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FOIE ET ALCOOL
Dr A. Mariche , Dr N. Ali Arous
Hôpital Bologhine
Séminaires ateliers ,CHU Mustapha 12/01/11
Objectifs pédagogiques
Connaitre les facteurs de risque de survenue d’une maladie alcoolique du foie (MAF)
Connaitre la physiopathogénie de la MAF
Connaitre les différents aspects de la MAF et leurs complications
Connaitre les moyens thérapeutiques
USA:
4.65% consommation excessive d’alcool
3.81% dépendence alcoolique
44% des décès par hépatopathies sont liés à l’alcool
France:
L’alcool représente 75 % des causes de cirrhose
La prévalence de la cirrhose alcoolique a été estimée entre 1500 et
2500 cas par millions d’habitants
En ALGERIE aucune étude ne s’est intéressée des atteintes
hépatiques liées à l’alcool
1- INTRODUCTION
• Le mot «alcool» est d’origine arabe
• Alcool éthylique = éthanol = C2H5OH
• Produit de la fermentation de matières contenant des hydrates de carbone comme les fruits, les céréales ou les pommes de terre
• Par fermentation naturelle, l’alcool atteint une concentration maximale de 18° (degrés) ou % vol (pourcentage volumétrique)
C’est quoi l’alcool?
Louis PASTEUR
Fermentation
alcoolique
«19ème siècle»
2- PHYSIOPATHOLOGIE
Ingestion orale
Passage dans sang
Absorption gastrique ¼ et intestinale
Cible majeure: CERVEAU
Métabolisme hépatique 75%
Metabolisme de l’Alcool
Necroinflammation
Et/ou apoptose
Peroxydation lipidique
Stress oxydatif
CYP2E1/Fe
Acetaldehyde
ADH
Lesions immuno
logiques(adducts)
Physiopathologie des lésions hépatiques
Acétate
ALDH
Metabolisme de l’Alcool
Necroinflammation
Et/ou apoptose
Peroxydation lipidique
Stress oxydatif
CYP2E1/Fe
Acetaldehyde
ADH
Lesions immuno
logiques(adducts)
permeabilité
intestinale
Endotoxine
KC
Acétate
ALDH
ROS
3 - FACTEURS DE RISQUE
Maladie alcoolique du foie
Fact. génétiques Sexe Mode de consommation IMC
Variété de boisson
alcoolisée? Tabac?
Facts
alimentaires?
Naveau S, Eur J Gastroenterol Hepatol 1991;3:265 / Becker U,. Hepatology 2002;35:868-875
Pelletier S,. Alcohol 2002;37:618-621.
LES SEUILS DE CONSOMMATION DE L ’OMS
Les seuils définis par l ’OMS sont les suivants :
pas plus de 21 verres par semaine pour l ’usage régulier chez l ’homme (3 verres par jour en moyenne)
pas plus de 14 verres par semaine pour l ’usage régulier chez la femme (2 verres par jour en moyenne)
pas plus de 4 verres par occasion pour l ’usage ponctuel
L ’OMS recommande de s ’abstenir au moins un
jour par semaine de toute consommation d ’alcool
5- PRÉSENTATION CLINIQUE
Grande variété de présentation clinique
Les symptômes dépendent de la sévérité et du stade
des lésions hépatiques
Le DC est basé sur une combinaison de caractéristiques :
Quantification de la consommation d’alcool (intérêt des preuves indirectes d’abus d’alcool)
signes cliniques d’une maladie du foie
anomalies biologiques
A- EVALUATION DE L’ABUS D’ALCOOL
La sélection des malades consommateurs à risque et
ceux présentant une alcoolo dépendance est
indispensable pour une PEC convenable
paramètres à rechercher : modèle / type /quantité /
conséquence sociale et psychologique
Les tests biochimiques sont considérés comme
moins sensibles que les questionnaires dans le
dépistage de l’abus d’alcool mais gardent leurs intérêt
dans l’identification des rechutes
DIFFERENTS QUESTIONNAIRES
C A G E " 4 questions ; instrument de dépistage le plus utilisé "
M A S T ( MICHIGAN ALCOHOLISM SCREENING TEST )
A U D I T ( ALCOHOL USE DESORDER IDENTIFICATION TEST )
" 10 questions; identification des buveurs excessifs "
Ils représentent le gold standard pour la quantification de la
consommation d’alcool
•Avez-vous déjà ressenti le besoin de DIMINUER votre consommation de boissons alcoolisées ?
