FOCUS MEDICINAE Tartalomjegyzék

Bevezetés ...........................................................................................................................2/Introduction/Dr. Szolnoky Miklós

In memoriam Dr. Szita János ........................................................................................3/In memoriam Dr. János Szita/Dr. Szolnoky Miklós

Intravénás immunglobulinok helye és szerepe a szeptikus betegek ellátásában ........................................................................................................................4/Position and role of immunoglobuline in the treatment of septic patients/Dr. Fazakas János

KOMMENTÁROK

IgM levels in plasma predict outcome in severe pandemic infl uenza ...............10/A plazma IgM-szintek kimenetelt jelző szerepe súlyos pandemikus infl uenzában/Dr. Németh Márton Ferenc

A position paper on IgM-enriched intravenous immunoglobulin adjunctive therapy in severe acute bacterial infections: the TO-PIRO SCORE....................12/Állásfoglalás az IgM-mel dúsított intravénás immunglobulin adjuváns terápiáról súlyos akut bakteriális fertőzésekben: A TO-PIRO pontrendszer/Dr. Csontos Gergő

Titration of Igs contained in an intravenous IgM-enriched preparation against selected pathogens involved in sepsis ........................................................14/Szepszist okozó különféle patogének elleni antitestek mennyiségének vizsgálata IgM-mel dúsított immunglobulin készítményben/Dr. Horváth Boglárka

Clinical, laboratory features and prognosis of children receiving IgM-enriched immunoglobulin (3 days vs. 5 days) as adjuvant treatment for serious infectious disease in pediatric intensive care unit: a retrospective single-center experience (PIGMENT study) ................................15/Az adjuváns, IgM-dúsított immunglobulin terápia hatása súlyos infekcióban szenvedő gyermekek klinikai, laboratóriumi paramétereire valamint a betegség kimenetelére gyermekintenzív osztályon: retrospektív, egy-centrumú vizsgálat (PIGMENT-study)/Dr. Misnyovszki Dorina, Dr. Lódi Csaba

IgM-mel és IgA-val dúsított immunglobulin alkalmazásának legjobb gyakorlata szepszisben szenvedő betegeknél .........................................................19/Best-practice IgM- and IgA-enriched immunoglobulin use in patients with sepsis/Dr. Ulrich Gockel

Effi cacy and safety of Trimodulin, a novel polyclonal antibody preparation, in patients with severe community-acquired pneumonia: a randomized, placebo controlled, double blind, multicenter, phase II trial (CIGMA study) .....................................................................................23/A Trimodulin, egy új poliklonális anti test készítmény hatásossága és biztonságossága közösségben szerzett pneumoniás betegekben: egy randomizált, placebo-kontrollált, kett ősvak, multicentrikus, II fázisú tanulmány (CIGMA study)/Dr. Szentkereszty Zoltán

TartalomjegyzékFOCUS MEDICINAEAlapítva: 1999

Felelős szerkesztő:Dr. Szolnoky MiklósFőszerkesztő:Dr. Karabélyos CsabaSzerkesztőbizott ság: Prof. Bata Csörgő ZsuzsaDr. Bereczki CsabaProf. Földesi Imre Prof. Gál JánosDr. Kriván Gergely Prof. Nagy GyörgyDr. Nemes LászlóDr. Nemes-Nagy ZsuzsaDr. Rózsa CsillaProf. Szabó AndrásSzerkesztőbizott ság tanácsadó testülete:Dr. Baróti-Tóth KláraProf. Bereczki DánielDr. Fazakas JánosProf. Fekete GyörgyProf. Fülesdi BélaProf. Illés Árpád Prof. Kiss Att ilaProf. Komoly SámuelProf. Kovács GáborProf. Kóbori LászlóProf. Molnár ZsoltProf. Müller VeronikaDr. Nagy SándorDr. Ongrádi JózsefProf. Perner FerencProf. Pénzes IstvánProf. Péter FerencProf. Prohászka ZoltánProf. Romics ImreProf. Schuler DezsőProf. Soltész PálDr. Süle AndrásDr. Szita JánosProf. Tekeres MiklósProf. Tulassay TivadarAlapító:Biotest Hungaria Kft.Kiadja és a nyomdai munkáért felelős: Dursusz Bt.1161 Budapest, Szepesi u. 24.Felelős vezető:Gyulay MihálySzerkesztőségés levelezési cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/AISSN: 1419-0478Megjelenik: évente négyszerElőfi zetési díj: 2020. évre 2020,- Ft + 5% áfa

2

2020. XXII. évfolyam 1. szám

Tisztelt Olvasó!A Focus idei első számát jelentős késéssel vehetjük kezünkbe, de ne csodálkozzunk ezen, hiszen feje tetejére állt a világ, és ez az egész-ségügyre, valamint az ott dolgozó szakemberekre különösen érvényes. Így a S zerkesztőbizott ság is sokkal megértőbb és türelmesebb volt a szerzőkkel, a kommentárt készítőkkel szemben. Mostani kiadványunk az IgM-el és IgA-val dúsított intravénás immunglobulin (IgGMA IVIg) készítmények szeptikus betegekben történő alkalmazásával foglalkozik. A Pentaglobin egy Magyarországon is törzskönyvezett és széleskörűen alkalmazott gyógyszer, míg a Trimodulinnal most folynak a törzskönyvezéshez szükséges fázis II és fázis III klinikai tanulmányok. Fazakas János tanár úr kiváló átt ekintő közleménye nemcsak elméleti, de hasznos gyakorlati tanácsokkal is szolgál. Az ezt követő cikkismertetéseket foglalja az előbbivel keretbe Axel Nierhaus és munkatársainak a napokban publikált értekezése, mely fontos szakértői véleményeket tolmácsol számunkra az IgGMA IVIg alkalmazásával kapcsolatban. Az ezt követő kommentár a jövőbe tekint, és a Trimodulinnal végzett CIGMA tanulmány eredményeit elemzi. Jóllehet a passzív immunizációt már 130 éve alkalmazzuk elsősorban az infekciók megelőzésére, és az IVIg immunmodulációs hatása is 40 éve ismert, mégis csak kevés evidencia szintű ajánlással rendelkezünk ezeken a területeken. Jó lenne elfogadni, hogy az egyes immun-globulin készítmények nem egyenértékűek, ugyanúgy betegre és betegségre kell a megfelelőt kiválasztani, ahogy azt például a számos antihipertenzív szer esetében tesszük a hypertonia kezelése során. Bízunk benne, hogy a mostani összeállításunk a COVID elleni küzdelem során is hasznos segítséget nyújt Önöknek. Nagy szomorúság az orvostársadalom számára, és a Focus szerkesztőbizott ságát is fájdalmasan érintett e, hogy két szakmai tanácsadónktól is végső búcsút kellett vennünk az elmúlt hónapokban. Szita János Tanár Úrra ebben a számban emlékezünk, míg Schuler Dezső Professzor Úr emlékének egy, a tanítványai által összeállított , szintén hamarosan megjelenő Focus kiadványt szentelünk.

Szolnoky Miklós

FOCUS MEDICINAEInterdiszciplináris tudományos folyóirat

Focus Medicinae

ÚTMUTATÓ SZERZŐINKNEK:A folyóiratban eredeti átt ekintő jellegű közleményeket, valamint folyóiratreferátumokat jelentetünk meg. A kéziratt al kapcsolatos formai követelmények (eredeti és átt ekintő /review/ jellegű közlemények) a következők:A kézirat sorrendje:

• magyar nyelvű cím, szerzővel, intézett el együtt • magyar nyelvű absztrakt• magyar kulcsszavak• angol nyelvű absztrakt• angol kulcsszavak• szöveg (csak magyarul)• irodalomjegyzék (max. 30)• táblázat(ok)• ábrá(k), ábrajegyzék

Cím: a szerzők a munkahelyük megjelölésével szerepeljenek a köz-lemény címét követően.Absztrakt: maximálisan 1 oldal terjedelmű legyen, az absztraktok esetén bekezdéseket ne használjunk, folyamatosan történjen a gépelés. Kulcsszavak: 5-6 jellemző kulcsszót emeljünk ki a szöveg elé, mind-két nyelven.Szöveg: (az itt felsorolt követelmények természetesen az absztraktra is vonatkoznak)1 oldal: 27-30 sor – 1 sor: 70 leütésBetűtípus: Arial, normál 12-es méretű, (a szöveg, amennyiben lehet-séges Windows XP vagy újabb változatban készüljön).Maximális oldalszám: 10 (esetenként ett ől eltérés lehet a szerkesz tő- bizott ság döntése alapján), kívánt oldalszám: 6-8 oldal (A/4).

Helyesírás: ahol lehet, magyar kifejezéseket és magyaros írásmódot használjunk.Irodalomjegyzék: a hivatkozások száma ne haladja meg a 30-at, a szövegben az adott bekezdés végén levő, dőlt, zárójelbe tett szám jelezze a citált publikációt, az irodalomjegyzék első szerző szerinti ABC-rendben készüljön.Formai kérések: 1. Szerzők megjelölése dőlt betűvel (elől családnév, utána keresztnév első betűje pontt al zárva). 3-nál több szerző esetén az első három szerző után et al.: álljon.2. A cikk teljes címe3. A folyóirat hivatalos rövidítése (pl. N.Engl.J.Med.), kötetszáma és oldalszáma, majd legvégül az évszám (pl. 73(1), 278-281, 1986)Táblázat(ok): a táblázatok Windows XP vagy újabb verzióval ké-szüljenek, és legyenek címmel ellátva.Ábrá(k): színes ábrákat és fotókat nem áll módunkban leközölni, az esetleges színes ábrák fekete-fehér kópiában jelennek meg.Folyóiratreferátumok:Ezek esetében csak a referáló nevét és a forrást kell feltüntetni (felül magyarra fordított cím, alatt a a forrás pontos adatai, alul a referáló neve). A folyóirat-referátum a két gépelt oldal ter jedelmet ne haladja meg, az előbbiekben valamint az eredeti közleményeknél említett követelmények megtartása mellett .Kérjük a szerzőket, hogy a cikkeket E-mail-en adják le szer kesz-tőségünknek, és amennyiben mód van rá, kinyomtatott formában is jutt assák el azt a Biotest Hungaria Kft. irodájába. Cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/AE-mail: [email protected] vagy [email protected]

3


Dr. Szita János, az Országos Traumatológiai Intézet volt főigazgatója, a traumatológus társadalom utóbbi évtizedekben meghatározó tagja, vezéregyénisége türelemmel és méltósággal viselt súlyos betegség kö-vetkeztében 2020. július 28-án elhunyt. Volt kollégája, Dr. Flóris István, a Traumatológus Társaság honlapján így búcsúzott a Tanár Úrtól.

Pályáját a Csepeli Kórház Traumatológiai Osztályán kezdte, Dr. Somogyi Szilveszter főorvos tanítványaként, majd fi atal szakorvosként került az Országos Traumatológiai Intézetbe. Mint korosztályában oly sokan, Manninger Jenő Professzor Úr osztályán tanulhatott és dolgozhatott és méltán lett a legendás „combnyakteam” tagja, ezzel Manninger Jenő egyik legközelebbi munkatársa. Egyike volt Professzor Úr tanítványai közül, aki szorgalma, kiváló manualitása, tudomá-nyos és oktató munkája eredményeként az egyik legsikeresebb és legfényesebb pályát futott a be az Országos Traumatológiai Intézetben. Fiatalon lett osztályvezető főorvos, műtővezető főorvos, majd orvosigazgató és 2005-2007 között az Országos Traumatológiai Intézet főigazgatója.

Szakmai és tudományos munkája példaértékű. Ő volt annak a generációnak egyik utolsó tagja, aki a traumatológia csaknem teljes spektrumát művelte, operálta, tanított a. Az elsők egyike volt, aki részt vehetett külföldi szakmai gyakorlatokon, főleg német nyelvterületen. Hosszabb időt töltött Bochumban Muhr Professzor Úr klinikáján, akit élete végéig mentoraként, tanítójaként tisztelt. Ott kezdte el tudományos munkáját is. Bochum-i munkáját is felhasználva írta és védte meg PhD értekezését „A medencegyűrű sérüléseinek kísérletes és klinikai elemzése” címmel. A medencegyűrű és acetabulum sebészet útt örője volt hazánkban. Ő tanított meg minket, tőle tanultuk meg a medence sebészetét csak úgy, mint oly sok mindent a traumatológiában. Fiatal orvosként felnéztünk rá, tanítómes-terünk volt. Végtelenül türelmes volt hozzánk, fi atalokhoz, nevelt, oktatott , tanított minket. Vezetőként, főigazgatóként is mindenkihez udvarias volt. Nem csak orvos tanítványai, hanem az intézet minden szakdolgozója, munkatársa szerett e, tisztelte őt, ahogy Ő is tisztelt mindenkit, akivel együtt dolgozott .

A Magyar Traumatológus Társaság vezetőségének, a szakmai kollégiumnak évtizedekig tagja volt. 2015-ben kapta meg a társaság legmagasabb kitüntetését, a Lumniczer-díjat.

A továbbiakban néhány egészen személyes gon-dolatot szeretnék Önökkel megosztani:

Jánoshoz több mint 40 éves barátság fűz, igen fűz, nem múlt időben, mert az a rengeteg közös élmény egész további életemre kihat, utazásaink, beszélgeté-seink, balatoni vitorlástúráink, borozgatásaink és ked-ves felesége, lányai és unokái, akikkel a kapcsolatunk továbbra is élő. Még medikus voltam, amikor Jánost megismertem. Feleségem (akkor még csak udvaroltam neki) legjobb barátnőjének sportsérülését látt a el, szere-lem első látásra, és János is gyorsan belépett a klubba, ugyanis amíg a lányok „rötyéztek”, és ezt hetente tett ék,

addig mi fi úk is a konyhába kiszorulva beszélgett ünk. Jánosra mindig számíthatt am, mint traumatológus végig operálta a családomat, rokonságomat és barátainkat. Neki sosem volt szabadnapja, külföldi utazásaink során is, hétvégéken, késő este is mindig elérhető volt, és ha kellett már indult is a műtőbe vagy távolról szervezte a beteg sorsát. Ilyenkor csak összenéztünk a többiekkel és annyit mondtunk, hogy János operál. De nemcsak, mint orvos lehetett rá számítani, segített füvet nyírni, sövényt vágni. Egy 1999-es kirándulásunk alkalmával sétáltunk, és mondtam neki, hogy szeretnék egy szakmai folyóiratot beindítani, de kéne az újságnak egy jó név. Az ő ötlete volt, hogy nevezzük Focus Medicinae-nek, ő a folyóiratunk névadója. Nem véletlen a fenti latin idézet „abiit non obiit”, ugyanis János rengeteg latin mondást ismert, és olaszországi útjainkon ezzel a tudá-sával ügyesen elboldogult a helyiekkel. Akár külföldre, akár belföldre kirándultunk, mindig alaposan felkészült, ő volt az idegenvezetőnk. Sok érdekes, nehezen meg-szerezhető információval lett ünk gazdagabbak általa. Kiváló nyelvérzéke volt, a német nyelvnek különböző tájszólásait is jó utánozta. Irodalmi tudását is sokszor megcsodáltam. Szenvedélyesen szeretett színházba járni, készült az előadásokra, utána olvasott a daraboknak, és amikor közösen néztünk meg egy előadást, akkor mindig lenyűgözött , hogy milyen apró fi nomságokat is észrevett a színészek játékában. Számos színész sze-mélyes barátja volt. A színésztársadalom is gyászolja. Amatőr fotós volt, de felvételei lepipáltak számos profi t, különösen a portréi fogtak meg, amikor a kirándulá-saink során esténként TV-re kötve a fényképezőgépét visszanéztük az aznapi felvételeit.

