FRAGILE X SYNDROME

Source 1 : Tierney, Lawrence M., Papadakis M., McPhee, S.J. 2004. Current Medical

Diagnosis & Treatment. 43rd ed. page 1655-1656. USA : McGraw-Hill.

FRAGILE X MENTAL RETARDATION

This X-linked condition accounts for more cases of mental retardation in males than any

condition except Down’s syndrome; about one in 2000 males is affected. The first marker for

this condition was a small gap, or fragile site, evident near the tip of the long arm of the X

chromosome. Subsequently, the condition was found to be due to expansion of a trinucleotide

repeat (CGG) near a gene called FMR1. All individuals have some CGG repeats in this

location, but as the number increases beyond 52, the chances of further expansion during

spermatogenesis or oogenesis increase. Being born with one FMR1 allele with 20 or more

repeats results in mental retardation in virtually all men and about 60% of women. The more

repeats, the greater the likelihood that further expansion will occur during gametogenesis;

this results in anticipation, in which the disorder can worsen from one generation to the next.

Affected (heterozygous) women show no physical signs other than early menopause, but they

may have learning difficulties or frank retardation. Affected males show macroorchidism

(enlarged testes) after puberty, large ears and a prominent jaw, a high-pitched voice, and

mental retardation. Some show evidence of a mild connective tissue defect, with joint

hypermobility and mitral valve prolapse. DNA diagnosis for the number of repeats has

supplanted cytogenetic analysis for both clinical and prenatal diagnosis. This should be done

on any male or female who has unexplained mental retardation.

Sumber 2: Corwin, Elizabeth J. 2007. Buku Saku Patofisiologi. Ed 3. Hal 52-53. Jakarta:

Buku Kedokteran EGC.

SINDROM X RAPUH

Temuan yang sangat mencolok terkait dengan DNA tidak stabil herediter adalah bahwa

sebagian penyakit timbul apabila terjadi perluasan kelompok pengulangan kodon (set yang

terdiri atas kumpulan tiga basa DNA) tertentu. Misalnya, gangguan genetik yang dikenal

sebagai sindrom X rapuh (fragile X syndrome), penyebab tersering retardasi mental herediter

akibat mutasi pada gen FMR1 (fragile X mental retardation 1) pada kromosom X. Cirinya

meliputi wajah memanjang, rahang menonjol, telinga besar, makoorkidismus, kelainan

perilaku, dan defisit kognitif. Sindrom X rapuh terjadi apabila DNA kodon CCG, yang secara

normal mengalami pengulangan sekitar 40 kali di gen dekat bagian atas dari lengan panjang

kromosom X, mulai meluas dan mengalami pengulangan yang berlebihan. Pembawa (karier)

penyakit ini memperlihatkan 70-200 kali pengulangan kromosom, tetapi secara kognitif dan

perilaku, mereka tetap normal. Akan tetapi, keturunan dari pembawa ini dapat

memperlihatkan perluasan yang melebihi 200 pengulangan kodon. Derajat retardasi mental

bersesuaian dengan panjang kodon yang berulang. Derajat pengekspresian sindrom ini pada

setiap anggota keluarga bergantung pada apakah kodon yang meluas diwariskan dari ibu atau

ayah, dan apakah keturunan berjenis kelamin pria atau wanita, dengan keturunan pria lebih

parah dibandingkan wanita. Kecenderungan untuk berulangnya pola tersebut disebabkan oleh

kerapuhan kromosom.

Fragile X, Kariotipe XY, XX (46)

Gangguan yang disebut fragile X syndrome (sindrom X rapuh) ditandai oleh kecenderungan

kromosom X terputus di sel yang dibiak dalam medium khususnya yang tidak mengandung

folat.

