långtidsbehandling med
selektiva betablockerare, såsom atenolol, under graviditet och helt undvika
behandling med sådana medel vid misstanke om fetal tillväxthämning (3). I
studier med atenolol har man påvisat en negativ effekt på blodflödet i arteria
umbilicalis, vilket i sin tur kan resultera i tillväxthämning hos barnet.
Tillväxthämning och minskad placentavikt kan potentiellt uppstå med alla
betablockerare (6). På grund av risk för negativ effekt på värkarbete och
bradykardi hos fostret rekommenderas dosreduktion eller utsättning i samband
med förlossning (4). Om utsättning inte är möjligt bör det nyfödda barnet
observeras med avseende på tecken på betablockad. Författarna till avsnittet
Sjukdomar och läkemedel under graviditet och amning i Läkemedelsboken
anser dock att den befarade risken för fosterbradykardi inte har någon klinisk
relevans (4).
I det svenska Medicinska Födelseregistret finns 4623 barn
vars mödrar rapporterat användning av beta-
receptorblockerare i tidig graviditet (2). Frekvensen
missbildningar är något förhöjd (3% mot förväntade 2,1%)
och utgörs främst av en ökad förekomst av hjärtfel.
Författarna till informationen på Janusinfo bedömer att
ökningen troligen beror på mödrarnas underliggande
tillstånd, då en liknande ökning ses för andra
antihypertensiva medel. Nio barn hade någon
kromosomavvikelse (6-7 förväntade), en klart förhöjd
frekvens, men väntad eftersom kvinnor som använt beta-
receptorblockerare generellt sett är äldre än andra kvinnor
som föder barn. Ett barn hade trisomi 13. Barnen med
kromosomavvikelser är inte inkluderade i de övriga
sammanställningarna över förekommande missbildningar.
Det fanns 51 barn (33 förväntade) som hade någon
hjärtmissbildning, mest ventrikelseptumdefekter (22 mot
4
19 förväntade) och förmakseptumdefekter (13 mot 6 förväntade). Övriga
hjärtmissbildningar som förekom var hypoplastiskt vänsterhjärta (två barn),
coarctatio aortae, missbildning av trikuspidalisklaff, pulmonalisstenos, samt sex
fall av ospecificerade hjärtfel. Vidare fanns det bland barnen med
missbildningar tre med spina bifida (1 förväntat), åtta med gom- eller
läppgomspalter (6-7 förväntade), fem med polycystiska njurar (förmodligen
genetiskt betingade, 0-1 förväntat), 11 barn hade hydronefros (4-5 förväntade),
ett hade diafragmabråck, ett omfalocele och 15 barn hade hypospadi (11
förväntade). Till detta kommer att frekvensen för tidigt födda barn (14,2% mot
6,2% förväntat) och barn med låg födelsevikt (11,9% mot 4,3% förväntat) var
klart ökad. Det var också 32 barn som dog intrauterint (16 förväntade) och 10
som dog efter förlossningen (8-9 förväntade). Det skall dock igen framhållas att
det troligtvis är den underliggande blodtryckssjukdomen som bidragit till det
avvikande graviditetsutfallet.
Metoprolol (beta-1-antagonist) nämns dock som ett alternativ bland
betablockerare i vissa källor (4,5). Det saknas epidemiologiska studier över
användandet av metoprolol i tidig graviditet. För metoprolol ses liksom för
gruppen betablockerare en något högre frekvens missbildningar i det svenska
Medicinska Födelseregistret (38 barn: 2,8% mot 2,1% förväntade) bland de
1373 barn vars mödrar angivit användning av metoprolol i tidig graviditet (2).
Ett av barnen hade spina bifida, ett blåsexstrofi och 13 av barnen hade ett
hjärtfel (mot 9-10 förväntat). Vidare hade fem barn någon missbildning i eller
kring njurarna (2 förväntat), och tre barn hade missbildningar i flera
organsystem (1-2 förväntat). Frekvensen av för tidigt födda barn var 15% (6%
förväntat) och av barn med låg födelsevikt 13% (4,4% förväntat).
