Fisiología Sistema Endocrino

Cuando hablamos de organismos más complejos que los unicelulares desde el punto de vista estructural, en particular el caso del ser humano, que como se sabe está constituido por miles de cientos de millones de células. Sólo el sistema nervioso tiene 100 mil millones de neuronas, entonces esto nos indica que cuando hay un número tan grande y una relación tan compleja de células, necesariamente tiene que existir necesarios procesos fisiológicos que estén regulando la viabilidad de este organismo, y esto nos lleva a entender que cuando hay un numero muy grande de células surge el concepto de especialización, en otras palabras, entre más complejo es del punto de vista estructural, más compleja es la forma en que se regula, como veremos es también mucho más sensible a los cambios que ocurren en su entorno. Estamos diciendo que entre más complejo es un organismo, más especializado es, es decir, existe división del trabajo.

Y por ello hablamos de los sistemas, así como hablamos del sistema nervioso, cardiovascular, respiratorio, etc. Aquí hay estructuras especializadas y por lo tanto, división del trabajo. Y por lo mismo, el organismo debe contar con un mecanismo que regule estos sistemas eficientemente para que pueda ser viable o sobrevivir en el entorno que se encuentra.

Y estas estructuras o sistemas son sistemas especializados como son el sistema nervioso y endocrino. Estos son los dos sistemas especializados que están relacionados directamente con lo que es la regulación.

Regular significa responder a los cambios que se producen en el medio, como es el LEC. Estos cambios se introducen como resultado de la interacción que tenemos con este medio ambiente externo cambiante, y aquí es donde se habla del concepto de homeostasis, refiriéndonos a la capacidad que tiene el organismo de autorregularse, y para ello debe contar con un mecanismo especializado, ahí están los sistemas de control y regulación, y dentro de los sistemas de control y regulación está el sistema endocrino. Esto para que funcione de manera eficiente, entre los mismos componentes de estos dos sistemas (nervioso y endocrino) debe existir una adecuada comunicación entre ellos, y de hecho, la comunicación es especializada. En el caso del sistema nervioso ustedes saben que al forma de comunicación es la forma de comunicación más rápida que existe en el organismo y que es a través del impulso nervioso. En el caso del sistema endocrino, esta forma de comunicación involucra la intervención de mensajeros químicos.

Un mensajero químico se entiende como una sustancia química que es elaborada en una parte del organismo y que posteriormente es transportada, ya sea a un sitio distante para llevar a cabo su rol funcional. Cuando este lugar distante llamada célula blanco u órgano blanco, tiene los componente moleculares llamados receptores capaces de reconocer este mensajero. ¿Pero por qué hablamos de mensajero químico en vez de hormona? Porque precisamente cuando hablamos de este sistema de regulación no solamente aquí intervienen las hormonas, intervienen también neurocrinos, hay neuronas que también tienen cierta función endocrina. Hay otras células que tienen función paracrina o autocrina, o sea, el compuesto al cual nosotros vamos a hacer referencia tiene mucho que ver ya sea desde el lugar en que es liberado hasta el lugar donde finalmente actúa. Los compuestos autocrinos, paracrinos y neurocrinos tienen una acción más localizada.

A esto nos referimos con la función importante que tiene el sistema endocrino. La capacidad que tiene para regular debido a la existencia de la señal estímulo que le permite

una exigente comunicación, no solo entre los componentes que conforman el sistema, sino también con aquellas estructuras especializadas con las cuales están encargadas de regular.

Esta figura nos muestra una célula con función endocrina. En las células se produce un mensajero químico, en este caso es una hormona, que posteriormente es liberada a la sangre, y la sangre funciona como el vehículo de transporte que desplaza este mensajero químico hasta un lugar de distante. Este lugar distante es la célula efectora u órgano blanco, llamado así porque presenta los componentes moleculares que son capaces de responder frente al estímulo.

Diferencias hay con un neurotransmisor. Aquí también hay un mensajero químico, pero el NT a diferencia de la hormona que tiene que recorrer una distancia, en el caso del NT nos cambia enormemente la escala de esta distancia que separa.

Cuando se habla de sistema endocrino, en el caso de las señales química, esta señales químicas pueden ser hormonas, pueden ser de carácter autocrino, paracrino o neurocrino, que van a terminar desplazándose desde el lugar que es producido al lugar donde va a actuar finalmente con su célula u órgano blanco y de la vía que se requiere para que se produzca este desplazamiento. En el caso de las hormonas, son un mensajero químico que son producidos en una zona del organismo que es una glándula endocrina o una glándula con función endocrina, y luego transportada por al sangre a un lugar distante donde se ubica su órgano blanco que presenta un mecanismo de transducción de señales que es capaz de reconocer este mensajero químico y por lo tanto llevar a cabo la respuesta fisiológica. En el caso de la secreción autocrina en particular el mensajero químico que es liberado actúa directamente sobre la propia célula encargada de producirla. La secreción paracrina es aquella que actúa a una corta distancia desde el sitio de producción, esto es que se desplaza desde el sitio de producción a una zona muy próxima, y neurocrino es una neurona que tiene función endocrina y que puede desplazar este mensajero químico a la sangre o bien dirigirse a una membrana postsináptica y para esto debe viajar a través de una brecha o espacio sináptico, en este caso se produce la liberación de NT.

La ADH es neurocrina y la histamina tiene función paracrina al igual que la somatostatina.