A hitünk, világnézetünk is közös volt. Ő már ott hon van. Búcsúzóul álljon itt egy idézet a bibliából, János evangéliumából, 3:36 „Aki hisz a Fiúban, annak örök élete van.”

Kedves János! Nyugodj békében! Barátod

Miklós (Szolnoky Miklós)

In memoriam Dr. Szita JánosAbiit non obiit / Eltávozott, de nem halt meg

1949–2020

In memoriam Dr. Szita János

4


Összefoglalás: A fertőzésre kialakuló gyulladásos válasz egy rendkívül heterogén, dinamikus folyamat, amelyet a kiváltó fertőzéses ágens, a gazdaszervezet immunológiai kora, a fertő-zésre adott egyéni immunológiai válasz térben és időben való változása jellemez. Az elégtelen immunválasz részeként, a B típusú lymphocyták pusztulását, a következményes alacsony immunglobulin szintek előfordulását, csak az immunglobulin vérszintek három-négy naponta történő követésével tudjuk észlelni. A hypogammaglobulinaemia észlelése az endogén immunszuppresszió részeként létfontosságú, mert a „Surviving Sepsis Campaign” irányelv alkalmazása mellett , a betegség kimenetele sokszor att ól függ, hogy az immunválasz gyógyu-lási hajlamát hogyan segítjük. Az immunológiai elégtelenség kezelési lehetőségeinek tárháza hazai szinten korlátozott , de ennek keretében az intravénás immunglobulin (IVIg) készít-mények mindig is elérhetők voltak. Az IVIg-gel végzett klinikai vizsgálatok eredményei ellentmondóak, ennek számos oka van. Az IVIg-gel végzett vizsgálatok mindig heterogén betegcsopor-tokon történtek, és 4 felmérés kivételével az IVIg kezelt betegek immunológiai státuszát és annak változási dinamikáját nem monitorizálták kellőképpen. Egy tanulmány sem vizsgálta, az IVIg kezelés mellett a komplement szinteket. Az alkalmazott IVIg készítmények szempontjából az antitestek koncentrációja és antimikrobiális sajátosságai sem ismertek egy tanulmányban sem. Egyértelmű evidencia hiányában a kezelőorvosnak követnie kell idővonalon a beteg immmunválaszát, keresnie kell a kisiklott immunfolyamatok jelenlétét, hogy adott esetben a „Surviving Sepsis Campaign”-ban részletezett intenzív ellátáson túl, eldönthesse, hogy a beteg mikor, hányszor, milyen adjuváns immunterápiára szorul. Az infekciókontroll nélkülözhetetlen része a célzott antibiotikus kezelés, amely komoly nehézségekbe ütközik a multidrog-rezisztens baktériumok esetén, és gyakorla-tilag lehetetlen a pándrog-rezisztens kórokozók esetén, ezekben az esetekben az IgM-mel dúsított polivalens immunglobulin kezelés csökkentheti a halálozást. Nagyon fontos viszont meg-érteni, hogy az adjuváns immun kezeléseket, köztük az IVIg terápiát „ultimum refugiumként” kontraindikált alkalmazni.

Kulcsszavak: szepszis, IVIg, immunszuppresszió

Summary: Infl ammatory reaction forming to the infection is an extremely heterogeneous, dynamic process, which is charac-terized by the caused agent, the immunological age of the host body, the individual immunological response to the infection changing in space and time. As part of the insuffi cent immune response we can perceive the B type lymphocytes’ destruction, the presence of the consequential low immunoglobulin level with tracking the immunoglobulin’s blood level every three to four days. The perceive of hypogammaglobulinaemia as part of the endogenous immunosuppression is essential, because applying the „Surviving Sepsis Campaign”, the estimated outcome of the disease often depends on how can we help the tendency to heal of the immune response. The repository of treatment options of immunological insuffi ciency are limited at domestic level, but in the context of this, the intravenous immunoglobulin (IVIg) preparations were always available. Results of the clinical trials with IVIg are contradictory and there are a number of reasons for this. The IVIg trials are al-ways take place on heterogeneous patient groups, and except of 4 surveys the immunological status and its dynamics of change of the IVIg treated patient was not monitor as required. None of the studies examined the complement levels by the IVIg treatment. From the aspect of the applied IVIg preparations neither the concentration of the antibodies nor their antimi-crobial peculiarities known. In the absence of clear evidence the therapist has to follow the patient’s immune response on a timeline, he has to search the presence of derailed immune processes, to decide when, how many times needs the patient adjuvant immunotherapy beyond the detailed intensive care in “Surviving Sepsis Campaign”. Targeted antibiotic treatment is essential part of the infection control, which encounters serious diffi culties in case of multidrug resistant bacterias and practically impossible in case of pan-drog resistant pathogens. In these cases IgM enriched polyvalent immunoglobulin treatment may reduce the mortality. It is very important to understand that the adjuvant immune treatments included IVIg therapy is used contraindicated as “ultimum refugium”.

Key words: sepsis, IVIg, immunosuppression

Intravénás immunglobulinok helye és szerepe a szeptikus betegek ellátásábanDr. Fazakas JánosSemmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest

A fertőzésre kialakuló gyulladásos válasz egy rend-kívül heterogén, dinamikus folyamat, amelyet a kiváltó fertőzéses ágens, a gazdaszervezet immunológiai kora, a fertőzésre adott egyéni immunológiai válasz térben és időben való változása jellemez. A gyulladásos válasz kezdetben helyhez kötött , és az „őr nyirokcsomók” szintjén szabályozódik. A folyamat lépései helyileg hasonlóak, mint szisztémásan: szabályozott proliferatio a nyirokcsomókban, a fertőzéses ágens eliminációja, apoptosis és restitutio ad integrum. A kórházban kezelt

betegek többségében sajnos a helyi szabályozás egyen-súlyát veszti, és a gyulladás kiterjed a keringő vérre és lymphára, így szisztémássá válik, érintve a különböző belső szerveket – csak ennek a mértéke kérdéses.

Optimális esetben a vérben zajló pro- és anti-infl am-matoricus válasz mértéke, illetve kinetikája arányos, így egyensúlyban marad, és a „vér gyulladása” 4-7 nap alatt rendeződik. Ennek feltétele a „se több, se kevesebb” elv érvényesülése. A fertőző betegségek tünett ana, kli-nikai, laboratóriumi vagy radiológiai jelei, lefolyásuk jól

Intravénás immunglobulinok helye és szerepe a szeptikus ...

5


ismertek. Ezekben az esetekben etiológiai és antimikro-bás kezelés szükséges, de immunológiai terápia nem.

Más esetben a jól tervezett és szabályozott , aktív folyamatok átalakulnak több, gyorsan progrediáló polimorf kórfolyamat összességévé, ezáltal a sziszté-más gyulladásos válaszreakció önpusztítóvá válik. A csontvelői szinten indukált fehérvérsejt proliferáció szabályozatlan, a gyulladásos válasz idővonalán kiala-kuló apoptosis mértéktelen lesz. A kisiklott folyamatok eredményeképpen a keringő vérben pro- vagy antiinfl ammatoricus gyulladásos többlet alakul ki, melyet a citokin, kemokin mérések eredményei, a különböző fe-hérvérsejtek között i aránytalanságok bizonyítanak. (10) A több, egymást követő lépésben rosszul szabályozott immunválasz másik jellemzője egy kóros gyulladásos mimikri: a keringő véren keresztül a gyulladásos folya-mat kiterjed a parenchymás szervekre, decentralizáló-dik. Az immunválasz elégtelensége tovább fokozódhat, ha a fehérvérsejt aránytalanságokat és a fehérvérsejtek között i elromlott rossz kommunikációt, pár nap múlva elégtelen aerob glikolysis, mitochondropathia követi. A fehérvérsejtek kimerülnek, citokin, kemokin termelésük, illetve a kórokozó megsemmisítő képeségük az elvárt 20-30%-ra csökken, és kialakul a kórokozó tolerancia. Az intenzív osztályos ellátás 7. napjától szignifi kánsan magasabb a lymphocyta apoptoticus aránya és a plazma citokróm-c szintje (mitochondropathia), valamint jelen-tősen alacsonyabb a lymphocyta szám, a Th1/Th2 arány és a HLA-DR expresszió (anerg, toleráns lymphocyta populáció). A folyamat lényege, hogy hypoxia hatására a sejt mitochondriumából felszabaduló citokróm-c az apoptoticus proteáz-aktiváló faktor 1-gyel (APAF1) és a pro-caspase-9-cel együtt képezi az apoptosomát, amely apoptosist vált ki (belső vagy mitochondrialis út). Ez má-sodlagos fertőzések esetében könnyebben és gyorsabban alakul ki, és az immunológiai egyensúly megbomlásá-hoz vezet (11). A belekben, tüdőben, húgyutakban lévő, addig passzív mikrobiom, a bőrön, nyálkahártyán jelen-lévő biofi lm életközösség megváltozik, és patogénné válhat. Az „utolsó csepp a pohárban”, amikor a szupp-resszió eléri a csontvelő sejtállományát, és szuppresszív fenotípusok alakulnak ki, a keringésben lévő aránytalan, rosszul kommunikáló fehérvérsejtek mennyisége is je-lentősen lecsökken, kevesebb diff erenciálódás fi gyelhető meg (3). A fenti folyamatok végeredményeként csökken az antigén prezentáció, a CD4-CD8 T és B-lymphocyta szám és funkció, a neutrofi l granulocyta és monocyta funkció, a komplement mennyiség és funkció, illetve az IgM, IgG, IgA vérszintek zuhannak, emellett megnő a programmed cell death protein 1 (PD-1), interleukin-10 (IL-10), cytotoxic T-lymphocyte-associated protein (CTLA) co-inhibitoricus molekulák szintje, a mortalitás pedig emelkedik (3,21).

A „Surviving Sepsis Campaign” tartalmazza a mik-robiológiai diagnózis, antibiotikus terápia, góckezelés és szervtámogató-szupportív intenzív ellátás részleteit. A szervtámogató kezelések alapvetően a keringő vérről szólnak. A véráramlás, a táplálás, az oxigenizáció, a kiválasztás és számos egyéb támogató terápiát hasonló

módon végezzük nem fertőző betegségekben is, tehát lényegüket tekintve nem fertőzés specifi kusak (18). Ideális esetben a szervtámogató kezelések mellett az im-munológiai folyamatok egyensúlyba kerülnek, és öngyó-gyulás következik be. A „Surviving Sepsis Cam paign” irányelv alkalmazása mellett , a betegség kimenetele att ól függ, hogy az immunválasz gyógyulási hajlamát hogyan segítjük, illetve laboratóriumi vizsgálatokkal milyen módon követjük (14). Sajnos az irányelvek nem tárgyalják megfelelően a szervezet kórokozóra adott immunológiai válaszreakciót, illetve az adott immun-válasz elégtelenségének utánkövetését és kezelését. Az immunválasz rendszeres laboratóriumi kontrolljával gyakrabban felismerhetjük azt is, amikor a folyamat nem öngyógyuló, illetve, hogy az észlelt gyulladásos válasz egymást követő lépéseinél hol, hányszor alakult ki szabályozás zavar. Így azonosíthatjuk az intenzív terápiás osztályokon kezelt betegeknél az endogén immunszuppressziót és annak mértékét.

Az immunológiai elégtelenség kezelési lehetősége-inek tárháza hazai szinten korlátozott . A fehérvérsejtek kommunikációs egyensúlyzavara optimalizálható a citokinek mennyiségi és minőségi adszorbciójával (pl. Cytosorb®, Oxiris®, HA330®, high cutoff membrane) vagy endotoxin eltávolító kezelésekkel (8,9). A lympho-cyta válasz elégtelensége, ezen belül a B-lymphocyták elégtelen immunglobulin termelése pótolható polivalens immunglobulin kezeléssel (16). A friss fagyasztott plaz-ma adásával kompenzálható a komplement hiány, míg a gátolt csontvelő serkenthető a granulocyta-monocyta stimuláló faktorral adott esetben. Az adaptív immunitást serkentő IL-7 kezelés, a monoklonális immunglobu-linok (anti-PD1, anti-PDL1, az anti-CTLA-4) kedvező eredményeket mutatt ak a preklinikai vizsgálatokban, és hatásukat jelenleg is vizsgálják a szepszisben szenvedő betegekben (15). De a partnerből ellenséggé vált mikro-biomát alig van lehetőségünk befolyásolni.

Az adjuváns immunológiai kezelés tárházának egyik legfontosabb eleme tehát az intravénás immun-globulin pótlás. A csökkent IgG (< 407 mg/dl), IgM (< 43 mg/dl) és IgA (< 219 mg/dl) egyértelműen összefüggés-be hozható a halálozás emelkedésével (16). Egyetértés van abban, hogy a hypogammaglobulinaemia káros, viszont ellentétes vélemények, eredmények vannak az irodalomban arról, hogy mi a szerepe, hol a helye és milyen a hatékonysága az intravénás immunglobulin (IVIg) kezelésnek szepszisben.

Az IVIg-gel végzett klinikai vizsgálatokkal szep-szisben nem foglalkoznak számos fontos tényezővel mind a beteg, mind az IVIg készítmények szempontjá-ból. A vizsgálatok mindig heterogén betegcsoportokon történtek, és 4 felmérés kivételével az IVIg kezelt betegek immunológiai státuszát és annak változási dinamikáját nem monitorizálták kellőképpen (például nem mértek immunglobulin szinteket a kezelés előtt és után). Egy tanulmány sem vizsgálta, hogy emellett a komplement szintek hogyan alakultak. A beteg szempontjából ösz-szegezve, az eddig elvégzett vizsgálatokban a szepszis által kiváltott immunszuppressziónak, az immunelég-


6


telenségnek típusa, mértéke részlegesen vagy egyáltalán nem dokumentált. Az alkalmazott IVIg készítmények szempontjából az antitestek koncentrációja és antimik-robiális sajátosságai sem ismertek, nem beszélve az alkalmazott IVIg készítmények farmakokinetikájáról, immunmoduláló hatásairól (1).

Nyilvánvaló tehát, hogy nincsenek megfelelő vizs-gálati eredmények annak ellenére, szükség lenne rájuk. Addig is, amíg a hiánypótló vizsgálatok elkészülnek, az orvosi gondolkodásunkra kell hagyatkoznunk. Ha a kezelőorvos követi idővonalon a beteg immunválaszát, keresi a kisiklott immunfolyamatok jelenlétét, akkor tudni fogja, hogy az adott esetben a „Surviving Sepsis Campaign”-ban részletezett intenzív ellátáson túl a beteg mikor, milyen adjuváns immunterápiára szorul.

