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Fisiopatología“Cáncer”
AutoresMaría Alejandra Pulgar Godoy y Juan Carlos Emiliano Zepeda Cadima
TutorDr. Osvaldo Berger Ovalle
Viernes 20 de Noviembre 2009
Introducción
Cáncer• Enfermedad genética.• Producto de la proliferación anómala de un
clon celular.
Proyecto Del Genoma Humano(1990)
• Objetivo: Organización del genoma humano para edificar el mapa físico del genoma humano.
• Constituirá la base de la medicina y oncología moleculares.
• Identificando gen o genes responsables de neoplasias.
Desarrollo de nuevas herramientas de detección
selectiva y diagnóstico molecular.Estrategias terapéuticas innovadoras basadas en
transferencia génica.
Epidemiología
Patrones de incidencia
Tasa de Mortalidad
Edad
SexoRaza
Localización Geográfica
La estimación de nuevos casos de cáncer en EE.UU en el 2000 = > a 1 millón.
H > descenso tasas de mortalidad en relación a M (4.3% v/s 1.1%).
M > Cáncer de pulmón sobre el de mamas y continúa aumentando.
A)Nuevos casos de cáncer calculados.B)Muertes por cáncer calculadas.
EE.UU 1999
Aspectos fisiológicos
Organismo normal de una persona adulta posee 1015
células
1012 muere cada día
EntoncesRegeneración supera destrucción celular
Crecimiento
HIPERTROFIA
Destrucción predomina sobre regeneración
Destrucción
ATROFIA
Tipos celulares
Células de proliferación continua
M G1,S y G2 M
Ej. Cel. Epitelio intestinal
Células con diferenciación terminal
Nunca más se dividen
Ej. Cel. Nerviosas
Células fuera del ciclo celular (G0)
Pueden volver a insertarse con
estímulo adecuado
Ej. Cel. Madre Hematopoyéticas
Ciclo Celular
En célula eucariotaConstituida por : complejos proteicosActivados según secuencia
ordenada
F(X): Encargados de replicación ADN
Con formación del huso Segregación de cromosomas
Posee 4 fasesG1
S
G2
M: Mitosis y Citocinesis
INTERFASE
Ciclo celular
14
La célula duplica su tamaño y aumenta la cantidad de organelas, enzimas y otras moléculas.
Duplicación del ADN y proteínas asociadas, existen dos copias de información genética de la cel.
Las estructuras necesarias para la división empiezan a montarse, los cromosomas empiezan a condensarse.
Se separan los dos juegos de cromosomas.
El citoplasma se divide.
Expresión de genes para
síntesis ADN
ADN Polimerasa
Topoisome-rasas I y II
PCNA
Regulación del ciclo celular
Factores de crecimiento
mitogénicos extracelulares
Receptores
celulares
específicos
Cascada de reacciones
para expresión y síntesis de
holoenzimas de tipo cinasa
Subunidad reguladora
(ciclina)
Subunidad Catalítica
(CDK)
HoloenzimaTipo cinas
a
• Se activan frente a ciclina.• Presentes en todo el ciclo cel.
• F(X): transferencia de fosfato y ATP, al OH de serinas y treoninas de proteínas.
• Inhibida por la KIP o CKI.
KIP ó CKI P21
P27
P57+CIN4Papel esencial en el control ciclo celular
Detienen el ciclo celular en distintos
puntos de G1
Formando complejo: ciclina/CDK y PCNA
Puntos de control del ciclo celular
Puntos de control
Sistemas de control celularF(X) Detienen el ciclo y corrigen errores
Garantizan integridad genómica
Garantizan duplicación exacta de organelas celulares
En células hijas se disponen de 3 puntos de control
1º en G1 antes de pasar a SActúa sobre el GST -P53
“Vigilante del genoma humano”Se induce al existir lesión en el ADNInduce una CKI- p21Se produce la detención de la
replicación y reparación
En cel. En las que falta o está mutadoReplicación del ADN sigue
matriz erróneaProduciendo: nuevas mutaciones
y amplificaciones genéticas
2º en G2 antes de pasar a M
3º punto de control del huso en M
21
Enzimas proteolíticas cuya síntesis se ha estimulado por el MPF (factor promotor de la maduración) .