Las concentraciones de las hormonas en la sangre son muy pequeñas, por lo tanto se requieren de métodos muy especializados y sensibles para la detección de la concentración de estas hormonas. Para esto existe el bioensayo o el radioinmunoanálisis. El bioensayo consiste en relacionar la concentración de una hormona con su efecto fisiológico. Esto es, cuando el efecto fisiológico está incrementado es indicativo que existe una alta concentración de una hormona, y si la respuesta fisiológica está disminuida es indicativo que la concentración de la hormona es menor.

Por ejemplo, la PTH a nivel renal tiene que ver con la excreción de AMPc, el cual posteriormente pasa a la orina. Por lo tanto, al medir la concentración de AMPc en al orina, se va a relacionar directamente con al concentración de la PTH. Entonces a esto nos referimos con bioensayo, al relación que existe entre la concentración de una hormona versus la respuesta o efecto fisiológica. Entre mayor AMPc significa que existe una mayor concentración de PTH. En el caso de la HCG, tenemos que es liberada por el citotrofoblasto, presente en al orina de la mujer, induce la ovulación en conejos (test de embarazo de la antigüedad).

El RIA me permite medir la concentración de una hormona en cualquier muestra biológica, sea el páncreas, orina, LIS. Para ello hay que identificar un antígeno. El antígeno sería la hormona que nosotros queremos medir. El anticuerpo es la proteína capaz de unir hormona, y esta proteína tiene un sitio para unión, pero hay que destacar que en al anticuerpo está la proteína que tiene estos sitios de unión más una hormona radiomarcada, de tal modo que se habla de la relación proteína unida y no unida. Lo que tenemos es hormona libre que no está marcada, pero está también la misma hormona unida a un isótopo radiactivo, por lo tanto en al preparación tenemos hormona libra no marcada, tenemos al misma hormona radiomarcada y el anticuerpo. Esto funciona así: si existiera una alta concentración de hormona libre, la relación entre proteína unida a hormona marcada va a ser baja y al relación fluctúa entre 3 y 0,33. Si es de 0,33 significa que tenemos una gran cantidad de hormona radiomarcada unida, en cambio si existiera menor cantidad de hormona libre, la cantidad de hormona marcada unida va a ser mayor. Todo esto se lleva a una curva estandarizada, en donde se colocan los valores.

La relación se obtiene calculando: Hormona unida (marcada)/[Hormona (marcada)]. Si es mayor significa que tenemos una baja concentración de hormona no marcada, y si es alta significa que tenemos una alta concentración de hormona no marcada.

El sistema endocrino, al igual que el sistema nervioso representa uno de los sistemas

de control y regulación de las múltiples funciones que tiene nuestro organismo. Su función depende de la capacidad de comunicación con los diversos componentes que este regula. En particular cuando hablamos de sistema endocrino destacamos que este tipo de comunicación favorece una comunicación química, y esta comunicación química puede involucrar una hormona y el compuesto químico es liberado en un sitio del organismo que actúa en una zona mas distante, y para llegar a esta zona más distante se requiere un medio de transporte. Dentro de esta comunicación química también existe un comunicación mas bien local, ya que la acción del mensajero químico es en al zona muy próxima al sitio de liberación. En este caso se habla de una liberación paracrina cuando simplemente cuando el mensajero químico difunde en el LIS o bien puede ser de carácter autocrino en donde el mensajero químico actúa directamente sobre la misma célula encargada de sintetizar este compuesto. También hablamos de secreción neurocrina cuando hay un componente nervioso con secreción de mensajeros asociada.

También debemos destacar que el sistema resulta ser exitoso en cuanto al mecanismo de regulación que involucra. Dijimos que un organismo unicelular es capaz de mantener una estabilidad en su medio interno, y se caracteriza porque puede identificar cuando se produce una modificación en su medio interno y se hace mucho más eficiente cuando se hace capaz de reconocer las mínimas señales capaces de producir una modificación en su medio interno. Esto se logra mediante las células de función endocrina, que cuentan con sensores o detectores, y estos sensores o detectores detectan el mínimo

cambio que se puede producir, y cuando reconocen este cambio activan un mecanismo de transducción de señales para producir la síntesis y liberación de la hormona. Posteriormente esta hormona es dirigida a un sitio distante para producir la respuesta, pero para que esa respuesta fisiológica por parte de la hormona tenga lugar, necesariamente la célula blanco debe contar con un sensor o detector que responda a la hormona, de tal manera que cuando se produce la respuesta fisiológica, la glándula endocrina responsable de la liberación de la hormona debe ser capaz de detectar cuando ha tenido lugar el efecto fisiológico deseado, y eso se puede lograr a través de otros mensajeros químicos que son elaborados por esta célula distante (blanco) y que posteriormente se traduce en información para la célula que ha secretado la hormona. Esto es por vía de retroalimentación negativa que tiende a interrumpir la mayor liberación de la hormona. Entonces existe una serie de etapas que son necesarias conocer para saber cómo regula el sistema endocrino, y cómo a su vez él es capaz de determinar cuando es el momento de secretar la hormona, en qué cantidad y por cuanto periodo de tiempo. Generalmente las patología del sistema endocrino se asocian a que la hormona este en exceso o disminuida, sin embrago no es la única razón por al que se puede producir una patología de carácter endocrino, sino que también esta patología puede estar relacionada también con la célula efectora, por ejemplo, la célula efectora no cuenta con el mecanismo de transducción de señales o los receptores o sensores necesarios para sensar o detectar la hormona que esta presente. Entonces queremos decir que una alteración de la función endocrina no necesariamente se relaciona con un aumento o defecto en la concentración de la hormona, sino que además puede estar relacionada con cualquiera de las etapas necesarias en el mecanismo de regulación del sistema endocrino, desde la célula productora de esta hormona, hasta la célula encargada de responder ante esta hormona.