KALCIUMANTAGONISTER På grund av teratogena fynd i djurförsök finns en uppfattning att
kalciumantagonister tills vidare bör undvikas under första trimestern (3,4). Hos
människa har man dock hittills inte sett någon säkerställd teratogen effekt (2,5).
Erfarenheten är dock begränsad; i det svenska Medicinska Födelseregistret finns
totalt 475 barn vars mödrar uppgivit användning av sådana preparat i tidig
graviditet (2). En något förhöjd missbildningsfrekvens ses i detta material (3,8%
mot förväntat 2,1%) och utgörs framför allt av en ökad förekomst av hjärtfel.
Enligt författarna beror detta troligen på mödrarnas underliggande tillstånd då
en liknande ökning ses för andra antihypertensiva medel. Kalciumantagonister
kan hämma prematura kontraktioner i uterus (2), men säkra belägg saknas för
att förlossningen vid fullgången tid förlängs. Risk för hypoxi hos fostret kan
uppkomma vid hypotension hos modern och minskad perfusion av uterus på
grund av omfördelning av blodflödet genom perifer vasodilatation.
I Läkemedelsboken, Läkemedelsverkets riktlinjer och i en nyligen publicerad
översikt nämns nifedipin som lämpligt alternativ bland kalciumantagonisterna
för behandling av kronisk hypertoni under graviditet (3,5). I djurstudier har
nifedipin visat embryotoxiska, fetotoxiska och teratogena effekter i doser som
var toxiska för modern och flera gånger högre än rekommenderad maximal dos
till människa (4). Välkontrollerade studier avseende säkerhet och effekt hos
Referenser via
5
gravida kvinnor saknas, men klinisk erfarenhet har inte identifierat någon
specifik prenatal risk (4). Utifrån det kan viss försiktighet under första
trimestern vara motiverad.
TIAZIDER Erfarenheten av hydroklortiazid och bendroflumetiazid under graviditet är
begränsad, vilket gör bedömningen osäker (2,7). Generellt anses användning av
diuretika i tidig graviditet inte vara förenad med teratogena effekter (2,6). I det
svenska Medicinska Födelseregistret ses en något högre frekvens
missbildningar än förväntat (22 barn: 3,8% mot förväntad 2,1%) bland barn till
de totalt 575 kvinnor som rapporterat användning av diuretikum i tidig
graviditet (2). Enligt källan Janusinfo är det troligt att den något förhöjda
missbildningsfrekvensen – som framför allt utgörs av en ökad förekomst av
hjärtfel – beror på mödrarnas underliggande tillstånd då en liknande ökning ses
för andra antihypertensiva medel. Bland barnen hade 11 en hjärtfelsdiagnos (4
förväntade), 3 barn hade läppgomspalt eller gomspalt (1 förväntade), 2 barn
hade cystnjurar, ett hade en syndromdiagnos, ett polydaktyli, ett Downs
syndrom och två barn hade hypospadi. Övriga barn hade lindriga tillstånd. 22%
av barnen var för tidigt födda (förväntat 6,2%), 10% var lätta för tiden
(förväntat 2,7%). Fem barn hade dött intrauterint (2 förväntade) och 16 av
barnen (8 förväntade) hade låg Apgarpoäng 5 minuter efter födelsen.
Tiazider och tiazidbesläktade diuretika kan passera över till fostret och ge
elektrolytrubbningar, och neonatal ikterus samt trombocytopeni har beskrivits
(7). Under sista trimestern bör därför preparat av denna typ ges först efter
särskilt övervägande och i lägsta adekvata dos. Diuretika av tiazidtyp anses
kunna användas vid behandling av tidigare befintlig hypertension under
graviditet (5). Vid preeklampsi är kvinnan däremot ofta hypovolemisk, varför
användning av diuretika kan förvärra tillståndet och därmed är olämpligt (3,5).
