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Fortgeschrittene systemische Mastozytose – Diagnostik und Therapie
Wien, 29. September 2018
Jens [email protected]
Übersicht
fortgeschrittene Systemische Mastozytose (advSM)
Herausforderungen: Symptomatik - Diagnostik
Therapie (Gotlib et al, NEJM 2016;374;26 )
Fall aus der Praxis
Uniklinik RWTH Aachen – adv SM, Wien 29. September 2018
Übersicht
fortgeschrittene Systemische Mastozytose (advSM)
Herausforderungen: Symptomatik - Diagnostik
Therapie (Gotlib et al, NEJM 2016;374;26 )
Fall aus der Praxis
Uniklinik RWTH Aachen – adv SM, Wien 29. September 2018
Myeloische-Proliferation
Seite 4Uniklinik RWTH Aachen – adv SM,
Wien 29. September 2018Morotti A et al; Blood Reviews, Vol 31 (3) 2017: 139-15
Seite 5Seite 5
Vale
nt P
et a
l., B
lood
201
0; 2
16; A
rber
DA
et a
l., B
lood
201
6; 1
27(2
0):2
391-
2405
Systemische Mastozytose WHO 2016
Uniklinik RWTH Aachen – adv SM, Wien 29. September 2018
Kutane Mastozytosen Urticaria pigmentosa diffuse kutane Mastozytose Mastozytom
Major-Kriterium: typische Hautveränderungen und Darier-ZeichenMinor-Kriterien: klonale kompakte Mastzellinfiltrate in der Haut, KIT-D816V-MutationDx: 1 Major- und 1 Minor-Kriterium erfüllt; Kriterien für SM nicht erfüllt.
Systemische Mastozytosen (SM) indolente systemische Mastozytose „smoldering“ (dt. schwelende) systemische Mastozytose aggressive systemische Mastozytose Mastzell-Leukämie Mastzell-Sarkom (Rarität) Systemische Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-
AHN): klonale, nicht der Mastzellreihe zuzuordnende, hämatologische Erkrankung (häufig MDS, MPN, AML, seltener NHL)
Seite 6Seite 6
Vale
nt P
et a
l. Bl
ood
2017
; 129
:142
0-27
Hauptkriterium: Multifokale, dichte Mastzellinfiltrate in KM oder extrakutanen Organen
(≥15 zusammen liegende Mastzellen)
Nebenkriterien: > 25 % der Mastzellen im KM/Organen sind atypische Mastzellen c-Kit Mutation in Codon 816 im Knochenmark oder anderen extrakutanen
Organen Expression von CD2 und/oder CD25 im Knochenmark oder anderen
extrakutanen Organen Serumtryptase persistierend > 20 ng/ml
(gilt nicht für Patienten mit assoziierter hämatologischerNeoplasie, SM-AHN)
Systemische Mastozytose WHO 2016
1 Haupt- + 1 Nebenkriterium oder3 Nebenkriterien
= SMUniklinik RWTH Aachen – adv SM, Wien 29. September 2018
Seite 7Seite 7
advSM
C-Kriterien•Zytopenie(n): Neutrophile < 1x109/L•Hb < 10 g/dl und/oder Thrombozyten < 100x109/L•Hepatomegalie mit eingeschränkter Leberfunktion und Aszites•Palpable Splenomegalie mit Hypersplenismus•Malabsorption mit Hypalbimunämie und signifikantem Gewichtsverlust•Össäre Läsionen: große Osteolysen mit pathologischen Frakturen•Lebensbedrohliche Organschäden durch Mastzellinfiltration
B-Kriterien•KM Mastzellinfiltration > 30% und Serumtyptase > 200 µg/L•Organomegalie•KM Proliferation oder Dysplasien
nach Onkopedia Leitlinien DGHO (noch in Bearbeitung)
Seite 8Seite 8
unklar, kaum epidemiologische Daten (eher selten) Dänische Registerstudie1:
548 Erwachsene mit SM (1997 –2010) Inzidenz 0.89/100 000 pro Jahr Prävalenz 9.59 / 100.000
advSM: 2000 – 2500 Fälle / Jahr in Deutschland (A. Reiter, pers. comm.)
