FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL TELZIR COMPRIMIDOS
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FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL TELZIR COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 700 mg COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido contiene 700 mg de fosamprenavir en forma de fosamprenavir de calcio. Para obtener información sobre excipientes, véase Lista de Excipientes. PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA Los comprimidos se encuentran recubiertos. Tienen forma capsular y son de color rosa. Son biconvexos y se encuentran marcados con el código GXLL7 en una de sus caras. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Indicaciones terapéuticas TELZIR está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de pacientes infectados por el Virus de Inmunodeficiencia Humana tipo 1 (VIH-1). Dosis y método de administración La terapia la debe iniciar un médico con experiencia en el manejo de infecciones por VIH. Todos los regímenes deben administrarse en combinación con otros agentes antirretrovirales. Dosis bajas de ritonavir pueden aumentar el perfil farmacocinético de amprenavir. No se recomienda usar dosis combinadas de TELZIR con ritonavir más altas que las recomendadas (Ver Advertencias y Precauciones). Las dosis orales recomendadas para TELZIR, solo, o en combinación con ritonavir, se dan más adelante. La administración de TELZIR, una vez al día, con o sin dosis bajas de ritonavir, no se recomienda en pacientes adultos que ya hayan recibido inhibidores de la proteasa. No se recomienda la administración de fosamprenavir sin el agregado de una dosis baja de ritonavir en pacientes pediátricos y adolescentes que hayan recibido previamente terapia antirretroviral. TELZIR se administra oralmente. Adultos (18 años de edad o mayores) Los comprimidos de TELZIR pueden tomarse con o sin alimentos. La formulación de TELZIR también se encuentra disponible en suspensión oral, para emplearse en adultos que no puedan deglutir comprimidos.
FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL TELZIR COMPRIMIDOS
Microsoft Word - IPTelzir PDS29-IPI23 aprobadoCOMPOSICIÓN
CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 700 mg de fosamprenavir en forma de
fosamprenavir de calcio. Para obtener información sobre
excipientes, véase Lista de Excipientes.
PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA
Los comprimidos se encuentran recubiertos. Tienen forma capsular y
son de color rosa. Son biconvexos y se encuentran marcados con el
código GXLL7 en una de sus caras.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Indicaciones terapéuticas
TELZIR está indicado en combinación con otros agentes
antirretrovirales para el tratamiento de pacientes infectados por
el Virus de Inmunodeficiencia Humana tipo 1 (VIH-1).
Dosis y método de administración
La terapia la debe iniciar un médico con experiencia en el manejo
de infecciones por VIH.
Todos los regímenes deben administrarse en combinación con otros
agentes antirretrovirales.
Dosis bajas de ritonavir pueden aumentar el perfil farmacocinético
de amprenavir. No se recomienda usar dosis combinadas de TELZIR con
ritonavir más altas que las recomendadas (Ver Advertencias y
Precauciones). Las dosis orales recomendadas para TELZIR, solo, o
en combinación con ritonavir, se dan más adelante.
La administración de TELZIR, una vez al día, con o sin dosis bajas
de ritonavir, no se recomienda en pacientes adultos que ya hayan
recibido inhibidores de la proteasa.
No se recomienda la administración de fosamprenavir sin el agregado
de una dosis baja de ritonavir en pacientes pediátricos y
adolescentes que hayan recibido previamente terapia
antirretroviral.
TELZIR se administra oralmente.
Los comprimidos de TELZIR pueden tomarse con o sin alimentos.
La formulación de TELZIR también se encuentra disponible en
suspensión oral, para emplearse en adultos que no puedan deglutir
comprimidos.
Pacientes que no habían recibido tratamiento previamente:
• TELZIR 1400 mg dos veces al día (sin ritonavir).
• TELZIR 1400 mg una vez al día más ritonavir 100 ó 200 mg una vez
al día.
• TELZIR 700 mg dos veces al día más ritonavir 100 mg dos veces al
día.
Pacientes que han usado previamente inhibidor de proteasa
• TELZIR 700 mg dos veces al día más ritonavir 100 mg dos veces al
día.
Lactantes, Niños y Adolescentes (de 4 semanas* a 17 años de edad)
TELZIR con ritonavir debe administrarse solamente a lactantes
nacidos desde la semana 38 de gestación en adelante y que hayan
cumplido una edad postnatal de 28 días. * La suspensión oral de
TELZIR es la formulación recomendada para la dosificación más
exacta basada en el peso corporal en niños. El régimen para adultos
con TELZIR comprimidos, 1400 mg, administrados dos veces al día,
puede prescribirse a pacientes pediátricos, que no hayan recibido
tratamiento previamente, que pesen mínimo 47 kg y que puedan
deglutir comprimidos enteros.
El régimen para adultos con TELZIR comprimidos, 700 mg dos veces al
día, más 100 mg de ritonavir dos veces al día, para pacientes que
hayan o no recibido inhibidores de proteasa, puede prescribirse a
niños y adolescentes que pesen mínimo 39 kg y puedan deglutir
comprimidos enteros.
Los comprimidos pueden ser administrados con o sin alimentos.
Niños (menores de 4 semanas de edad) La seguridad y eficacia de
TELZIR no ha sido establecida en esta población de pacientes.
Pacientes de edad avanzada Aún no se ha estudiado la
farmacocinética del fosamprenavir en pacientes mayores de 65 años
de edad (Vea Propiedades farmacológicas).
• Insuficiencia renal No se considera necesario ajustar la dosis de
fosamprenavir en pacientes con insuficiencia renal (Vea Propiedades
farmacológicas). • Insuficiencia hepática En el ser humano, el
fosamprenavir se convierte en amprenavir. La principal ruta de
eliminación del amprenavir es el metabolismo hepático. Para adultos
con insuficiencia hepática leve (calificación Child-Pugh:
5-6):
TELZIR debe ser administrado con precaución y a una dosis reducida
de 700 mg dos veces al día sin ritonavir ó 700 mg de TELZIR dos
veces al día, con 100 mg de ritonavir una vez al día. Para adultos
con insuficiencia hepática moderada (calificación Child-Pugh: 7-9):
TELZIR debe ser administrado con precaución y a una dosis reducida
de 700 mg de TELZIR dos veces al día sin ritonavir ó 450 mg de
TELZIR dos veces al día, con 100 mg de ritonavir una vez al día.
Debe utilizarse la suspensión oral de TELZIR para administrar la
última dosis señalada. Para adultos con insuficiencia hepática
severa (calificación Child-Pugh: 10-15): TELZIR debe ser
administrado con precaución y a una dosis reducida de 350 mg dos
veces al día, sin ritonavir ó 300 mg de TELZIR dos veces al día con
100 mg de ritonavir una vez al día. Debe utilizarse la suspensión
oral de TELZIR para lograr estas dosis. Inclusive con estos ajustes
posológicos en adultos con insuficiencia hepática, algunas personas
podrían experimentar concentraciones plasmáticas de amprenavir y
ritonavir superiores a las anticipadas, debido a la variabilidad
interpacientes. Por lo tanto, se deben realizar pruebas adecuadas
de laboratorio para conocer la función hepática antes de iniciar la
terapia, y a intervalos periódicos durante el tratamiento (Véase
Advertencias y Precauciones).
No hay dosis recomendada para niños (de 4 semanas a menores de 12
años de edad) y adolescentes (12 a 17 años de edad) con
insuficiencia hepática.
Contraindicaciones
La formulación TELZIR no debe administrarse concomitantemente con
medicamentos cuyos intervalos terapéuticos sean estrechos y sean
sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4). La coadministración
puede causar una inhibición competitiva del metabolismo de estos
medicamentos y crear un potencial de eventos adversos graves o
potencialmente mortales, o ambos, como arritmia cardiaca (por
ejemplo: astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida), hipotensión
(por ejemplo, el bloqueador alfa alfuzosina), sedación prolongada o
depresión respiratoria (por ejemplo: triazolam, midazolam,
quetiapina) o vasoespasmo periférico e isquemia (por ejemplo:
ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (Vea
Interacciones).
La combinación de TELZIR/Ritonavir no debe administrarse
concomitantemente con sildenafil cuando se utilice en el
tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (para el uso de
sildenafil en pacientes con disfunción eréctil, véase Advertencias
y Precauciones, Interacciones). Existe un mayor potencial de
eventos adversos serios asociados con sildenafil.
Si la formulación TELZIR se coadministra con ritonavir también se
contraindican los agentes antiarrítmicos flecainida y propafenona,
así como el medicamento antipsicótico lurasidona Favor de consultar
la información completa sobre prescripción del ritonavir para
conocer otras interacciones medicamentosas potenciales (Véase
interacciones).
No se debe administrar la formulación de TELZIR concomitantemente
con rifampicina por las grandes disminuciones esperadas en las
concentraciones plasmáticas de amprenavir (Vea
Interacciones).
Advertencias y Precauciones:
Se debe advertir a los pacientes que la formulación TELZIR, o
cualquier otra terapia antirretroviral vigente, no cura el VIH, aún
pueden desarrollar infecciones oportunistas, y otras complicaciones
de la infección por el VIH.
No se ha demostrado que las terapias antirretrovíricas actuales,
incluyendo TELZIR, prevengan el riesgo de transmisión del VIH a
otras personas a través del contacto sexual o por contaminación
sanguínea. Se deben seguir tomando las precauciones adecuadas.
TELZIR contiene un grupo sulfonamida. Se desconoce el potencial de
sensibilidad cruzada entre fármacos de la clase sulfonamida y
TELZIR. En estudios pivotales realizados con TELZIR, no se encontró
evidencia de un aumento en el riesgo de ocurrencia de exantemas en
pacientes con antecedentes de alergia a las sulfonamidas que
recibieron TELZIR, frente a aquellos que recibieron TELZIR y no
presentaron alergias a las sulfonamidas. Sin embargo, la
formulación TELZIR debe emplearse con precaución en aquellos
pacientes con alergias conocidas a las sulfonamidas. No se han
establecido la farmacocinética, seguridad y eficacia de TELZIR en
niños menores de 4 semanas. El uso de TELZIR con ritonavir, a dosis
superiores a las aprobadas, ha producido elevaciones en las
concentraciones de aminotransferasas en algunas personas, por lo
cual no se recomienda su uso.
Insuficiencia hepática/renal: La ruta principal para el metabolismo
y excreción del amprenavir es a través del hígado, por lo que se
debe tener precaución y usar dosis reducidas al administrar TELZIR,
con o sin ritonavir a pacientes adultos con insuficiencia hepática
leve o moderada o grave, (vea Posología y método de
administración).