HYDRALAZIN Det finns relativt stor erfarenhet av hydralazin under graviditet, och troligtvis
kan substansen användas utan risk för fosterskada (2,7). Flera studier om
hydralazinexponering under graviditet har publicerats, och ingen av dem har
påvisat någon riskökning för fosterskada (2). I det svenska Medicinska
födelseregistret finns 95 barn vars mödrar rapporterat användning av hydralazin
i tidig graviditet (2). Två av barnen hade någon missbildning (mot 2
förväntade). Ett barn hade en förmaksseptumdefekt med öppetstående ductus
arteriosus, och ett hade polycystnjurar.
ACE-HÄMMARE OCH ARB För ACE-hämmare och angiotensinreceptorantagonister (ARB) råder konsensus
om att medlen ej ska användas under graviditet på grund av ökad neonatal
morbiditet och mortalitet. Medlen är kontraindicerade under andra och tredje
trimestern (3-5,7).
6
Selective serotonin re-uptake inhibitors for treatment of
irritable bowel syndrome
FRÅGA Is there evidence to support treating irritable bowel syndrome (IBS) with
SSRIs?
SAMMANFATTNING No antidepressant has been approved for the treatment of irritable bowel
syndrome (IBS). While there are data to suggest that selective serotonin
reuptake inhibitors (SSRIs) may offer some benefit for patients with IBS, in
particular for patients who have failed to respond to usual treatments or those
who have comorbid psychopathology, careful consideration is necessary
because the information is limited and inconclusive.
SVAR
RATIONALE FOR THE USE OF SSRIS IN IBS Patients with IBS who fail to respond to usual IBS therapy are often considered
for treatment with antidepressants, especially if abdominal pain is a prominent
symptom. However, the data on the efficacy of antidepressants in IBS are
limited and inconclusive (1) and they are not approved for use in IBS (2).
The precise mechanism of action of SSRIs in IBS is not fully understood.
Several possible mechanisms may contribute (3). The most important effects are
on widespread somatic symptoms of a variety of somatoform disorders and
global distress (4,5) which often co-occur with IBS (6). The improvements seen
in SSRI trials of IBS often fall into this category – increased overall well-being,
improvement in function and less food avoidance (7). These symptoms may not
be specifically related to the gut dysfunction and may be part of ‘extraintestinal
symptoms’ that accompany IBS and impact on the quality of life (8).
SSRIs may directly or indirectly affect gut function and motility as they have
been found to accelerate gut transit time, which may benefit patients with
constipation (9). Intravenous citalopram has been shown to decrease the
sensitivity of the colon to distension and prevent postprandial increase in
colonic tone in healthy volunteers (10). However, another study evaluating
fluoxetine failed to observe such an effect (11).
There is some evidence that SSRIs have analgesic properties. Animal studies
have demonstrated antinociceptive effects (12, 13) and human studies have
indicated analgesic effects of SSRIs in IBS (14) and neuropathic pain (15).
Finally it has been suggested that, without significantly influencing mood status,
SSRIs may induce an affective memory bias towards positive stimuli (16). This
could reduce attention to unpleasant gastrointestinal sensations and modify
unrealistic anxieties that symptoms imply serious illness (3).
7
Several case reports suggest that SSRIs such as paroxetine and fluvoxamine
may alleviate IBS symptoms (17-20) although worsening of symptoms after
treatment of sertraline has also been reported (21).
Several studies have evaluated the efficacy of SSRIs in patients with IBS.
Taken together, they demonstrate conflicting results and have enrolled relatively
small numbers of patients.