•Votre ENTOURAGE vous a-t-il déjà fait des remarques au sujet de votre consommation ?
•Avez-vous déjà eu l’impression que vous buviez TROP ?
•Avez-vous déjà eu besoin d’ALCOOL dès le matin pour vous sentir en forme ?
•questionnaire CAGE – DETA consiste à poser quatre questions : 2 réponses positives ou plus sont en faveur d’un alcoolisme
MARQUEURS BIOLOGIQUES
GGT « gamma glutamyl transpeptidase »: bio marqueur longtemps utilisé
sensibilité ,spécificité : faible
associée à d’autre bio marqueurs ;elle peut fournir des information dans
le diagnostic d’abus d’alcool ou des problèmes liés à l’alcool
La macrocytose : observée chez les patients consommateurs
sensibilité : faible
La combinaison GGT et VGM ou des changement de ces valeurs
au fil du temps chez les patients hospitalisés peuvent améliorer la
sensibilité DC de l’abus d’alcool
AUTRE :
Déficit en hydrate de carbone transférase : sensibilité
B - DIAGNOSTIC DE LA MALADIE
ALCOOLIQUE DU FOIE
Problématique
absence de marqueurs biologiques permettant d’établir avec
certitude le rôle de l’alcool comme responsable des lésions hépatiques
l’alcool peut faire partie d’autres facteurs causant des lésions
hépatiques
Difficile de préciser le rôle exact de l’alcool chez un malade
présentant une maladie multi factorielle
l’augmentation des transaminases sériques est utilisée pour le
diagnostic des maladie alcooliques du foie
Le taux sérique des ASAT est 2 à 6 fois la limite supérieur dans
H A grave
chez plus de 70 % des patients le rapport ASAT sur ALAT
est > à 2 ; cela a une grande valeur chez les patients sans
cirrhose
• Un rapport > à 3 est très évocateurs d’une MAF
Journal of Hepatology 2010
B -1 EXAMEN PHYSIQUE
Normal Signes de cirrhose avancée
Les caractéristiques de l’examen physique ont généralement une
faible sensibilité
Possibilité de signes orientant vers une étiologie alcoolique :
Hyper parathyroïdie ; maladie de Dupuytren et les signes de féminisation
signes physiques pronostic : associés à un risque accru de mortalité
à 1 an ( E H / CVC/ Angiome stellaire / Asthénie )
intérêt pour les médecins de savoir que l’atteinte hépatique n’est pas la
seule conséquence pathologique liée à l’alcool d’où l’intérêt de rechercher
d’éventuelle défaillance d’autre organes :
Cardiomyopathies
Dysfonctionnement pancréatique
Neurotoxicité alcoolique
Amyotrophie
un examen clinique complet
B-2 IMAGERIE HEPATIQUE
Absence d’examen permettant d’établir la relation de cause à
effet avec l’alcool.