MPF o factor promotor de la maduración (Cdk unida a una ciclina B).
Un complejo formado por Cdk-Ciclina G1-P al disminuir su actividad se detiene el ciclo en G1.
El gen p53 (gen supresor de tumores) se activaría frente a daños graves del DNA induciendo la apoptosis.
Aspectos Fisiopatológicos
Químicas
Físicas
Biológicas
Induciendo cambios
genéticos
MUTACIONES
Carcinógenos
Carcinogénesis
• Es un proceso de pasos múltiples, tanto a nivel fenotípico como genético (acumulación de mutaciones) progresión tumoral.
Mecanismos moleculares de la carcinogénesis
Tres grupos de genes, con papel fundamental en la
génesis del cáncer:Genes
Supresores Tumorales (GST)
OncogenesSon protoononcogénes modificados
Impiden la regulación normal
Desarrollan actividad oncogénica
Genes Reparadores
Actividad oncogénica
Tumor
Cáncer
Mecanismo de activación de
oncogenes
Tumorogénesis
Transforma-ción maligna
Oncogénesis
Gen normalProtooncogén
Gen mutadoOncogén
Expresión Expresión
Proteína normalProteína anómala(Oncoproteína)
Hay estímulo
Hay estímulo
La proteína actúa
La proteína actúa
No hay estímulo
No hay estímulo
La proteína no actúa
La proteína actúa
Mutación
Función normal Actividad excesiva
Cáncer
Oncogén
Sobreexpresión
Activación de protooncogén a oncogén
Protooncogén
Consta de:
Parte Reguladora
Modula Actividad
Parte Estructural
Codifica Proteína
La activación de los Pro-o se produce por cambios en cualquiera de las partes
Cambio en la parte
reguladora
Alteración cuantitativa del producto del Proto-o
Guarda relación con
translocaciones cromosómicas
Cambio en la parte estructural
Producción de proteínas con
estructura y f(x) alterada
Mecanismo de acción del oncogén
A) Mecanismo autocrino; B) Modificación del receptor; C) Modificación del transductor
Genes supresores tumorales
Gen oncosupresorGen oncosupresor
mutado
Expresión Expresión
Proteína normaloncosupresora Proteína anómala(no Oncosupresora)
Hay estímulo
Hay estímulo
La proteína actúa
La proteína no actúa
No hay estímulo
No hay estímulo
La proteína no actúa
La proteína no actúa
Mutación
Función normal No hay actividad
Cáncer
Gen supresor
Pro-o GST
MutacionesCarc. Exogenos
ImbalanceGenético
Cáncer
CrecimientoRegulado
GENES SUPRESORES DE TUMORES Y TUMORES ASOCIADOS
Gen supresor Síndrome Tumores asociados Rb1 Retinoblastoma Retinoblastoma, osteosarcoma p53 Li-Fraumeni Sarcoma, cáncer de mama, gliomas
APC Poliposis adenomatosa familiar
Adenoma y adenocarcinoma de colon
WT-1 Tumor de Wilms Nefroblastoma NF-1 Neurofibromatosis 1 Neurofibromas, sarcomas, gliomas NF-2 Neurofibromatosis 2 Schwannomas, meningiomas
VHL von Hippel-Lindau Cáncer renal, feocromocitoma, hemangioblastoma
BRCA-1 Cáncer mamario Cáncer de mama BRCA-2 familiar
TSC-2 Esclerosis tuberosa Angiomiolipoma, gliomas, rabdomioma
p16 Melanoma familiarCáncer pancreático Melanoma, cáncer de páncreas
Historia Natural Del Cáncer