Existe la posibilidad de que los pacientes con hepatitis B o C
subyacente, o que presenten elevaciones muy marcadas en las
concentraciones de aminotransferasas antes del tratamiento, se
encuentren en mayor riesgo de desarrollar aumentos en las
concentraciones de aminotransferasas. Antes de iniciar la terapia,
y a intervalos periódicos de tiempo durante el tratamiento, deberán
realizarse pruebas de laboratorio adecuadas. Debido a la
insignificante depuración renal del amprenavir, no se esperan
concentraciones plasmáticas aumentadas en pacientes con
insuficiencia renal. Dado que el amprenavir exhibe un alto grado de
fijación a proteínas plasmáticas, es poco probable que la
hemodiálisis o la diálisis peritoneal lo remuevan
significativamente. Medicamentos – interacciones potenciales:
Amprenavir, al igual que otros inhibidores de las proteasas del VIH
es un inhibidor de la enzima citocromo P450 3A4. No se debe
administrar TELZIR concomitantemente con medicamentos que tengan
una ventana terapéutica estrecha y sean sustratos del CYP3A4.
También existen otros agentes que pueden dar como resultado
interacciones farmacológicas serias y/o potencialmente fatales, por
lo que se aconseja tener cuidado cuando se coadministra
fosamprenavir con productos medicinales que son inductores,
inhibidores o sustratos de la CYP3A4 (Vea Contraindicaciones e
Interacciones).
La coadministración de fosamprenavir o fosamprenavir/ritonavir con
otros antineoplásicos metabolizados por CYP3A (por ejemplo,
dasatinib, nilotinib, ibrutinib, vinblastina y everolimus) puede
incrementar las concentraciones de estos medicamentos, lo cual
aumenta potencialmente el riesgo de eventos adversos normalmente
asociados con estos agentes.
Por favor consulte la información correspondiente del producto para
estos medicamentos (véase Interacciones).
No se recomienda la administración concomitante de TELZIR y
halofantrina, ya que podrían producirse aumentos en las
concentraciones de halofantrina, lo cual elevaría potencialmente el
riesgo de incidencia de efectos adversos graves, como por ejemplo
arritmias cardiacas (Véase interacciones).
No se recomienda la administración concomitante de TELZIR y
delavirdina, debido a que se han observado reducciones
significativas en las concentraciones de este último fármaco (Véase
interacciones).
No se recomienda la administración concomitante de TELZIR (sin
ritonavir) y raltegravir debido a que se ha observado una
significativa reducción en las concentraciones de ambos amprenavir
y raltegravir (véase Interacciones).
Antivirales actuando directamente en el virus de la Hepatitis C
(VHC):
Cuando medicamentos antivirales actuando directamente en el virus
de la Hepatitis C (DAA), que son metabolizados por la CYP3A4 o son
inductores/inhibidores de CYP3A4, son coadministrados con
fosamprenavir con/sin ritonavir, se espera se alteren sus
concentraciones plasmáticas debido a la inhibición o inducción de
la actividad de la enzima CYP3A4. Estas interacciones pueden llevar
a:
Reacciones adversas clínicamente significativas debido a mayor
exposición al fosamprenavir/ritonavir o medicación
concomitante.
Pérdida del efecto terapéutico de fosamprenavir/ritonavir o
medicación concomitante y posible desarrollo de resistencia.
Por lo tanto, no se recomienda la coadministración de fosamprenavir
con/sin ritonavir con medicamentos VHC DAA, los cuales son
metabolizados por la CYP3A4 o son inductores/inhibidores de la
CYP3A4, debido a la potencial interacción (por ejemplo: telaprevir,
boceprevir, simeprevir, paritaprevir). En caso de terapia
concomitante VHC DAA para hepatitis C, por favor refiérase a la
información del producto relevante para estos medicamentos.
Los inhibidores de la reductasa HMG-CoA lovastatina y simvastatina,
son altamente dependientes de la CYP3A4 para su metabolismo, por lo
que no se recomienda el uso concomitante de TELZIR con simvastatina
o lovastatina debido al aumento en el riesgo de miopatía,
incluyendo rabdomiólisis. Se debe tener precaución al emplear
TELZIR en forma concomitante con atorvastatina, la cual se
metaboliza en menor grado a través de la CYP3A4. En esta situación,
se debe considerar hacer una reducción en la dosis de
atorvastatina. Si se indica un tratamiento con algún inhibidor de
la reductasa HMG-CoA, se recomienda pravastatina o fluvastatina
(Véase Interacciones).
No se recomienda el uso concomitante de TELZIR con ritonavir y
propionato de fluticasona, u otros glucocorticoesteroides
metabolizados por la isoenzima CYP3A4, a menos que el beneficio
potencial del tratamiento exceda el riesgo de experimentar efectos
sistémicos debidos a corticoesteroides, incluyendo Síndrome de
Cushing y supresión adrenal (Véase interacciones). Aunque la(s)
isoenzima(s) responsables del metabolismo del bepridil no ha(n)
sido elucidada(s), las rutas metabólicas primariamente responsables
del metabolismo del bepridil están mediadas por el sistema
enzimático CYP450. Debido a que el amprenavir es un inhibidor de la
isoenzima CYP 3A4, la isoenzima CYP450 más comúnmente responsable
del metabolismo del fármaco, y debido al aumento en la exposición
plasmática al bepridil el riesgo de arritmia potencialmente fatal
puede aumentar, por lo que se requiere cuidado cuando se
coadministran fosamprenavir y bepridil.
Pueden ocurrir interacciones farmacológicas serias y/o
potencialmente fatales entre amprenavir y amiodarona, lidocaína
(sistémica), antidepresivos tricíclícos, quinidina y warfarina. Se
recomienda vigilar las concentraciones (warfarina – vigilar el
Coeficiente Internacional Normalizado) de estos agentes, ya que
esto minimiza el riesgo de que se presenten problemas potenciales
de seguridad con el uso concomitante.
No se recomienda el uso concomitante de inhibidores de PDE5 (por
ejemplo, Sildenafil) para el tratamiento de la disfunción eréctil
en pacientes que reciben tratamiento con TELZIR. Se esperaría que
el uso concomitante de TELZIR con inhibidores de PDE5 aumentara
sustancialmente las concentraciones de este inhibidor, lo cual
podría dar lugar a efectos adversos asociados con el inhibidor de
PDE5, incluyendo hipotensión, síncope, cambios visuales y priapismo
(Véase Interacciones).
La coadministración de amprenavir con rifabutina produce un aumento
del 200% en las concentraciones plasmáticas de rifabutina (área
bajo la curva – ABC). Se recomienda una reducción en la dosis de
rifabutina de al menos 50% de la dosis recomendada y que se vigile
clínicamente a los pacientes cuando se administra con TELZIR. Al
coadministrar ritonavir, sería de esperarse que se produjera un
mayor aumento en las concentraciones de rifabutina. Al administrar
este medicamento junto con TELZIR y ritonavir, se recomienda hacer
una reducción en la dosificación de rifabutina de cuando menos un
75% de la dosis recomendada. Se debe instituir una vigilancia
clínica de los pacientes (Véase Interacciones).
No se recomienda el uso concomitante de TELZIR y productos que
contengan Hypericum perforatum (también conocido como Hierba de San
Juan). Un estudio farmacocinético con indinavir indica que el
Hypericum perforatum puede reducir las concentraciones séricas de
amprenavir cuando se administran concomitantemente (Véase
Interacciones).
Debido a que puede haber un riesgo incrementado de elevación de las
aminotransferasas hepáticas, así como alteraciones en las
concentraciones hormonales por la coadministración de TELZIR,
ritonavir y anticonceptivos orales, se recomienda utilizar métodos
anticonceptivos no hormonales alternativos en mujeres con potencial
de procreación (Véase Interacciones).
No se dispone de información relacionada con la administración
concomitante de TELZIR y ritonavir con estrógenos y/o
progestágenos, cuando se utilizan en terapias de reemplazo
hormonal. Aún no se establecen los perfiles de eficacia y seguridad
de estas terapias con TELZIR y ritonavir.
Exantema/reacciones cutáneas:
La mayoría de los pacientes con exantema leve a moderado pueden
continuar la terapia con TELZIR. La administración de
antihistamínicos adecuados (por ejemplo, diclorhidrato de
cetirizina) puede reducir el prurito y acelerar la resolución del
exantema. Se han comunicado reacciones cutáneas severas y
potencialmente mortales, con inclusión del síndrome
Stevens-Johnson, en menos del 1% de los sujetos incluidos en el
programa de desarrollo clínico. Se debe discontinuar
permanentemente el tratamiento con TELZIR en caso de exantema
severo, o en caso de exantema de moderada intensidad con síntomas
sistémico o de mucosas. (Véase Efectos Adversos). Pacientes
hemofílicos:
Se ha informado de aumentos en el sangrado, incluyendo hematomas y
hemartrosis espontáneos en la piel de pacientes hemofílicos tipo A
y B, tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes
se administró adicionalmente el factor VIII. En más de la mitad de
los casos comunicados, el tratamiento con inhibidores de las
proteasas continuó o se reinició si hubiera sido discontinuado. Se
ha propuesto una relación causal, aunque no se han dilucidado los
mecanismos de acción. Por tanto, se debe advertir a los pacientes
hemofílicos sobre la posibilidad de un aumento del sangrado.
Hiperglicemia:
Se ha informado la aparición de casos nuevos de diabetes mellitus,
hiperglicemia o exacerbación de la diabetes mellitus existente, en
pacientes tratados con terapia antirretroviral, incluyendo
inhibidores de las proteasas. Algunos pacientes debieron iniciar o
ajustar la dosis de insulina o agentes hipoglicémicos orales para
el tratamiento de estos eventos. En algunos casos, ocurrió
cetoacidosis diabética. No se ha establecido aún una relación
causal entre la terapia con inhibidores de proteasas y estos
eventos.
Aumento de grasa corporal:
La terapia antirretroviral combinada, incluyendo regímenes con un
inhibidor de proteasa, se puede asociar con un aumento de la grasa
corporal en algunos pacientes. Aún no se ha establecido una
relación causal.
Elevaciones de lípidos:
El tratamiento con TELZIR ha provocado un incremento en la
concentración de triglicéridos y colesterol. Deben realizarse
pruebas de triglicéridos y colesterol previamente al inicio de la
terapia con TELZIR y a intervalos periódicos durante la terapia.
Los trastornos lipídicos deben tratarse según sea clínicamente
adecuado.