OPEN-LABEL STUDIES Two open-label investigations have supported a role for SSRIs in IBS. The first
study (22) demonstrated the effectiveness and tolerability of paroxetine (20–
40 mg/day) in 20 patients with IBS in a 12-week open-label trial. 65% of
patients reported a ≥ 50% reduction in abdominal pain (primary outcome) and
55% experienced a ≥ 50% reduction in pain frequency. At the end of treatment,
47% were considered much or very much improved. In the second study,
citalopram (20–40 mg/day) was also found to be beneficial and well tolerated in
patients with IBS in a 12-week open-label trial (23). 80% of patients (12/15)
reported a ≥ 50% reduction in the severity of abdominal pain and 67% of
patients showed a ≥ 50% reduction in the frequency of the painful symptoms.
Approximately, one-half of the patients met criteria for remission (≥ 70%
improvement) of abdominal pain.
RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND STUDIES A total of 7 randomized, double-blind studies of SSRIs in the treatment of IBS
have been identified. Most of the studies focused primarily on IBS outcomes; if
psychiatric outcomes were examined, they were a secondary focus.
Paroxetine
The largest randomized, multi-centre, controlled study of SSRI for the treatment
of IBS to date was conducted in 257 UK patients, employing paroxetine,
although it had no placebo arm (24). The subjects were diagnosed with the
Rome I criteria and considered refractory IBS patients. A total of 47% had
concomitant depression or anxiety disorder. They were randomly assigned to
either individual psychotherapy (n = 85) or 20 mg/day of paroxetine (n = 86), or
routine treatment care (n = 86) defined as appropriate management by a
gastroenterologist or general practitioner. Primary outcome measures included
abdominal pain severity and frequency, distress severity and frequency, and
mental and physical aspects of health-related quality of life after 12 weeks of
treatment and at 12-month follow-up. The severity and frequency of abdominal
pain improved in both the paroxetine and psychotherapy groups; however, there
was no statistically significant improvement when compared with routine
treatment (p < 0.94). The 12-month intent-to-treat analysis found that both
paroxetine and individual psychotherapy were superior to routine treatment.
In a 12-week randomized, double-blind trial (25), paroxetine was tested as an
augmentation therapy in patients not responding to a 7-week high-fiber diet
(> 25 g/day). This study included patients with comorbid anxiety and depressive
disorders who are not currently taking antidepressants. The results found that
8
paroxetine (n = 38, flexible-dose 10–40 mg/day) was significantly superior
(p = 0.01) to placebo (n = 43) on the primary outcome measure (improvement
in sense of well-being) over the 12-week study period. 63% of patients in the
paroxetine group responded compared to 26.3% in the placebo group.
Moreover, the proportion of subjects experiencing an improvement in bowel
movements was significantly higher in the paroxetine group (58.6%) than in the
placebo group (32.4%). At the end of the study, significantly more paroxetine
recipients (84%) than placebo recipients (37%) desired to continue their study
medication, indicating a favorable effect of paroxetine for IBS patients.
Fluoxetine
Fluoxetine (20 mg/day) was studied in 40 patients with IBS in a randomized,
double-blind, placebo-controlled trial for 6 weeks (11). The study compared the
effects of fluoxetine (n =19) and placebo (n = 21) on pain perception and/or
rectal sensitivity in patients who met Rome I criteria for IBS (constipation-
predominant, diarrhea-predominant, and alternating). Individuals with
psychiatric illness were excluded. There was no significant difference in the
primary end point between fluoxetine and placebo (42% and 62%, respectively,
reporting discomfort/pain).The results also failed to demonstrate a statistically
significant benefit with fluoxetine (53% responder rate) compared to placebo
(43.0% responder rate) on global symptom relief.
Another randomized, double-blind, placebo-controlled 12-week study (26)
compared fluoxetine (20 mg/day) (n = 22) and placebo (n = 22) in patients
meeting Rome II criteria for IBS with a predominance of pain and constipation.