También se destacó algunos métodos para medir la concentración de hormonas. De hecho las hormonas llevan a cabo su función biológica a concentraciones muy bajas. Su concentración fluctúa entre 10-9 a 10-12 moles/L, por lo tanto para poder detectar concentraciones tan bajas se requieren métodos que sean sensibles y específicos. Entre estos métodos, el primero de ellos fue el bioensayo, el cual consiste en establecer una función entre la respuesta fisiológica que lleva a cabo la hormona en un tejido determinado versus al concentración de la hormona. Esto es, si la respuesta fisiológica es minima, debería esperarse que la concentración de la hormona sea muy parecida, y de la misma forma aumentaría la respuesta fisiológica en el tejido periférico si aumentara la concentración de la hormona. Aquí se establece el concepto de unidad de actividad hormonal que consiste en al cantidad de hormona necesaria para producir una determinada actividad fisiológica. Entonces la respuesta fisiológica se determina en torno a la concentración de la hormona mediante el concepto de unidad de actividad hormonal. La PTH está relacionada con la capacidad para generar AMPc en el tejido renal. Esta va producir una cantidad de AMPc que va a ser eliminado a través de la orina. Las mediciones de concentración de AMPc en al orina va a estar en relación a la concentración de la PTH. En el caso de la HCG se usa una muestra de orina de una mujer embarazada para inducir la ovulación en los conejos.

El otro método es el RIA que se basa en la relación antígeno-anticuerpo, en el cual el antígeno representa la hormona que se está midiendo. Esta hormona puede estar en cualquier fluido corporal o cualquier otro extracto de tejido. Entonces, para medir la hormona se necesita la reacción del anticuerpo. El anticuerpo está conformado por una proteína que tiene determinado números de sitios de unión, y la misma se tiene la misma hormona que se quiere medir, pero radiomarcada. Lo que se conoce del método es que

existe una cantidad conocida de anticuerpo (proteína + hormona radiomarcada), pero no se conoce la concentración de hormona libre.

Entonces tenemos que el anticuerpo que está representando una proteína con un numero limitado de sitios de unión, por esos sitios van a competir tanto la hormona libre como al hormona radiomarcada, de tal forma que si en al muestra existe una alta concentración de hormona libre, eso traería como consecuencia un menor numero de sitios ocupados por hormona radiomarcada, por acción de masas, la mayor cantidad de hormona libre va a terminar ocupando un mayor numero de sitios del anticuerpo. O por otra parte, la unión al anticuerpo puede ser mayor por parte de la hormona radiomarcada, y esto estaría explicado que existe una menor concentración de hormona libre. Esto lleva a establecer la relación unida/libre. Esto significa la relación entre la proteína y la hormona radiomarcada que está unida versus la hormona radiomarcada

que no está unida o que es libre. Todo esto se lleva a una curva estandarizada, en donde está representada en uno de los ejes la relación unida-libre versus la concentración de la hormona libre.

Si vemos, el eje Y representa el anticuerpo más la hormona unida a él, en este caso la hormona radiomarcada. Entonces si existe un gran número de hormona radiomarcada es muy poca la intervención de la hormona libre. Ahora están todos ocupados significa que no hay hormona libre presente, la máxima relación que se puede establecer es de 3. Entonces prácticamente todos los sitios de la proteína están siendo ocupados por la hormona radiomarcada, y al menor relación es de 0,33, lo que indica que hay una mayor proporción de hormona libre en la muestra de estudio. Esto claramente se lleva a la curva estandarizada en donde uno de los ejes representa la relación unida-libre, es decir, la cantidad de hormona radiomarcada unida al anticuerpo versus la cantidad de hormona radiomarcada no unida, en relación a la concentración de la hormona no reactiva o no radiomarcada u hormona libre. Entonces acá encontramos que la concentración cuando no hay hormona libre cuando existe un máximo de hormona radiomarcada unida al anticuerpo y la mayor concentración de hormona libre respecto a la relación unida-libre será de 0,33.

Es justamente en esta curva donde se pueden ingresar los valores obtenidos para determinar la concentración de la hormona.

Ahora nos referiremos a la clasificación de las hormonas. Generalmente las hormonas se clasifican en 3 grupos: peptídicas, esferoidales y amínicas. Pero se incorporará en la clasificación las hormonas de origen fosfolipídico y aquellas que derivan del ácido retinoico (Vit A).