Az intravénás immunglobulinok helyét, szerepét a szeptikus beteg ellátásában az immunfolyamatok dina-mikájának szoros követése határozza meg, nem pedig „bűvös számok”. Az elégtelen immunválasz részeként, a B típusú lymphocyták pusztulását, a következményes alacsony immunglobulin szintek előfordulását, csak la-borvizsgálatokkal, az immunglobulin vérszintek három naponta történő követésével tudjuk észlelni (6,13). A kezelés során mindig a három mérés elvét kell követi: (1) az immunglobulin hiány diagnosztizálása (2), a pótlás

eredményességének ellenőrzése, (3) ismételt vérszint kontroll perzisztáló vagy újra kialakuló hiány igazolá-sára, illetve szükség esetén ismételt pótláshoz. A súlyos állapotú beteg számára a heti 2-3 alkalommal történt Ig szint, komplement szint mérés ugyanolyan fontos, mint az ionok, vércukor, KN, Creat. ellenőrzése. Az immun-folyamatok szoros követésétől, a három mérés elvétől csak egy esetben térhetünk el, ha a szeptikus sokk kezdeti stádiumban lévő betegnél, fulmináns, irányelvekben leírt konvencionális kezelésre nem reagáló, progresszív sokkot észlelünk. Ebben az esetben alapvetően a korai immunelégtelenség egy sajátos formája alakul ki, amikor a proinfl ammatoricus immunválasz mértéktelen önpusz-tító ereje miatt a beteg órákon belül meghalhat. Csakis ebben az esetben, a beteg megmentésének érdekében indokoltak az adjuváns immunkezelések, ezen belül az immunglobulin kezelés korai indítása. Amellett , hogy ez a terápiás megközelítés a klinikai gyakorlatban gyakran eff ektív, már evidencia is van rá (2). Nagyon fontos vi-szont megérteni, hogy az adjuváns immunkezeléseket, köztük az IVIg terápiát „ultimum refugiumként” kont-raindikált alkalmazni (1. ábra).

Az infekció kontroll nélkülözhetetlen része a cél-zott antibiotikus kezelés, amely komoly nehézségekbe ütközik a multidrog-rezisztens (multidrug-resistant,


1. ábra : Az IVIg kezelés során mindig a három mérés elvét kell követni: (1) az immunglobulin hiány, komplementhiány diagnosztizálása, (2) a pótlás eredményességének ellenőrzése, (3) ismételt vérszint kontroll. A perzisztáló vagy újra kialakuló hiány esetében ismételt pótláshoz kell folyamodnunk. Az immunfolyamatok szoros követésétől, a három mérés elvétől csak egy esetben térhetünk el, ha a szeptikus sokkos betegnél, fulmináns, irányelvekben leírt konvencionális kezelésre nem reagáló állapotot észlelünk. Ebben az esetben a proinfl ammatoricus immunválasz önpusztító ereje miatt a beteg órákon belül meghalhat, megmentésének érdekében az immunglobulin kezelés korai indítása javasolt 24 órán belül.

Proliferáció Apoptosis Mitochondriopathia Co-inhibitor Szuppresszív feno pus

1 nap 4 nap 7 nap Immunológiai válasz 10 nap 14 nap 21 nap

Sokkos, gázcsere zavar Kezelésre rendeződik 6-18 h (Ön)gyógyulási folyamat

Kezelésre nem rendeződik1 nap ... 6-18 h = IVIg

4-7 naptól

IgM, IgG, C3, C4 szintek

„3 mérés elve”

„mennyit és hányszor”

„MDR” ?

IgM, IgG „normál”, de a C3, C4 alacsony Plazma adása

„MDR” ?

IgM „normál”, de az IgG, C3, C4 alacsony IVIg, Plazma adása

IgM, IgG, C3, C4 alacsony Pentaglobin, Plazma adása

IgM, C3, C4 „normál”, de az IgG alacsony IVIg adása

„kisiklo ”

7


MDR) vagy kiterjedt gyógyszer rezisztens (extensively drug-resistant, XDR) baktériumok esetén, és gyakorlati-lag lehetetlen a pándrog-rezisztens (pandrug-resistant, PDR) kórokozók esetén (12). Prospektív multicentrikus kohort vizsgálatban az IgM-mel dúsított polivalens immunglobulin (IgGAM) mint adjuváns kezelés csök-kentett e a halálozást MDR, XDR Gram-negatív súlyos szepszis, szeptikus sokk esetén (7). In vitro, illetve állat kísérletes modellben, a Pentaglobin® és az Intratect® ke-zelés növelte az MDR baktériumok elleni opszonizációt és clearencet, emellett az IgM-mel dúsított készítmény hatásosabbnak bizonyult az MDR Pseudomonas tör-zsekkel szemben (19). Az MRSA (methicillin-rezisztens Staphylococcus aureus) baktériumok esetében haté-konynak bizonyult az IVIg kezelés in vitro és in vivo állat kísérletek során a bakteriális hemolysin és koaguláz enzimek hatástalanításában, a neutrofi l granulocyták felerősített phagocytosisában, de fontos megjegyezni, hogy ez a hatás dózis függő volt (5). Ez megfelel annak a klinikai bizonyítéknak, hogy az IVIg kezelés a leg-magasabb dózisban (1,5-2 g/kg) csökkenti a szeptikus mortalitást (23). Ennek alapján jogos a kérdés, hogy a klinikai gyakorlatban esetleg alul adagoljuk az IVIg kezeléseket?

Régi, de elfelejtett tény, hogy az IVIg kezelés be-folyásolhatja az antibiotikus kezelést. Az amoxicillin, vancomycin, erithromycin antimikrobiális hatását vizsgálták poliklonális IVIg-gel kombinációban invazív MDR Gram-pozitív baktériumok ellen, beleértve az MRSA-t, Enterococcus faecium és Enterococcus faecalis fertőzést. Együtt es adásukkor, a vancomycin hatékony-sága a vizsgált MDR izolátumok 15%-ával szemben fokozódott . Ezzel ellentétben, sajnos, ha például cla-rithromycinnel kombinálták az IVIg kezelést, akkor az Enteroccoccus faecalis izolátumok 47%-ában antagonista hatást észleltek (20). Ezen adatok alapján, fontos volna tudni, hogy egy poliklonális IVIg készítmény milyen MDR baktérium kezelésében lehet hatékony, valamint milyen antibiotikummal kombinálva alakulhat ki nem kívánatos antagonista hatás.

Még egy tényező felmerül súlyos, ismételt vagy tartós hypoxia előfordulása esetén: az immunglobulinok oxidációja, amely a saját immunglobulinok funkcionális sérülését eredményezheti. Ilyen esetekben, bár a labo-ratóriumi vizsgálatok során normál immunglobulin vérszinteket mérhetünk, a fertőzés asszociált immun-elégtelenség öngyógyulása lelassul vagy elmaradhat. Felmerül a kérdés, hogy progresszív szepszisben, ismert hypoxiás előzményekkel, normál immunglobulin szin-tek esetében is IVIg terápia induljon (4,17,22).

A következő kérdés a beadandó dózis meghatáro-zása, amely egyénre szabva a vérvolumen, illetve inter-stitialis kompartment és a beteg aktuális immunglobulin vérszintjei alapján számolható ki. A kezelés utánköveté-se ismételt immunglobulin vérszintek meghatározásá-val történhetne, a kezelés szükségszerűen ismételhető volna. Irodalmi adatok alapján, ilyen algoritmust követő vizsgálat még nem történt, bár szükség lenne ezekre az adatokra. Az intravénás immunglobulin koncent-

rátumok általában jól tolerált készítmények, 1-5%-os gyakorisággal alakul ki mellékhatás, ez elenyésző abban az esetben, ha a beteg élete függhet a kezeléstől. Az IVIg készítményeket időben, helyes adagban alkalmazva a beteg intenzív osztályos, kórházi kezelési ideje lerövi-dülhet, így a költségek valamennyire optimalizálhatók.

ÖsszegzésA kiegészítő immunterápiát a beteg immunológiai

állapotának meghatározásával kell egyénileg testre szabni. A mikrobiológus, az infektológus, az immuno-lógus vagy hematológus bevonása a szeptikus betegek kezelésébe erősen javasolt. A teljesség igénye nélkül pár alapkérdés van, amelyekre válaszolva optimálisabban alkalmazható az adjuváns IVIg kezelés szekunder, en-dogén immunszuppresszió esetében.

Az elégtelen immunválasz „örökzöld” kérdései a következők:

− Mikor kezdődött a lokális fertőzés (x nap)? − Mi az etiológia (baktérium, vírus, gomba)? − Hatásos-e az oki kezelés? − Mikor vált a lokális gyulladás szisztémássá (x +

y nap)? − Milyen volt a csontvelői válasz, a proliferáció?

Ellenőrzött volt? Kontrollált volt? − Milyen a nyirokszervek válaszreakciója (nyirok-

csomók, lép, thymus)? − Mikortól volt megfi gyelhető fehérvérsejt apoptosis

(x + y + z nap)? − Milyen volt az apoptosis? Ellenőrzött volt? Kont-

rollált volt az apoptosis? − Milyen volt a veleszületett /adaptív válasz (neut-

rofil/lymphocyta arány, lymphocyta abszolút szám)?

− Milyen a pro-/antiinfl ammatoricus arány (adszor-bciós kezelés, neutrofi l kompartmentalizáció)?

− További csontvelő aktivitás megfi gyelhető-e (éret-len neutrofi l arány)?

− Megfi gyelhető-e fehérvérsejt mitochondropathia (anergia, citokrom-c)? Ha igen, mikor alakult ki (x + y + z + w nap)?

− Várható-e a csontvelői aktivitás szuppressziója? Ha igen, mikor és milyen mértékben?

− Hogyan alakult az immunglobulin, komplement vérszint kinetika (csökkent, nőtt )?

Szekunder, tercier fertőzés kialakulása esetén a kérdés sorozat elölről indul, és az időtengely is változik (x1, x2, y1, y2, z1, z2, w1, w2, stb.).

Az IVIg kezelés „örökzöld” kérdései pedig a kö-vetkezők:

− Kinek kell adni (például a konvencionális kezelésre nem reagáló betegnek)?

− Mikor kell adni (például alacsony vérszintek esetén)?

− Milyen típusú készítményt kell adni (kitenyésztett kórokozó ellenes antitest tartalommal rendelkező készítmény)?


8


− Milyen dózisban kell adni (extracellularis vízterek, vérvolumen alapján számolt egyéni adag)?

− Hány alkalommal kell adni? Kezelés utáni immun-globulin vérszintek alapján akár többször is szük-séges?

− Milyen antibiotikum kombinációban adható? Van-e antagonista hatása adott antibiotikum kom-binációval?

A kérdések részben mindig nyitott ak maradnak, ezért sajnos sokszor a „sötétben tapogatózunk”. Az IVIg kezelés sikeres lesz fent leírt faktorok kedvező egybevágása esetén, máskor viszont nem.

Az immunfolyamatok szoros követésétől eltérően, egyetlen esetben adható IVIg kezelés a kérdések megvála-szolása előtt : ha a vérben zajló pro- és antiinfl ammatoricus válasz mértéke, egyensúlya felborul, és a belső szervek károsodási folyamata kezelésre nem reagál. Tehát egy rapidan progrediáló, önpusztító folyamatot észlelünk.

Irodalomjegyzék

1. Almansa R., Tamayo E., Andaluz-Ojeda D. et al.: The original sins of clinical trials with intravenous im-munoglobulins in sepsis. Crit. Care, 19(1), 90, 2015

2. Angus D.C. and van der Poll T.: Severe sepsis and septic shock. N. Engl. J. Med., 369(9), 840-851, 2013

3. Bermejo-Martin J.F., Andaluz-Ojeda D., Almansa R. et al.: Defi ning immunological dysfunction in sepsis: A requisite tool for precision medicine. J. Infect., 72(5), 525-536, 2016

4. Dimitrov J.D., Vassilev T.L., Andre S. et al.: Functional variability of antibodies upon oxidative processes. Autoimmun. Rev., 7(7), 574-578, 2008

5. Farag N., Mahran L., Abou-Aisha K. et al.: Assessment of the effi cacy of polyclonal intravenous immuno-globulin G (IVIg) against the infectivity of clinical isolates of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in vitro and in vivo. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 32(9), 1149-1160, 2013

6. Giamarellos-Bourboulis E.J., Apostolidou E., Lada M. et al.: Kinetics of circulating immunoglobulin M in sepsis: relationship with fi nal outcome. Crit. Care, 17(5), R247, 2013

7. Giamarellos-Bourboulis E.J., Tziolos N., Routsi C. et al.: Improving outcomes of severe infections by multidrug-resistant pathogens with polyclonal IgM-enriched immunoglobulins. Clin. Microbiol. Infect., 22(6), 499-506, 2016

8. Hawchar F., László I., Öveges N. et al.: Extracorporeal cytokine adsorption in septic shock: A proof of concept randomized, controlled pilot study. J. Crit. Care, 49172-49178, 2019

9. Honore P.M., Hoste E., Molnár Z. et al.: Cytokine removal in human septic shock: Where are we and where are we going? Ann. Int. Care, 9(1), 56, 2019

10. Hotchkiss, R.S., Monneret, G. and Payen, D.: Immuno-suppression in sepsis: a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach. Lancet Infect Dis, 13(3), 260-8, 2013

11. Jiang W., Zhong W., Deng Y. et al.: Evaluation of a combination “lymphocyte apoptosis model” to predict survival of sepsis patients in an intensive care unit. BMC Anesthesiol., 18(1), 89, 2018

12. Kadri S.S., Adjemian J., Lai Y.L. et al.: Diffi cult-to-treat resistance in Gram-negative bacteremia at 173 US hospitals: retrospective cohort analysis of preva-lence, predictors, and outcome of resistance to all fi rst-line agents. Clin. Infect. Dis., 67(12), 1803-1814, 2018

13. Krautz C., Maier S.L., Brunner M. et al.: Reduced cir-culating B cells and plasma IgM levels are associated with decreased survival in sepsis - A meta-analysis. J. Crit. Care, 4571-4575, 2018

14. László I., Trásy D., Molnár Z. et al.: Sepsis: from pathophysiology to individualized patient care. J. Immunol. Res., 2015510436, 2015

15. Leijte GP, Pickkers K.M.: Adjunctive immunotherapy, in Handbook of Sepsis, S.C. Wiersinga W., Editor., Springer: Cham, 201-214, 2018

16. Martin-Loeches I., Muriel-Bombín A., Ferrer R. et al.: The protective association of endogenous immu-noglobulins against sepsis mortality is restricted to patients with moderate organ failure. Ann. Int. Care, 7(1), 44, 2017

17. Minasyan H.: Sepsis and septic shock: Pathogenesis and treatment perspectives. J. Crit. Care, 40229-40242, 2017

18. Rhodes A., Evans L.E., Alhazzani W. et al.: Surviving sepsis campaign: international guidelines for mana-gement of sepsis and septic shock: 2016. Int. Care Med., 43(3), 304-377, 2017