Síndrome de Reconstitución Inmunitaria:
Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en
pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune severa al
momento de iniciar la Terapia Antirretroviral (TAR), puede aparecer
una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes
o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un
empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han
observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la
terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de
estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones
por micobacterias generalizadas y/o localizadas, y neumonía
por
Pneumococystis jirovecii (P. carinii). Se debe evaluar, sin demora
alguna, cualquier síntoma inflamatorio que se presente y establecer
un tratamiento cuando sea necesario. Se ha reportado la ocurrencia
de enfermedades autoimmunes (tales como la enfermedad de Graves,
polimiositis y el síndrome de Guillain-Barre) en el contexto de la
reconstitución inmunitaria, sin embargo, el tiempo de aparición es
más variable, y puede ocurrir muchos meses después del inicio del
tratamiento y algunas veces pueden ser de presentación
atípica.
INTERACCIONES Se han realizado estudios sobre la farmacocinética de
interacciones farmacológicas específicas entre fosamprenavir y
otros medicamentos. Además, estudios extensos sobre interacciones
han sido realizados entre amprenavir, el metabolito activo del
fosamprenavir, y otros medicamentos. Dado que el fosamprenavir se
convierte rápido y extensamente a amprenavir en el epitelio
intestinal, y debido a que el fosamprenavir brinda exposiciones
plasmáticas de amprenavir comparables a las formulaciones de
amprenavir, los estudios de las interacciones farmacológicas
realizados con éste se pueden extrapolar al fosamprenavir.
Sólo se han llevado a cabo estudios de interacciones en
adultos.
Interacciones que involucran la CYP3A4
Amprenavir, el metabolito activo del fosamprenavir se metaboliza
principalmente en el hígado por la CYP3A4. Por tanto, los fármacos
que comparten esta ruta metabólica o modifican la actividad de la
CYP3A4 pueden modificar la farmacocinética del amprenavir. De
manera similar, la administración del fosamprenavir puede modificar
la farmacocinética de otros fármacos que comparten esta ruta
metabólica (Vea Contraindicaciones y Advertencias y
Precauciones).
Los medicamentos listados a continuación incluyen ejemplos de
sustratos, inhibidores, o inductores de la CYP3A4 que podrían
interactuar con fosamprenavir cuando se usan concomitantemente.
Esta lista no es exhaustiva. En algunos casos la significancia
clínica de estas interacciones potenciales es desconocida y no ha
sido estudiada. Por lo tanto, los pacientes deberían ser
monitoreados para toxicidades asociadas con tales medicamentos
cuando se usan en combinación con fosamprenavir.
El ritonavir es un potente inhibidor de la isoforma CYP3A del
citocromo P450. El ritonavir también inhibe la CYP2D6 e induce las
CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, y la glucuronosil transferasa. El
amprenavir es un inhibidor menos potente de la CYP3A4 que el
ritonavir.
Se debe consultar la información completa de prescripción para
ritonavir en caso de usar dosis bajas de ritonavir para mejorar el
perfil farmacocinético del amprenavir.
• Asociaciones contraindicadas (Véase Contraindicaciones):
No se debe administrar TELZIR concomitantemente con medicamentos,
cuyos intervalos terapéuticos sean estrechos, y sean sustratos del
citocromo P450 3A4 (CYP 3A4). La coadministración puede causar una
inhibición competitiva del metabolismo de estos medicamentos y
crear un potencial de eventos adversos graves y/o potencialmente
fatales como arritmia cardiaca (por ejemplo: astemizol,
terfenadina, cisaprida, pimozida), hipotensión (por ejemplo, el
bloqueador alfa alfuzosina), sedación prolongada o depresión
respiratoria (por ejemplo: triazolam, midazolam, quetiapina) o
vasoespasmo periférico o isquemia (por ejemplo: ergotamina,
dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (Vea
Contraindicaciones).
La combinación de TELZIR/ritonavir no debe administrarse
concomitantemente con sildenafil cuando se utiliza para el
tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Existe un mayor
potencial de eventos adversos serios asociados con sildenafil
(véase Contraindicaciones).
La rifampicina reduce el área bajo la curva (ABC) plasmático de
amprenavir en aproximadamente un 82%. TELZIR no se debe administrar
concurrentemente con rifampicina debido a que se esperan grandes
disminuciones de las concentraciones plasmáticas de amprenavir
(Véase Contraindicaciones).
• Asociaciones adicionales, precauciones para su uso :
Agentes antirretrovirales:
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa:
Efavirenz: se ha visto que el efavirenz disminuye la Cmáx, ABC, y
Cmin,ss del amprenavir en aproximadamente 40% en adultos. No se
pueden dar recomendaciones posológicas para la coadministración de
TELZIR y efavirenz.
La administración concurrente de efavirenz (600 mg una vez al día)
con el régimen de TELZIR y ritonavir una vez al día (fosamprenavir
1400 mg una vez al día y ritonavir 200 mg una vez al día) disminuyó
el ABC plasmática de amprenavir en 13% y la Cmin en 36%. Un aumento
en la dosis de ritonavir a 300 mg una vez al día mantuvo las
concentraciones plasmáticas de amprenavir. Cuando se coadministró
el efavirenz (600 mg una vez al día) con el régimen de TELZIR y
ritonavir dos veces al día (fosamprenavir 700 mg dos veces al día y
ritonavir 100 mg dos veces al día) las concentraciones plasmáticas
de amprenavir no cambiaron significativamente.
Nevirapina: Al administrar concomitantemente TELZIR (1400 mg
administrados dos veces al día) con nevirapina (200 mg
administrados dos veces al día), se produjo una disminución en el
ABC, la Cmáx y la Cmin de amprenavir del 33%, 25% y 35%
respectivamente. El ABC, la Cmáx y la Cmin de nevirapina sufrieron
un aumento del 29%, 25% y 34%, respectivamente. No es posible hacer
recomendaciones de dosificación para la coadministración de TELZIR
y nevirapina. Se recomienda tener precaución al emplear estos
medicamentos de manera concomitante, ya que TELZIR podría perder
eficacia debido a las concentraciones plasmáticas disminuidas y
potencialmente subterapéuticas.
Cuando TELZIR se combina con ritonavir, el efecto de la nevirapina
se compensa parcialmente por el efecto farmacocinético de refuerzo
del ritonavir. El ABC y la Cmin de amprenavir sufrieron un
decremento del 11% y 19%, respectivamente, mientras que la Cmáx
permaneció inalterada al administrar concomitantemente TELZIR (700
mg administrados dos veces al día) más ritonavir (100 mg
administrados dos veces al día) con nevirapina (200 mg
administrados dos veces al día). El ABC, la Cmáx y la Cmin de
nevirapina sufrieron un aumento del 14%, 13% y 22%,
respectivamente. Por tanto, si se administra nevirapina en
combinación con TELZIR (700 mg administrados dos veces al día) más
ritonavir (100 mg administrados dos veces al día), no es necesario
realizar ajustes en la dosificación.
Aún no se estudia el régimen de dosificación de TELZIR con
ritonavir administrados una vez al día.
Delavirdina: al administrarse concomitantemente con amprenavir, el
ABC, la Cmáx y la Cmin de delavirdina disminuyeron en 61%, 47% y
88% respectivamente. El ABC, la Cmáx y la Cmin de
amprenavir aumentaron en 130%, 40% y 125% respectivamente. Debido a
las considerables reducciones en las concentraciones de
delavirdina, no se recomienda la administración concomitante de
TELZIR con delavirdina. (Véase Advertencias y Precauciones).
No se pueden hacer recomendaciones posológicas para la
coadministración de TELZIR y delavirdina. Se aconseja tener
cuidado, de utilizarse estos productos medicinales
concomitantemente, ya que la delavirdina puede ser menos efectiva
por causa de concentraciones plasmáticas disminuidas y
potencialmente subterapéuticas.
Inhibidores nucleósidos / nucleótidos de la transcriptasa:
No se considera necesario realizar ajustes en la dosis cuando se
coadministran los siguientes agentes antirretroviral con TELZIR:
zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, abacavir y
tenofovir. Inhibidores de las proteasas:
No se puede dar recomendación posológica para el uso de TELZIR en
combinación con inhibidores de proteasas, aparte del ritonavir. Los
datos disponibles sobre interacciones aparecen en las siguientes
secciones.
Ritonavir: Se debe reducir la dosis de TELZIR cuando se usa en
combinación con ritonavir (Véase Dosis y Administración). Por favor
refiérase también a la información para prescribir completa del
ritonavir para información sobre interacciones farmacológicas
adicionales.
Lopinavir/ritonavir: la Cmáx, el ABC y la Cmín de lopinavir no
mostraron cambio alguno (en comparación con los valores observados
cuando se administraron 400 mg/100 mg de lopinavir/ritonavir, dos
veces al día, por dos semanas) cuando se administró la combinación
de lopinavir/ritonavir (533 mg/133 mg administrados dos veces al
día por dos semanas) con TELZIR (1.400 mg administrados dos veces
al día por dos semanas). La Cmáx, el ABC y la Cmín de amprenavir
disminuyeron en un 13%, 26% y 42%, respectivamente, en comparación
con los valores obtenidos al administrar una dosis de 700 mg/100 mg
de TELZIR/ritonavir, dos veces al día, por dos semanas.
Aún no se establecen las dosis adecuadas de la combinación,
respecto a la seguridad y eficacia.
Indinavir: Se administró amprenavir (750 u 800 mg tres veces al
día) por 2 semanas a pacientes tratados concomitantemente con
indinavir (800 mg tres veces al día, en ayunas), aumentaron la
Cmáx, ABC, y Cmín en estado estable de amprenavir en 18%, 33%, y
25%, respectivamente. Comparadas con los datos históricos, la Cmáx,
ABC, y Cmín en estado estable de indinavir disminuyeron en 22%,
38%, y 27%, respectivamente.
Saquinavir: Se administró amprenavir (750 u 800 mg tres veces al
día) por 2 semanas a pacientes tratados concomitantemente con
saquinavir (800 mg tres veces al día, alimentados), la Cmáx, ABC y
Cmín en estado estable de amprenavir disminuyeron en 37%, 32% y 14%
respectivamente. Comparados con los datos históricos, la Cmáx, ABC,
y Cmín en estado estacionario de saquinavir aumentó en un 21%,
disminuyó 19% y disminuyó 48% respectivamente. Nelfinavir: se
administró amprenavir (750 u 800 mg tres veces al día) por 2
semanas a pacientes tratados con nelfinavir concomitante (750 mg
tres veces al día, alimentados), la Cmáx, y Cmín de
amprenavir en estado estacionario disminuyó en un 14% y aumentó
189% respectivamente. Comparados con los datos históricos, la Cmáx,
ABC, y Cmín en estado estable de nelfinavir aumentaron 12%, 15%, y
14%, respectivamente.