Epitelio NormalNeoplasia
Intraepitelial grado I
Neoplasia Intraepitelial
grado IICarcinoma
Invasor
La Hipótesis plantea
Existen estadios precursores
Del cáncer invasorHiperplasia
Metaplasia
DisplasiaCarcinomaIn Situ
Acumulación de cambios genéticos
Primero Mutación de oncogenes
Mutación de genes
supresores
Estado normal
Caracterizado
Fenómenos de la regeneración
fisiológica
Para mantener la estructura
Función normal del epitelio o la
mucosa
A manudo ocurren
Alteraciones enteramente
Benignas de la regeneración
Dando como resultado mayor
Actividad de proliferación ,
hiperplasia o metaplasia previa
Suelen generarse En epitelios
Lesiones precancerosas
Columna 1
Displasia I(leve)
Displasia II (Moderada)
Displasia III (intensa)
Carcinoma in situ
Displasia es una lesión precursora
Carcinoma insitu o carcinoma
intraepitelial
Es una neoplasia, pero circunscrita al
epitelio
No todas las lesiones llevan indefectiblemente al cáncer invasor
Algunas aumentando el grado de heterotipia celular, hasta que llegan aparecen los caracteres de carcinoma (invasión del estroma y metástasis)
Fundamentos de la
teoría sobre la historia natural
de carcinom
a
Existencia de estas lesiones
intraepiteliales en el órgano con
carcinoma invasor
Hallazgo de microfocos de invasiones en
mucosas que tienen una lesión
intraepitelial extensa
Seguimiento con biopsias o cotologia en
personas que rehusaron la operación, en las
cuales hubo progresión de las lesiones hasta un
carcinoma invasorEdades promedio
Observaciones muestran que las personas con lesiones potenciales están expuesta a los mismos factores de
riesgo de personas con cáncer invasor
Clínica
Manifestaciones del
crecimiento tumoral
Producción de sustan
cias con
actividad
biológica
Alteración del
sistema
inmunitario
Síndrome Paraneoplasic
oVascularización anómala de los
tumores
Clínica
Aparece en muy pocos pacientes oncológicos.
Síndrome
Sd. De CushingSd. De antidiuresis inadecuada
Hipercalcemia
HipoglucemiaDegeneración cerebelosa subaguda
Neuropatía Sensitiva
Dermatomiositis / polimiositis
Síndrome miasténico
Tromboflebitis migratoria
Sd. De Eaton – Lambert
Acantosis nigricans
Anorexia
Mediador
ACTH
ADH/AVPPéptido relacionado con PTH
Insulina / somatomedina
Reacción inmunológica cruzada
Reacción autoinmunitaria
Reacción autoinmunitaria
Reacción autoinmunitaria
No aclaradoAnticuerpo frente a los canales de Calcio
TGF - a
TNF – a, IL- 1b
Tumor asociado
Carcinoma bronquial (c. pequeñas)
Carcinoma bronquial (c. pequeñas)
Carcinoma petaloide (pulmón, cabeza y cuello) / plasmocitoma
Insulinoma / mesotelioma
Ca bronquial, de próstata y colorrectal
Tumores malignos de Tórax
Pulmón, estomago, ovario
Timo (células pequeña)
Páncreas, pulmónPulmón (célula pequeña)
Estómago, otros tumores digestivos
Múltiples Tumores
Los mas frecuentes con sus mecanismos causales y los tumores a lo que se asocian.