19. Rossmann F.S., Kropec A., Laverde D. et al.: In vitro and in vivo activity of hyperimmune globulin prepara-tions against multiresistant nosocomial pathogens. Infection, 43(2), 169-175, 2015

20. Sallam M.M., Abou-Aisha K. and El-Azizi M.: A novel combination approach of human polyclonal IVIg and antibiotics against multidrug-resistant Gram-positive bacteria. Infect. Drug Resist., 9301-9311, 2016

21. Taccone F.S., Stordeur P., De Backer D. et al.: Gam-ma-globulin levels in patients with community-ac-quired septic shock. Shock, 32(4), 379-385, 2009

22. Xu C.F., Chen Y., Yi L. et al.: Discovery and character-ization of histidine oxidation initiated cross-links in an IgG1 monoclonal antibody. Anal. Chem., 89(15), 7915-7923, 2017

23. Yang Y., Yu X., Zhang F. et al.: Evaluation of the eff ect of intravenous immunoglobulin dosing on mortality in patients with sepsis: a network meta-analysis. Clin. Ther., 41(9), 1823-1838.e4, 2019


9


Humam Albumin hirdetés

10


Summary: Litt le is known on the participation of immunglo-bulin isotypes and subclasses in the pathogenesis of the severe disease caused by the pandemic infl uenza virus (infl uenza A(H1N1)pdm09). (1) To evaluate the association between plasma levels of IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 IgA, IgM és IgE and outcome in patients with severe pandemic infl uenza. (2) To evaluate the association between immunglobulin and cytokine levels in these patients. 40 critically ill patients with community acquired pneumonia and infl uenza A(H1N1)pdm09 infection were recruited from November 2010 to February 2011. Plasma samples were collected during the fi rst 24 h following admission to ICU. Immunoglobulins and 17 major cytokines were profi led in plasma. 15 patients died (37,5%). When the association between clinical variables and prognosis was assessed, prior immunosuppression, APACHE II score, levels of IgG2 and IgM were associated with outcome in univariate Cox regression analysis. Kaplan Meier analysis showed that patients with levels of IgG2 and IgM < 59 and < 58 mg/dl respectively died earlier. Multivariate Cox regression analysis showed that APACHE II score and levels of IgM were the best predictors of outcome, being levels of IgM a protec-tive factor against mortality. IgM was the immunoglobulin showing the largest number of negative correlations with cytokine levels. Our results support a central role of IgM in preventing uncontrolled infl ammatory response and mortality in severe pandemic infl uenza. Early assessment of IgM could contribute to guide clinical decisions in these patients.

Key words: pandemy, citokin levels, Ig levels, prognostic factor, Spearman coeffi cient

Összefoglalás: Kevés irodalmi adat áll rendelkezésünkre az immunglobulin izotípusok szerepéről a súlyos pandemikus infl uenza (infl uenza A(H1N1)pdm09) fertőzések patogenezi-sében. (1) A plazma IgG1-, IgG2-, IgG3-, IgG4-, IgA-, IgM- és IgE-szintek és a betegek kimenetele között i kapcsolat vizsgálata súlyos pandemikus infl uenzában. (2) Az immunglobulin és citokinszintek között i kapcsolat megfi gyelése ezeknél a bete-geknél. 2010 november és 2011 február között 40 közösségben szerzett infl uenza A(H1N1) pdm09 okozta pneumoniával kezelt kritikus állapotú beteget vontak be a vizsgálatba. A betegek plazma mintái az intenzív osztályos felvételt követő 24 órában kerültek levételre, majd az immunglobulinok és 17 fő citokin plazmaszintjének meghatározása történt meg. 15 beteg (37,5%) hunyt el a vizsgálat ideje alatt . A betegek prog-nózisa és klinikai változók között i kapcsolat vizsgálata során az immunszuppresszió, APACHE II pontszám, az IgG2- és IgM-szintek és a kimenetel között állt fenn kapcsolat univa-riáns Cox-féle regresszióanalízissel. Kaplan-Meier-analízis alapján azok a betegek, akiknél az IgG2- és IgM-szintek < 59 és < 58 mg/dl korábban haláloztak el. Multivariáns Cox-féle regresszióanalízis alapján az APACHE II pont és az IgM-szin-tek jelezték a legjobban a túlélést, a magasabb IgM-szintek protektív faktornak bizonyult a mortalitással szemben. Az IgM-szint mutatt a a legnagyobb negatív korrelációt a cito-kinszintekkel. A vizsgálat eredményei alapján az IgM köz-ponti szerepet játszik a súlyos kontrollálatlan infl ammatoricus válasz megelőzésében és a mortalitásban. A korai IgM-szint meghatározása szerepet játszhat a klinikai döntésekben súlyos pandemikus infl uenzában kezelt betegeknél.

Kulcsszavak: pandémia, citokin szintek, Ig szintek, prog-nosztikus faktor, Spearman koeffi ciens

IgM levels in plasma predict outcome in severe pandemic infl uenzaJustel M., Socias L., Almansa R., Ramírez P., Gallegos M.C., Fernandez V., Gordon M., Andaluz-Ojeda D., Nogale L., Rojo S., Vallés J., Estella A., Loza A., León C., Lopez-Mestanza C., Blanco J., Berezo J.A., Rosich S., Bermejo-Martin J.F.Journal of Clinical Virology, 58(3), 564-567, 2013, htt ps://doi.org/10.1016/j.jcv.2013.09.006

Dr. Németh Márton Ferenc: KOMMENTÁR a „A plazma IgM-szintek kimenetelt jelző szerepe súlyos pandemikus infl uenzában” című publikációhozPécsi Tudományegyetem, Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Intézet, Pécs

Bevezetés A 2009-es világjárványt kiváltó infl uenza A/H1N1

vírus (Infl uenza A(H1N1)pdm09) nagy aggodalmat váltott ki a lakosság körében. A szakemberek számára is kevés információ áll rendelkezésére az immunglobu-linok szerepéről a súlyos infl uenza patogenezisében. Gordon és mtsai korábban már leírták az alacsony

IgG2-szint és a súlyos infl uenza között i kapcsolatot, míg Chen és mtsai beszámoltak az alacsony IgG2-szint és citokin-diszreguláció kórtanáról. Azonban mind a mai napig nincs elegendő adat az immunglobulin-szintek és a prognózis kapcsolatáról kritikus állapotú, infl uenza okozta légzési elégtelenségben szenvedő betegeknél, ezért Justel és mtsai jelen cikkben az alábbi célkitűzése-ket tanulmányozták:

Kommentár

11


Célkitűzések (1) A plazma IgG1-, IgG2-, IgG3-, IgG4-, IgA-, IgM-

és IgE-szintek és a betegek kimenetele között i kapcsolat vizsgálata súlyos pandemikus infl uenzában.

(2) Az immunglobulin- és citokinszintek között i kapcsolat megfi gyelése ezeknél a betegeknél.

Metodika 2010. november és 2011. február között 40 infl u-

enza A/H1N1 okozta pneumóniával intenzív osztályon kezelt beteget vontak be a vizsgálatukba. Immunszupp-rimáltnak tekintett ék az immunszuppresszív gyógysze-reket szedő, a radioterápiában vagy kemoterápiában részesülő, a HIV infekcióval kezelt, és az elmúlt három hónapban szisztémás szteroidkúrán áteső betegeket. Mindegyik betegtől az intenzív osztályos felvételt kö-vető 24 órán belül vérmintát vett ek. A citokinszintek közül az IL-1; IL-6; IL-8; IL-7; IL-17; G-CSF; MCP-1; MIP-1; IL-2; IL-4; IL-5;IL-10; IL-12; IL-13; GM-CSF; IFN-; TNF- koncentrációját Bio-Rad 17-el (Hercules CA, USA) határozták meg. A plazma IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 IgA, IgM és IgE koncentrációkat Bio-Rad Lumi-nex-szel mérték be. A mikrobiológiai mintagyűjtés az osztályos protokoll szerint történt.

EredményekA tanulmány eredményei alapján 15 beteg hunyt el,

a fő halálok légzési elégtelenség (60%) és többszervi elég-telenség (26%) volt. A túlélők és nem túlélők demográfi ai adatai között (kor, nem, társbetegségek előfordulása) nem volt szignifi káns különbség. Az egyetlen kivétel az immunszuppresszió jelenléte volt, ami szignifi kánsan magasabb volt a nem túlélő csoportban (túlélő: 6(24) vs. nem túlélő: 9(60) p=0,0023; medián (interkvartilis)). Az immunglobulin-szintek közül IgE-szintet nem detektál-tak egyik csoportban sem. A nem túlélőknél szignifi kán-san alacsonyabb IgM-szinteket mértek (túlélők: 91(93) vs. nem túlélők 50(86) p = 0,049; medián (interkvartilis)) és az IgM-szint fordított an korrelált az APACHE II

pontrendszerrel (-0,4; p = 0,012). Az immunszupprimált betegeknél az immunglobulin-szintek alacsonyabbak voltak az elhunytaknál szemben a túlélőkkel, az IgG2 [(12,9; 95,6) vs. (75,6; 162,3)], IgG3 [(47,5; 157,3) vs. (115,1; 251,1)], IgM [(18,5; 79,8) vs. (91,5; 95,3)] és IgA [(87,8; 120,4) vs. (143,6; 82,2)] (medián mg/dl-ben, interkvarti-lis). A tanulmányban az alábbi klinikai változók vizs-gálata során, mint krónikus obstruktív tüdőbetegség, diabetes, hypertonia, obezitás, dohányzás, alkohol-abu-sus, neurológiai betegség, vesebetegség, cardiovascu-laris megbetegedés, emésztőrendszeri megbetegedés, immunszuppresszió, bakteriális infekció a felvételkor vagy az intenzív osztályos ellátás során bármikor, va-lamint az APACHE II pontszám Cox-féle regressziós analízissel csak az immunszuppresszió jelenléte és a rossz APACHE II pontszám társult magasabb mortali-tással. A Kaplan-Meier-analízis során a felvételi magas IgG2- és IgM-szintek kedvező kimenetellel társultak, azonban azon betegek, akiknél az IgG2 és az IgM < 59 és < 58 mg/dl alatt i volt, hamarabb elhunytak. A több-változós Cox-féle regressziós analízis alapján a felvételi APACHE II pont és az IgM jelezte a legérzékenyebben a betegek túlélési esélyét (terület (CI95%), 0,77 (0,58–0,96) p = 0,009). Az immunglobulin-szintek (különösképpen az IgM és IgG2) negatív korrelációt mutatt ak a plazma citokinszintekkel.

Justel és mtsai vizsgálata alapján súlyos infl uenza A/H1N1 fertőzés esetén az intenzív osztályos felvétel-kor mért IgM-szint jó prognosztikus faktor. Korábbi vizsgálatok igazolták az IgM szerepét az infl uenzavírus elleni korai védekezésben és az immunrendszer komp-lement-mediálta védekezésében is. Az IgM antivirális hatása mellett immunmoduláló hatása is ismert aminek köszönhetően csökkenti a kritikus állapotú betegekben az oxidatív stresszválaszt. A szakirodalommal egybehang-zóan jelen vizsgálatban is fordított arányosságban álltak a plazma immunglobulin- és citokinszintek. A szerzők a konklúzióban kihangsúlyozzák az IgM központi szerepét a kontrollálhatatlan infl ammatoricus válasz megelőzésé-ben és plazmaszintjének mortalitásra gyakorolt hatását. Felvetik a lehetőségét, hogy a korai IgM-szint nyomon követése segítheti a klinikust a döntéshozatalban.

Kommentár

12


Summary: IgM-enriched immunoglobulins (IgM) may be useful in patients with severe acute bacterial infections. The evidence for the administration of IgM is not extensive and a defi nitive consensus has never been reached on its best use in patients with acute infections as well as in critically ill patients. However, the offi cial indication in several countries, including Italy, is quite wide and mainly refers to supportive treatment of patients with acute severe bacterial infections. A multidisciplinary meeting of Italian Experts in Infectious Diseases, Anaesthesia and Critical Care, Pneumology, Micro-biology and Oncohaematology aimed to produce a statement on the best practical methodological score that could improve the use of IgM in patients with diff erent infections, variable severity of disease and etiology. The Expert Panel reviewed the literature and the available guidelines, discussed the ex-perience and eventually proposed to adapt the PIRO score to the practical methodological needs of a simple tool, that could guide the administration of IgM.

Keywords: PIRO, IgM enriched immunoglobulins, critically ill patients, TO-PIRO, sepsis

Összefoglalás: Az IgM-mel dúsított immunglobulinok (IgM) alkalmazhatóak olyan betegekben, akik súlyos, akut bakteriális infekcióban szenvednek. Az alkalmazás evidenciája nem extenzív, és sohasem jött létre defi nitív konszenzus azok-nak, az akut infekcióban szenvedő betegeknél történő legjobb használatával kapcsolatban, úgy, mint a kritikus betegek ese-tében. Mindazonáltal sok országban – mint Olaszország - a hivatalos indikáció nagyon széles és főképpen olyan betegek szupportív kezeléséről szól, akiknek súlyos akut bakteriális infekciójuk van. Az „Italian Experts in Infectious Diseases, Anaesthesia and Critical Care, Pneumology, Microbiology and Oncohaematology” multidiszciplináris szakértők talál-kozója célul tűzte ki azt, hogy kialakítson egy nyilatkozatot a legjobb gyakorlati metodikai score tekintetében, amely javíthatná az IgM használatát különböző infekciókkal rendel-kező betegeknél, akiknél a betegség súlyossága és etiológiája különbözik. Az Expert Panel áttekintette az irodalmakat és a meglévő irányvonalakat, megtárgyalta a tapasztalatokat és javasolta a PIRO score adaptálását a gyakorlati módszertani szükségletekhez, mint egyszerű eszköz, ami irányítani tudná az IgM alkalmazását.

Kulcsszavak: PIRO, IgM-mel dúsított immunglobulinok, kritikus állapotú betegek, TO-PIRO, szepszis

A position paper on IgM-enriched intravenous immunoglobulin adjunctive therapy in severe acute bacterial infections: the TO-PIRO SCORE proposalDe Rosa F.G., Corcione S., Tascini C., Pasero D., Rocchett i A., Massaia M., Berlot G., Solidoro P., Girardis M. New Microbiologica, 42, 3, 176-180, 2019

Dr. Csontos Gergő: KOMMENTÁR az „Állásfoglalás az IgM-mel dúsított intravénás immunglobulin adjuváns terápiáról súlyos akut bakteriális fertőzésekben: A TO-PIRO pontrendszer” című publikációhozBorsod-Abaúj-Zemplén Megyei Központi Kórház és Egyetemi Oktatókórház, KAITO, Miskolc

A szepszis, illetve a szeptikus sokk súlyos, életet veszélyeztető állapotok, melyek mortalitása adekvát kezelés mellett is rendkívül magas. Az utóbbi években egyre jobban megismertük és megértett ük a szepszis patofi ziológiáját a hátt erében álló immunológiai folya-matokat, a veleszületett és az adaptív immunválasz sze-repét a betegség lefolyásában és kimenetelében. Egyéb komplex immunológiai folyamatok mellett szignifi káns csökkenés észlelhető a szérum immunglobulinok, köz-tük az IgM szintjében, különösen a súlyos, szeptikus sokkba torkolló esetekben, illetve a nem túlélőkben. Ez alapján felmerül, hogy az IgM-mel dúsított immunglo-bulinok hasznosak lehetnek adjuváns terápiaként súlyos bakteriális fertőzésben szenvedő betegeknél. Mindazon-által az IgM alkalmazására vonatkozó bizonyítékok nem

egyértelműek és eddig még nem született nemzetközi konszenzus az optimális felhasználásról sem akut in-fekcióban szenvedő, sem kritikus állapotú betegekben.