Patients with psychiatric illness were excluded. Primary outcomes included
abdominal discomfort and sense of bloating. The results showed that fluoxetine
was superior to placebo in improving symptoms of pain, bloating and
constipation. Fluoxetine recipients showed a significantly higher decrease in
mean number of symptoms (−3.9) per patient than controls (−1.6) (p < 0.001).
Citalopram
In a double-blind crossover study (27) citalopram was compared with placebo
in 23 non-depressed patients, who met Rome II criteria for IBS with
constipation-predominant, diarrhea-predominant, or alternating IBS.
Citalopram was given at 20 mg/day for 3 weeks, followed by 40 mg/day for
3 weeks. The primary outcome measure was the number of days with
abdominal pain and a response to treatment was considered a 50% reduction in
the number of days with abdominal pain at the end of 6 weeks. The results
showed that citalopram was significantly superior to placebo in reducing the
severity of IBS symptoms (primary end-point). Compared to placebo,
citalopram improved the severity of abdominal pain, number of days with
abdominal pain, frequency and severity of bloating, impact of symptoms on
daily life and overall well-being (all p-values < 0.05). There was a modest effect
on stool pattern. By the end of the study, both groups had reductions in anxiety
scores from baseline and the difference was statistically significant between
groups (P < 0.05). Changes in depression or anxiety scores were not related to
IBS symptom improvement. The onset of effect occurred within the first
3 weeks, which is faster than the usual occurrence of antidepressant effect.
9
Moreover, a substantial further improvement was obtained after 6 weeks,
although it is unclear whether this reflects prolongation of the treatment period
or doubling of dose of citalopram. To eliminate any carryover effects inherent
in a crossover design, the authors conducted a separate analysis of the first
treatment period as a double-blind parallel arm study. This confirmed the
benefits of citalopram over placebo.
In a randomized, double-blind , placebo-controlled, Ladabaum (29) examined
the effect of citalopram on symptoms and quality of life in non-depressed
patients with IBS who met Rome II criteria. Patients were randomly assigned to
receive citalopram (20 mg/day for 4 weeks, then 40 mg/day for 4 weeks) (n=
27) or placebo (n= 27). Patients were excluded if they had been diagnosed with
depression or had taken antidepressants within 4 weeks before randomization.
The primary end point was whether patients achieved adequate relief of IBS
symptoms in at least 3 of the past 6 weeks and change in IBS- quality of life
score. The results of this study showed that citalopram was not superior to
placebo in treating non-depressed IBS patients and that any benefit of
citalopram in non-depressed IBS patients is likely to be modest at best.
COMPARATIVE STUDIES There has been one trial comparing a SSRI (citalopram) to a TCA (imipramine).
Tally et al (28) conducted a 12-week, randomized, double-blind, parallel-group
trial of citalopram 40 mg/day (n = 17), imipramine 50 mg/day (n = 18), and
placebo (n =16) in adult patients who met Rome II criteria, most of them (73%)
with diarrhea-predominant IBS. Patients were excluded if they had a major
mental illness or had taken antidepressants or antipsychotics within 4 weeks
before randomization. The primary end point was whether patients achieved
adequate relief of IBS symptoms in the final week of the trial (yes or no).
Adequate relief of IBS symptoms was similar for each treatment group (P = NS,
intent-to- treat analysis). Neither agent was superior to placebo for improving
global IBS symptoms or abdominal pain.
No systematic reviews or meta-analyses for IBS indication have been conducted
with the SSRIs, largely due to the small number of trials involving these agents.
Plats i terapin Fastställd av landstingets läkemedelskommitté 2013-12-13
Aklidinium (Eklira®)
Läkemedelskommitténs bedömning
Den klart viktigaste åtgärden vid kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) är rökstopp
och ökad fysisk aktivitet, vilket medför bättre hälsa och prognos. Farmakologisk behandling ger marginella hälsovinster.
Långverkande antikolinergikum kan prövas från och med KOL stadium 1-2 med symtom.