A • Alteración de los hábitos intestinales o vesicales
L • Las heridas o ulceras que no acaban de curar
E • Engrosamiento de un bulto en la mama o en otro lugar
R • Ronquera o tos persisten y molesta
T • Trastornos en la digestión o dificultar para tragar
A • Alteraciones en verrugas o lunares
S • Sangrado o secreciones fuera de lo normal
Tabla 1.2
Detección clínica precoz
cáncer esta localizado y que no se ha desarrollado la
diseminación regional o a distancias en los ganglios o en
otros órganosLa exploración física completa
Pruebas sencillas y
económicas
Atento a nuevas dolencias
Tabla 1.3
• Tabla 1.7 pagina 11 recomendaciones
“Con una historia clínica bien dirigida, una exploración física bien planteada y algunos procedimientos fácilmente disponibles se identifican precozmente la mayoría de los
tumores a lo que esta expuesta la población”
Criterios diagnósticos
Procedimiento para la detección clínica precoz
Frotis de Papanicolaou
anormal
Frotis de Papanicolaou
normal
Exámenes de Detección del Cáncer de Seno
Pruebas de Detección del Cáncer de la Próstata y de Ovario
Examen de Detección del Cáncer de Colon
La Biopsia
Muestra de tejido o muestra
de sangre del paciente
Perfil genómico
Perfil proteómico
Patología
Principios del tratamiento
Erradicar la enfermedad
Paliación
Tratamiento daña y es posible que su aplicación produzca efectos tóxicos
sin ningún beneficio
Tratamiento se divide
Cirugía
QuimioterapiaRadioterapia
Bioterapia
Rehabilitación del cáncer
Diagnostico
Prevenci
ón
Tratamiento (de la
enfermedad circunscrita y metastásica)
Estadific
acion
Paliación
Cirugía
Quimioterapia
Si un tumor se circunscribe a un solo sitio, debe considerarse formalmente la intervención quirúrgica o la radioterapia
primaria, ya que estas modalidades de tratamiento pueden ser curativas como
tratamientos locales.La quimioterapia puede utilizarse tras el fracaso de estas, para
erradicar un tumor local, o como parte de un método multimodal
para ofrecer tratamiento primario a un tumor clínicamente
circunscrito.
La quimioterapia se emplea de manera sistemática en regímenes de dosis "convencional".
Estas dosis producen efectos secundarios agudos reversibles
Los regímenes de quimioterapia de dosis alta se basan en la observación de que la curva de concentración-efecto de muchos agentes antineoplásicos, y una mayor dosis puede producir un efecto terapéutico notablemente mayor
Se define por convención
“Enfermedad estable" hace referencia al
proceso que no encaja en ninguna de las
categorías mencionadas.
Respuesta parcial como una reducción de por lo
menos un 50% en el área bidimensional del
tumor
Respuesta completa denota la desaparición
de todo el tumor
El avance de la enfermedad implica un aumento >25% en el tamaño de lesiones existentes
respecto de la enfermedad inicial o de la mejor respuesta o en cuanto al desarrollo de
nuevas lesiones
Los agentes activos sobre el ciclo Celular
Específicos de fase (antimetabolitos, purinas y pirimidinas en la fase S) (alcaloides de la vinca en la fase M)
Agentes inespecíficos de fase (alquilantes y antibióticos antineoplásicos como las antraciclinas, la dactinomicina y la mitomicina), pueden dañar el DNA en cualquier fase del
ciclo celular pero parecen bloquear la célula en G2 de la fase S, antes de la división celular en un punto de control del
ciclo celular.
• Las células detenidas en este punto de control pueden reparar las lesiones de su DNA.
• En la transición G2 a M, con participación de la cinasa chk1 que influye en la función de la CDK1; durante la fase M, para garantizar la integridad del huso mitótico.
• Quimioterapéuticos habituales• su actividad es en contra de estructuras de ADN
o la segregación del mismo en los cromosomas durante la mitosis.
• Fármacos citoespecificos:• son sustancias de peso molecular pequeño o
“productos biológicos (citocinas) diseñados para interactuar con una molécula destinataria que sea importante para conservar el estado neoplásico.
• Hormonoterapias:• Aprovechan vías bioquímicas se sustentan las
acciones de los estrógenos y andrógenos como base terapéutica para tratar tumores de mama, próstata, útero y ovario.
• Los tratamientos biológicos:• incluyen macromoléculas que tienen un punto
de particular de destino (factor de autocrecimiento o los citocinicos) o poseen la capacidad de regular la respuesta inmunitaria del hospedador para destruir células neoplásicas.