2018 májusában összeült egy olasz anesztezioló-gus és intenzív terápiás, infektológus, pulmonológus, hematológus valamint klinikai mikrobiológus szak-emberekből álló szakértői csoport, azzal a céllal, hogy kidolgozzanak egy olyan, a mindennapi gyakorlatban jól használható pontrendszert, mellyel azonosíthatóak azok a betegek akik a leginkább profi tálhatnak az im-munglobulin terápiából. A többlépcsős munkafolyamat során átt ekintett ék a rendelkezésre álló szakirodalmat, megosztott ák saját klinikai tapasztalataikat, majd ki-dolgozták javaslatukat. Az egyes véleményeket, javas-latokat akkor fogadták el, ha legalább 75%-os volt az

Kommentár

13


egyetértés. Az irodalmi átt ekintést követően azt találták, hogy az IgM-mel dúsított immunglobulinok hatékony-sága idődependens, a korai szakban nagyobb, az im-munglobulinok hatékonyak multirezisztens kórokozók által okozott fertőzésekben, ugyanakkor a szepszisben, szeptikus sokkban történő alkalmazásukra vonatkozó evidenciák ellentmondásosak voltak. Több tanulmány talált ugyanis mortalitáscsökkenést, de az eredmények nem voltak statisztikailag szignifi kánsak.

A miértet keresve a szerzők arra jutott ak, hogy mivel a szeptikus betegek nem alkotnak egy egységes, homogén betegcsoportot, jelentős különbségek lehetnek az alap-, illetve társbetegségek, a fertőzés lokalizáció-ja, a fertőzést okozó kórokozók jellegzetességei és a fertőzésre adott immun-infl ammatoricus válasz vonat-kozásában, így egy adjuváns terápia sem lehet egyfor-mán hatásos minden beteg-populációban. Elsődleges azoknak a betegcsoportoknak az identifi kálása, akik az adott adjuváns terápiából, jelen esetben az IgM-mel dúsított immunglobulin kezelésből, a leginkább profi -tálhatnak. A szerzők erre a célra a 2001-es International Sepsis Defi nitions Conference által létrehozott PIRO

klasszifi kációs rendszeren alapuló TO-PIRO pontrend-szert javasolták. A TO-PIRO score fi gyelembe veszi, és súlyosság szerint pontozza az egyes társbetegségeket, hajlamosító tényezőket (Predisposition), az inzultus/infekció jellegzetességeit (Insult), a gazdaszervezet vá-laszát (Response) és a szervdiszfunkció megjelenését, illetve annak súlyosságát (Organ).

Az összesített pontok alapján a támogatás három szintjét határozták meg. 5 vagy kevesebb pont esetén bizonytalan az IgM terápia haszna, de a klinikum és egyedi mérlegelés alapján használata megfontolandó. 6-10 pont esetén már reálisan várhatunk előnyt, így használata javasolt, a fertőzés diagnosztizálását követő 24 órán belül. Több mint 10 pont esetén az IgM időben történő alkalmazása csökkent mortalitással jár, így mielőbbi, de mindenképpen 6 órán belüli használata erősen ajánlott .

Összességében a TO-PIRO pontrendszer hasznos, a gyakorlatban is használható segédlet lehet az immun-globulin terápiából legtöbbet profi táló betegek azono-sításában, de az, hogy ebben mekkora a hatékonysága, további vizsgálatokat igényel.

Hajlamosító tényező (Predisposition)

Kezeletlen daganatos megbetegedésCandida vagy multirezisztens baktérium okozta kolonizációNeutropenia vagy immunszuppresszív gyógyszeres terápia vagy allogén őssejt átültetés vagy splenectomia

1 pont1 pont2 pont

Infekció jellegzetessége(Insult)

Necrotisalo fasciitis vagy pneumococcus/meningococcus okozta invazív megbetegedés vagy Streptococcus pyogenes vagy közösségben szerzett MRSAMultirezisztens kórokozó okozta vagy nosocomialis fertőzésSzekunder vagy tercier peritonitis

5 pont

2 pont2 pont

Gazdaszervezet válasza(Response)

Leukocyta < 600/lIgM < 60 mg/dlPCT >10 ng/l és CRP > 20 mg/dlPCT > 100 ng/l vagy endotoxin > 0,6 vagy IL-6 > 1000 pg/ml vagy adrenomedullin > 4 nmol/l vagy presepsin 1400 ng/lDisseminalt intravascularis coagulatio

2 pont2 pont1 pont2 pont

1 pontSúlyosság (Organ)

Szeptikus sokkSzepszis 1 vagy több szerv elégtelenségévelInfekció szepszis nélkül

3 pont2 pont1 pont

1. táblázat: A TO-PIRO pontrendszer

Kommentár

14

2020. XXII. évfolyam 1. szám Kommentár

Summary: The goal of our work was to titer the IgG, IgM and IgA in Pentaglobin® (a preparation enriched in IgM), targeting specifi c surface antigens of Gram-positive and Gram-negative bacteria as well as a C. albicans strain. Lipopolysaccharides from Gram-negative bacteria, peptido-glycan and lipoteichoic acid from the other microorganisms were extracted and used in several ELISA assays in order to determine the titration of immunoglobulins in Pentaglobin® directed towards the aforementioned surface antigens. Our results showed an overall immunoglobulin titer of at least 103 in Pentaglobin® with some exceptions for the IgA titers and for some immunoglobulin titers against E. faecalis, K. pneumoniae and P. aeruginosa. According to these results, Pentaglobin® can be considered as a potential adjuvant for antimicrobial therapy.

Keywords: bloodstream infections, immunoglobulin prepa-ration, MDR bacteria, titration

Összefoglalás: Jelen tanulmányunk célja a Pentaglobin® (IgM-mel dúsított immunglobulin készítmény) Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok valamint Candida albicans felszíni antigénjei ellen ható IgG, IgM és IgA szintjének meghatározása volt. Ezen sejtfelszíni antigének elleni im-munglobulinok meghatározását Gram-negatív baktériumok-ból kivont lipopoliszacharidok és egyéb kórokozókból kivont peptidoglikánok és lipoteikonsav felhasználásával ELISA módszerrel végeztük. Eredményeink alapján megállapítható, hogy a Pentaglobin®-ban ‒ az IgA-t és néhány Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae és Pseudomonas aeruginosa elleni immunglobulint leszámítva ‒ a teljes immunglobu-lin-titer legalább 103. Ezen eredmények alapján a Pentaglobin®

potenciális kiegészítője lehet az antimikrobiális terápiának.

Kulcsszavak: véráramfertőzés, immunglobulin-készítmény, multidrog-rezisztens baktériumok, titrálás

A Pentaglobin® IgG-, IgA- és dúsított IgM-tartalmú immunglobulin-készítmény, mely ‒ korábbi tanulmá-nyok alapján ‒ a polimorfonukleáris fehérvérsejt akti-vációt kiváltva számos Gram-pozitív és Gram-negatív baktérium ellen hatásos lehet. Rossmann és munkatársai 2015-ben megjelent tanulmánya alapján a Pentaglobin ® hasznos kiegészítője lehet az antibiotikus terápiának különösen multidrog-rezisztens baktériumok által okozott szepszis esetén – mindazonáltal a készítmény pontos, a szepszist okozó leggyakoribb baktériumok elleni immunglobulin-titere nem volt ismert.

Jelen tanulmányukba Stracquadanio és munka-társai a Pentaglobin® Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok valamint Candida albicans felszíni antigénjei ellen ható IgG-, IgM- és IgA-titerének meghatározását végezték. A vizsgálat a véráramfertőzést okozó antibio-tikum-rezisztens baktériumokkal, így a Gram-pozitívok közül a vancomycin-érzékeny és -rezisztens Enterococcus faecium és E. faecalis törzsekkel, Streptococcus agalatiaeval és több methicillin-rezisztens Staphylococcus aureus törzs-zsel, míg Gram-negatívok közül multirezisztens Escheri-chia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii

Titration of Igs contained in an intravenous IgM-enriched preparation against selected pathogens involved in sepsisStracquadanio S., Lo Verde F., Cialfi A., Zega A., Stefani S., Cafi so V.

Immunobiology, 225(2), 151897, 2020

Dr. Horváth Boglárka : KOMMENTÁR a „Szepszist okozó különféle patogének elleni antitestek mennyiségének vizsgálata IgM-mel dúsított immunglobulin készítményben” című publikációhozPécsi Tudományegyetem, Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Intézet, Pécs

és Pseudomonas aeruginosa törzsekkel végezték. In vitro vizsgálatuk során a Pentaglobin® különböző hígítású oldatában határozták meg az antitest titereket ELISA módszerrel Gram-negatív baktériumokból kivont lipo-poliszacharidok és Gram-pozitív baktériumokból kivont peptidoglikánok és lipoteikonsav felhasználásával.

A tanulmány eredményei alapján a legtöbb vizsgált Gram-pozitív, Gram-negatív baktérium és a C. albicans ellen immunglobulin-titer a Pentaglobin®-ban 103. Ennél alcsonyabb csak a vancomycin érzékeny S. aureus elleni IgA, az E. faecalis elleni IgG és IgA, a vancomycin-re-zisztens E. faecium elleni IgM, az A. baumannii elleni IgA, K. pneumoniae és P. aeruginosa elleni IgM-, IgG- és IgA-titer volt.

A szerzők in vitro tanulmányából megállapítható, hogy a vizsgált véráramfertőzést okozó multirezisztens kórokozók ellen a Pentaglobin®-ban lévő immunglobu-linok jó reaktivitást mutatt ak. Legkisebb aktivitást az E. feacalis ellen észleltek. Mindezek alapján a szerzők a Pentaglobin® lehetséges szerepére hívják fel a fi gyelmet a multirezisztens kórokozók okozta szepszis antimikro-biális terápiájának támogatásában.

15


Summary: Although there are studies about sepsis treat-ment in diff erent age groups, data on immunoglobulin-M (IgM)-enriched intravenous immunoglobulin use in pediatric intensive care units (PICUs) are limited. The aim of this study was to evaluate the clinical features and prognoses of children receiving IgM-enriched intravenous immunoglobulin to treat sepsis, septic shock and multi-organ failure. We extracted data from the medical records of 254 children who received IgM-en-riched intravenous immunoglobulin infusion (104 children for 3 days, 150 children for 5 days) in addition to strandard treatment between 2010 and 2017. When the 5-day vs. 3-day IgM-enriched immunoglobulin treatments were compared, the mortality rate was shown to be lower in patients who received the longer duration of treatment (p<0,001). Bett er outcomes were observed among children with septic shock (p<0,01). Our clinical work with 5-days IgM-enriched immunoglobulin may reveal a survival benefi t of this treatment for children with septic shock.

Keywords: IgM-enriched intravenous immunoglobulin, sepsis, septic shock, children

Összefoglalás: Bár sok tanulmány van a szepszis kezeléséről különböző korcsoportok esetében, de kevés adat áll rendelke-zésre a gyermekintenzív osztályok (PICU) immunglobulin M (IgM-dúsított intravénás immunglobulin) használata tekin-tetében. Ezen tanulmány célja az volt, hogy felmérjük olyan gyerekek klinikai tulajdonságait és prognózisát, akik a szepszis, szeptikus sokk és többszervi elégtelenség kezelésre IgM-mel dúsított immunglobulint kaptak. Az orvosi feljegyzésekből összegyűjtött ük 254 gyerek adatait, akik IgM-mel dúsított intravénás immunglobulin infúziót kaptak (104 gyermek 3 na-pig, 150 gyermek 5 napig) a standard kezeléshez kapcsolódóan 2010 és 2017 között . Az 5 napos és 3 napos IgM-mel dúsított immunglobulin kezeléseket összehasonlítva kimutatható volt, hogy a mortalitási ráta alacsonyabb azon betegek esetén, akik hosszabb távú kezelésben részesültek (p<0,001). Jobb kime-netel volt megfi gyelhető a szeptikus sokkos gyermekek között (p<0,01). Az 5 napos IgM-mel dúsított immunglobulinnal végzett klinikai munkánk rámutathat ezen kezelés túlélési előnyére szeptikus sokkban szenvedő gyermekeknél.

Kulcsszavak: IgM-mel dúsított intravénás immunglobulin, szepszis, szeptikus sokk, gyermekek

Clinical, laboratory features and prognosis of children receiving IgM-enriched immunoglobulin (3 days vs. 5 days) as adjuvant treatment for serious infectious disease in pediatric intensive care unit: a retrospective single-center experience (PIGMENT study)Abdullayev E., Omer Kilic O., Bozan G., Kiral E., Nepesov M.I., Dinleyici E.C.

Human Vaccines & Immunotherapeutics, htt ps.//doi.org/10.1080/21645515.2019

Dr. Misnyovszki Dorina, Dr. Lódi Csaba: KOMMENTÁR „Az adjuváns IgM-mel dúsított immunglobulin terápia hatása súlyos infekcióban szenvedő gyermekek klinikai, laboratóriumi paramétereire valamint a betegség kimenetelére gyermekintenzív osztályon: retrospektív, egy-centrumú vizsgálat (PIGMENT-study)” című publikációhoz

Semmelweis Egyetem, I. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest

BevezetésA szepszis és a szeptikus sokk világszerte nagy

morbiditással és mortalitással járnak a gyermekek és felnőtt ek körében egyaránt (5,13). A szepszis szind-róma kezelése nem specifi kus, fontos pillérei a szervi funkciók támogatása, a légzéstámogatás, az intravénás folyadékpótlás és a szisztémás antibakteriális kezelés (8). Az utóbbi években egyre gyakoribb az úgynevezett multirezisztens baktériumok (Acinetobacter bauman-nii, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa) kóroki szerepe, melyek az antibakteriális terápia hatás-talansága miatt rossz prognózist eredményezhetnek.

A szepszis kezelése során elsődleges a kórokozó el-lenes antibakteriális küzdelem, azonban némely esetben az antibiotikus kezelés önmagában nem eléggé hatékony a bakteriális endotoxinok által előidézett endothelialis diszfunkció, a progrediáló többszervi elégtelenség vagy a veleszületett (innate) immunitás csökkenő hatékony-ságú bakteriális fagocitózisa miatt (11). A közelmúltban publikált kutatások eredményei alapján az immunglo-bulin-M-mel (IgM) dúsított intravénás immunglobulinok (röviden IVIg) a leukocyták aktivitásának serkentése, az opszonizáció fokozása, illetve bizonyos citokinek gátlása révén ígéretes adjuváns terápiás lehetőségnek bizonyul-hatnak szeptikus betegek számára (1,12).