Aklidinium är ett långverkande antikolinergikum godkänt för underhållsbehandling av vuxna patienter med KOL. Det tillhör samma klass som som tiotropium (Spiriva) och glykopyrron (Seebri).
Aklidinium har i studier med 3-6 mån duration visats förbättra FEV1 motsvarande ca 120 ml jämfört med placebo. Den eventuella effekten på exacerbationer kan inte bedömas pga otillräckliga studiedata.
Aklidinium har jämförts med tiotropium i en studie på 6 veckor, vilket är otillräckligt för att kunna avgöra om några kliniskt relevanta skillnader i effekt och säkerhet föreligger.
Eftersom tiotropium har en mer omfattande dokumentation bör i första hand detta läkemedel väljas framför aklidinium när behandling med långverkande antikolinergikum är aktuell.
Läkemedelskostnad i december 2013 Pris för 3 månaders behandling med aklidinium (Eklira) 322 µg x 2 944 kr tiotropium (Spiriva) 18 µg x 1 1243 kr glykopyrron (Seebri) 44 µg x 1 944 kr
Läkemedelskommittén i Uppsala läns landsting
Fakta om aklidinium
1) Aklidinium är ett långverkande antikolinergikum med huvudsaklig aktivitet mot M3-muskarina receptorer. Det tillhör samma klass som tiotropium (Spiriva) och glykopyrron (Seebri).
2) Godkänd indikation är underhållsbehandling för att lindra symtom hos vuxna patienter med kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL).
3) Tre randomiserade, dubbelblinda kliniska prövningar låg till grund för godkännandet1)
. I dessa ingick patienter med måttlig-svår KOL i stabilt skede (medelålder ca 62 år). I alla tre studier jämfördes aklidinium i doserna
* 200 µg x 2, 400 µg x 2 och placebo. Primärt effektmått var skillnad i förändring av FEV1 mellan
aktiv behandling och placebo vid studieslut, uppmätt innan dagens första inhalation av läkemedel. a) I den första studien ingick drygt 800 patienter som följdes i 24 veckor. Från ett utgångsvärde av FEV1
på ca 1,5 L medförde aklidinium en statistiskt signifikant förbättring jämfört med placebo på ca 0,099 L vid dosering 200 µg x 2 och ca 0,13 vid dosering 400 µg x 2. En skillnad på 0,1 L anses vara kliniskt relevant. Det fanns en tendens till skillnad i det sekundära effektmåttet andel patienter som erfor minst en exacerbation (ca 15% för aklidiunium och ca 21% för placebo).
b) I den andra studien ingick ca 550 patienter som följdes i 12 veckor. Från ett utgångsvärde av FEV1 på ca 1,4 L medförde aklidinium en statistiskt signifikant förbättring jämfört med placebo på ca 0,09 vid dosering 200 µg x 2 och 0,12 L vid dosering 400 µg x 2. En skillnad på 0,1 L anses vara kliniskt relevant.
c) I den tredje studien ingick ca 550 patienter som följdes i 12 veckor. Från ett utgångsvärde av FEV1 på ca 1,4 L medförde aklidinium en statistiskt signifikant förbättring jämfört med placebo på ca 0,05-0,07 L. En skillnad på 0,1 L anses vara kliniskt relevant.
d) Utöver de tre studierna ovan har även en fjärde studie genomförts (n≈550, duration 12 veckor), med samma design
2). Aklidinium medförde en statistiskt signifikant förbättring jämfört med placebo
motsvarande 0,09 L för 200 µg x 2 och 0,12 L för 400 µg x 2. 4) Effekten av aklidinium har jämförts mot tiotropium och formoterol i mindre, korta studier.
a) I en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie av ca 400 patienter med måttlig-svår KOL jämfördes effekten på FEV1 AUC0-24 av aklidinium 400 µg x 2 och tiotropium 18 µg x 1 efter 6 veckors behandling utan att någon skillnad observerades
4). I en mindre studie (n=30, duration 15 dagar)
jämfördes effekten på FEV1 AUC0-12 av samma behandling utan att någon skillnad påvisades1, 7)
. b) I ytterligare en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie (n≈80, duration 7 dagar)
jämfördes effekten på FEV1 AUC0-12 av aklidinium 100-400 µg x 2 med formoterol 12 µg x 2 utan att någon skillnad sågs
1, 4).