Desde el punto de vista de su estructura química las hormonas pueden clasificarse

en cinco grandes grupos: Dentro de ellas están las hormonas polipeptídicas. La mayoría de las hormonas

tienen una estructura polipeptídica. En este caso pueden estar constituidas por cadenas que pueden ser relativamente largas, algunas que son muy cortas, como el tripéptido que es la hormona liberadora de tirotropina, hasta aquellas que tienen un alto peso molecular como son las hormonas folículo estimulantes. Es decir, tienen un peso molecular relativo.

a) Dentro de las características de estas hormonas es que una vez que son sintetizadas por

la célula productora, la hormona es almacenada en gránulos dentro del citoplasma que se conocen como gránulos de secreción, y la liberación de la hormona en dirección del LEC es por un proceso de exocitosis, obviamente cuando se presente el estímulo. La hormona se mantendrá almacenada en tanto se presente el estímulo que desencadena su liberación. Por ejemplo, la hormona paratiroídea que se sintetiza y almacena en gránulos de secreción en las células principales de la paratiroides, es liberada cuando se produce un descenso en la concentración de calcio.

b) En general, las hormonas polipeptídicas en su mayoría son solubles y la ventaja de esto es que pueden viajar libremente en el plasma sin necesidad de requerir de algunos componentes moleculares que permitan desplazarlas o transportarlas.

c) Lo otro importante a descartar es que estas hormonas, a diferencia de las hormonas esferoidales o derivados de aminoácidos de tirosina, no ingresan a la célula, sino que esta hormona interactúa en al parte externa de la célula efectora con un sensor o receptor, entonces los receptores específicos de esta hormona son puestos en la membrana plasmática, por eso es que la hormona no entra a la célula.

d) Lo otro es que el tiempo de sobrevida para esta hormona es corta. Son de recambio rápido, su vida media es de 5 a 40 minutos, por ejemplo (desde que son secretadas hasta que se aprecia su respuesta fisiológica).

e) Sus PM son muy variables. Si hablamos de las hormonas esteroidales, estas hormonas sn sintetizadas a partir de colesterol y se pueden sintetizar en la corteza de las glándulas suprarrenales y en las gónadas y en la placenta, todas estas hormonas tienen en común provenir del colesterol (ciclopentanoperhidrofenantreno) que es la estructura básica para cada uno de estos componentes moleculares. Otras hormonas que también están relacionadas con las hormonas esteroidales requieren para su síntesis un precursor y este precursor se obtiene a partir de la dieta, como es la Vit D (1,25 dihidroxicolecalciferol). Estas hormonas no parten de colesterol en su síntesis, el precursor procede de la dieta y es la Vit D. a) Estas hormonas no son almacenadas en su célula productora, una vez que son

sintetizadas parten directamente a la sangre.

b) Como son solubles en lípidos y no en agua, requieren de proteínas o moléculas que las puedan transportar en el plasma, para de esta forma llegar a los tejidos efectores.

c) Por otra parte, como presentan este carácter lipofílico, pueden atravesar fácilmente las membranas biológicas, y por lo tanto ingresar a las células del organismo, pero solamente va a llevar su respuesta fisiológica en donde se encuentre la maquinaria capaz de detectar la hormona, en donde encontramos receptores específicos para esa hormona.

d) Permanecen mucho más tiempo en al circulación. e) Los pesos moleculares son muy parecidos porque tienen una estructura muy parecida

(ciclopentanoperhidrofenantreno). Las hormonas derivadas de aminoácidos. En estas hormonas se distinguen dos grupos: las hormonas producidas por la glándula tiroides (tiroxina y triiodotironina) y las aminas biogénicas (adrenalina, noradrenalina y dopamina). a) Son relativamente pequeñas en cuanto a su PM. b) Sn almacenadas en los tejidos que las sintetizan. c) Algunas son solubles en agua (aminas biogénicas o catecolaminas), en cambio las otras

son insolubles (tiroídeas). d) En cuanto a su solubilidad, las aminas biogénicas son solubles en agua e insolubles las

tiroideas, por lo que las catecolaminas no necesitan proteínas transportadoras a diferencia de las hormonas tiroideas que sí las tienen porque no son solubles.

e) Los niveles circulantes pueden ser muy estables (hormona tiroídeas) o fluctuar ampliamente minuto a minuto (aminas biogénicas). Claro porque ante una situación de stress se liberan catecolaminas y esto no va a permanecer por horas, sino por minutos, para potenciar la respuesta efectuada por el sistema nervioso. Las hormonas tienen que ser estables porque son muy importantes para el metabolismo basal y claramente hay que mantener un valor estable, por eso se deben mantener muy estables. Cuando fluctúan surgen las patologías como hipo e hipertiroidismo.

f) En relación a la interacción con sus receptores, por lo tanto con al capacidad que tienen las hormonas de ingresar a sus órganos efectores. Tenemos que las catecolaminas no ingresan a sus células efectoras y pueden actuar, al igual que las hormonas polipeptídicas, en la parte externa de la membrana plasmática. En cambio las hormonas tiroídeas, poseen solubilidad en lípidos y pueden entrar a la célula e interactuar con receptores en el interior de ellas (en el núcleo)

Las hormonas derivadas de fosfolípidos. Estas hormonas no circulan por la sangre y sólo actúan localmente, o sea, son de carácter paracrinas o bien de carácter autocrino, en cambio las polipeptídicas y esteroidales son hormonas propiamente tal, en el sentido en que son sintetizadas y pasan a la sangre para ser transportadas. Estas hormonas se pueden dividir en 2 grupos: los eicosanoides y factor activador de plaquetas (PAF).

1. En el caso de los eicosanoides provienen del ácido araquidónico el cual es liberado por los fosfolípidos que se encuentran en la membrana plasmática por intervención de una fosfolipasa. Ahora este ácido araquidónico puede ser sustrato para dos tipos de enzima: la ciclooxigenasa y lipooxigenasa. Con ayuda de la ciclooxigenasa da

origen a prostaglandinas, la prostaciclina (PGI2) o el tromboxano A2. Cuando la lipooxigenasa actúa sobre el ácido produce leucotrienos.