Atazanavir: La coadministración de TELZIR (700 mg dos veces al día)
más ritonavir (100 mg dos veces al día) con atazanavir (300 mg una
vez al día) durante 10 días no produjo efecto alguno en el perfil
farmacocinético de las concentraciones plasmáticas de amprenavir en
estado estacionario. El ABC (0-) plasmático del atazanavir sufrió
un decremento de 22%, la Cmáx disminuyó 24% y la C permaneció
inalterada en lo que respecta a los valores obtenidos a partir de
la administración de atazanavir (300 mg una vez al día) más
ritonavir (100 mg una vez al día).
Inhibidores de la Integrasa:
Raltegravir: La coadministración de 1400 mg de TELZIR dos veces al
día y 400 mg de raltegravir dos veces al día en voluntarios sanos
resultó en la disminución de las concentraciones en plasma (valores
en ayunas) de amprenavir (Cmín disminuida al 33%) y raltegravir
(Cmín disminuida al 68%). No es recomendable la coadministración de
TELZIR (sin ritonavir) y raltegravir debido a que puede resultar en
una potencial concentración sub-terapéutica en plasma de amprenavir
(Véase Advertencias y precauciones).
Se observaron reducciones en amprenavir Cmín de 19-33% y
raltegravir Cmín de 36-54% seguido de la coadministración de 700 mg
/100mg de TELZIR /ritonavir dos veces al día y 400 mg de
raltegravir dos veces al día. Se observaron reducciones en
amprenavir Cmín de 17-50% y raltegravir Cmín de 25-41% seguido de
la coadministración de 1400 mg /100 mg TELZIR /ritonavir una vez al
día y 400mg de raltegravir dos veces al día. El significado clínico
de estas reducciones es desconocido.
Dolutegravir: La farmacocinética del amprenavir se mantuvo sin
alteraciones después de la coadministración de TELZIR /ritonavir de
700/100 mg dos veces al día con dolutegravir de 50 mg una vez al
día. El AUC (0-τ), la Cmax y la Cτ del dolutegravir se redujeron en
35%, 24% y 49%, respectivamente, cuando se combinaron con TELZIR
/ritonavir. No se recomiendan ajustes de dosis de TELZIR o
dolutegravir con base en las relaciones de exposición-respuesta
observadas en los datos clínicos. Se debe tener precaución y se
recomienda el monitoreo clínico cuando estas combinaciones se
administren a pacientes resistentes al inhibidor de
integrasa.
Antagonistas de los receptores CCR5
Maraviroc: Se observó disminución del 36% de amprenavir C12h cuando
se co-administró fosamprenavir 700 mg y ritonavir 100 mg dos veces
al día con maraviroc 300 mg dos veces al día, y una disminución de
15% en amprenavir C24h cuando se co-administró fosamprenavir 1400
mg y ritonavir 100 mg una vez al día con maraviroc 300 mg una vez
al día. Los estudios clínicos mostraron eficacia comparable entre
fosamprenavir/ritonavir más maraviroc 150 mg dos veces al día, y
otros IP combinados con maraviroc 150 mg dos veces al día. Aumenta
la exposición aproximadamente al doble de Maraviroc cuando se
administra con fosamprenavir/ritonavir. Si se coadministra
maraviroc con fosamprenavir/ritonavir, la dosis recomendada de
maraviroc es de 150 mg dos veces al día. No se requiere ajuste de
la dosis para la combinación de fosamprenavir con ritonavir.
Productos medicinales anti-hepatitis C
Telaprevir: la administración concomitante de fosamprenavir con
ritonavir y telaprevir resulta en una reducida exposición en estado
de equilibrio al amprenavir y telaprevir. Se desconoce el mecanismo
de interacción. No se recomienda la administración concomitante de
TELZIR con ritonavir y telaprevir. Antibióticos /
Antimicóticos
Claritromicina − ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas
de la claritromicina. Debe considerarse una reducción en la dosis
de claritromicina cuando se coadministre con fosamprenavir y
ritonavir en pacientes con insuficiencia renal. Eritromicina: No se
han realizado estudios farmacocinéticos con fosamprenavir en
combinación con eritromicina, sin embargo, es posible que aumenten
las concentraciones plasmáticas de ambos medicamentos si se
coadministran.
Ketoconazol/Itraconazol: El amprenavir aumenta las concentraciones
plasmáticas de ketoconazol, por lo cual sería de esperarse que
aumentara las concentraciones de itraconazol. No se recomienda
emplear dosis elevadas de ketoconazol e itraconazol (mayores de 200
mg/día), al coadministrarse con TELZIR, sin evaluar el riesgo y los
beneficios.
Rifampicina: La rifampicina es un potente inductor de CYP3A4. La
administración concomitante con amprenavir produjo una reducción de
la Cmín y ABC de amprenavir en 92 % y 82 %, respectivamente. No se
debe usar rifampicina concomitantemente con TELZIR (Véase
Contraindicaciones).
Rifabutina: La coadministración de amprenavir con rifabutina
produce un aumento de 200% en las concentraciones plasmáticas (ABC)
de rifabutina y un aumento de los eventos adversos relacionados con
la rifabutina. Se recomienda una reducción de la dosis de
rifabutina de al menos 50% de la dosis recomendada si se administra
con TELZIR. Al coadministrar ritonavir, sería de esperarse que se
produjera un mayor aumento en las concentraciones de rifabutina. Al
administrar este medicamento junto con TELZIR y ritonavir, se
recomienda hacer una reducción en la dosificación de rifabutina de
cuando menos un 75% de la dosis recomendada. Pueden ser necesarias
reducciones adicionales de la dosificación.
Otros medicamentos:
Antiácidos: el ABC y la Cmáx de amprenavir disminuyeron en 18% y
35% respectivamente, mientras que la Cmin (C12) aumentó en 14%, con
una sola dosis de 1400 mg de TELZIR coadministrada con una sola
dosis de 30 mL de suspensión antiácida (equivalente a 2,75 gramos
de hidróxido de aluminio y 1,8 gramos de hidróxido de magnesio). No
se considera necesario realizar ajustes en la dosis de ninguno de
los respectivos medicamentos, cuando se administran
concomitantemente.
Antagonistas del receptor histamínico H2: Las concentraciones
séricas de amprenavir podrían verse reducidas con el uso
concomitante de antagonistas del receptor H2 de la histamina (por
ejemplo, ranitidina y cimetidina). La administración concomitante
de ranitidina (dosis única de 300 mg) con TELZIR (dosis única de
1400 mg) disminuyó el ABC en un 30% y Cmáx plasmáticas de
amprenavir en 51%, mientras que la Cmín (C12) de amprenavir
permaneció inalterada. No se considera necesario ajustar la dosis
de ninguno de los productos medicinales respectivos cuando se
administran concomitantemente.
Inhibidores de la bomba de protones: La administración concomitante
de esomeprazol (20 mg una vez al día) con TELZIR (1400 mg dos veces
al día) por 14 días no alteró el ABC, la Cmáx o Cmín de amprenavir
en plasma; el ABC en plasma de esomeprazol fue incrementada en un
55% y el tmáx fue retrasado por 1 hora; mientras que la Cmáx se
mantuvo sin cambio. La coadministración de esomeprazol (20 mg una
vez al día) con TELZIR (700 mg dos veces al día) en combinación con
ritonavir (100 mg dos veces al día) por 14 días no alteró el ABC,
Cmáx o Cmín en plasma de amprenavir y no alteró el ABC o Cmáx en
plasma de esomeprazol y el tmáx fue retardado 1 hora. No se
considera necesario el ajuste de la dosis de ninguno de los
respectivos medicamentos cuando se administren de manera
concurrente.
Para algunas sustancias que pueden ocasionar efectos adversos
graves o potencialmente fatales, como la amiodarona, quinidina,
lidocaina (por vía sistémica), antidepresivos tricíclicos, y
warfarina (vigilar INR), se dispone de vigilancia de la
concentración plasmática. Para estos medicamentos, la vigilancia de
la concentración debe ser capaz de reducir el potencial de tener
problemas de seguridad con el uso concomitante con TELZIR. Fármacos
anticonvulsivantes: La administración concomitante de agentes
anticonvulsivantes reconocidos como inductores enzimáticos
(fenitoína, fenobarbital y carbamazepina) con TELZIR sin una dosis
baja de ritonavir es capaz de ocasionar una disminución de las
concentraciones plasmáticas de amprenavir, por lo que se recomienda
precaución.
Fenitoína: Cuando se administró concomitantemente fosamprenavir
(700 mg dos veces al día) más ritonavir (100 mg dos veces al día)
con fenitoína (300 mg una vez al día), el ABC y la Cmin de
amprenavir experimentaron un aumento de 20 % y 19 %,
respectivamente, mientras que la Cmáx permaneció inalterada. El
ABC, la Cmáx y la Cmin de fenitoína disminuyeron 22 %, 20 % y 29 %,
respectivamente. Por tanto, si se administra TELZIR más ritonavir
en combinación con fenitoína, no será necesario cambiar el régimen
posológico de TELZIR más ritonavir. Sin embargo, se recomienda
vigilar las concentraciones plasmáticas de fenitoína y aumentar la
dosis de este fármaco, según sea adecuado. Aún no se estudia el
régimen terapéutico de TELZIR con ritonavir una vez al día.
Benzodiacepinas: Existe la posibilidad de que las concentraciones
séricas de alprazolam, cloracepato, midazolam, diazepam, flurazepam
y triazolam – sufran aumentos, hecho que podría aumentar su
actividad (Véase Contraindicaciones). Bloqueadores del canal de
calcio: Existe la posibilidad de que las concentraciones séricas de
amlodipino, diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina,
nifedipina, nimodipina, nisoldipina, y verapamilo – sufran
aumentos, hecho que podría aumentar su actividad y toxicidad.
Dexametasona: Puede inducir la CYP3A4 y disminuir las
concentraciones plasmáticas de amprenavir. Inhibidores de PDE5: Con
base en los datos de otros inhibidores de proteasas, se espera que
las concentraciones plasmáticas de inhibidores de PDE5 (por
ejemplo, sildenafil) aumenten sustancialmente cuando se
coadministra con TELZIR y puede causar un aumento en los eventos
adversos asociados con inhibidores de PDE5. No se recomienda el uso
concomitante de inhibidores PDE5 para el tratamiento de la
disfunción eréctil o la hipertensión arterial pulmonar. El uso
concomitante de TELZIR está contraindicado en pacientes tratados
con sildenafil para el tratamiento de la hipertensión arterial
pulmonar (véase Contraindicaciones).