16


Tekintett el a gyulladásos reakciók immunológiai heterogenitására, fontos azonosítani, hogy mely beteg-csoportok profi tálhatnak egy adott adjuváns terápia alkalmazásából. A következőkben bemutatott vizsgálat a standard szepszis-terápia mellett alkalmazott IVIg terápia túlélést befolyásoló hatását hivatott igazolni szepszisben, szeptikus sokk, illetve többszervi elégte-lenség esetében.

Beteganyag és módszerA retrospektív vizsgálatba intenzív osztályos el-

látást igénylő 28 napnál idősebb és 18 évnél fi atalabb szeptikus betegek kerültek, akik 2010 és 2017 között IgM gazdag intravénás immunglobulin (38 g/l azaz 76% IgG, 6 g/l azaz 12% IgM és 6 g/l azaz 12% IgA) készítményt kaptak. A résztvevők kezdetben 250 mg/kg/nap IgM-mel

3-napos IgM-mel dúsított IVIg kezelés (n = 104)


Teljes IgM-mel dúsított IVIg kezelés (n = 254)

Szepszis 37,5% (n = 39) 40,6% (n = 61) 39,4% (n = 100)Szeptikus sokk 41,3% (n = 43) 34,6% (n = 52) 37,4% (n = 95)Többszervi elégtelenség 21,1% (n = 22) 24,6% (n = 37) 23,2% (n = 59)Szisztémás érintett ség • légzési- 77,8% (n = 81) 76,6% (n = 115) 77,2% (n = 196) • máj- 20,1% (n = 21) 23,3% (n = 35) 22% (n = 56) • szív- és érrendszeri 23,0% (n = 24) 12% (n = 18) 16,5% (n = 42) • vese - 21,1% (n = 22) 24,0% (n = 36) 22,8% (n = 58) • központi idegrendszeri 42,3% (n = 44) 37,3% (n = 56) 39,3% (n = 100)Mechanikai lélegeztetés 66,3% (n = 69) 61,3% (n = 92) 63,4% (n = 161)Coagulopathia 37,5% (n = 39) 42% (n = 63) 40,2% (n = 102)Metabolikus acidosis 34,6% (n = 36) 35,3% (n = 53) 35% (n = 89)Stressz hyperglycaemia 24,0% (n = 25) 27,3% (n = 41) 26,6% (n = 66)Vasopresszor szerek 63,8% (n = 162) • Dopamin 14,4% (n = 15) 20,6% (n = 31) 18,1% (n = 46) • Dobutamin 0,15% (n = 1) 0,66% (n = 1) 0,8% (n = 0,2) • Adrenalin 0,15% (n = 1) 0,66% (n = 1) 1,2% (n = 3) • Kombinált 49,0% (n = 51) 34,0% (n = 51) 43,7% (n = 111)Szteroid használat 33,6% (n = 35) 32,0% (n = 48) 32,7% (n = 83)Vérkészítmény transzfúzió 84,6% (n = 88) 88,0% (n = 132) 86,6% (n = 220)Hemodialízis/CRRT 8,6% (n = 9) 8,6% (n = 13) 8,7% (n = 22)Plazmaferezis 0,15% (n = 1) 4,6% (n = 7) 3,1% (n = 8)PRISM érték (Pediatric Risk of Mort.) 19 (2–46) 18 (1–43) 18 (1–46)Glasgow Coma skála (GCS) 7 (3–14) 7 (3–14) 7 (3–14)Hemoglobin (g/dl) 10,0 (6,2–17,2) 10,1 (4,4–14,8) 10,1 (4,4–17,2)Fehérvérsejtszám (mm3) 11630 (100–70700) 12500 (680–58230) 11950 (100–70700)Abszolut neutrofi l szám (mm3) 7400 (0–61400) 7200 (0–51670) 7250 (0–61400)Abszolut lymphocyta szám (mm3) 2050 (0–27730) 2945 (200–19800) 2505 (0–27730)Vérlemezke szám (mm3) 178000 (10000–1113000) 137000 (6000–1083000) 154000 (6000–1113000)Procalcitonin (ng/mL) 3,77 (0,11–124,4) 5,7 (0,06–200) 5,45 (0.06–200)Laktát (mmol/L) 2,19 (0,4–16) 2,13 (0,6–35) 2,18 (0,4–35)D-dimer (ng/L) 3,32 (0,44–36,6) 4,50 (0,29–36,8) 3,82 (0,29–36,8)Albumin (g/dl) 2,9 (0,9–5,0) 3,2 (1,4–4,8) 3,1 (0,9–5,0)Mikrobiológiai eredmények • Gram-negatív 16,3% (n = 17) 15,3% (n = 23) 18,5% (n = 47) • Gram-pozitív 19,2% (n = 20) 18,0% (n = 27) 15,7% (n = 40) • Gomba 9,6% (n = 10) 4,6% (n = 7) 6,7% (n = 17) • Kevert 20,1% (n = 21) 22,0% (n = 33) 21,3% (n = 54) • Nincs pozitív eredmény 34,6% (n = 36) 40,0% (n = 60) 37,8% (n = 96)

1. táblázat: IgM-mel dúsított IVIg terápiában részesült gyermekek klinikai jellemzőinek megoszlása

dúsított IVIg-et kaptak (6 órás infúzió során) 3 napon, majd 2012-től protokollváltás miatt 5 napon keresztül.

A dúsított IVIg terápia kezdetétől számítva 28 napon át számos klinikai és laboratóriumi paraméter kiértékelése történt, valamint összevetésre került a 3 nap és az 5 nap hosszúságú IVIg-terápia túlélésre gyakorolt hatása is.

EredményekA vizsgálatba bevont 254 gyermek (119 leány és 135

fi ú) középéletkora 13 hónap volt, kor szerinti megoszlá-suk alapján 66,5%-ban 1-24 hónapos korú, 33,5%-ban pe-dig 25-216 hónapos korú volt. Az IgM-mel dúsított IVIg kezelés első napján 100 (39,4%) gyermeknek szepszise, 95-nek (37,4%) szeptikus sokkja, míg 59 (23,2%) esetben többszervi elégtelensége zajlott . A betegek klinikai jel-lemzőinek részletes összegzése az 1. táblázatban látható.

Kommentár

17



5-napos IgM-mel dúsított IVIg kezelés (n = 150) OR (95% CI, p)

Szepszis 7,6% (3/39) 1,6% (1/61) 0,21 (0,02–1,97; p > 0,05)

Szeptikus sokk 53,4% (23/43) 19,2% (10/52) 0,35 (0,19–0,67; p=0,0013)

Többszervi elégtelenség 72,7% (16/22) 54,0% (20/37) 0,74 (0,50–1,10; p > 0,05)

Teljes 40,3% (42/104) 20,6% (31/150) 0,51 (0,34–0,75; p=0,0008)

2. táblázat: A 3- és 5 napos IgM-mel dúsított IVIg terápiában részesült betegek mortalitása

A szepszis-csoportban a túlélési ráta 96%, a szep-tikus sokkos betegek között 65,3% míg a többszervi elégtelenek körében 39% volt. A vizsgálat összes részt-vevőjére vonatkozó mortalitás 28,7% volt, míg életkor szerinti bontásban az 1-24 hónaposok körében 29,6%, a 25-216 hónaposok körében pedig 28%-os mortalitást tapasztaltak.

A halálozás a szeptikus csoportban 4%-nak, a szep-tikus sokkos betegek körében 34,7%-nak, a többszervi elégtelenek körében pedig 61%-nak bizonyult.

A két különböző kezelési intervallumot összeha-sonlítva a 3 napos kezelésben részesültek között 40,3%-os, míg a hosszabban kezeltek körében a mortalitás 20,6% volt. (95%-os konfi dencia-intervallum 0,34-0,75 , p<0,001). A szepszis-csoportban ötnapos kezelés eseté-ben 1,6%, 3 nap hosszúságú kezelés esetén 7,6%-os volt a halálozás. A szeptikus sokkos csoportban az ötnapos kezelés esetében 19,2%-os, míg a 3 napos hosszúságú-nál 53,4%-os mortalitást tapasztaltak. A többszervi elégtelenek körében a hosszabb terápia szintén alacso-nyabb mortalitással járt, azonban ez statisztikailag nem bizonyult szignifikánsnak (2. táblázat).

MegbeszélésKorábbi felnőtt populációban végzett vizsgálat

eredményei alapján a szeptikus sokká progrediáló szep-szisben az IgM szintek alacsonyabbak voltak a nem-túl-élő betegekben (7), egy másik vizsgálatban az alacsony IgM szint mellett megfi gyelhető alacsony endogén IgG1 és IgA szintek a súlyosan szeptikus és szeptikus sokkos betegek körében rontott ák a túlélést (3). Egy 2018-ban megjelent felnőtt ek körében végzett 16 vizsgálatot felö-lelő összefoglaló alapján az IgM-mel dúsított IVIg alkal-mazása hat esetben nem befolyásolta a kimenetelt, kilenc esetben azonban növelte a túlélést szeptikus és szeptikus sokkos betegeknél (9). Egy 2019-es meta-analízis szerint az IgM-mel dúsított IVIg alkalmazása 40%-kal csökken-tett e a szeptikus felnőtt ek mortalitását (4).

Jelen retrospektív vizsgálatban a 3 napon át IgM-mel dúsított IVIg terápiában részesült gyermekek mortalitása 40% volt, ami az 5 napon át tartó terápia hatására 20,6%-ra csökkent. Az 5 napos kezelés hatására a szeptikus és szeptikus sokkos betegek mortalitása is je-lentősen csökkent a 3 napos terápiához képest, valamint a többszervi elégtelen gyermekek esetében is csökkent mortalitás volt megfi gyelhető (statisztikai szignifi kancia

nélkül). Az eredmények arra engednek következtetni, hogy az IgM-mel dúsított terápia hatékonysága idő-de-pendens, nagyobb a súlyos szepszis illetve szeptikus sokk korai szakaszában. Hasonló következtetésre jutott egy 129 felnőtt et bevonó vizsgálat is (2).

Gyermekgyógyászati vonalon egy 2014-ben publi-kált kutatás a kontrollcsoporthoz képest (64%) magasabb (84%-os) túlélési mutatókat talált a 3 napon át IgM-mel dúsított IVIg kezelésben részesült páciensek körében (10). Egy másik kutatócsoport eredményei szerint az 1-24 hónapos szeptikus kisdedek körében az adjuváns IVIg-et kapó szeptikus betegeknél a mortalitás, a dis-seminalt-intravascularis coagulopathia és az intenzív osztályon töltött napok száma egyaránt csökkent (6).

Jelen kutatás során IgM-mel dúsított készítmény adását követően mellékhatásokat – túlérzékenységet vagy anafi laxiát – nem tapasztaltak. A vizsgálat ana-litikai limitációja részint a retrospektivitás, részint a kontrollcsoport hiánya. A fentiekben bemutatott vizsgálat útt örőnek számít a gyermekgyógyászatban, mivel ez az első olyan kutatás, amely során a korábbi három napos kezelési intervallum helyett öt napon át alkalmaztak IgM-mel dúsított IVIg-et. A kutatócsoport

kiemeli a nagyobb, prospektív kutatások szükségességét a szepszisben adjuvánsan alkalmazott IgM-mel dúsított IVIg adásának területén.

ÖsszefoglalásAz elmélet, miszerint a szepszis és szeptikus sokk

során fellépő szerzett immunszuppresszió jelentősen befolyásolja a betegség lefolyását ahhoz a feltételezéshez vezet, hogy az immunrendszer stimulálása vagy „pótlá-sa” segítségével hatékonyabb terápiás válasz érhető el. Az IVIg terápia klinikai hatékonysága több ponton érvénye-sülhet: a patogének és toxinok felismerésében és elimi-nációjában, a mediátor gén transzkripció inhibíciójában és az immunsejteken kifejtett anti-apoptoticus hatásban.

Az utóbbi években számos vizsgálat igazolta az IgM-mel dúsított terápia hatékonyságát, azonban ezek alapján nehezen vonhatóak le egyértelmű következte-tések, mivel javarészt eltérő protokollok mentén (kü-lönböző dózis, heterogén betegcsoport, stb.) zajlott ak. Mindenesetre elmondható, hogy az IgM-mel dúsított terápia ígéretes lehetőségként szerepel a felnőtt - és gyermek-intenzívesek terápiás tárházában.

Kommentár

18


Irodalomjegyzék

1. Aukrust P., Froland S.S., Liabakk N.B. et al.: Release of cytokines, soluble cytokine receptors, and inter-leukin-1 receptor antagonist after intravenous im-munoglobulin administration in vivo. Blood, 84(7), 2136-2143, 1994

2. Berlot G., Vassallo M.C., Busett o N. et al.: Relationship between the timing of administration of IgM and IgA enriched immunoglobulins in patients with severe sepsis and septic shock and the outcome: a retro-spective analysis. J. Crit. Care, 27(2), 167-171, 2012

3. Bermejo-Martín J.F., Rodriguez-Fernandez A., Her-rán-Monge R. et al.: Immunoglobulins IgG1, IgM and IgA: a synergistic team infl uencing survival in sepsis. J. Intern. Med., 276(4), 404-412, 2014

4. Cui J., Wei X., Lv H.et al.: The clinical effi cacy of intravenous IgM-enriched immunoglobulin (penta-globin) in sepsis or septic shock: a meta-analysis with trial sequential analysis. Ann. Int. Care, 9(1), 27, 2019

5. Dugani S., Kissoon N.: Global advocacy needed for sepsis in children. J. Infect, 74(Suppl 1), S61-S65, 2017

6. El-Nawawy A., El-Kinany H., Hamdy El-Sayed M. et al.: Intravenous polyclonal immunoglobulin adminis-tration to sepsis syndrome patients: a prospective

study in a pediatric intensive care unit. J. Trop. Pediatr., 51(5), 271-278, 2005

7. Giamarellos-Bourboulis E.J., Apostolidou E., Lada M.: Kinetics of circulating immunoglobulin M in sepsis: relationship with fi nal outcome. Crit. Care, 17(5), R247, 2013

8. Kawasaki T.: Update on pediatric sepsis: a review. J. Int. Care, 5, 47, 2017

9. Kakoullis L., Pantz aris N.D., Platanaki C. et al.: The use of IgM-enriched immunoglobulin in adult patients with sepsis. J. Crit. Care, 47, 30-35, 2018

10. Kola E., Celaj E., Bakalli I. et al.: Effi cacy of an IgM preparation in the treatment of patients with sepsis: a double-blind randomized clinical trial in a pediat-ric intesive care unit. SEEJPH, 2014

11. Marshall J.C.: Endotoxin in the pathogenesis of sep-sis. Contrib. Nephrol., 167, 1-13, 2010

12. Rieben R., Roos A., Muizert Y. et al.: Immunoglobulin M-enriched human intravenous immunoglobulin prevents complement activation in vitro and in vivo in a rat model of acute infl ammation. Blood, 93(3), 942-951, 1999

13. Singer M., Deutschman C.S., Seymour C.W. et al.: The third international consensus defi nitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA, 315(8), 801-810, 2016

Kommentár

M e g r e n d e l ő l a p(Focus Medicinae)

Alulírott , postai úton megrendelem a Focus Medicinae című kiadványt 2020. évre, ............ példányban. A folyóirat éves előfi zetési díja: 2020,- Ft + 5% Áfa.