Systemische Mastozytose - Häufigkeit
Uniklinik RWTH Aachen – adv SM, Wien 29. September 2018
1BJH 166(4) · April 2014
Seite 9
SM - Prognose
Lim et al., 2009, Blood, 113, 5727-36Uniklinik RWTH Aachen – adv SM, Wien 29. September 2018
Übersicht
fortgeschrittene Systemische Mastozytose (advSM)
Herausforderungen: Symptomatik – Diagnostik
Therapie (Gotlib et al, NEJM 2016;374;26 )
Fall aus der Praxis
Uniklinik RWTH Aachen – adv SM, Wien 29. September 2018
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Erwachsener Patient mit V.a. Mastozytose
Hautveränderungen (mastocytosis in the skin, MIS)
Untersuchungen inkl. KMP (Staging)
SM-Kriterien erffüllt?
NEIN JA
Kutane Mastozytose
(CM)
Systemische Mastozytose
(SM)
keine Hautveränderungen
Allergie (Wespen)/Anaphylaxie
Kopfschmerzen/Migraine/Schwindel
Flush
Juckreiz
Durchfall/Magen-Darm-Probleme
unklare neurologische/
psychische Beschwerden
Fatigue
Ggf.
Tryptase
>25 15-25 <15
REMA-Score ≥2 oder KITD816V im Blut
?
Luftnot
Hepato-pathie
Zytopenie
...
Uniklinik RWTH Aachen – adv SM, Wien 29. September 2018
(Knochen-) Schmerzen
Döhner H., Reiter A. Midostaurin – Multi-Target-Kinase-Hemmer Thieme Drug Report 2018; 12 (1): 1-16
Seite 12Seite 12
KM-Histologie - Angaben in der Fragestellung essentiell
Dr. K. Lindemann-Docter, Institut für Pathologie, RWTH Aachen University
Uniklinik RWTH Aachen – adv SM, Wien 29. September 2018
Seite 13Seite 13
Tryptase CD117 CD25
Dr. K. Lindemann-Docter, Institut für Pathologie, RWTH Aachen UniversityUniklinik RWTH Aachen – adv SM,
Wien 29. September 2018
SM – KIT Mutationen
Seite 14
Ustun C et al., Haematologica 2016Volume 101(10):1133-1143
Uniklinik RWTH Aachen – adv SM, Wien 29. September 2018
Seite 15
Zusätzliche Mutationen
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1(10
):113
3-11
43
Uniklinik RWTH Aachen – adv SM, Bonn 27.06.2018
Seite 16
SM – Prognose – zusätzliche Mutationen
Jawhar M et al., Blood. 2017;130(2):137-145)Uniklinik RWTH Aachen – adv SM,
Wien 29. September 2018
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fortgeschrittene Systemische Mastozytose (advSM)
Herausforderungen: Symptomatik – Diagnostik
Therapie (Gotlib et al, NEJM 2016;374;26 )
Fall aus der Praxis
Uniklinik RWTH Aachen – adv SM, Wien 29. September 2018
Therapieoptionen
Seite 18Seite 18Seite 18Seite 18
Fortgeschrittene Systemische Mastozytose (advSM)
nicht fortgeschrittene Systemische Mastozytose
symptomorientiert
antiproliferativ
Uniklinik RWTH Aachen – adv SM, Wien 29. September 2018 Onkopedia LL Mastozytose in preparation
CPKC412D2201Eine Phase II Studie zur Bestimmung der Sicherheit und Wirksamkeit von Midostaurin bei Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose
CPKC412D2201Studiendesign*
Internationale, einarmige, offene Phase II Studie zur Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit von Midostaurin bei Patienten mit Aggressiver Systemischer Mastozytose (ASM), Systemischer Mastozytose mit einer begleitenden Bluterkrankung (SM-AHN) oder Mastzellleukämie (MCL)
Behandlungsendec
Diagnose einer ASM, SM-AHN
oder MCL basierend auf
WHO-Kriterien1
Jeweils 4-Wochen-ZyklenMidostaurin, 100 mg, bida
1 2 3 4 5 6 nb