Propionato de fluticasona (interacción con ritonavir): En un
estudio clínico en el que se administraron cápsulas de 100 mg de
ritonavir, dos veces al día, de manera concurrente con 200
microgramos de propionato de fluticasona intranasal (una vez al
día), durante siete días en sujetos sanos, las concentraciones
plasmáticas de propionato de fluticasona aumentaron
significativamente, mientras que las concentraciones del cortisol
intrínseco disminuyeron aproximadamente un 86%. Se esperan mayores
riesgos de experimentar efectos sistémicos al administrar
propionato de fluticasona por inhalación oral.
Se han comunicado efectos sistémicos por corticoesteroides,
incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal, en pacientes
que reciben tratamiento con ritonavir y propionato de fluticasona,
administrado por inhalación o vía intranasal; también es de
esperarse que se produzca esta interacción con otros
corticoesteroides metabolizados a través del mecanismo de la
subfamilia 3A del citocromo P450 (Véase Advertencias y
Precauciones).
Por tanto, se debe evitar el uso concomitante de propionato de
fluticasona y ritonavir, a menos que el beneficio potencial para el
paciente exceda el riesgo de experimentar efectos corticoesteroides
sistémicos colaterales.
Halofantrina: Es posible que se produzca un aumento en las
concentraciones plasmáticas de halofantrina al coadministrar este
fármaco con TELZIR, lo cual podría ocasionar un aumento en la
incidencia de efectos adversos asociados con la halofantrina, como
por ejemplo, arritmias cardiacas. No se recomienda su uso
concomitante (Véase Advertencias y Precauciones).
Inhibidores de la reductasa HMG-CoA: Se espera que los inhibidores
de la reductasa HMG- CoA que son altamente dependientes de la
CYP3A4 para su metabolismo, como la lovastatina y simvastatina,
tengan un aumento marcado en las concentraciones plasmáticas cuando
se coadministran con TELZIR. Dado que un aumento en las
concentraciones de inhibidores de la reductasa HMG-CoA puede causar
miopatía, incluyendo rabdomiólisis, no está recomendada la
combinación de estos productos medicinales con TELZIR.
Al administrar concomitantemente atorvastatina (10 mg administrados
una vez al día durante 4 días) con TELZIR (1400 mg administrados
dos veces al día durante dos semanas), la Cmáx y el ABC de
atorvastatina sufrieron un aumento del 304% y 130%,
respectivamente, mientras que la Cmín experimentó un decremento del
10%. La Cmáx, el ABC y la Cmín de amprenavir sufrieron un
decremento del 18%, 27% y 12%, respectivamente. Al emplearse
concomitantemente con TELZIR, se deben administrar dosis de
atorvastatina no superiores a 20 mg/día, instituyendo una
vigilancia cuidadosa en cuanto a indicios de toxicidad ocasionada
por atorvastatina. Se hacen las mismas recomendaciones cuando se
administra atorvastatina junto con TELZIR y ritonavir. El
metabolismo de pravastatina y fluvastatina no depende de la CYP3A4,
y no se esperaban interacciones con los inhibidores de proteasas.
De estar indicado el tratamiento con un inhibidor de reductasa
HMG-CoA, se recomienda pravastatina o fluvastatina (Vea
Advertencias especiales y precauciones especiales para su
uso).
Inmunosupresores: Las concentraciones plasmáticas de ciclosporina,
rapamicina y tacrolimus pueden aumentar con la coadministración con
TELZIR. Por tanto, se recomienda la vigilancia frecuente de la
concentración terapéutica hasta que se estabilizan los
niveles.
Metadona: La coadministración de 700 mg de fosamprenavir y 100 mg
de ritonavir, dos veces al día, con metadona (≤ 200 mg) una vez al
día durante 14 días, disminuyó el ABC(0-) y la Cmáx del enantiómero
activo de la (R-) metadona en 18% y 21%, respectivamente. La
fracción libre de R-metadona experimentó un aumento a las 2 horas
(12,4% vs. 8,5%) y a las 6 horas (11,5% vs.
9,3%), pero las concentraciones plasmáticas de R-metadona libre
(activa) observadas a las 2 y 6 horas no se vieron alteradas de
manera significativa. Con base en la comparación histórica, la
metadona no pareció alterar los parámetros farmacocinéticos del
amprenavir en el plasma. Cuando se administró concomitantemente
amprenavir (sin ritonavir) y metadona, se observaron efectos
similares en las concentraciones de metadona. Con base en estos
datos, no será necesario ajustar la dosificación cuando se
coadministre TELZIR con metadona.
Paroxetina: Las concentraciones plasmáticas de paroxetina podrían
disminuir significativamente al administrar este fármaco de manera
concomitante con TELZIR y ritonavir. Cualquier ajuste realizado en
la dosis de paroxetina deberá basarse en el efecto clínico
producido (tolerabilidad y eficacia).
Esteroides: La coadministración de 700 mg de TELZIR dos veces al
día + 100 mg de ritonavir dos veces al día, de manera concomitante
con Brevinor (0,035 mg de etinilestradiol (EE)/0,5 mg de
noretisterona (NE)) una vez al día, disminuyó el ABC(0-) y la Cmáx
en plasma del EE en 37% y 28%, respectivamente, y disminuyó el
ABC(0-), la Cmáx y la C en plasma de la NE en 34%, 38% y 26%,
respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos (PK) de las
concentraciones plasmáticas de amprenavir en estado estacionario no
se vieron afectadas significativamente por la coadministración de
Brevinor; sin embargo, el ABC (0-) y la Cmáx del ritonavir fueron
45% y 63% superiores, respectivamente, en comparación con los datos
históricos en mujeres que recibieron monoterapia con
TELZIR/ritonavir. Además de disminuir la exposición a los
anticonceptivos hormonales, la coadministración de TELZIR con
ritonavir y Brevinor produjo aumentos clínicamente significativos
en las concentraciones de aminotransferasas hepáticas de algunos
sujetos sanos. Por tanto, se recomienda utilizar métodos
anticonceptivos no hormonales alternativos en mujeres con potencial
de procreación (Véase Advertencias y Precauciones).
Hierba de San Juan o hipérico: Los niveles séricos de amprenavir se
pueden reducir con el uso concomitante de la preparación herbal de
San Juan (Hypericum perforatum) (Vea Advertencias especiales y
precauciones especiales para su uso).
Agentes antineoplásicos:
Antipsicóticos:
Quetiapina: debido a la inhibición de la CYP3A por fosamprenavir,
se espera que aumenten las concentraciones de quetiapina. La
administración concomitante de fosamprenavir y quetiapina está
contraindicada debido a que puede aumentar la toxicidad relacionada
con la quetiapina. Las concentraciones aumentadas de quetiapina en
plasma pueden llevar a un coma.
Lurasidona: en caso de que la administración concomitante con
fosamprenavir sea necesaria, reduzca la dosis de lurasidona.
Consulte la información para prescribir de lurasidona para el uso
concomitante con inhibidores moderados de CYP3A4.
La administración concomitante de fosamprenavir /ritonavir con
lurasidona está contraindicada debido al potencial de reacciones
serias y/o potencialmente mortales (véase
Contraindicaciones).
Uso durante el embarazo y la lactancia
Embarazo
En ratas y conejas preñadas no hubo mayores efectos sobre el
desarrollo embriofetal. La exposición plasmática sistémica (ABC) al
amprenavir en estos estudios fue similar (ratas) o menor (conejas)
que la exposición en pacientes durante los estudios clínicos con
TELZIR. A la vista de la baja exposición en conejas, no se ha
determinado completamente el potencial de toxicidad del desarrollo
de fosamprenavir.
Se ha observado una transferencia placentaria baja a moderada de
amprenavir después de la administración de FPV/RTV 700/100 mg dos
veces al día en mujeres embarazadas (véase Propiedades
farmacológicas). Existen pocos datos clínicos sobre el uso de
fosamprenavir en combinación con otros antirretrovirales durante el
embarazo humano. Los datos limitados sobre el uso de fosamprenavir
durante el embarazo del Registro de Antirretrovirales en el
Embarazo (APR) y los reportes de casos no son suficientes para
informar un riesgo relacionado con el fármaco de defectos
congénitos y aborto (véase Estudios clínicos).
TELZIR debe usarse durante el embarazo sólo si el beneficio
potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Lactancia
Los expertos en el área de la salud recomiendan que, donde sea
posible, las mujeres infectadas con el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) no amamanten a sus hijos para evitar
la transmisión del VIH. En lugares en los cuales la alimentación
con fórmula no sea posible, y se considere la alimentación con
pecho materno durante el tratamiento con antirretrovirales, deben
seguirse las guías locales oficiales de lactancia y
tratamiento.
Basados en datos en animales, se espera que amprenavir pueda
secretarse en la leche materna. No existe información sobre la
transferencia o los efectos de amprenavir en el lactante
amamantado, ni sobre los efectos del fármaco en la producción de
leche.
Efectos sobre la capacidad para conducir y usar maquinaria
No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para
conducir y usar maquinaria.
Efectos Adversos
En estudios clínicos controlados (n = 166) realizados en adultos,
se ha estudiado la seguridad de la formulación TELZIR en
combinación con otros agentes antirretrovirales. Los efectos
adversos comunicados con mayor frecuencia (en más de un 5% de los
sujetos adultos tratados) consistieron en efectos
gastrointestinales (náuseas y diarrea) y exantema. La mayoría de
los efectos adversos asociados con la terapia con TELZIR fueron de
intensidad leve a moderada, de iniciación temprana y, en raras
ocasiones, limitantes del tratamiento. Para muchos de estos casos,
no es claro si los efectos se relacionaron con TELZIR, con la
terapia concomitante
empleada para tratar la enfermedad ocasionada por el VIH, o si
fueron el resultado del proceso patológico.
La mayoría de los efectos adversos que se presentan a continuación
proviene de dos estudios clínicos realizados a gran escala en
pacientes adultos. Se incluyeron los efectos adversos clínicos más
frecuentes, relacionados con los fármacos del estudio, de
intensidad por lo menos moderada (Grado 2 o más) y que se
presentaron en cuando menos 2% de los sujetos.
Los efectos adversos se listan por sistema MedDRA y por clase de
sistema/órgano.