2. En el caso del PAF, también es un fosfolípidos el cual está difiere en varios aspectos con la estructura general de los fosfolípidos.

Características de estas hormonas: a) Actúan de forma paracrina. b) Rápidamente sn inactivadas por el hígado o pulmón. c) Tienen efectos biológicos muy diversos, dependiendo del tejido productor. d) Actúan en al superficie de las células efectoras (no ingresan a la célula) Finalmente tenemos a las hormonas derivadas de la Vit A. la Vit A procede de la dieta, en varios tejidos se transforma en ácido retinoico y este ácido es muy importante para el desarrollo embrionario. Características: a) Al igual que las hormonas esteroidales, no son almacenadas en las celulas que son

encargadas de producirlo. Una vez que son sintetizadas pasan directamente a la sangre. b) Son solubles en lípidos, por lo tanto requieren transportadores y no receptores, debido al

carácter lipofílico. Pueden pasar a través de la membrana y actuar directamente con receptores que se ubican dentro de la célula.

c) Son mucho más estables en el tiempo. Entonces estas serian las 5 categorías de hormonas. Generalmente para la clasificación se toman en cuenta las 3 primeras. Lo importante es estudiarse las categorías y aprendernos ejemplos de las distintas hormonas. De los dos cuadros siguientes, debemos aprendernos básicamente si una hormona es peptídica, derivada de aminoácido o esferoidal, pero lo demás son generalidades. Lo que si es bueno saber una idea de la función y donde se producen.

¿Cuáles son los elementos que tienen lugar en lo que se refiere a la síntesis de una hormona?

Primeramente generalmente un gen codifica para una hormona en particular. El ADN transcribe a ARNm, y este ARNm se utiliza por los ribosomas. Ahora con la tecnología de ARNm recombinante ha sido posible determinar la secuencia de todos los genes que codifican para una hormona en particular, por lo tanto todas las hormonas se pueden elaborar sintéticamente. Este ARNm se traduce en un ribosoma, pero esta traducción comienza a partir del N-terminal con un péptido señal. Y lo que tenemos como resultado es una preprohormona, lo que implica que teneos la secuencia completa de la hormona que se va a sintetizar más otra serie de secuencias peptídicas que están íntimamente relacionadas con la hormona. Posteriormente este péptido señal, a partir del cual se dirige toda la producción desde el ARNm se une al RE a través de proteínas de fijación. En esta parte el péptido señal se desprende, por lo tanto la preprohormona pasa a ser prohormona. Posteriormente la prohormona pasa al Apartato de Golgi, y es dispuesta en

vacuolas (vesículas membranosas). Y en estas vesículas membranosas encontramos a la prohormona (secuencia completa de la hormona + otras secuencias peptídicas que son importantes para el plegamiento adecuado de la hormona). En estas vesículas hay enzimas peptídicas que rompen la cadena y se logra obtener la hormona. Toda esta secuencia desde la trascripción del ADN hasta la que el péptido se almacena en al vesícula secretora es lo que corresponde a la síntesis de hormona. La retroalimentación es un componente importante del control endocrino

En este mecanismo de retroalimentación existe un componente nervioso y un componente de retroalimentación. Por ejemplo, ¿cuándo un componente nervioso puede contribuir a la liberación de una hormona? Habíamos explicado que cuando estamos en una situación de estrés se activan los sistemas sensoriales y los sistemas sensoriales gatilla una respuesta por parte del hipotálamo que combina a su vez, por un lado, la acción del SNA y la intervención de la CRH, componente hormonal del hipotálamo. Pero aquí vamos a destacar el mecanismo nervioso en la regulación. Entonces, en una situación de estrés el SNA actúa por el simpático, el cual estimula la médula de la glándula suprarrenal. Allí las fibras preganglionares establecen sinapsis con las células de la médula suprarrenal y se

libera Ach, que actúa por receptores nicotínicos para producir catecolaminas. Dijimos que la concentración de estas hormonas puede variar momento a momento, rápidamente en cosa de minutos. Regulación de la secreción de hormonas

Para conservar la homeostasis, la secreción de hormonas debe iniciarse e interrumpirse según se requiera. Los ajustes a la tasa de secreción pueden lograrse mediante mecanismos nerviosos o por retroalimentación. Los mecanismos nerviosos están ilustrados por la secreción de catecolaminas en la cual los nervios preganglionares simpáticos hacen sinapsis sobre la médula suprarrenal y cuando son estimulados, producen secreción de catecolaminas en la circulación. Los mecanismos de retroalimentación son más comunes que los mecanismos nerviosos. El término “retroalimentación” significa que algún elemento de la reacción fisiológica a la hormona “retorna”, de manera directa e indirecta, a la glándula endocrina que secretó la hormona y modifica su tasa de secreción. La retroalimentación negativa es el mecanismo más común para regular la secreción de hormonas; la retroalimentación positiva no es tan común.