ANTINEOPLÁSICOS( aspectos generales y principios de uso)
ANTINEOPLÁSICOS(aspectos generales y principios de uso)
• Índice terapéutico:Representa el grado de separación entre la dosis tóxica y la dosis terapéuticas es útil cuando el objetivo farmacológico se expresa en el compartimiento causante de la enfermedad y no en el compartimento normal
Reducción de la masa tumoral
BENEFICIO CLÍNICO
1. Fármacos habituales.2. Fármacos específicos.3. Hormonoterapia4. Productos biológicos
Inducen la muerte de C. cancerosas
Disminuyen el volumen del tumor.
se prolonga la supervivencia
Inducen la diferenciación de C. cancerosas o una
etapa de inactividad en que las C. tumorales pierdan su capacidad
de replica
Pueden readquirir propiedades
fenotípicas que se asemejen a C.
normales
ANTINEOPLÁSICOS(Aspectos generales y principios de uso)
Fármacos quimioterapéuticos
• Fármacos de interacción directa con el DNA
Fármacos sin especificidad de fase
Fármacos con especificidad de fase
Una ves que el fármaco actuó la célula puede llega a un punto de
restricción en su ciclo que es posible evaluar el daño causado
por el fármaco , y ella lo repara o comienza apoptosis
Fármacos quimioterapéuticos (con interacción directa con el DNA)• Formación de los aductos de DNA covalente
Fármacos alquilantes
Cuando se descomponen ya sea de forma espontánea o tras el metabolismo de un órgano normal o de un tumor originan
intermediarios reactivos que
modifican de forma covalente las bases del
DNA
• Entrecruzamiento de hebras de DNA
• Aparición de roturas del DNA
• No se completa la replicación normal por lo que no hay división celular .
• Activa los untos de control del ciclo celular .
• Control de las vías de señalización
( ciclofosfamida. Mostaza nitrogenada, clorambucilom melfarán, nitrosoureas, procarbazina, cisplatino.)
• Antibióticos antineoplásicos y tóxicos de la topoisomerasa
Son sustancias producidas por bacterias, estas se unen directamente al DNA y experimenta frecuentes
reacciones de transferencia electrónica para generar radicales libres muy cerca del DNA, provocando lesiones del mismo (roturas d o
entrecruzamiento)
Lesión causada en cualquier fase del
ciclo celular
• Doxorrubicina, • bleomicina• Mitomicina• Mitoxantronacamptotencina
Fármacos Quimioterapéuticos (con interacción directa con el DNA)
Fármacos quimioterapéuticos (efectos indirectos de la función de DNA: antimetabolitos)
• Los antimetabolitos se incluyen los compuestos con similitudes estructurales a los precursores de las purinas o las piridimidas
Pueden producir daños directos al DNA1. Incorporación errónea al DNA 2. Una cronología anormal.3. O un avance incorrecto
Metotrexato, Pemetrexed, 5-flurouracilo , Arabinósido, Asparaginasa
Fármacos quimioterapéuticos(inhibidores del huso mitótico)
• Bloqueo de las células en crecimiento en la fase M y también son visibles efectos tóxicos en las fases G1 y S
vincristina, los taxanos, paclitaxel, docetaxel, estramustina
Radioterapia
Produce rotura en los dos filamentos del DNA para llegar a
destruir una célula: rebasa la capacidad del organismo en
reparar el daño.
Efectos indirectos: interacción con el agua, formando radicales libres
–hidróxilo-
Inducción de neoplasia cancerosa años después (20-30 años
después)
4 “R” después de la exposición
Teleterapia Haces de radiación se generan a distancia y buscan actuar sobre el tumor dentro del cuerpo enfermo.
Braquiterapia Se implanta directamente en el tejido tumoral o muy cerca de él, cápsulas que emiten radiación.
Radioterapia sistémica Introducción de radioisótopos que actuarán en el sitio de la neoplasia.