Trastornos metabólicos y nutricionales: Hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia (Véase advertencias y precauciones).
Trastornos del sistema nervioso: Cefalea, parestesia oral.
Trastornos cardiacos: Infarto de miocardio.
Trastornos gastrointestinales: Diarrea, náuseas y vómito.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Exantema, Síndrome
de Stevens Johnson, angioedema.
Durante la terapia, es posible que se presenten erupciones cutáneas
eritematosas o maculopapulares, con o sin prurito. Generalmente, el
exantema se resolverá espontáneamente sin la necesidad de suspender
el tratamiento con TELZIR.
En caso de que se presente exantema severo, o en caso de exantema
de intensidad leve o moderada que esté asociado con signos
sistémicos o mucosos, se deberá suspender definitivamente la
terapia con TELZIR (véase Advertencias y Precauciones).
Trastornos renales y urinarios: Litiasis renal.
Trastornos generales y en el sitio de administración: Fatiga.
Se observó un perfil similar de efectos adversos en las pruebas
clínicas de TELZIR administrado en combinación con dosis bajas de
ritonavir (n = 534).
En algunos pacientes se han comunicado casos de aumento de la grasa
corporal (lipohipertrofia) al administrar regímenes
antirretrovirales incluyendo algún inhibidor de la proteasa.
También se han comunicado anormalidades metabólicas, incluyendo
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la
insulina e hiperglucemia, al administrar un régimen que incluye
algún inhibidor de la proteasa.
Se han comunicado casos nuevos de diabetes mellitus, hiperglicemia
o exacerbación de la diabetes mellitus existente, en pacientes que
reciben terapia antirretroviral con inhibidores de la proteasa
(véase Advertencias y Precauciones).
Han surgido comunicaciones de aumentos en las concentraciones de
creatina-fosfocinasa, mialgia, miositis y, en raras ocasiones,
rabdomiolisis, al administrar inhibidores de la proteasa, más
específicamente en asociación con análogos de nucleósido.
Se han producido comunicaciones de aumentos en el sangrado
espontáneo en pacientes hemofílicos que recibieron terapia
antirretroviral con inhibidores de la proteasa (véase Advertencias
y Precauciones).
En general, las anormalidades de laboratorio clínicamente
significativas que podrían esperarse que se relacionen
potencialmente con el tratamiento con TELZIR consisten en aumentos
en las concentraciones de aminotransferasas, lipasas, así como
hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia.
Pacientes pediátricos: el perfil de seguridad de TELZIR con
ritonavir en pacientes pediátricos se basa en los datos de
seguridad integrada de dos estudios (APV29005 [Datos de semana 24]
y APV20003 [datos finales. Semana 168]) en los que 158 sujetos
infectados con VIH de entre 2 y 18 años que recibieron TELZIR con
ritonavir e inhibidores de la transcriptasa reversa nucleosidica
como terapia de base, y datos de seguridad de un tercer estudio
(APV 20002 [Datos de semana 24]) en el cual 59 sujetos infectados
por VIH-1 con edades entre 4 semanas a <2 años, que recibieron
TELZIR con ritonavir e inhibidores nucleósidos de la transcriptasa
reversa como terapia de base (de ellos, 5 recibieron sólo dosis
únicas de TELZIR con o sin ritonavir) (ver Estudios Clínicos). El
perfil de seguridad de TELZIR sin dosis bajas de ritonavir en niños
se basa en un estudio de cohortes de 20 pacientes de 2 a 6 años de
edad del estudio APV29005. Datos de la semana 48 de los estudios
APV29005 y APV20002 no revelaron nuevos asuntos de seguridad. El
perfil general de seguridad de TELZIR con o sin ritonavir en
pacientes pediátricos fue comparable al observado en estudios
clínicos con adultos. El vómito se presentó más frecuentemente
entre los pacientes pediátricos, particularmente en aquellos que
recibieron TELZIR sólo. En la mayor parte fue leve, aunque el
vómito llevó a la descontinuación de fosamprenavir en un pequeño
número de pacientes.
Sobredosis
No se conoce antídoto para el TELZIR. Se desconoce si la diálisis
peritoneal o la hemodiálisis pueden remover el amprenavir. De
ocurrir sobredosis, se debe vigilar al paciente por evidencia de
toxicidad (Vea Efectos indeseables) y aplicar el tratamiento de
apoyo estándar si fuera necesario.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor de la proteasa
El fosamprenavir es la pro-droga del amprenavir. Es la sal
monocálcica del éster de fosfato del amprenavir y es hidrolizada en
fosfato inorgánico y en metabolito activo amprenavir a medida que
se absorbe en el epitelio intestinal. Amprenavir es un inhibidor
competitivo de la proteasas del VIH no péptido. Interfiere con la
capacidad de la proteasas viral para romper las poliproteínas
precursoras necesarias para la replicación viral. Se ha demostrado
que el fosamprenavir tiene poca o ninguna actividad antiviral o
propiedades de inhibición enzimática in vitro. Cualquier inhibición
observada con fosamprenavir en estos estudios se considera debida a
cantidades residuales de amprenavir.
Mecanismo de acción
El fosamprenavir requiere de metabolismo in vivo para generar la
estructura activa, el amprenavir. En ausencia de metabolismo in
vivo, fosamprenavir tiene una actividad despreciable en los ensayos
enzimáticos y antivirales in vitro, por lo que tales ensayos se
realizan usando amprenavir. El amprenavir es un inhibidor
competitivo de la proteasas del VIH. Bloquea la capacidad de la
proteasa viral para romper las poliproteínas precursoras necesarias
para la replicación viral.
El amprenavir es un inhibidor potente y selectivo de la replicación
in vitro del VIH-1 y VIH-2. En ambientes experimentales aislados,
se demostró sinergismo in vitro en combinación con los análogos de
los nucleósidos incluyendo la didanosina, zidovudina, abacavir y el
inhibidor de proteasas, saquinavir. Se ha demostrado su efecto
aditivo in vitro en combinación con indinavir, ritonavir y
nelfinavir.
La coadministración de ritonavir con TELZIR (a dosis de 700/100 mg,
administrados dos veces al día, ó 1400/200 mg, administrados una
vez al día, de TELZIR/ritonavir) aumenta el ABC plasmático de
amprenavir en aproximadamente el doble y la C,ss plasmática de 4 a
6 veces, comparada con los valores obtenidos al administrar TELZIR
(a una dosis de 1400 mg administrados dos veces al día) como
monofármaco.
Resistencia in vitro
Los experimentos en serie han demostrado que la mutación de la
proteasas I50V es la clave en el desarrollo de la resistencia al
amprenavir in vitro, con la triple variante, I50V+M46I/L+I47V,
siendo la que produce un aumento de más de 10 veces en la CI50 del
amprenavir. Este perfil de resistencia con triple mutación no se ha
observado en otros inhibidores de proteasas ya sea en estudios in
vitro o en el entorno clínico. Las variantes in vitro resistentes
al amprenavir permanecen sensibles al saquinavir, indinavir y
nelfinavir, pero mostraron una reducción en la sensibilidad de tres
a cinco veces al ritonavir.
La triple mutación, I50V+M46I/L+I47V, fue inestable durante el paso
in vitro en presencia de saquinavir, con pérdida de la mutación
I47V, y el desarrollo de resistencia al saquinavir produjo una
re-sensibilización al amprenavir.
El paso de la triple mutación en indinavir, nelfinavir o ritonavir,
produjo la selección de mutaciones adicionales de las proteasas,
conducente a resistencia dual. La mutación I84V, observada
transitoriamente in vitro ha sido seleccionada raras veces durante
la terapia con amprenavir. Datos adicionales recientes de
experimentos con pasajes in vitro también identificaron la
selección de las mutaciones de las proteasas I54M y V32I+I47V por
el amprenavir.
Resistencia in vivo: adultos sin experiencia con inhibidores de
proteasas
El perfil de resistencia visto con amprenavir en la práctica
clínica es diferente al observado con otros inhibidores de
proteasas. Consistente con los primeros experimentos in vitro, el
desarrollo de resistencia al amprenavir durante la terapia, en
muchos casos se asocia con la mutación I50V. Sin embargo, se ha
observado que los tres mecanismos alternativos observados durante
los experimentos de paso in vitro también producen el desarrollo de
resistencia durante el uso de amprenavir en la clínica. El
desarrollo de resistencia al amprenavir durante la terapia puede
incluir las mutaciones I50V ó I54L/M ó V32I+I47V ó, raras veces,
I84V. Cada uno de los cuatro patrones genéticos puede ir acompañado
de mutaciones secundarias adicionales, en particular M46I/L,
y
produce virus con reducción en la sensibilidad al amprenavir, se
retiene alguna resistencia cruzada al ritonavir, y sensibilidad al
indinavir, nelfinavir y saquinavir.
La siguiente tabla resume las mutaciones asociadas con el
desarrollo de sensibilidad fenotípica reducida al amprenavir en
sujetos tratados con amprenavir.
Mutaciones de las proteasas adquiridas con terapias que contienen
amprenavir que se ha demostrado producen una reducción en la
sensibilidad fenotípica al amprenavir:
I50V ó I54L/M ó I84V ó V32I con I47V
En sujetos sin experiencia con tratamiento, se observaron
diferencias significativas con respecto al surgimiento de
resistencia tanto al componente IP como al INTR de los regímenes en
estudio entre los sujetos que recibieron la combinación
TELZIR/ritonavir y aquellos que recibieron TELZIR sin ritonavir así
como aquellos que recibieron nelfinavir. No hubo evidencia (0%) de
selección por TELZIR/ritonavir de mutaciones primarias o
secundarias de las proteasas asociadas con el desarrollo de
resistencia al amprenavir o ritonavir en el estudio APV30002 con
sujetos que no habían recibido tratamiento previo con
antirretrovirales durante 48 semanas.
En contraste, la proporción de sujetos tratados con nelfinavir de
la población virológica en el APV30002 que adquirieron las
mutaciones primarias de la proteasa D30N y / ó L90M, asociadas con
la resistencia al nelfinavir, fue 31% (17/54). Hubo una diferencia
significativa entre los grupos de tratamiento con relación a la
selección de mutaciones primarias o secundarias de la proteasa
(p< 0,001).
La resistencia INTR emergente con el tratamiento fue
significativamente menos frecuente en los sujetos tratados con
TELZIR/ritonavir (4/32, 13%) comparados con los sujetos tratados
con nelfinavir (31/54, 57%) (p<0,001).