5) Tre dubbelblinda långtidsstudier1, 5)
på 52-64 veckor med sammanlagt ca 1350 patienter har genomförts där studiedeltagarna randomiserades till behandling med aklidinium 200 µg x 2 eller 400 µg x 2. Behandlingseffekten, uppmätt som FEV1 innan dagens första läkemedelsinhalation, bibehölls under hela studiens gång, och en numeriskt större effekt sågs av aklidinium 400 µg x 2 jämfört med 200 µg x 2.
6) Patienter med genomgången hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, med instabil angina, nyligen diagnostiserad arytmi eller med hjärtsvikt motsvarande NYHA klass III-IV uteslöts från genomförda studier. Säkerhetsprofilen hos dessa patientgrupper är inte känd.
7) Farmakokinetiken av aklidinium hos patienter >70 år skiljer sig inte åt från yngre patienter. 8) Biverkningsprofilen av aklidinium förefaller vara mild. De vanligaste biverkningarna i genomförda studier
var huvudvärk, nasofaryngit, hosta och diarré. * Doserna i genomförda kliniska prövningar baserades på aklidiniumbromid. I godkänd produktresumé anges dosering baserat på aklidinium. En dos av aklidiniumbromid 400 µg motsvarar aklidinium 343 µg.
Referenser 1) European Medicines Agency (EMA). Eklira Genuair – European public assessment report (EPAR), 2013. 2) Kerwin EM, D'Urzo AD, Gelb AF, Lakkis H, Garcia Gil E, Caracta CF; ACCORD I study investigators. Efficacy and safety of a 12-week
treatment with twice-daily aclidinium bromide in COPD patients (ACCORD COPD I). COPD. 2012 Apr;9(2):90-101. 3) Beier J, Kirsten AM, Mrûz R, Segarra R, Chuecos F, Caracta C, Gil EG. Efficacy and safety of aclidinium bromide compared with
placebo and tiotropium in patients with moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease: results from a 6-week, randomized, controlled Phase IIIb study. COPD. 2013 Aug;10(4):511-22.
4) Fuhr R, Magnussen H, Sarem K, Llovera AR, Kirsten AM, Falqués M, Caracta CF, Garcia Gil E. Efficacy of aclidinium bromide 400 μg twice daily compared with placebo and tiotropium in patients with moderate to severe COPD. Chest. 2012 Mar;141(3):745-52.
5) Gelb AF, Tashkin DP, Make BJ, Zhong X, Garcia Gil E, Caracta C; on behalf of the LAS-MD-35 study investigators. Long-term safety and efficacy of twice-daily aclidinium bromide in patients with COPD. Respir Med. 2013 Jul 31.
Läkemedelskommittén i Uppsala läns landsting
Plats i terapin Fastställd av landstingets läkemedelskommitté 2013-12-13
Glykoperron (Seebri®)
Läkemedelskommitténs bedömning
Den klart viktigaste åtgärden vid kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) är rökstopp
och ökad fysisk aktivitet, vilket medför bättre hälsa och prognos. Farmakologisk behandling ger marginella hälsovinster.
Långverkande antikolinergikum kan prövas från och med KOL stadium 1-2 med symtom.
Glykoperron är ett långverkande antikolinergikum godkänt för underhållsbehandling av vuxna patienter med KOL. Det tillhör samma klass som som tiotropium (Spiriva) och aklidinium (Eklira).
Glykoperron har i studier med 6-12 mån duration visats förbättra FEV1 motsvarande ca
100 ml jämfört med placebo. Andelen patienter som under en ettårsperiod upplevde minst en exacerbation var 33% för glykoperron jämfört med 40% för placebo.