a Reduktion der Dosis auf 50 mg bid bzw. Unterbrechungen für maximal 21 Tage bei Auftreten von Nebenwirkungen b Weitere Zyklen bis zum Behandlungsendec Krankheitsprogression, inakzeptable Toxizitäten, Tod, Widerruf der Einwilligungserklärung
Primärer Endpunkt: ORR (major oder partial response)Sekundäre Endpunkte: OS, PFS, DOR, SicherheitsprofilExplorative Endpunkte: QoL, Krankheitssymptome
*ClinicalTrials.gov ID, NCT00782067Abkürzungen:bid: zweimal täglich; ORR: Gesamtansprechrate; OS: overall survival; DOR: Dauer des Ansprechens; PFS: progressionsfreies Überleben; UE: unerwünschtes Ereignis; QoL: Lebensqualität
1 Horny et al., WHO Classification, International Agency forResearch and Cander, 2008:54-63
Modifiziert nach: Gotlib et al, NEJM 2016;374;26
CPKC412D2201Patientenflussdiagramm
Modifiziert nach: Gotlib et al, NEJM 2016;374;26
Alle Patienten(n = 116)
Primary Efficacy Population* (n = 89)• ASM (n = 16)• SM-AHN (n=57)• MCL (n = 16)
Nicht für ORR evaluierbar (n = 27)•Keine messbaren C-Findings (n = 14)•Messbare C-Findings ohne Zusammenhang mit der SM-Erkrankung (n = 13)
Abbruch der Studienbehandlung (n = 19)• Nebenwirkungen (n = 6; davon 2 mit vermuteten
Kausalzusammenhang)• Progression der Erkrankung (n = 7)• Widerruf der Einwilligung (n = 2)• Tod (n = 1)• Protokollverletzungen (n = 1)• Lost to Follow-up (n = 1)• Administrative Probleme (n = 1)
Abbruch der Studienbehandlung (n = 65)• Nebenwirkungen (n = 18; davon 11 mit vermuteten
Kausalzusammenhang)• Progression der Erkrankung (n = 31)• Widerruf der Einwilligung (n = 9)• Tod (n = 5)• Protokollverletzungen (n = 1)• Abnormale Untersuchungsergebnisse (n = 1)
Behandlung wurde beendet/Patienten noch ongoing(n = 24)
Abkürzungen:ASM: aggressive systemische Mastozytose; SM-AHN: systemische Mastozytose mit einer begleitenden Bluterkrankung; MCL: Mastzellleukämie; ORR: Gesamtansprechrate
* Patienten mit mindestens einem messbaren, auf dieMastozytoseerkrankung zurückzuführenden C-Finding
CPKC412D2201Definition der Ansprechkriterien
Abkürzungen:MR: Major Response; PR: Partial Reponse; MC: Mastzelle, CF: C-FindingModifiziert nach: Gotlib et al, NEJM 2016;374;26
Ansprechen* C-Findings (CF)a,§ Subkategorie MC Infiltration in Organe Tryptase Level Organomegalie
Major Response (MR)
≥ 1 CF behoben
Komplette Remission Nein ↓ < 20 ng/mL Nein
Unvollständige Remission ↓ >50% ↓ > 50% ↓ > 50%
Rein klinisches Ansprechen
Keine signifikante Änderung ↓ ≤ 50-0% Keine signifikante
Änderung
Nicht spezifiziert Keine Subtypisierung möglichb
Partial Response (PR)
≥ 1 CF um > 50% verbessert Gute PRc
≥ 1 CF um > 20%-≤ 50%
verbessertGeringe PR
No Response
CFs bleiben konstant Stabile Erkrankung
≥ 1 CF um >20% verschlechtert
Progressive Erkrankung
a Keine Verschlechterung eines C-Findings bei MR, PR oder SDb Aufgrund einer fehlenden Knochenmarksbeteiligungbzw. fehlenden Größenbestimmung von Leber/Milz bzw. Serumtryptase-Level keine Subtypisierung möglich
c Für ein hämatologisches Ansprechen wird mindestens benötigt:Hämoglobin 1.5 g/dLAbsolute Neutrophilenzahl 200/μLBlutplättchen 20,000/μL.
*modifizierten nach Valent et al. LeukRes 2003;27:635-441.§C-Finding: Hinweis auf Organschädigung aufgrund von Mastzellinfiltration.