La incidencia de mutaciones en las proteasas (mutaciones PRO) que
surgen con el tratamiento asociadas con la resistencia al
amprenavir fue significativamente menor en sujetos que recibieron
TELZIR/ritonavir una vez al día (0%) comparados con TELZIR dos
veces al día sin ritonavir (17%).
El surgimiento de resistencia a INTR con el tratamiento también fue
marcadamente menos frecuente en los sujetos tratados con
TELZIR/ritonavir comparados con TELZIR solo (4/32 (13%) contra
16/29 (55%)).
Aunque la selección de mutaciones en las proteasas no se ha
observado en sujetos en el estudio APV30002 sin experiencia con
TAR, que recibieron TELZIR reforzado con dosis bajas de ritonavir
durante 48 semanas, en el caso que el fosamprenavir produzca la
selección de mutaciones, sería de anticipar que las mutaciones
seleccionadas sean consistentes con las seleccionadas con el
amprenavir, principalmente I50V ó I54L/M ó V32I+/-I47V ó
I84V.
En el estudio APV30001 en sujetos que no habían recibido
previamente terapia antirretroviral, se han observado las
siguientes mutaciones con TELZIR administrado sin refuerzo con
dosis bajas de ritonavir: I54L/M, V32I+I47V y M46I.
Es poco probable que la resistencia cruzada entre amprenavir y los
inhibidores de la transcriptasa reversa ocurra porque los blancos
enzimáticos son diferentes.
No se recomienda TELZIR para uso como monoterapia, por la rápida
aparición de virus resistentes.
Pacientes pediátricos Los estudios con pacientes pediátricos
APV20002 y APV29005 enrolaron 163 sujetos. 34 sujetos habían
confirmado falla virológica hasta la semana 48; se obtuvieron datos
virales pareados para determinar la resistencia emergente al
tratamiento en 22/34 sujetos. Se seleccionaron virus en 9/22
sujetos con falla virológica confirmada quienes habían sido
pareados por información de reducción emergente de la
susceptibilidad al tratamiento farmacológico. 6 de esos 9
recibieron TELZIR/ritonavir, y cinco ya habían recibido
tratamiento, mientras que 3/9 no habían recibido previamente
terapia antirretrovíral y recibieron TELZIR sin ritonavir. La
susceptibilidad reducida al amprenavir se seleccionó en virus de
5/9 sujetos mientras que 6/9 adquirieron la susceptibilidad
reducida por INTR (inhibidores nucleósidos de la transcriptasa
reversa - NRTIs por sus siglas en Inglés). Las mayores mutaciones
asociadas a la resistencia a la proteasa emergieron en virus de
cuatro sujetos en la falla virológica inicial.
Propiedades farmacocinéticas
Luego de la administración oral, fosamprenavir se hidroliza rápida
y casi completamente a amprenavir y fosfato inorgánico antes de
entrar a la circulación sistémica. La conversión de fosamprenavir a
amprenavir pareciera ocurrir principalmente en el epitelio
intestinal.
El ritonavir inhibe el metabolismo del amprenavir, a través de la
inhibición de la CYP3A4, produciendo un aumento en las
concentraciones plasmáticas de amprenavir.
Después de coadministrar TELZIR y ritonavir, se evaluaron las
propiedades farmacocinéticas del amprenavir en sujetos adultos
sanos y en pacientes infectados por el VIH, y no se observaron
diferencias sustanciales entre estos dos grupos.
Para mejorar el sabor y ayudar el cumplimiento del tratamiento, se
recomienda que la administración TELZIR suspensión oral se haga con
alimentos en niños y adolescentes. Las dosis recomendadas de este
grupo se basó en estudios pediátricos donde se administró TELZIR
suspensión oral con alimentos, y por lo tanto, se tomaron en cuenta
las observaciones del efecto de los alimentos (ver Dosis y
Administración).
Absorción
Luego de la administración de múltiples dosis orales de 1400 mg de
TELZIR dos veces al día, el amprenavir fue rápidamente absorbido
con una media geométrica (IC 95%) de la concentración (Cmáx)
plasmática máxima en estado estacionario de amprenavir de 4,82
(4,06-5,72) microgramos/mL ocurrió aproximadamente 1,3 (0,8-4,0)
horas después de la dosis (tmáx). La media geométrica de la
concentración plasmática en estado estacionario más baja (Cmín) de
amprenavir fue 0,35 (0,27-0,46) microgramos/mL y el ABC sobre el
intervalo posológico fue 16,6 (13,8-19,6) h *
microgramos/mL).
Las formulaciones TELZIR en comprimidos y en suspensión oral,
administradas en ayunas, proporcionaron valores equivalentes de ABC
plasmático de amprenavir y, asimismo, la
formulación TELZIR en suspensión oral proporcionó una Cmáx
plasmática de amprenavir 14% superior a la proporcionada por la
formulación oral en comprimidos. La biodisponibilidad absoluta de
fosamprenavir en humanos aún no ha sido establecida.
La administración de la formulación oral de TELZIR en comprimidos
(1400 mg) con una comida rica en grasas no alteró la
farmacocinética plasmática de amprenavir comparada con la
administración de esta formulación en estado de ayuno. Los
comprimidos de TELZIR se pueden tomar con o sin alimentos.
Distribución
El volumen de distribución aparente de amprenavir luego de la
administración de TELZIR es aproximadamente 430 litros (6 L/kg
asumiendo un peso corporal de 70 Kg), lo que sugiere un gran
volumen de distribución, con la penetración de amprenavir
libremente a los tejidos más allá de la circulación
sistémica.
El amprenavir tiene un grado de fijación a proteínas plasmáticas de
un 90%, aproximadamente. Se fija a la glucoproteína ácida alfa1
(GAA) y la albúmina, pero es más afín a la GAA.
Metabolismo
Luego de la administración oral, fosamprenavir se hidroliza rápida
y casi completamente a amprenavir y fosfato inorgánico en la medida
que se absorbe a través del epitelio intestinal. El amprenavir se
metaboliza principalmente en el hígado con menos de un 1% que se
excreta inalterado en la orina. La ruta principal de metabolismo es
a través de la enzima del citocromo P450 CYP3A4. Por lo tanto, los
fármacos que son inductores, inhibidores o sustratos de la CYP3A4
deben usarse con precaución cuando se administran concomitantemente
con TELZIR (vea Contraindicaciones e Interacciones)
Eliminación
Luego de la administración de TELZIR, la vida media del amprenavir
es 7,7 horas. La principal ruta de eliminación del amprenavir es a
través del metabolismo hepático con menos de 3% que se excreta
inalterado en la orina. Los metabolitos representan aproximadamente
14% de la dosis de amprenavir administrada presente en la orina, y
aproximadamente 75% en las heces.
Niños
La farmacocinética de amprenavir posterior a la administración de
suspensión oral y comprimidos de fosamprenavir, con o sin
ritonavir, fue caracterizada en un modelo farmacocinético de
población incluyendo 212 sujetos pediátricos infectados con VIH
enrolados en tres estudios. Se administró Fosamprenavir sin
ritonavir a razón de 30 a 40 mg/kg dos veces al día a niños de 2 a
5 años. Se administró Fosamprenavir con ritonavir a razón de 30
mg/kg de fosamprenavir mas 6 mg/kg de ritonavir una vez al día a
niños de 2 a 18 años de edad, y como fosamprenavir de 18 a 60 mg/kg
más ritonavir 3 a 10 mg/kg a niños de 2 meses a 18 años; el peso
corporal basal fluctuó de 3,2 a 103 kg. La depuración aparente de
amprenavir disminuyó con el aumento de peso y edad. La depuración
aparente ajustada al peso, fue mayor en niños menores de 4 años,
sugiriendo que los niños más jóvenes requieren dosis más altas
mg/kg de fosamprenavir. Basados en el modelo, los regímenes de
dosis recomendados para pacientes pediátricos se predice que
mantendrán una exposición plasmática de amprenavir similar a la de
los estudios.
El promedio geométrico (95% de intervalo de confianza) de los
parámetros farmacocinéticos de amprenavir en estado de equilibrio
por esquema de dosificación recomendada y grupo etario en esta
población se presentan en las siguientes tablas: Tabla 2:
Parámetros farmacocinéticos en estado estacionario para amprenavir
en pacientes pediátricos que recibieron TELZIR con ritonavir dos
veces al día
Edad Dosis
(dos veces al día) Cmax ABC12 Cmin
N (μg/mL) n (μghr/mL) n (μg/mL) 4 semanas a < 2 años
TELZIR
45 mg/kg mas ritonavir 7 mg/kg
13 6,18 (3,93-9,74)
13 28,6 (17,0-48.1)
30 2,07 (1,60-2,68)
ritonavir 3 mg/kg
ritonavir 3 mg/kg
11 9,80 (6,51-14,7)
11 59,7 (37,1-96,2)
15 3,36 (2,44-4,63)
ritonavir 3 mg/kg
12 6,40 (5,02-8,15)
12 48,4 (38,1-61,4)
23 2,42 (1,90-3,07)
ritonavir 100 mg
13 4,93 (3,83-6,34)
13 35,3 (28,2-44,1)
40 2,01 (1,74-2,32)
a La dosis recomendada para 2 a 3 años se basó en el análisis
farmacocinético de la población. Tabla 3: Parámetros
farmacocinéticos en pacientes pediátricos que recibieron
TELZIR
30 mg/kg dos veces al día
Parámetro
ABC(0-12) 9 22,3
(0,406 – 0,750)
Pacientes de edad avanzada La farmacocinética del fosamprenavir no
ha sido estudiada en pacientes mayores de 65 años de edad. Al
tratar a los pacientes ancianos, se debe tomar en consideración el
potencial de disfunción hepática, renal o cardiaca, enfermedades
concomitantes u otras terapias farmacológicas. Insuficiencia renal
No se han realizado estudios específicos en pacientes con
insuficiencia renal. Menos de un 1% de la dosis terapéutica de
amprenavir se excreta inalterada en la orina. El impacto de
la
insuficiencia renal en la eliminación del amprenavir debe ser
mínimo por lo tanto, no se consideran necesarios los ajustes a la
dosis de TELZIR. Insuficiencia hepática En el ser humano, el
fosamprenavir se convierte en amprenavir. La principal ruta
metabólica y de excreción del amprenavir es la hepática. La
farmacocinética plasmática de amprenavir se evaluó en un estudio de
dosis repetidas en sujetos adultos infectados con VIH-1 con
insuficiencia hepática recibiendo TELZIR con ritonavir comparando
con sujetos control con función hepática normal.