La retroalimentación consiste en: tenemos la glándula que produce la hormona, esta hormona es transportada a un tejido periférico donde ejerce su acción. Entonces, ¿cómo

sabe la glándula que la hormona está ejerciendo su acción para terminar con la producción de la hormona? Cuando se lleva a cabo la respuesta fisiológica. Para ello tenemos que los mecanismos de retroalimentación negativa son los más populares, los que no son tan conocidos son los de retroalimentación positiva. Por ejemplo si pensamos en esto: el hipotálamo produce hormonas como factores de liberación, hormonas que son liberadoras u hormonas que estimulan la liberación de otras hormonas por la hipófisis. Solamente hay 1 hormona inhibidora de liberación, la cual es la somatostatina. Tenemos que el hipotálamo induce la liberación de otras hormonas por parte de la hipófisis anterior (FSH), y esas hormonas liberadas actúan a nivel periférico sobre una glándula periférica, y esta a su vez produce un efecto. (En el testículo las células de Leydig producen testosterona). La testosterona actúa a nivel periférico sobre los músculos. Una vez que lleva a cabo su rol fisiológico, la testosterona se devuelve sobre la secuencia o eje y produce una modulación a la baja de la hipófisis anterior, es decir, limita la secreción de FSH. Pero también la FSH limita su propia secreción volviéndose sobre el hipotálamo. Ese es el circuito corto, pero el ultracorto se refiere a cuando el hipotálamo secreta una hormona y la misma se vuelve sobre él para inhibir su propia secreción. Casi todas las hormonas utilizan el mecanismo de retroalimentación negativa para regular su secreción. Esto limita la cantidad de hormona secretada y el tiempo de acción de cada hormona. El hipotálamo va a producir GnRH que va a actuar sobre la hipófisis anterior para producir la liberación de FSH o LH. Ellas van a actuar sobre una glándula endocrina como es el caso del ovario. El ovario, en donde se encuentran los ovocitos, cuando se produce la madurez sexual se va liberando uno de estos ovocitos. Estos ovocitos al ir madurando van a producir la hormona ovárica, en este caso estradiol. Éste actúa sobre tejido efector, pero el estradiol puede contribuir a aumentar la liberación de gonadotrofina, estimulando la liberación de estrógenos. La retroalimentación negativa es autolimitante, mientras que la positiva estimula el proceso. En el caso del ovario, este proceso se interrumpe por la ovulación. Cuando se está en la mitad del ciclo aumenta la producción de FSH con tal de producir la maduración del folículo, el cual secreta estrógenos. Esos estrógenos actúan sobre el endotelio para engrosarlo y sobre la hipófisis para secretar más FSH. Finalmente comienza a estimularse cada vez más el folículo hasta que se produce la ovulación. El resultado es que finalmente caen los niveles de FSH y LH. El control de la secreción de hormonas, entonces, se regula mediante un mecanismo nervioso y un mecanismo de retroalimentación negativa, el cual es el que está mayoritariamente utilizado para regular la función excretora del tejido endocrino, mientras que el tejido nervioso está más limitado, especialmente cuando hablamos de situaciones de estrés. Mientras que el mecanismo de retroalimentación negativa está utilizado para casi todas las hormonas. Este mecanismo determina el momento en el cual el tejido glandular deberá secretar la hormona, y lo otro, por cuanto tiempo esta hormona que ha sido secretada se mantendrá en circulación. Claro, para interrumpir la secreción de la hormona se requiere de un mensajero químico que es secretado por el tejido periférico, sobre la cual actúa la hormona proveniente de una glándula de nivel más central. Entonces este componente producido por la glándula periférica retorna sobre la glándula que inició el proceso. La retroalimentación negativa es autolimitante, mientras que la positiva es autoincrementante, y a su vez tiene un carácter explosivo, por lo la única forma de

detenerlo es mediante un evento importante que interrumpa este proceso, como es el caso de las gonadotropinas, o el caso de la oxitocina en el caso del alumbramiento. La amplificación de la señal es una característica importante del sistema endocrino

Las hormonas para que puedan llevar a cabo su rol fisiológico se necesitan en concentraciones muy pequeñas, que fluctúan entre 10-9 y 10-12 moles/L. Si comparamos con otros componentes presentes podríamos decir que sólo habría una molécula de hormona por cada 50.000 millones de moléculas de agua. Ahora estas concentraciones son suficientes como para poder llevar a cabo su rol funcional. Esto se logra mediante amplificación, la cual comienza una vez que la hormona reconoce la célula efectora, porque de este modo se activa toda la maquinaria para provocar la respuesta fisiológica. Esto nos está diciendo que la forma en que se va a manifestar su respuesta fisiológica cuenta con un mecanismo de transducción de señales. Entonces cuando hablamos de amplificación estamos hablando de componentes moleculares que comprometen a la célula efectora y que van a responder a la hormona. Entre estos componentes moleculares hay proteínas transductoras (proteína G), enzimas, precursores fosforilados o algunos otros compuestos lipídicos que provienen de la membrana como son el DAG o IP3, o el calcio que actúa como un segundo mensajero. Y en esta vía larga hay un receptor intracelular que generalmente es una enzima, una quinasa, que a través del proceso de fosforilación compromete una respuesta fisiológica. Los efectos pleitrópicos de las hormonas y la redundancia de la regulación son