CPKC412D2201Baseline Charakteristika (1)
Modifiziert nach: Gotlib et al, NEJM 2016;374;26
Baseline Charakteristika Intention-to-Treat Populationn = 116
Primary Efficacy Populationn = 89
Alter•Mittleres Alter•Altersspanne
6325-82
6425-82
Männer – Anzahl (%) 76 (66) 57 (64)
ECOG Leistungsstatusa – Anzahl (%) •0 oder 1•2 oder 3
77 (66)39 (34)
57 (64)32 (36)
Anzahl der Vortherapien – Anzahl (%)•0•1•2•≥ 3b
64 (55)29 (25)15 (13)
8 (7)
52 (58)21 (24)12 (13)4 (4)
Art der Vortherapie – Anzahl (%)•Cladribin•Imatinib•Hydroxcarbamid•Interferon α/PEG-Interferon-α•Dasatinib•Prednisolon/Prednison•Cytarabin•Decitabin•Andere
17 (15)11 (9)12 (10)11 (9)6 (5)8 (7)5 (4)2 (2)
14 (12)
12 (13)10 (11)9 (10)7 (8)5 (6)5 (6)4 (4)2 (2)6 (7)
Abkürzung:ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group
a Die Spanne reicht von 0-5, wobei 0 bedeutet, dass keine erkennbaren Symptome vorhanden sind; steigende Nummern implizieren einen Anstieg der Tumor-bedingten Einschränkungen
b Bei einigen Patienten mit SM-AHN wurde die assoziierte hämatologische Erkrankung behandelt
CPKC412D2201Gesamtansprechrate (ORR) der Primary Efficacy Population
Abkürzungen:ORR: Gesamtansprechrate; ASM: aggressive systemische Mastozytose; SM-AHN: systemische Mastozytose mit einer begleitenden Bluterkrankung; MCL: Mastzellleukämie; NR: nicht erreicht
Modifiziert nach: Gotlib et al, NEJM 2016;374;26
Gesamtansprechrate (ORR)*,§ AlleN = 89
ASMN = 16
SM-AHNN = 57
MCLN = 16
Major oder partial Response•Patienten mit Ansprechen – n•ORR (95% KI) – %
5360 (49-70)
1275 (48-93)
3358 (44-71)
850 (25-75)
Dauer des Ansprechens – Monate•Median•95% KI
24.110.8-NE
NR24.1-NE
12.77.4-31.4
NR3.6-NE
Bestes Gesamtansprechen – n (%)•Major Responsea
• Komplette Remission• Unvollständige Remission• Rein klinisches Ansprechen• Nicht spezifiziert
•Partial Response• Gutes partielles Ansprechen• Schlechtes partielles Ansprechen
•Stabile Erkrankung•Progressive Erkrankung•nicht auswertbar
40 (45)0
19 (21)15 (17)6 (7)
13 (15)11 (12)2 (2)
11 (12)10 (11)15 (17)
10 (62)0
6 (38)4 (25)
02 (12)1 (6)1 (6)1 (6)1 (6)
2 (12)
23 (40)0
9 (16)9 (16)5 (9)
10 (18)10 (18)
07 (12)6 (11)
11 (19)
7 (44)0
4 (25)2 (12)1 (6)1 (6)
01 (6)
3 (19)3 (19)2 (12)
* ORR: prozentualer Anteil von Patienten mit major oder partial Response als bestes Gesamtansprechen§nach modifizierten Valent und Cheson KriterienValent et al. LeukRes 2003;27:635-441.Cheson et al., Blood 2000;96:3671-74.