Sindrom ini dikaitkan dengan perluasan urutan gen trinucleotide tunggal(CGG) pada

kromosom X, dan hasil dalam kegagalan untuk mengekspresikanprotein FMR1 yang

diperlukan untuk pengembangan saraf normal. Ada empatnegara yang berlaku umum daerah

kromosom yang terlibat dalam sindrom Fragile Xyang berhubungan dengan panjang urutan

CGG diulang; Normal (29-31 CGGulangan) (tidak terpengaruh oleh sindrom ini),

Premutation (55-200 CGG ulangan)(tidak terpengaruh oleh sindrom ini), Mutasi Penuh (lebih

dari 200 CGG mengulang)(terpengaruh), dan Intermediate atau Gray Zone Alel-alel (40 - 60

ulangan).

Sumber 3. (Tesis S-2 Magister Ilmu Biomedik) Gozali, Paulus A. 2008. Analisis

Dismorfologi, Sitogenetik dan Tingkat IQ pada Penderita Retardasi Mental di SLB

Kecamatan Semin Kabupaten Gunung Kidul. Semarang. Program Pascasarjana

Universitas Diponegoro.

POLA PEWARISAN

Dalam konsultasi genetik, diketahui bahwa pola pewarisan Fragile X Syndrome adalah unik,

yaitu:

Fragile X syndrome diwariskan secara x-linked namun tidak dapat digolongkan

sebagai dominan atau resesif, karena wanita karier dapat menderita maupun tidak

menderita retardasi mental dan dapat dengan atau tanpa menunjukkan kelainan

kromosom.

Hanya kurang lebih 30% wanita karier yang menderita Fragile X syndrome,

sedangkan pada laki-laki 100%, namun pada laki-laki pembawa sifat, kurang lebih

20% biasanya tidak menunjukkan gejala yang disebut sebagai NTM (Normal

Transmitting Males)

Ibu dari penderita Fragile X syndrome laki-laki adalah wanita karier.

Rasio segregasi atau proporsi anaknya menderita dari wanita pembawa sifat adalah

0,4 bukan 0,5.

Pada Fragile X syndrome juga dikenal paradoks Sherman, yakni berupa risiko terjadi

retardasi mental bergantung pada posisi gambaran pedigree. Laki-laki akan menderita

kelainan leih berat, sedangkan pada wanita gejala yang muncul adalah ringan. Pada kasus

nonpenetran, NTM memiliki anak perempuan normal, tetapi cucu-cucunya berisiko

menderita kelainan. Peluang penderita perempuan dengan gejala ringan memiliki anak laki-

laki yang terkena sindrom ini adalah 50%, sedangkan perempuan karier normal berpeluang

kurang dari 50% memiliki anak laki-laki penderita.

KONSELING GENETIK

Konseling genetik merupakan suatu proses pemberian informasi tentang aspek

genetik dari suatu penyakit yang diberikan oleh tenaga terlatih kepada mereka yang

mempunyai risiko tinggi atau kepada mereka yang memiliki gangguan-gangguan yang bisa

diwariskan kepada keturunannya.

Seorang pemberi konseling genetik (konselor genetik) dapat menjelaskan bagaimana

kelainan/ gangguan ini diwarisi oleh orangtua pada anak, risiko kemungkinan berulang ;

ditujukan kepada pasien, keluarga mereka dan tenaga medis yang secara langsung

memberikan pelayanan kepada mereka; dan memberikan dukungan kepada pasien dan

keluarga yang mengalami penyakit Bagi mereka yang memiliki riwayat keluarga yang

memiliki gannguan genetik, konselor genetik dapat menjelaskan risiko yang akan mereka

hadapi nanti, yaitu memiliki bayi yang mempunyai kondisi yang sama dengan mereka dan

bagaiman kondisi nantinya akan mempengaruhi si anak.

Selama konsultasi : Riwayat kesehatan keluarga dikumpulkan untuk memberikan

informasi tentang kesehatan anggota keluarga, membuat diagnosis dari kondisi genetic, atau

dipastikan pada saat kehamilan, setelah persalinan, masa anak-anak, atau dalam kehidupan

lanjut setelah itu. Diagnosis dibuat, berdasarkan dari hasil pemerriksaan biokimia atau

genetic. Diagnosis yang dibuat ini  bisa juga berarti bahwa anggota keluarga yang lain juga

bisa mengalami resiko yang sama. Berikut ini adalah hal-hal yang dilakukan oleh seorang

konselor dalam melakukan konseling terhadap kelurga yang bermasalah :

1. Memperkirakan resiko pada aggota keluarga yang lain, atau anak berikutnya, yang

akan terpengaruh oleh kondisi. Bagaimanapun mereka harus diyakinkan untuk

mengikuti konseling genetic dalam menemukan keadaan-keadaan yang sepertinya

tidak terjadi dalam keluarga mereka.