Megrendelő neve:

Címe:

Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt. 1161 Budapest, Szepesi u. 24. Fax: (1) 262-8688 E-mail: [email protected]

19


Summary: Sepsis is a life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection. Despite treatment being in line with current guidelines, mortality remains high in those with septic shock. Intravenous immu-noglobulins represent a promising therapy to modulate both the pro- and anti-infl ammatory processes and can contribute to the elimination of pathogens. In this context, there is evidence of the benefi ts of immunoglobulin M (IgM)- and immunoglob-ulin A (IgA)-enriched immunoglobulin therapy for sepsis. This manuscript aims to summarize current relevant data to provide expert opinions on best practice for the use of an IgM- and IgA-enriched immunoglobulin (Pentaglobin) in adult patients with sepsis. Sepsis patients with hyperinfl ammation and patients with immunosuppression may benefi t most from treatment with IgM- and IgA-enriched immunoglobulin (Pentaglobin). Patients with hyperinfl ammation present with phenotypes that manifest throughout the body, whilst the clinical characteristics of immunosuppression are less clear. Potential biomarkers for hyperinfl ammation include elevated procalcitonin, interleukin-6, endotoxin activity and C-reactive protein, although thresholds for these are not well-defi ned. Convenient biomarkers for identifying patients in a stage of immune-paralysis are still matt er of debate, though human leukocyte antigen–antigen D related expression on monocytes, lymphocyte count and viral reactivation have been proposed. The timing of treatment is potentially more critical for treat-ment effi cacy in patients with hyperinfl ammation compared with patients who are in an immunosuppressed stage. Due to the lack of evidence, defi nitive dosage recommendations for either population cannot be made, though we suggest that pa-tients with hyperinfl ammation should receive an initial bolus at a rate of up to 0.6 mL (30 mg)/kg/h for 6 h followed by a continuous maintenance rate of 0.2 mL (10 mg)/kg/hour for ≥ 72 h (total dose ≥ 0.9 g/kg). For immunosuppressed patients, dosage is more conservative (0.2 mL [10 mg]/kg/h) for ≥ 72 h, without an initial bolus (total dose ≥ 0.72 g/kg). Two distinct populations that may benefi t most from Pentaglobin therapy are described in this review. However, further clinical evidence is required to strengthen support for the recommendations giv-en here regarding timing, duration and dosage of treatment.

Keywords: immunoglobulin, IgM- and IgA-enriched immunoglobulin, sepsis, Pentaglobin, hyperinfl ammation, immunosuppression

Összefoglalás: A szepszis a gazdaszervezet rendellenesen szabályozott , fertőzéssel szembeni reakciója által okozott , életet veszélyeztető szervi diszfunkció. Az aktuális irányelveknek meg-felelő kezelés ellenére a mortalitás továbbra is magas a szeptikus sokkban szenvedő betegek körében. Az intravénás immunglobu-linok ígéretes kezelési módszerek a pro-és antiinfl ammatoricus (gyulladáskeltő és gyulladáscsökkentő) folyamatok modulálá-sára, továbbá hozzájárulhatnak a kórokozók eltávolításához. Ebben az összefüggésben bizonyítható az immunglobulin M-mel (IgM-mel) és immunglobulin A-val (IgA-val) dúsított immunglobulin-terápia jótékony hatása szepszisben. A kézirat célja, hogy összefoglalja az aktuális releváns adatokat, bemutatva az IgM-mel és IgA-val dúsított immunglobulin (Pentaglobin), szepszisben szenvedő felnőtt betegeknél történő alkalmazásának legjobb gyakorlatára vonatkozó szakértői véleményeket. A hyper-infl ammatioban (felfokozott gyulladásban) szenvedő szeptikus betegek és az immunszupprimált betegek számára lehet leginkább előnyös az IgM-mel és IgA-val dúsított immunglobulin (Penta-globin) kezelés. A felfokozott gyulladásban szenvedő betegek az egész szervezetben megnyilvánuló fenotípussal rendelkeznek, az immunszuppresszió jellemzői viszont kevésbé egyértelműek. A felfokozott gyulladás lehetséges biomarkerei közé tartozik az emelkedett procalcitonin, interleukin-6, endotoxinaktivitás és C-reaktív protein-szint, habár ezek küszöbértékei nincsenek megfelelően meghatározva. Az immunrendszer lebénulásának stádiumában lévő betegek azonosítására szolgáló megfelelő bio-markerek mibenléte még vita tárgyát képezi. Eddig a következő markereket javasolták: a humán leukocita antigén D-antigénnel kapcsolatos expressziója monocytákon, a lymphocytaszám és vírusreaktiváció. A hatásosság szempontjából a kezelés időzítése kritikusabb lehet a felfokozott gyulladásban szenvedő betegeknél, mint azoknál, akik az immunszuppresszió fázisában vannak. Bizonyítékok hiányában egyik populáció esetében sem adhatók meg végleges dózisajánlások. Mi mégis azt javasoljuk, hogy a felfokozott gyulladásban szenvedő betegek kapjanak 0,6 ml (30 mg)/tt kg/óra sebességgel 6 óra alatt beadott kezdeti bólus-kezelést, amit 0,2 ml (10 mg)/tt kg/órás folyamatos, fenntartó sebességgel alkalmazott kezelés követ ≥ 72 órán át (összdózis: ≥ 0,9 g/tt kg). Immunszupprimált betegek esetében az adagolás konzervatívabb: 0,2 ml (10 mg)/tt kg/óra ≥ 72 órán át, kezdeti bólus alkalmazása nélkül (összdózis: ≥ 0,72 g/tt kg). Ebben az átt ekintő cikkben két olyan külön populációt mutatunk be, akik számára a Pentaglobin-kezelés leginkább előnyös lehet. Mind-emellett további klinikai bizonyítékokra van szükség az itt meg-adott ajánlások alátámasztására a kezelés időzítését, időtartamát és az adagolást illetően.

Kulcsszavak: immunglobulin, IgM-mel és IgA-val dúsított immunglobulin, szepszis, Pentaglobin, hyperinfl ammatio (felfokozott gyulladás), immunszuppresszió

Best-practice IgM- and IgA-enriched immunoglobulin use in patients with sepsisA. Nierhaus, G. Berlot, D. Kindgen-Milles, E. Müller, M. Girardis

Intensive Care, 10, 132, 2020 / doi:10.1186/s13613-20-00740-1

Kommentár

20


BevezetésA szóban forgó cikk a szepszis immunpatofi zio-

lógiájával kapcsolatos aktuális ismereteket mutatja be, majd az intravénás immunglobulinokra (IVIg), különö-sen egy IgM-mel/IgA-val dúsított IVIg-re összpontosít, mint terápiás lehetőség a szepszis vagy a szeptikus sokk klinikai kimenetelének javítására. A cikk ismerteti azoknak a betegeknek a jellemzőit, akiknek javára válhat egy ilyen immunterápia.

A szepszis fertőzésre adott hibás válasz következ-tében kialakult, életet veszélyeztető szervi funkciózavar. Világszerte mintegy 49 millió ember érint évente, akár 11 millió ember halálát okozva. A kórházba felvett bete-geknél a mortalitás még mindig meghaladja az 50%-ot (5). A szepszis lefolyása rendkívül bonyolult és a beteg-ség előrehaladott stádiumára, pl. szeptikus sokk esetére még nem dolgoztak ki specifi kus kezelést.

A szepszis immunpatológiája

− A szepszist egy többlépcsős jelkaszkád aktiválása indítja el patogén molekulák például PAMP-ok (patogénhez társult molekuláris mintázatok) és DAMP-ok (veszélyhez vagy sérüléshez társult molekuláris mintázatok) – felismerését követően, a makrofágok úgynevezett TLR-receptoraihoz (toll-like receptoraihoz) történő kötődés révén.

− A pro- és antiinfl ammatoricus (gyulladáskeltő és -csökkentő) citokinek erőteljes felszabadulásának első szakaszát (korai stádiumú hypercytokinemia) további, néha tartós immunszuppresszív esemé-nyek követik.

− A citokinek korai, kontrollálatlan felszabadulása a komplementrendszer erőteljes aktiválódásával jár, ami többek között megemelkedett C3a-, C4a- és C5a-szinthez vezet a plazmában. Különösen

Dr. Ulrich Gockel: KOMMENTÁR az „IgM-mel és IgA-val dúsított immunglobulin alkalmazásának legjobb gyakorlata szepszisben szenvedő betegeknél” című publikációhozBiotest AG, Németország

1. ábra: A szepszis immunpatológiájaRövidítések magyarázata: PAMP = patogénhez társult molekuláris mintázat; DAMP = veszélyhez vagy sérüléshez társult molekuláris mintázat; TLR = toll-like receptorok; ROS = reaktív oxigéngyökök; NET = neutrofi l extracellularis csapda; DC = dendritikus sejt; Treg = regulációs T-sejtek; TNF-α = tumornecrosis faktor-alfa; IL-10 = interleukin-10; TGF-β = transzformáló növekedési faktor béta

Kommentár

tolerogén DC-szint

MonocytákNeutrofi lek

Makrofágok

PAMP/DAMP FELISMERÉSEPAMP vagy

DAMP

pl. TLR (toll-like recep-torok)

Korai pro- és an infl ammatoricus (gyulladáskeltő és gyulladáscsökkentő) válasz

Korai stádiumú hyperinfl amma o (felfokozo gyulladás)

Gyulladáskeltő és gyulladáscsökkentő

citokinek

Patogén s muláció Késői és tartós immunszuppresszív események

Komplement-túlak válódás

anafi latoxin- (pl. C3a-, C4a-, C5a-) szint

Szöve destrukció és thrombocytaak válódás

Neutrofi l-kemotaxis és túlak válódás, szöve destrukció

Neutrofi l-depléció

ROS-felszabadulás

NET-felszabadulás

Granulocyta-enzimek

felszabadulása

PAMP opszonizálás és fagocitózis, Ig-felhasználás

Immunglobulinok csökkenése

Fertőzés kiújulása

HLA-expresszió (monocyták és DC-k) apoptosis (immunsejtek depléciója,

alacsony an génszint, Treg-túlszabályozás)

B-sejtek szuppressziója

T-sejtek apoptosisa

Dendri kus sejtek apoptosisa

Stromasejtek apoptosisa

PAMP-ok, DAMP-okTNF-α-szint IL-10-szint

Csökkent monocytaválasz

szuppr. citokinszint

(IL-10, TGF-β)

MDSC-szint

21


az anafi latoxin C5a járul hozzá a lymphocyták apoptosisának fokozódásához, a szisztémás gyul-ladásos folyamatok súlyosbodásához és a neutrofi l diszfunkcióhoz. A magas C5a-szint rossz prognó-zissal társul (6).

− Ezenkívül azt is feltételezik, hogy az IgG, IgM és IgA immunglobulinok szérumszintje fontos szere-pet játszik a betegség lefolyásában.

− Összefüggés mutatható ki a szérum alacsony Ig-szintje és a szepszisben vagy szeptikus sokk-ban szenvedő túlélő betegek alacsonyabb aránya között (1,4). Az immunszuppresszió miatt i csök-kent Ig-termelés, a fokozott érpermeabilitás és endothelialis diszfunkció, a gyulladt szövetekben való átrendeződés, a komplementrendszer meg-növekedett igénye és a túlzott mértékű lebomlási mechanizmusok lehetnek felelősek ezért.

− A kezdeti szepszisben, tartósan fennálló hyper-inflammatioban (felfokozott gyulladásban) és kata bolikus szindrómában szenvedő, valamint immunszuppresszióra utaló megemelkedett bio-markerszintekkel rendelkező betegek kétharma-da tartósan fennálló kritikus állapotba kerül az intenzív osztályos tartózkodása során. Ezekben az esetekben a hosszú távú prognózis rossz, az 1 éves halálozási arány magas, és gyakoriak a sú-lyos szövődmények (7).

Miért kell az immunglobulinokra koncentrálni terápiás modalitásként?

Az intravénás immunglobulinok (IVIg) különböző módon befolyásolják az immunsejtek aktivitását, és mo-dulálják a gyulladáskeltő és gyulladáscsökkentő folya-matokat. A standard IVIg-kezelés azonban nem csökkenti a szepszisben szenvedő betegek halálozási arányát.

Ezzel szemben az IgM-mel/IgA-val dúsított IVIg csökkentheti a halálozási kockázatot, amint azt egy 19 vizsgálatra és több mint 1500 betegre kiterjedő, nemré-giben publikált metaanalízisben is kimutatt ák (2).

Az egyetlen klinikailag elérhető, IgM-mel/IgA-val dúsított készítmény a Pentaglobin (Biotest), a következő összetétellel: 12% IgM, 12% IgA és 76% IgG. Egy másik készítmény, a trimodulin (Biotest), amely 23% IgM-et, 21% IgA-t és 56% IgG-t tartalmaz jelenleg klinikai tesz-telés alatt áll.

A Pentaglobin-terápia klinikai indokoltsága alap-vetően a kórokozók és a bakteriális toxinok gyorsabb felismerésén és eltávolításán, a komplementrendszerrel való kölcsönhatáson, az immunsejtek szabályozására és aktivitására gyakorolt hatáson, valamint a mikrovascula-ris perfúzióra gyakorolt, nemrégiben kimutatott pozitív hatáson alapul (3).

Mely betegeknek válik hasznára az IgG-vel/IgA-val dúsított immunglobulin?

A szepszisben szenvedő betegek két külön csoport-ja számára lehet kedvező az IgG-vel/IgA-val dúsított IVIg- (Pentaglobin®-) kezelés:

₋ A felfokozott gyulladás stádiumában lévő betegek: akut betegségkezdet a súlyos gyulladás egyértelmű jeleivel és a szeptikus sokk kialakulásának kockáza-tával (7).

Kommentár

Klinikai fenotípus

• Sokkindex (kóros sokkindex ≥ 0,7)• Felfokozott gyulladás laboratóriumi kimutatása

(pl. magas PCT-, IL-6-, CRP-értékek)• Szeptikus sokk markerei: Szérumlaktát, artériás

nyomás < 65 Hgmm• Klinikai tünetek, többek között meningococcus

szepszis, toxikus sokk szindróma (TSS)

A kezelés időpontja

A lehető legkorábban, például alacsony IgM-szérum szint és súlyos gyulladás esetén 24 órán belül, ha lehetséges.

Adagolás

Összdózis ≥ 0,9 g/tt kg Pentaglobin®: kezdeti bó-lusadagolás 0,6 ml (30 mg)/tt kg/óra sebességgel 6 órán át, majd 0,2 ml (10 mg)/tt kg/óra sebességű folyamatos infúzió ≥ 72 órán át.