CPKC412D2201Dauer des Ansprechens
Modifiziert nach: Gotlib et al, NEJM 2016;374;26
Mediane DOR (95% KI)Monate
DOR(95% KI), %
1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre
All Responders (N = 53) 24.1 (10.8 - NE) 64 (49 - 77) 56 (39 - 69) 42 (23 - 61)
Abkürzungen:DOR: Dauer des Ansprechens; KI: Konfidenzintervall
CPKC412D2201Gesamtüberleben nach Krankheitssubtyp
Modifiziert nach: Gotlib et al, NEJM 2016;374;26
SM-Subtyp Medianes OS (95% KI)Monate 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre
ASM (N = 16) NR (28.7 - NE) 93 (61 - 99) 86 (55 - 96) 65 (18 - 90)
SM-AHN (N = 57) 20.7 (16.0 - 44.4) 72 (58 - 82) 49 (34 - 63) 44 (27 - 59)
MCL (N = 16) 9.4 (7.5 - NE) 47 22 - 69) 26 (6 - 54) 26 (6 - 54)
OS-Rate (95% KI), %
Abkürzungen:ASM: aggressive systemische Mastozytose; SM-AHN: systemische Mastozytose mit einer begleitenden Bluterkrankung; MCL: Mastzellleukämie; AHN: begleitenden Bluterkrankung; OS: overall survival; KI: Konfidenzintervall
CPKC412D2201Gesamtüberleben nach Therapieansprechen
Abkürzungen:OS: overall survival; HR: Hazard ratio; KI: Konfidenzintervall Modifiziert nach: Gotlib et al, NEJM 2016;374;26
Alle Patienten in der Primary Efficacy
Population
Medianes OS (95% KI), Monate 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre
Responders (N = 53) 44.4 (20.3 – NE) 86 (73 – 93) 62 (45 – 75) 52 (32 – 68)
Non-Responders (N = 36) 15.4 (7.5 – NE) 51 (33 – 66) 38 (22 – 54) 38 (22 – 54)
OS (95% KI), %
HR = 0.417 (95% KI, 0.225 – 0.772)P = 0.0054
Midostaurin
Uniklinik RWTH Aachen – adv SM, Wien 29. September 2018
Mod
ifizie
rt n
ach:
Got
libet
al,
NEJ
M 2
016;
374;
26
auf adäquate Antiemese achten
CPKC412D2201Unerwünschte Ereignisse in der Intention-to-Treat Population
Abkürzung:UE: unerwünschtes EreignisModifiziert nach: Gotlib et al, NEJM 2016;374;26
Nicht-hämatologische UEs
Anzahl n (%)*
Alle Grade (N = 116)
Grad 3 oder 4 (N = 116)
Übelkeit 92 (79) 7 (6)Erbrechen 77 (66) 7 (6)Durchfall 63 (54) 9 (8)Periphere Ödeme 40 (34) 5 (4)Schmerzen im oberen Bauchraum 33 (28) 4 (3)
Fatigue 32 (28) 11 (9)Fieber 31 (27) 7 (6)Verstopfung 28 (24) 1 (1)Kopfschmerzen 27 (23) 2 (2)Rückenschmerzen 23 (20) 2 (2) Juckreiz 22 (19) 4 (3)Gelenkschmerzen 20 (17) 2 (2)Husten 19 (16) 1 (1)Dyspnoe 18 (16) 5 84)Schmerzen desBewegungsapparats 18 (16) 5 (4)
Nasopharyngitis 17 (15) 0Harnwegsinfektionen 14 (12) 2 (2)Schwindel 13 (11) 0Nasenbluten 13 (11) 3 (3)Pleuraerguss 13 (11) 4 (3)Verlängerung des QT-Intervals 12 (10) 1 (1)
Hämatologische UEsAnzahl n (%)# Alle Grade Grad 3 oder 4
Neutropenie 56/116 (48) 28/116 (24)Anämie 73/116 (63) 48/116 (41)Thrombozytopenie 60/115 (52) 33/115 (29)
* Aufgeführt sind Nebenwirkungen, die in mindestens 10% der Patienten beobachtet werden konnten, unabhängig von einem Kausalzusammenhang zur Studienmedikation