Radiación Terapéutica
Rayos X Rayos
gamma
Ondas electromagnéticas
,sin partículas que
causan
ionización
Aplicación terapéuticaNeoplasias circunscrit
as
Controlar sitio
primario del
trastorno en
cánceres disemina
dos
Teleterapia: sola o
con quimioter
apia
Tratamiento de diversas
enfermedades:
CA mamario
Enf. HodgkinCA próstataCA cabeza y
cuelloCA aparato
genital de la mujer
Aplicación terapéutica
Se utiliza
para
tratar:
Tumores encefálicosCA
cervicouterino
El tejid
o norm
al pued
e qued
ar muy expuesto a la
radiación: pued
e surgi
r enteritis o cistitis, o
lesión del encéf
alo en
tumores
cerebrale
s.
Colocación de
una fuen
te de
radiació
n sellada
dentro del tumor o muy cerca de él, y extracción
posterior
.
Braquiterapia
Utilizado por expertos en radiación y oncólogos
Yodo-131 –
CA tiroidesEstroncio 89 –
CA hueso
Radioisótopos y
radioinmunoterap
ia
Aplicación terapéutica
SNCÓrgano relativamente resistenteReacciones subagudas: signo de Lhermitte; parestesia que cede
por sí solaEncefalopatía leve
Cambios neurológicos focales
PielEritema
Descamación seca, a veces edema
Descamación húmeda –pérdida de la epidermis-Reacción crónica
Atrofia de la epidermisAlopecia
Corazón y vasos sanguíneosExposición del miocardio a dosis
altas genera arteriopatía coronaria
PericarditisDerrame pericárdico (+
frecuente)
VejigaPolaquiuria
DisuriaDescamación, úlcerasReducción de tamaño
Fibrosis intersticial
Vías gastrointestinales
Submucosa: edema con dilatación de capilares
Síntomas: dolor epigástrico, inapetencia, náuseas y vómitos,
diarrea y cólico
Pulmones
Síntomas tempranos: disnea, fiebre, tos.
Síntomas tardíos: Neumonitis por radiación
Testículos y ovariosAumento de las hormonas FSH y
LHEsterilidad
Insuficiencia ovárica
Efectos Tóxicos
Resultados y Pronóstico
• Aumento de la supervivencias a 5 años frente a la supervivencia a 10 años
Gracias
San Peregrino, humilde servidor del Señor y de Santa María, ven en mi ayuda y sostenme en mi debilidad. La enfermedad invade mi cuerpo y hace la vida incierta, la tristeza empaña mi corazón y mi fe desfallece. Por tus súplicas, alcánzame una fe viva, y una esperanza firme, a fin de que Dios tenga compasión de mí, me libre de todo mal, sane mi cuerpo y se cumpla su voluntad en mí. Que en su ternura, sea fortalecido, en las pruebas y angustias que él me llame a vivir para ser siempre testimonio de su presencia en mi vida.
¡Oh San Peregrino, mi hermano en la fe, se mi protector y ruega por mí a Dios, Nuestro Señor, el Buen Pastor, a fin de que me conduzca un día a su morada de paz y de alegría, donde celebraré su amor, por los siglos de los siglos!
Amén.
Oración a San Peregrino Santo Protector de los pacientes de
cáncer
Bibliografía
• Oncología clínica. AUTOR/ES: rubin, P. / Williams, J. Año: 2002 . edicion: 8 ª. Isbn: 9788481746273
• Fisiopatologia y bioquimica (español). Author: pfreundshuh. Isbn: 9788481746174.
• Genoma humano
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/genome/guide/human/
• Atlas de genética en oncología y hematología
http://atlasgeneticsoncology.org/index.html
• Genetic home reference
http://ghr.nlm.nih.gov/
• Atlas de proteínas humanas
http://proteinatlas.org/index.php
• Human DNA repair geneshttp://www.cgal.icnet.uk/DNA_Repair_Genes.html• Oncogenes and Cáncer N Eng J Med 2008;358-502-11http://content.nejm.org
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