también características del sistema endocrino Una hormona va a determinar una respuesta fisiológica por parte de la célula efectora, pero en realidad hay varios eventos que están comprometidos en presencia de esa hormona. Por ejemplo, si tomamos la insulina, la insulina tiene efectos pleitrópicos, o sea más de una acción, sobre el tejido efector. En el músculo esquelético donde estimula la captación de glucosa, la glucólisis y la glucogénesis, inhibe la glucogenólisis, estimula la captación de aminoácidos y la síntesis de proteínas e inhibe la degradación de proteínas. A esto se les llama efecto pleitrópicos. Por ejemplo, la testosterona, el esteroide sexual masculino, promueve la formación normal de esperma en los testículos, estimula el crecimiento en las glándulas sexuales accesorias como la próstata y las vesículas seminales y promueve el desarrollo de algunas características sexuales secundarias como el crecimiento del vello en la barba y la masculinización del timbre de la voz. Por lo tanto una hormona puede tener efectos diversos sobre un mismo tejido, o actuar de manera distinta sobre diversos tejidos (no es efecto pleitrópico). El otro concepto también que es importante respecto a la intervención de una hormona, y por lo tanto la respuesta regulatoria del organismo es el concepto de multiplicidad. Esto significa que frente a una amplia variedad de estímulos se puede observar una respuesta igual. Por ejemplo, el metabolismo del glucógeno en el hígado puede ser regulado o modificado por varias hormonas diferentes, entre las que se incluyen la insulina, el glucagón, la adrenalina, las hormonas tiroideas y los glucocorticoides suprarrenales. Entonces acá tenemos una gran cantidad de estímulos, pero todos ellos actúan sobre el mismo efector o tejido diana para regular una función. Esto permite una respuesta altamente integrada, es decir, que este proceso será altamente regulado.

Especificidad de los receptores a las hormonas

Nosotros habíamos destacado que las hormonas efectúan su acción fisiológica porque interactúan con un receptor. Las hormonas tiroídeas pueden entrar a todas las membranas, por pueden actuar sólo en las células que posean los receptores para ella. Cuando hablamos de esta especificidad estamos haciendo énfasis a que hay un componente molecular, ya sea en la membrana o dentro de la célula, que puede ser una proteína o una glicoproteína, que va a reconocer en particular a esta hormona y no a otra, y por lo tanto se va a producir como resultado al respuesta fisiológica que conlleva el efector. También tenemos que tener claro que cuando se habla de especificidad también se habla del concepto de afinidad. Entonces cuando se habla de la afinidad se habla de la capacidad de interrelación molecular que se observa entre al menos dos moléculas. Esta especificidad puede estar determinada por la ubicación, por ejemplo, si hablamos de la relación entre hipotálamo e hipófisis, tenemos que existe comunicación entre ellos por vía sanguínea o por vía neuronal, pero hay que considerar que las hormonas que proceden desde el hipotálamo pasan a la sangre, no a la circulación sistémica, sino a la circulación de este eje hipotálamo-hipofisiario, por lo tanto las células que se ubican en al adenohipófisis se van a exponer a una mayor concentración de estas hormonas, a diferencia que va a suceder en con resto de las células, en donde la concentración de las hormonas es menor. Entonces el concepto de especificidad está relacionado con el área geográfica en el cual la hormona va a interactuar con su efector. Lo otro también importante dentro del concepto de especificidad en lo que respecta con la comunicación con el efecto. Está la comunicación autocrina y paracrina. Esto quiere decir que los efectores no peuden estar ubicados muy distantemente, entonces eso también se considera dentro del concepto de especificidad, la cercanía del receptor. Entonces el concepto de especificidad habla de si se reconoce la hormona, pero también habla del lugar geográfico donde está el receptor. Entonces si consideramos la relación anatómica entre hipotálamo e hipófisis tenemos ahí también un aspecto regional, para localizar el receptor y para definir su especificidad. Además como el recorrido es mas corto la concentración es mayor que si fuera liberada a la circulación sistémica. En la secreción paracrina la región es mucho más restringida. Una hormona una vez que lleva a cabo su rol funcional, los receptores ya no deben seguir respondiendo a esta hormona porque ya se ha efectuado la acción deseada. Entonces, ¿qué puede contribuir a regular en el tiempo la intervención de una hormona? Eso pasa por las características de los receptores para dicha hormona. Aquí si se aumentara una población de receptores para una célula efectora ante una concentración determinada de una hormona, la sensibilidad será elevada, porque ahora podrá reaccionar ante una mínima concentración de hormona. Si disminuye la concentración de receptores la sensibilidad disminuirá. Entonces, una forma de poder limitar la respuesta a la acción de una hormona cuando esta ya ha logrado su acción es modificar la densidad poblacional de los receptores. Si nosotros queremos estudiar una respuesta en un tejido a una hormona, eso lo podemos expresar mediante la relación dosis-respuesta, por ejemplo, si la respuesta es elevada nosotros podemos obtener que la concentración de la hormona también es elevada. Si la respuesta es menor podemos esperar que al concentración de la hormona sea menor. Esa es una relación dosis-respuesta. Ahora, si nosotros hablamos del concepto de sensibilidad, es decir, la capacidad que tiene el receptor para reconocer dicha concentración de hormona,