Klinikai fenotípus

• Fokozott hajlam a vér és a tüdő másodlagos fertőzéseire;

• Tartós szeptikus sokk ≥ 2 szervre kiterjedő funk-ciózavarral a kezdeti újra élesztés után (szakértői vélemény);

• Tartós immunszuppresszió, pl. magas PD-1-szint, lymphopenia, alacsony IgM-szint, alacsony HLA-DR-expresszió a monocytákon, MDSC (myeloid eredetű szuppressziós sejtek) megnagyobbodása (szakértői vélemény).

A kezelés időpontja

Nehéz meghatározni. A súlyos szepszisben vagy szeptikus sokkban szenvedő betegeket a lehető leghamarabb infundálni kell (szakértői vélemény).

Adagolás

Összdózis: 0,72 g/ttkg Pentaglobin®: folyama-tos infúzió 0,2 ml (10 mg)/tt kg/óra sebességgel ≥ 72 órán át.

₋ Immunszuppresszió stádiumában lévő betegek: Immunhiányos betegek, akik gyakran hosszabb ideig maradnak az intenzív osztályon, és megnövekedett a vírusreaktiváció és/vagy a kórházi fertőzések koc-kázata).

22


Megbeszélés és következtetések

− A szepszis lefolyása rendkívül dinamikus, és különféle egyéni kockázati tényezőktől függ. Napjainkban sem egyszerű meghatározni a beteg aktuális immunállapotát és a lehető legjobban hozzáigazítani a kezelést.

− Az intravénás immunglobulinok gyulladáscsök-kentő hatásúak és modulálják az immunrendszert, az alvadást és a komplementrendszert. Hatékonyan kiegészítik az intenzív terápiás intézkedéseket és a szepszisben alkalmazott gyulladáscsökkentő terápiákat.

− A jelenleg rendelkezésre álló IgM-mel/IgA-val dú-sított IVIg készítmény, a Pentaglobin® hatásosabb a szokásos IVIg készítményekkel szemben a mor-talitás kockázatának csökkentése szempontjából.

− Az engedély szerint a Pentaglobin®-t súlyos bak-teriális fertőzések kezelésére ajánlják legalább 3 egymást követő napon alkalmazott 5 ml (0,25 g)/tt kg dózisban. Felnőtt eknél a céldózis: 0,2–15 ml/ttkg/óra sebességű folyamatos infúzió 72 órán keresztül (8).

− Szakértők szerint az IgM-mel/IgA-val dúsított immunglobulin-kezelés optimalizálható, ha a be-tegeket különböző betegségstádiumokba sorolják: felfokozott gyulladás vagy immunszuppresszió.

− Vannak arra mutató jelek is, hogy a Covid19-be-tegség okozta felfokozott gyulladásban szenvedő betegeknek is javára válhat az IgGAM-terápia.

Irodalomjegyzék:

1. Bermejo-Martín J.F., Rodriguez-Fernandez A., Her-rán-Monge R. et al.: Immunoglobulins IgG1, IgM and IgA: a synergistic team infl uencing survival in sepsis. J. Intern. Med., 276(4), 404-412, 2014

2. Cui J., Wei X., Lv H. et al.: The clinical effi cacy of intra-venous IgM-enriched immunoglobulin (Pentaglo-bin) in sepsis or septic shock: a meta-analysis with trial sequential analysis. Ann. Int. Care, 9(1), 27, 2019

3. Domizi R., Adrario E., Damiani E. et al.: IgM-enriched immunoglobulins (Pentaglobin) may improve the microcirculation in sepsis: a pilot randomized trial. Ann. Int. Care, 9, 135, 2019

4. Krautz C., Maier S.L., Brunner M. et al.: Reduced cir-culating B cells and plasma IgM levels are associated with decreased survival in sepsis – a meta-analysis. J. Crit. Care, 45, 71-75, 2018

5. Vincent J.L., Jones G., David S. et al.: Frequency and mortality of septic shock in Europe and North America: a systematic review and meta-analysis. Crit. Care, 23(1), 196, 2019

6. Xu R., Lin F., Bao C. et al.: Complement 5a recep-tor-mediated neutrophil dysfunction is associated with a poor outcome in sepsis. Cell Mol. Immunol.,. 3(1), 103-109, 2016

7. Yende S., Kellum J.A., Talisa V.B. et al.: Long-term host immune response trajectories among hospital-ized patients with sepsis. JAMA Netw Open, 2(8), e198686, 2019

8. Pentaglobin® Fachinformation www.biotest.com

Kommentár

M e g r e n d e l ő l a p(Focus Medicinae)

Alulírott , postai úton megrendelem a Focus Medicinae című kiadvány ..........................

.................... számát, ............ példányban 990,- Ft + 5% Áfa/pld. áron.

Megrendelő neve:

Címe:

Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt. 1161 Budapest, Szepesi u. 24. Fax: 262-8688 E-mail: [email protected]

23


Summary: The CIGMA study investigated a novel human polyclonal antibody preparation (trimodulin) containing ~23% immunoglobulin (Ig) M, ~21% IgA, and ~56% IgG as add-on therapy for patients with severe community-acquired pneumonia (sCAP). In this double-blind, phase II study (NCT01420744), 160 patients with sCAP requiring invasive mechanical ventillation were randomized (1:1) to trimodulin (42 mg IgM/kg/day) or placebo for fi ve consecutive days. Pri-mary endpoint was ventilator-free days (VFDs). Secondary endpoints included 28-day all-cause and pneumonia-related mortality. Safety and tolerability were monitored. Explo-ratory post hoc analyses were performed in subsets stratifi ed by baseline C-reactive protein (CRP ≥ 70 mg/L) and/or IgM (≤ 0.8 g/L). Overall, there was no statistically signifi cant dif-ference in VFDs between trimodulin (mean 11,0, median 11 [n=81]) and placebo (mean 9.6, median 8 [n=79], p=0.173). Twenty-eight-day all-cause mortality was 22.2% vs. 27.8%, respectively (p=0.465). Time to discharge from intensive care unit and mean duration of hospitalisation were comparable between groups. Adverse-event incidences were comparable. Post hoc subset analyses, which included the majority of pa-tients (58-78%), showed signifi cant reductions in all-cause mortality (trimodulin vs. placebo) in patients with high CRP, low IgM, and high CRP/low IgM at baseline. No signifi cant diff erences were found in VFDs and mortality between tri-modulin and placebo groups. Post hoc analyses supported improved outcome regarding mortality with trimodulin in subsets of patients with elevated CRP, reduced IgM, or both. These fi ndings warrant further investigation.

Keywords: trimodulin, polyclonal antibody, severe-commu-nity-acquired pneumonia, add-on therapy, immunoglobulin M

Összefoglalás: A CIGMA tanulmány egy új, humán poliklo-nális antitest készítményt (trimodulin) vizsgált, amely ~23% immunglobulin (Ig) M-t, ~21% IgA-t és ~56% IgG-t tar-talmaz, mint hozzáadott terápia súlyos közösségben-szerzett tüdőgyulladásban (sCAP) szenvedő betegeknél alkalmazva. Ebben a kett ősvak, fázis II tanulmányban (NCT01420744), 160 olyan sCAP-ás beteget, akik invazív mechanikai léle-geztetést igényelnek véletlenszerűen sorolták két csoportba – trimodulin (42 mg IgM/kg/nap) vagy placebo 1-1-arányban 5 egymást követő napig. Az elsődleges végpontot a lélegezte-tésmentes napok (VFD-k) jelentett ék. A másodlagos végpon-tok 28 napos össz-oki avagy a tüdőgyulladáshoz kapcsolódó mortalitást foglalták magukba. Monitorozták a biztonságot és a tolerálhatóságot. Felderítő post hoc analíziseket végeztek a résztvevők esetében az alapállapotú C-reaktív protein (CRP ≥ 70 mg/L) és/vagy IgM ≤ 0,8 g/L szintek fi gyelembevételével. Általánosságban nem volt statisztikailag szignifi káns különb-ség a VFD-kben a trimodulinos (átlag 11,0, medián 11 [n=81]) és a placebos (átlag 9,6, medián 8 [n=79], p=0,173) csoportok között . A 28 napos össz-oki halálozás 22,2% vs. 27,8% volt egyenként (p=0,465). Az intenzív osztályról való elbocsátás és a hospitalizáció átlagideje összehasonlítható volt a két csoportban. A mellékhatások incidenciája összehasonlítható volt. A post hoc résztvevői analízis, amely a betegek nagyobb részét (58-78%) foglalta magába, szignifi káns csökkenéseket mutatott az össz-oki mortalitásban (trimodulin vs. placeb)o azon betegeknél, akiknek magas volt a CRP-jük, alacsony az IgM-jük és magas CRP/alacsony IgM alapállapotban. Nem találtak szignifi káns különbségeket a VFD-k tekintetében és a mortalitásban a trimodulin és a placebo csoportok között . A post hoc vizsgálatok azt sugallják, hogy mortalitás tekin-tetében a kimenetel jobb trimodulin alkalmazása esetén azon résztvevő betegekben, akiknek emelkedett CRP-je, csökkent IgM-je vagy mindkett ője volt. Ezen tapasztalatok azonban további vizsgálatokat igényelnek.

Kulcsszavak: trimodulin, poliklonális antitest, súlyos-kö-zösségben-szerzett tüdőgyulladás, hozzáadott terápia, im-munglobulin M

Effi cacy and safety of Trimodulin, a novel polyclonal antibody preparation, in patient with severe community-acquired pneumonia: a randomized, placebo-controlled, double blind, multicenter, phase II trial (CIGMA study)Welte T., Dellinger R.P., Ebelt H., Ferrer M., Opal S.M., Singer M., Vincent J-L., Werdan K., Martin-Loeches I., Almirall J., Artigas A., Ayestarán J.I., Nuding S., Ferrer R., Rodríguez G.S., Shankar-Hari M., Álvarez-Lerma F., Riessen R., Sirvent J-M., Kluge S., Zacharowski K., Mora J.B., Laapp H., Wöbker G., Achtz ehn U., Brealey D., Keempa A., Garcia M.S., Brederlau J., Kochanek M., Reschreiter H.P., Wise M.P., Belohradsky B.H., Bobenhausen I., Daelken B., Dubovy P., Langohr P., Mayer M., Schütt rumpf J., Wartenberg-Demand A., Wippermann U., Wolf D., Torres A.

Intensive Care Medicine, 44, 438-448, 2018

24


A közösségben szerzett pneumoniák (CAP) akár 21%-át intenzív osztályon kezelik, ezen esetek mor-talitása elérheti az 58%-ot. Az antibiotikus és egyéb szupportív kezelés továbbra sem elég eredményes. Az immunválasz befolyásolása bíztató lehetőség. Ezt támasztják alá azon adatok, hogy a CAP-ban észlelt komplex, szisztémás citokinválasz magasabb halálozás-sal társul, illetve hogy a hyperinfl ammatios fenotípusú ARDS kimenetele rosszabb. Az IgM-nek kritikus szerepe van a baktériumok elleni azonnali védekezésben. Szintje alacsony CAP, szepszis és infl uenza esetén, így megnőtt az érdeklődés az IgM-mel dúsított készítményekkel történő kiegészítő kezelés irányába. Az ezirányú eddigi eredmények azonban nem egyértelműek. A CIGMA (Concentrated IgM for Application) tanulmány kiegé-szítő kezelésként alkalmazott trimodulin (TM) – egy 23% lgM, 21% IgA és 56% IgG tartalmú új humán ké-szítmény – hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálja CAP-os betegeknél.

Három országban, 24 vizsgálati helyen, 161 klini-kum és radiológiai vizsgálat alapján CAP-os, invazív gépi lélegeztetést (GL) igénylő beteget vontak be a cím-ben leírt tervezésű tanulmányba. Kizáró kritériumok voltak a HAP (Hospital Acquired Pneumonia), súlyos egyéb tüdőbetegség, < 28 nap életkilátás, IgA hiány, leukopenia és thrombocytopenia. A GL és a leszokta-tás egységes protokoll szerint történt. A GL 1-12. órája között kezdve, 1:1 arányban, 5 napon át adtak trimo-dulint vagy placebokontrollként Human albumint. Az utánkövetés 28 nap volt.

Eredmények:

A két csoport demográfi a, kiindulási paraméterek, antibiotikum kezelés és szteroid alkalmazás tekinteté-ben nem különbözött . A primer végpontként vizsgált lélegeztetésmentes napok száma a TM csoportban 1,4 nappal több volt (nem szignifi káns). Mind az összes okból bekövetkező-, mind a pneumoniával összefüggő halálozás kedvezőbb volt a kezelt csoportban (5,6 és

6,5 abszolút-, illetve 20,1% és 51,2% relatív csökkenés, nem szignifi káns). Az intenzív osztályos és a kórházi ápolási idő, illetve a vazopresszormentes napok száma sem különböztek szignifi kánsan.

A biztonságosságot illetően csak az infekció volt szignifi kánsan több a placebo csoportban, illetve az akut veseelégtelenség és a cholestasis volt nem szignifi kánsan több (17 vs. 8, illetve 8 vs.2) a TM csoportban.

Post hoc analízissel olyan alcsoportokat kerestek, ahol a TM kezelés nagyobb haszonnal járt. Ennek során magas kiindulási CRP > 70 mg/l), alacsony alap IgM szint (< 0,8 g/l), előbbi kett ő együtt es megléte és magas kiin-dulási PCT (> 2 ng/ml) esetén a GL mentes napok száma alcsoportonként és együtt esen is tovább nőtt , illetve a 28 napos összes halálozás abszolút és relatív csökkenése is fokozódott (utóbbiak a PCT alcsoportban kevésbé).

Bár a primer végpontban nem volt szignifi káns a haszon, a GL mentes napok számának növekedése klinikailag jelentős, és ez a mutató tovább javult az alcsoportokban. Hasonlóan jelentősek klinikailag a mor-talitáscsökkenések. Bár a veseelégtelenség gyakoribb volt a kezelt csoportban, az egy es esetekben krónikus vesebetegség vagy magas rizikó volt jelen, és az előfor-dulás még így sem érte el a CAP-nál várhatót. Hason-lóan, magyarázható a magasabb kolesztázis gyakoriság is. További kedvező adat az infekciós szövődmények alacsonyabb száma is a TM csoportban.

A tanulmány limitációi:

1) Az alcsoportok meghatározásához a küszöbértékeket nem határozták meg előre.

2) Az APACHE II és SOFA score-ok a kontroll csoport-ban nem szignifi kánsan magasabbak voltak. Igaz éppen a magas CRP/ alacsony IgM alcsoportban ez nem volt így, és mégis itt volt a legszembetűnőbb a TM túlélési haszna.

A szerzők a biztató tendenciák alapján további vizsgálatok végzését tartják indokoltnak.

Dr. Szentkereszty Zoltán: KOMMENTÁR „A Trimodulin, egy új poliklonális antitest készítmény hatásossága és biztonságossága közösségben szerzett pneumoniás betegekben: egy randomizált, placebo-kontrollált, kett ősvak, multicentrikus, II fázisú tanulmány (CIGMA study)” című publikációhoz

Kenézy Gyula Egyetemi Kórház, Debrecen

Documents

FOCUS MEDICINAE Tartalomjegyzék