Para sujetos con insuficiencia hepática leve (calificación
Child-Pugh de 5-6), se recomienda un régimen de dosificación de 700
mg de TELZIR dos veces al día con dosificación reducida en
frecuencia de ritonavir 100 mg una vez al día (ver Dosis y
Administración), basados en valores plasmáticos de amprenavir
ligeramente mayores Cmax (17%), valores plasmáticos ABC(0-) de
amprenavir ligeramente mayores (22 %), y valores C similares
comparados con sujetos con funcionamiento hepático normal
recibiendo el régimen estándar de TELZIR/ritonavir 700 mg/100 mg
dos veces al día.
Para sujetos con insuficiencia hepática moderada (calificación
Child-Pugh de 7-9), se recomienda un régimen de dosificación de
TELZIR 450 mg dos veces al día con una frecuencia reducida de
ritonavir 100 mg una vez al día (ver Dosis y Administración).
Aunque una dosis de TELZIR 450 mg dos veces al día más ritonavir
100 mg una vez al día se prevé logre niveles plasmáticos totales C
de amprenavir 35 % más bajos, se obtendrán valores plasmáticos C de
amprenavir libre aproximadamente 67 % más altos, que aquellos
observados en sujetos con función hepática normal recibiendo el
régimen estándar de TELZIR con ritonavir 700 mg/100 mg dos veces al
día.
Para sujetos con insuficiencia hepática moderada, el régimen de
TELZIR 700 mg una vez al día más ritonavir 100 mg una vez al día
logra niveles plasmáticos Cpromedio de amprenavir 24 % más bajos,
65 % C, más bajos y aproximadamente 42 % más bajos de la fracción
no ligada C, comparado con sujetos con funcionamiento hepático
normal recibiendo el régimen estándar de TELZIR/ritonavir 700 mg
/100 mg dos veces al día. Así, un régimen de TELZIR comprimidos en
sujetos con insuficiencia hepática moderada no podrían lograr una
farmacocinética plasmática de amprenavir comparable al régimen de
TELZIR/ritonavir 700 mg/100 mg dos veces al día en sujetos con
función hepática normal. Por lo que se debe usar TELZIR suspensión
oral para el tratamiento de este grupo poblacional.
En sujetos con insuficiencia hepática grave (puntuación de 10-13 en
la escala de Child-Pugh), la administración de una dosis reducida
de 300 mg de TELZIR dos veces al día con una frecuencia posológica
reducida de 100 mg de ritonavir una vez al día, produjo un
decremento de 19% en la Cmax plasmática de amprenavir, un
decremento de 23% en el ABC(0-,) y un decremento de 38% en los
valores C, pero se alcanzaron valores C de amprenavir libre en el
plasma similares a los alcanzados en sujetos con una función
hepática normal que recibían el régimen posológico estándar de 700
mg / 100 mg de TELZIR con ritonavir administrados dos veces al día.
A pesar de la reducción en la frecuencia posológica de ritonavir,
los sujetos con insuficiencia hepática grave experimentaron un
incremento de 64% en la Cmax de ritonavir, un incremento de 40% en
la CAVG (por sus siglas en Inglés, average steady-state
concentration) de ritonavir y un incremento de 38% en la C de
ritonavir, en comparación con los valores alcanzados en
sujetos
con una función hepática normal que recibían el régimen posológico
estándar de 700 mg / 100 mg de TELZIR con ritonavir administrados
dos veces al día. Alternativamente, para sujetos adultos con
insuficiencia hepática grave (puntuación Child-Pugh de 10-15): debe
usarse TELZIR con precaución y recibir una dosis reducida de 350 mg
dos veces al día sin ritonavir. TELZIR suspensión oral debe usarse
para alcanzar dosis reducidas en pacientes con insuficiencia
hepática grave.
Embarazo
La farmacocinética de amprenavir (APV) se estudió en mujeres
embarazadas que recibieron FPV/RTV 700/100 mg dos veces al día
durante el segundo trimestre (n=6), en el tercer trimestre (n=9) y
en el puerperio. La exposición a APV fue 25%-35% menor durante el
embarazo. Los valores de la media geométrica de APV (CI 95%) y Ctau
fueron 1,31 (0,97; 1,77); 1,34 (0,95; 1,89) y 2,03 (1,46; 2,83)
µg/mL en el segundo trimestre, tercer trimestre y puerperio,
respectivamente, y estuvieron dentro del intervalo de los valores
en pacientes no embarazadas con varios regímenes con FPV/RTV. Se ha
observado transferencia placentaria baja a moderada según el
cociente de la media geométrica de cuadrados mínimos (CI 95%) entre
las concentraciones en el cordón umbilical y el plasma periférico
materno de 0,27 (0,24; 0,30).
ESTUDIOS CLÍNICOS:
El APV30001 fue un estudio aleatorio abierto para comparar el
tratamiento con TELZIR contra nelfinavir en 249 pacientes 17 años
de edad. Ambas ramas de tratamiento también recibieron abacavir y
lamivudina.
El promedio plasmático del ARN del VIH-1 había disminuido en 3,13 y
3,37 log10 copias/mL al cabo de la semana 48 en las ramas de TELZIR
y nelfinavir, respectivamente.
Con base en el cambio promediado en el tiempo desde la línea base
en el ARN plasmático del VIH-1 (área bajo la curva promedio menos
línea base [AAUCMB por sus siglas en inglés]), el análisis con el
que este estudio obtuvo poder para examinar la no inferioridad, el
tratamiento con TELZIR demostró que no es inferior al tratamiento
con nelfinavir.
El número de sujetos que discontinuaron prematuramente por causa de
fallo virológico fue significativamente mayor en la rama de
nelfinavir (27%) del estudio comparado con el grupo tratado con
TELZIR (14%).
La eficacia y seguridad de la formulación de TELZIR también está
respaldada por los datos de dos estudios en que se coadministró
TELZIR con ritonavir.
En pacientes sin experiencia con antirretrovirales, TELZIR
administrado una vez al día en combinación con dosis bajas de
ritonavir como parte de un régimen que incluyó abacavir y
lamivudina (dos veces al día) demostró una eficacia comparable con
el nelfinavir dos veces al día en combinación con
abacavir/lamivudina al cabo de 48 semanas. En el análisis ITT
(Rebote o Discontinuación = Fallo (RD=F)), 69% de los sujetos que
recibieron TELZIR/ritonavir tuvieron ARN del VIH-1 plasmático por
debajo de 400 copias/mL al cabo de la semana 48, (95% en el
análisis según protocolo) comparado con 68% (91% en el análisis
según protocolo) en la rama de nelfinavir. La gran mayoría de los
sujetos que presentaron reducciones en la carga viral a < 400
copias/mL también mostraron reducciones a < 50 copias/mL, 55% en
el grupo tratado con
TELZIR/ritonavir frente a 53% en el grupo tratado con nelfinavir.
En todos los análisis, es posible considerar al régimen de
TELZIR/ritonavir como no inferior al nelfinavir, basado en el
criterio de valoración a la semana 48 de ARN del VIJ-1 inferior a
400 copias/mL. El número de sujetos que interrumpieron el
tratamiento en forma prematura debido al fracaso virológico, fue
significativamente mayor en el grupo tratado con nelfinavir (15%)
que en el grupo tratado con TELZIR/ritonavir (4%). En los pacientes
que fallaron en el último grupo no hubo evidencia de selección de
ninguna de las mutaciones primarias o secundarias de resistencia de
la proteasas, incluyendo las asociadas con el desarrollo de
resistencia al amprenavir o ritonavir. Esto contrastó con una alta
incidencia (56 %) de desarrollo de mutaciones primarias o
secundarias en la proteasas en la rama de nelfinavir.
La frecuencia de adquisición de mutaciones asociadas con
resistencia al INTR (abacavir, lamivudina) administrado
concomitantemente fue raramente baja en los sujetos tratados con
TELZIR/ritonavir y significativamente más frecuente en los sujetos
tratados con nelfinavir (4/32 (13%) y 31/54 (57%) respectivamente
(p<0,001)).
La ausencia de desarrollo de resistencia y cualquier resistencia
cruzada a otros IPs indica que el fallo de los regímenes que
contienen TELZIR/ritonavir no impacta la sensibilidad o respuesta a
los regímenes posteriores que contengan inhibidores de la
proteasa.
En pacientes experimentados con inhibidores de proteasas al darles
TELZIR en combinación con dosis bajas de ritonavir una vez al día
(1400 mg/200 mg) o dos veces al día (700 mg/100 mg) mostró una
eficacia equivalente durante las 24 semanas comparada con la dosis
fija de la combinación de lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg dos
veces al día). Cada grupo de tratamiento también recibió dos
inhibidores activos de la transcriptasa reversa. Todos los
pacientes en este estudio tenían un fracaso de tratamiento con un
régimen previo de inhibidores de proteasas.
Cada grupo de tratamiento demostró supresión viral medida por el
área bajo la curva promedio menos la línea de base (AAUCMB) para la
carga viral del ARN del VIH-1 en plasma durante el periodo de
estudio de 24 semanas. Ambos regímenes de TELZIR /ritonavir no
fueron inferiores al régimen con lopinavir/ritonavir con base en
las respuestas del AAUCMB, los valores medios (log10 copias/mL)
fueron -1,48 para fosamprenavir/ritonavir una vez al día, -1,50
para TELZIR/ritonavir dos veces al día y -1,66 para
lopinavir/ritonavir.
Pacientes pediátricos y adolescentes
Se ha evaluado la seguridad, el perfil farmacocinético y la
respuesta virológica de TELZIR en pacientes pediátricos de 4
semanas a 18 años de edad. El uso de TELZIR en este grupo
poblacional está soportado por la evidencia de estudios bien
controlados de TELZIR en adultos, con datos adicionales de dos
estudios pivotales abiertos de TELZIR en pacientes pediátricos y
soportados por datos de seguridad de un tercer estudio. No hay
datos disponibles para pacientes pediátricos menores de 4 semanas
de edad. Los dos estudios pivotales, APV29005 (TELZIR con o sin
ritonavir) y APV20002 (TELZIR con ritonavir), evaluaron esquemas de
administración de dos veces al día en combinación con otros agentes
antirretrovirales. El tercer estudio, APV20003, evaluó dosis de
TELZIR con ritonavir una vez al día y proveyó información de
seguridad adicional. Se determinaron dosis y formulaciones (TELZIR
comprimidos o suspensión oral, ritonavir cápsulas o solución oral)
por peso y edad de los pacientes.
De los 109 pacientes en el estudio APV29005, 20 que no habían
recibido inhib