# Neue oder sich ab dem Zeitpunkt „Baseline“ verschlimmernde hämatologische unerwünschte Ereignisse.
Todesfälle während und 28 Tage nach Therapie Anzahl Patienten n
Progression der Mastozytose 8Herzstillstand 2Multiorganversagen 2Sepsis 2Pneumonie 1nicht weiter spezifizierte Herzerkrankung 1kongestive Herzinsuffizienz 1
CPKC412D2201Zusammenfassung
Abkürzungen:OS: overall survival; MCL: Mastzellleukämie; QoL: Quality of LifeModifiziert nach: Gotlib et al, NEJM 2016;374;26
Größte prospektive Studie bei Patienten mit fortgeschrittener Mastozytose
Midostaurin zeigt hohe Aktivität als Monotherapie:
ORR von 60% (primär major responses) mit einer medianen Ansprechdauer von 2 Jahren
Ansprechen verbunden mit einem verringerten Sterberisiko, besonders ausgeprägt in der MCL-Subgruppe
Aktivität unabhängig vom KIT Mutationsstatus, von vorangegangenen Therapien oder vom Krankheitssubtyp
Reduktion der Anzahl neoplastischer Mastzellen im Knochenmark um mindestens 50% bei einem Großteil der Patienten
Deutliche Reduktion krankheitsbedingter Symptome und Verbesserung der QoL
Generell gut verträglich mit einem klinisch beherrschbaren Nebenwirkungsprofil* (primär gastrointestinale Toxizitäten)
*wenn man darauf achtet!
Übersicht
fortgeschrittene Systemische Mastozytose (advSM)
Herausforderungen: Symptomatik – Diagnostik
Therapie (Gotlib et al, NEJM 2016;374;26 )
Fall aus der Praxis
Uniklinik RWTH Aachen – adv SM, Wien 29. September 2018
Seite 32Seite 32
Patientenfall 1: Patientin 69 Jahre
Symptome (6 Monate):Diarrhoen, Gewichtsabnahme (10 kg), AZ-VerschlechterungPleuraergüsse Eosinophilie
Therapie: Steroide (lymphozytäre Entzündung + Hyperthyreose) Verschlechterung (8 – 12 Monate):
Gewichtsabnahme, Nachtschweiß, DurchfälleLeukozytose, Monozytose, Eosinophilie Ödeme, Aszites, Leberzirrhose
Knochenmarkpunktion 1: V.a. MPN, Knochenmarkpunktion 2: V.a. MPN + SM Leberpunktion: CD117 positive Blasten – MDS vorbekannt? Knochenmarkpunktion 3: SM, KIT D816V Nachweis insgesamt 4 verschiedene Pathologen, in keiner Anforderung V.a. SM
nach 11/2 Jahren Diagnosestellung: ASM (+ Eosinophilie) Therapie: Midostaurin im Rahmen CPU (Compassionate Use Program =
Härtefallprogramm)
Seite 33Seite 33
Casus 2 – Patient 64 Jahre Symptome (2 Monate):
Druckgefühl Oberbauch, Bekannte Hauterscheinungen – wurden nie abgeklärtzunehmende Müdigkeit, Nachtschweiß
Knochenmarkpunktion (Dx SM; Nachweis D816V), dann Hautbiopsie (-> Mastzellen) Vorstellung UKA: Re-KMP, Referenzpathologie
letztlich Dx MCL Therapie mit Midostaurin im Rahmen CUP, darunter deutliche klinische Besserung
"Systemische Mastozytose mit starker, diffus-kompakterInfiltration eines extrem hyperzellulären und texturgestörtenKnochenmarks (in dem übersandten Beckenkammtrepanatca. 70% - 80%). Eine definitive Subtypisierung dersystemischen Mastozytose gelingt nicht, jedoch passt derhistomorphologische Knochenmarkbefund bei Vorliegenentsprechender klinischer Parameter durchaus zu einerSmoldering Form oder auch aggressiven systemischenMastozytose (SSM bzw. ASM). Eine Mastzellleukämiesollte durch entsprechende zytomorphologisch-quantitativeAnalysen von Markausstrichen nachgewiesen oderausgeschlossen werden. Aufgrund einer fokal betonten, hierjedoch signifikanten Vermehrung von Monozyten, ist einemit der systemischen Mastozytose assoziierte, nicht-mastozytäre hämatologische Neoplasie durchaus möglich(signifikante Blutmonozytose wie bei chronischermyelomonozytärer Leukämie?). Eine SM-AHNMD lässtsich hiernach wieder ausschließen noch mit Sicherheitdiagnostizieren. Über die KIT-Mutationsanalyse wirdergänzend und abschließend nachberichtet. "