Le diagnostic d’une stéatose ; d’une cirrhose ou d’un CHC peut
être fait par :
ECHOGRAPHIE
TDM
IRM
L’ intérêt est d’éliminer d’autres anomalies telle que :
pathologie biliaire obstructive
Maladies infiltratives
Pathologie néoplasique
B-3 HISTOLOGIE
Les atteintes morphologiques liées à l’alcool représentent
un large éventail de lésions : la stéatose pure ; l’hépatite
alcoolique aigue; la fibrose hépatique avec ou sans stéatose et
la cirrhose
LA STÉATOSE
Premier changement structurel du foie secondaire
à la consommation d’alcool ( 90% des buveurs consommant > 60g/j)
Absence de symptômes cliniques à l’exception parfois d’une HPM
C’est la forme la plus bénignes des MAF caractérisée par
l’accumulation de lipides dans le foie; elle peut régresser après
abstinence ( 4 à 6 semaines)
La progression de la stéatose en stéato hépatite représente l’étape
clef dans le développement des MAF
Histologie : vacuoles graisseuses dans le cytoplasme des hépatocytes
L’HÉPATITE ALCOOLIQUE
Définition =forme sévère d’hépatopathie liée à l’alcool (10 à 35% des
malades stéatosiques )
Présentation clinique variable
Histologie :
Souffrance hépatocytaire ( clarification; ballonisation;necrose)
Corps de Mallory
Infiltrat inflammatoire PNN
LA STEATOFIBROSE ET LA CIRRHOSE
Stéatofibrose :
Prédomine habituellement dans la région Centro lobulaire et les parois
des sinusoides;mais une fibrose portale est habituellement associée
Cirrhose: Fibrose annulaire avec nodules de régénération
Quantité : Homme : 50 à 60 g/j
Femme : 30 à 40g/j
Durée : 10 à 15 ans ???
Rôle important du virus de l’hépatite C
PLACE DE LA PBH
Bien que non indispensable dans la gestion des MAF; elle est utile pour établir le DC
20% des malades ayant des ATCD d’abus d’alcool ont une pathologie coexistente responsable de l’atteinte hépatique
En absence d’éléments clinico-biologiques permettant d’établir le stade et la sévérité de la maladie hépatique ;la PBH retrouve toute sa place
Extension de la maladie
Choléstase +inflammation: mauvais pronostic
Peut prédire la réponse aux CTC dans HA grave
AASLD 2010
TOUTES LES LESIONS DEJA DECRITES PEUVENT COEXISTER SUR
LA MEME PIECE ANAPATH
PAS PATHOGNOMONIQUE D’UNE « MAF »
B-4 TESTS NON INVASIFS
1-Marqueurs directs : Acide hyaluronique ; des dérivés des
collagènes ou des protéoglycanes; des métalloprotéinase
(MMP) el leurs inhibiteurs( TIMP-1)
2-Marqueurs indirect : TP
3-Score de fibrose : Fibrotest / Fibrométre
4-Fibroscan
Ces tests ne sont pas encore validés dans cette situation
Journal of Hepatology 2010
6- PRONOSTIC (1)
Mortalité à court terme
• Forme modérée : survie à 1mois 90%
• Forme sévère : en l’absence de traitement
Décès =40% à 4 semaines
Mortalité à long terme
• Selon le sevrage OH ( améliore la survie )
• Développent d’une cirrhose
PRONOSTIC (2)
Plusieurs systèmes d’évaluation ont été proposé dont le plus utilisé est
le MDF ( MADDREY DISCRIMINANTE FONCTION )
= 4.6 ( temps de prothrombine du patient – temps de
prothrombine du témoin) + bilirubine totale (mg/dl)
Les patients avec un score ≥ à 32 ont le plus grand risque de mortalité avec un taux qui peut atteindre 30 à 50% / mois
les patients avec EH et un score de MDF élevé ont un maximum de risque
C’est un score facile à utilisé; basé sur des tests de laboratoire
L’inconvénient majeur : une fois que le score de 32 est dépassé ; le risque de mortalité est élevé mais pas spécifié
D’AUTRE SYSTÈMES D’ÉVALUATION
1. L’indice combiné clinique et biologique de l’université de TORONTO
2. Le modèle Béclère
3. Le MELD ( Model For End – stage Liver disease
4. GAHS ( the GLASGOW Alcoholic hepatitis score)
les capacités diagnostic du MELD et GAHS ont été testé contre le
MDF et le CHILD -TURCOTTE- PUGH en matière de sensibilité et
de spécificité
Plusieurs études ont également démontré l’utilité de la répétition du
calcul de ces indices au cours de l’hospitalisation incluant MELD ou
MDF 1 fois / semaine et évaluer le changement des scores
AASLD 2010
A – L’ABSTINENCE
La plus importante thérapie chez les patients avec MAF
Modifie et améliore les paramètres biologiques ainsi que les caractères
histologiques; de la pression portale ainsi que la baisse du risque
de progression vers la cirrhose
Améliore la survie à tout les stades de la maladie
Plusieurs médicaments testés pour maintenir l’abstinence :
•Disulfiram (peu de preuve qu’il améliore l’abstinence + mauvaise
tolérance)
•Naltrexone (antagoniste pure des opioïde et contrôle le besoin en alcool
les rechutes à cours terme.