Glykoperron har jämförts mot tiotropium i en studie med 12 mån duration utan att några relevanta skillnader i effekt och säkerhet har setts.
Eftersom tiotropium har en mer omfattande dokumentation bör i första hand detta läkemedel väljas framför glykoperron när behandling med långverkande antikolinergikum är aktuell.
Läkemedelskostnad i december 2013 Pris för 3 månaders behandling med aklidinium (Eklira) 322 µg x 2 944 kr tiotropium (Spiriva) 18 µg x 1 1243 kr glykopyrron (Seebri) 44 µg x 1 944 kr
Läkemedelskommittén i Uppsala läns landsting
Fakta om glykoperron
1) Glykoperron är ett långverkande antikolinergikum med huvudsaklig aktivitet mot M1- och M3-muskarina receptorer. Det tillhör samma klass som tiotropium (Spiriva) och aklidinium (Eklira).
2) Godkänd indikation är underhållsbehandling för att lindra symtom hos vuxna patienter med kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL).
3) Två kliniska prövningar låg till grund för godkännandet1)
. I båda studierna ingick patienter med måttlig-svår KOL (medelålder 64 år), och primärt effektmått var skillnad i FEV1 mellan behandlingarna vid 12 veckor. Gränsen för kliniskt relevant skillnad i FEV1 definierades inte, men sätts vanligen vid 120 ml. a) I den första studien randomiserades 1066 patienter till ett års dubbelblind behandling med
glykoperron 50 µg/dag eller placebo, eller till öppen behandling med tiotropium 18 µg/dag. FEV1 vid 12 veckor var statistiskt signifikant större för både glykoperron och tiotropium jämfört med placebo, motsvarande 97 ml respektive 83 ml. Skillnaderna var likartade vid studiens slut (108 ml för glykoperron vs placebo, och 89 ml för tiotropium vs placebo). Andelen patienter som under studiens gång upplevde minst en exacerbation (sekundärt effektmått) var statistiskt signifikant lägre för både glykoperron (33%) och tiotropium (30%) jämfört med placebo (40%).
b) I den andra studien ingick 822 patienter som randomiserades till dubbelblind behandling i 6 månader med glykoperron 50 µg/dag eller placebo. FEV1 vid 12 veckor var statistiskt signifikant större för glykoperron jämfört med placebo, motsvarande 108 ml. Skillnaden var likartad (113 ml) vid studiens slut. Andelen patienter som under studiens gång upplevde minst en exacerbation (sekundärt effektmått) var statistiskt signifikant lägre för glykoperron (17%) jämfört med placebo (24%).
4) Andelen patienter ≥75 år i genomförda studier var 11%. Baserat på detta begränsade material förefaller effekten och säkerheten av glykoperron vara densamma som hos yngre patienter.
5) Biverkningsprofilen av glykoperron förefaller vara mild. De vanligaste biverkningarna i genomförda studier var muntorrhet, hudutslag, dyspepsi, rhinit och trötthet.
Referenser
1) European Medicines Agency (EMA). Seebri Breezhaler – European public assessment report (EPAR), 2013.
2) Kerwin E, Hébert J, Gallagher N, Martin C, Overend T, Alagappan VK, Lu Y, Banerji D. Efficacy and safety of NVA237 versus placebo and tiotropium in patients with COPD: the GLOW2 study. Eur Respir J. 2012 Nov;40(5):1106-14. [PubMed länk]
3) D'Urzo A, Ferguson GT, van Noord JA, Hirata K, Martin C, Horton R, Lu Y, Banerji D, Overend T. Efficacy and safety of once-daily NVA237 in patients with moderate-to-severe COPD: the GLOW1 trial. Respir Res. 2011 Dec 7;12:156. [PubMed länk]
Läkemedelskommittén i Uppsala läns landsting