2. Mendiskusikan dampak dan pengaruh yang mungkin terjadi pada individu atau

keluarga dalam suasana yang mendukung. Informasi verbal dan tertulis mengenai

kondisi mereka diberikan untuk membantu mereka dalam menanggapi beberapa isu

yang mungkin muncul dari diagnosis yang telah dibuat tentang kondisi genetik.

3. Mendiskusi bila terdapat pemeriksaan prenatal yang sesuai dan pilihan-pilihan lainnya

untuk memastikan bahwa keputusan yang dibuat tersebut berdasarkan data dasar.

4. Mendiskusikan dan menyusun pemeriksaan genetik pada mereka yang karir, yang

diprediksikan dan mereka yang belum memperlihatkan gejala.

Gambaran fenotif penderita fragile X syndrome mencangkup wajah yang kasar, muka

panjang dan lonjong, perbesaran testis, telingan panjang dan menonjol, rahang menonjol,

dahi tinggi, nada suara tinggi, dan bicara jenaka. 5,7,15,16

Tanda fisik abnormal dari jaringan konektif pada fragile X syndrome adalah hiperekstensi

jemari, instabilitas sendi lain, hipotonia, miopia, dan kaki datar. Kelainan lain yang sering

terjadi adalah prolapsus katup mitral dan dilatasi ringan aorta asenden. Pustaka lain juga

mendeskripsikan abnormalitas jaringan konektif berupa kaki datar (50%), kelemahan sendi-

sendi (56%) dan skoliosis (6,6%) pada 150 penderita pria. 14.

RAPUH X RETARDASI MENTAL

Kondisi terkait-X ini menyumbang lebih banyak kasus retardasi mental pada laki-laki

daripada kondisi kecuali sindrom Down; sekitar satu dari 2.000 laki-laki dipengaruhi.

Penanda pertama untuk kondisi ini adalah celah kecil, atau situs rapuh, jelas dekat ujung

lengan panjang kromosom X. Selanjutnya, kondisi itu ditemukan terjadi karena perluasan

trinucleotide ulangi (CGG) dekat gen yang disebut FMR1. Semua individu memiliki

beberapa CGG mengulangi di lokasi ini, tetapi sebagai jumlah meningkat melampaui 52,

kemungkinan ekspansi lebih lanjut selama spermatogenesis atau oogenesis meningkat.

Dilahirkan dengan satu FMR1 alel dengan 20 atau lebih mengulangi hasil di retardasi mental

di hampir semua pria dan sekitar 60% wanita. Semakin banyak pengulangan, semakin besar

kemungkinan bahwa ekspansi lebih lanjut akan terjadi selama gametogenesis; Hasil ini untuk

mengantisipasi, di mana gangguan tersebut dapat memperburuk dari satu generasi ke generasi

berikutnya. Terkena (heterozigot) perempuan tidak menunjukkan tanda-tanda fisik selain

menopause dini, tetapi mereka mungkin memiliki kesulitan belajar atau keterbelakangan jujur

. Laki-laki Terkena menunjukkan macroorchidism (testis membesar) setelah pubertas, telinga

besar dan rahang yang menonjol, suara bernada tinggi, dan keterbelakangan mental. Beberapa

menunjukkan bukti cacat jaringan ikat ringan, dengan hipermobilitas sendi dan prolaps katup

mitral. Diagnosis DNA untuk jumlah mengulangi telah menggantikan analisis sitogenetik

untuk kedua diagnosis klinis dan prenatal. Hal ini harus dilakukan pada setiap pria atau

wanita yang telah tak diterangkan keterbelakangan mental.