•Acamprosate (Acétyl –homo-taurine) : nouveau TRT ;possède une
similitude avec l’inhibiteur du neuro transmetteur GABA ;il diminue les
symptômes de sevrage; effet sur le maintient que sur l’induction de
l’abstinence
Manque de donnés concernant l’utilisation de ces médicaments en cas
de maladies hépatiques avancées
Recommandations:
Chez les patients présentant des signes de maladie alcoolique du foie, une stricte abstinence doit être recommandée, car la consommation d'alcool continue est associée à la progression de la maladie
Naltrexone ou Acamprosate peuvent être utilisés en combinaison avec une PEC psychologique afin de réduire le risque de rechute
2010
2- TRAITEMENT DE L’HA
L’abstinence : représente le TRT idéal même si le risque de
cirrhose persiste ; après un épisode d’HA il n’y a pas de quantité
sécuritaire de consommation d’alcool qui peut être recommandé
sevrage à vie
Thérapie nutritionnelle
traitement médical : intérêt du score de MDF ++++ > 32
SUPPORT NUTRITIONNEL
La présence d’une malnutrition proteino-calorique ;vitaminique et en oligo
- éléments est une conséquence commune chez les alcooliques
La sévérité de la malnutrition est proportionnellement liée à celle de la
maladie hépatique
les sous groupes ayant atteint les objectifs nutritionnels et un bilan azoté
positif ont une amélioration de la survie par rapport aux autre groupe
Dans une étude publiée; le taux de mortalité était de 3 % chez 30 patients chez lesquels un bilan azoté positif a été obtenu vs 58% chez les patients qui ont gardé une balance azotée négative
Nutrition Therapy 139 AASLD 2010
Recommandations:
Abstinence totale chez tous les patients avec hépatite alcoolique
Evaluation et correction des carences nutritionnelles
AASLD 2010
TRAITEMENT DE RÉFÉRENCE: LA CORTICOTHÉRAPIE
HA GRAVE MDF >32 et/ou EH
Représente la thérapie la plus largement utilisée
Basée sur 13 études cliniques qui remontent à prés de 40ans
05 ont suggéré une baisse de la mortalité à court terme des patients
traités par corticoïde versus ceux traité par placebo alors que 08 n’ont
montré aucun bénéfice.
Les études les plus récentes :
• Méta – analyse = Mathurin ; J Hepatol 2002
• Données de 3 essais randomisés
•113 CTC vs 102 placebo
Survie à J28 : 84% vs 65%
Bien que les doses et les durées de TRT utilisées dans les essais
cliniques sont variables; les meilleurs preuves disponibles suggèrent
une dose de prednisolone de 40 mg/j une durée de 4 semaines
pouvant être poursuivie 2 à 4 semaines supplémentaires
AASLD 2010
Dans toutes les études; l’efficacité des corticoïdes n’a pas été testé
Chez les malades présentant une HA grave associée à :
une IR / une pancréatite concomitante / une infection active qui ont été
des critères d’exclusion
Question importante : la possibilité de ce TRT à être efficace à un
stade avancé de la maladie??
Une étude s’est intéressée à cette question et a suggéré que chez les
patients avec MDF ≥ 54 le risque de mortalité été plus élevé versus
malades non traités (ces donnée doivent être confirmées)
PEUT ON PRÉDIRE LA RÉPONSE AU CTC ?
Bilirubinémie à J7 = facteur pronostic ++
Définit les Répondeurs Biologiques Précoces = Bil J7<J1
N = 238 RBC = 73 %
Corrélation avec la survie à 1 / 2 et 6 mois
Arrêt des corticoïdes chez les non – RBP
Mathurin Hepatology 2003
Modèle de LILLE +++ ( collaboration française multicentrique
combinant 5 variables PC { âge / IR / TP / albumine / Bil à1semaine} )
Le score du modèle fluctue de 0 à 1; il est hautement prédictif de la
mortalité à 6mois (sensibilité : 81% / spécificité 83%)
Un score de LILLE > 0.45 prédit prés de 80% des décès et permet
d’identifier les patients pour lesquels de nouveaux TRT sont requis
SURVIE PROLONGÉE AVEC LA CORTICOTHÉRAPIE?
Bénéfice à long terme de la corticothérapie ?
Comparaison de la survie à 2ans
-Groupe randomisé Cc n = 32
-Groupe randomisé PBO n = 29
-Groupe témoin simulé n = 61
Survie
à 1 an : meilleur dans le groupe traités
à 2 ans: identique environ 50%
Importance du terrain (cirrhose)
Mathurin ‚ Gastroenterology 1996
L’effet bénéfique des corticoïdes s’estompe à distance de l’épisode aigu
AUTRES MOLÉCULES TESTÉES
Pentoxifylline TORENTAL® :inhibe la sécrétion du TNF .
Elle pourrait constituer une alternative aux CTC
Étude randomisée en double aveugle a comparé la Pentoxifylline (1200
mg/j ) au placebo chez 101 patients atteints d’une forme sévère d’HAA‚
à 6 mois ‚le taux de survie du 1er groupe été significativement > à celui
du groupe placebo : 75.5% vs 54%.
L’effet protecteur de la Pentoxifylline semblait lié principalement à une
Prévention du syndrome hépatorénal ( développement d’un SHR chez
4 versus 18 patients respectivement).
RECOMMANDATION
Les patients atteints de maladies graves (c'est à dire un MDF> 32)
pourrait être envisagée pour une thérapie à la Pentoxifylline (400 mg par
voie orale 3 fois par jour pendant 4 semaines), surtout s'il ya des contre-
indications à la corticothérapie (classe I, niveau B).
AASLD 2010
Anticorps anti TNF :
Etude pilote : -sur un petit nombre d’effectifs
-amélioration de la fonction hépatique‚ du MDF
Essai multicentrique français
-Randomisé‚ double aveugle
-HAA sévère MDF : > 32
-Cc-PBO vs Cc-IFX (10mg/kg)
-Arrêt prématuré:
-surmortalité IFX : 39% vs 18%
AASLD 2010 / Naveau‚ Hepatology 2004
Bien q’une justification solide reste pour l’utilisation de la thérapie anti TNF dans l’HA ‚ IL ya une base théorique minimisant cette justification; car la TNF joue un rôle dans la régénération du foie ainsi que l’apoptose. Donc leurs utilisation est limité aux essais cliniques.
LA TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Pas de recommandation actuelle pour l’HAA
La cirrhose alcoolique représente la 2ème indication de TH aux USA +France
TH pour cirrhose OH: bonne survie (80% à 1an)
TH pour cirrhose OH + HAA sévère : même pronostic
Réflexion en cours : TH pour HAA ??
Seul les patients cirrhotique abstinents sont actuellement considérés comme des candidats à une TH
La pluparts des centres internationaux ont retenu une duré minimale d’abstinence de six mois (reste discutée) avant l’inscription sur la liste de TH
La justification principale de l’abstinence c’est qu’elle peut permettre chez certains patients l’amélioration de la fonction hépatocellulaire telle que la greffe n’est plus justifiée
CONCLUSION
L’alcool est toxique et oncogène pour le foie
Les principaux facteurs de risque de MAF sont: la régularité et la quantité de la consommation, le sexe féminin et le surpoids
Le spectre des atteintes hépatiques est large: stéatose cirrhose (CHC)
Le traitement repose sur l’abstinence totale et correction des troubles nutritionnels, en collaborant avec les psychiatres et psychologues
Il n’y a pas de dose minimale d’alcool totalement inoffensive pour le foie