nosotros llegamos a esta definición: la sensibilidad se define como la concentración de hormona que produce 50% de la reacción máxima. Ahora si se requiere mayor cantidad de hormona para producir este 50% de respuesta máxima, el receptor es menos sensible porque necesita más hormona. Ahora si se obtiene el 50% de la respuesta máxima con una menor concentración de hormona, el tejido será más sensible. En relación a eso, la sensibilidad involucra indirectamente el número de receptores, por un lado y por otro lado la especificidad que el receptor mantiene con al hormona. La afinidad es importante, porque puede haber número limitado de receptores, pero que presentan una elevada afinidad, por l que la respuesta también va a estar más elevada. Por consiguiente, para mejorar la sensibilidad o respuesta del tejido a una hormona, eso puede pasar por el número de receptores o por la modificación de su afinidad respecto a la hormona. Esta regulación puede ser a la baja o a la alta. A la alta quiere decir que se incrementa el número de receptores, y eso lo puede lograr una misma hormona respecto a su receptor o una hormona frente a la población de receptores de otra hormona. Una regulación a la baja significa que la hormona es capaz de producir mayor degradación de los receptores, lo cual puede pasar con los propios receptores para esa hormona o con receptores para otra hormona. Dentro de la regulación a la baja dijimos que la hormona es capaz de producir una disminución en la cantidad de receptores para esa hormona. La progesterona cuando ya ha llevado a cabo su rol funcional es capaza de regular a la baja su propio receptor o bien puede suceder que puede modificar el número de receptores, a la baja, para estrógenos. Otro ejemplo es la T3, que también reduce la sensibilidad de un receptor disminuyendo su número. En este caso la T3 disminuye la sensibilidad para la hormona liberadora de tirotropina, en la hipófisis anterior. El efecto total es que concentraciones crónicamente altas de T3 reducen la capacidad de respuesta total del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides. Cuando la T3 está en altas concentraciones, regula a la baja la concentración de la TRH en la hipófisis, por lo tanto ya no se va a reconocer la TRH. En la regulación a la alta, una hormona que tiene elevado su rol fisiológico, una forma de aumentar su acción es incrementando el número o la afinidad de sus propios receptores para la hormona. En el caso de la prolactina, eleva el número de receptores. La hormona del crecimiento incrementa el número de sus receptores en el músculo esquelético e hígado y los estrógenos aumentan el número de sus receptores en el útero. Una hormona también puede regular a la alta receptores para hormonas relacionadas. Por

ejemplo, los estrógenos no sólo regulan a la alta su propio receptor en el útero, sino también a los receptores para LH en los ovarios. En la imagen se puede observar los “coated

pits”, los cuales son especies de invaginaciones, en donde se es posible secuestrar los receptores que se encuentran en al

superficie. Los que muestra la figura es como el tejido diana puede limitar la acción de la hormona que va a actuar sobre ella. Aquí lo que ocurre es que esta hormona puede mantener alta su concentración, por la respuesta fisiológica, al ser realizada, debe limitar la acción de la hormona. Entonces lo que ocurre es que la célula secuestra sus propios receptores, es esconde, los saca de la membrana, generando una depresión, en donde encontramos los receptores moleculares de la hormona, reduciendo su numero en la membrana. Al reducirse el número de receptores se reduce también la sensibilidad. Esto nos muestra a qué nos lleva el receso de secuestro de receptores. Esta depresión se internaliza y hay un receptosoma, el cual va interactuar con una vesícula desacoplante o de disociación. En estas vesículas, estos receptores son incorporados hacia el interior, y en presencia de enzimas líticas, estos receptores son degradados, y posteriormente los componentes obtenidos de estos receptores se utilizan como materia prima. Este mecanismo hace referencia a como la célula es capaz de modificar la sensibilidad cuando una hormona ha llevado a cabo su rol.

Este dibujo nos muestra cómo una hormona que está en concentraciones muy críticas (10-9-10-12 moles/L) puede desencadenar una respuesta amplificada por parte de una célula efectora. Se puede observar cómo l adrenalina se une a un receptor y posteriormente gatilla un mecanismo de acción en una proteína receptora como es la proteína G, al cual a su vez despierta a la adenilciclasa, la cual es la encargada de producir una respuesta fisiológica por parte de la célula. Esto se le conoce como mecanismo de transducción de señales, y es importante para

producir la amplificación de la respuesta ante una baja concentración de hormona. Mecanismo de acción hormonal y segundos mensajeros La acción de una hormona sobre las células efectoras comienza cuando la hormona se une a un receptor en la membrana, formando un complejo hormona-receptor. En muchos sistemas hormonales, el complejo hormona-receptor está acoplado a proteínas efectoras mediante trifosfato de guanosina (GTP)-proteína de unión (proteínasG). Las proteínas efectoras casi siempre son enzimas, sea adenililciclasa o fosfolipasaC. Cuando las proteínas efectoras se activan se produce un segundo mensajero, AMPc o IP3 (inositol 1,4,5-trifosfato), que amplifica la señal hormonal original y después desencadena las acciones fisiológicas. Los tres mecanismos principales de la acción de una hormona sobre las células efectoras son el mecanismo de adenililciclasa, con AMPc como segundo mensajero; el mecanismo de fosfolipasa C, en el cual el segundo mensajero es IP3/Ca++; y el mecanismo de hormona esteroide. Además, la insulina y los factores de crecimiento similares a insulina (IGF)

actúan sobre sus células efectoras mediante un mecanismo de tirosina quinasa. Por último, varias hormonas activan la guanilatociclasa y en este caso el segundo mensajero es CMPC.

Los mecanismos que están relacionados con la AC. El receptor inactivo no está en contacto con la hormona. Vemos que la proteína transductora es la proteína G. Esta es una

proteína G heterotrimérica, conformada por las subunidades α, β y γ, en este caso es una α estimulatoria. Estas 3 subunidades están unidas en tanto αs está unida a GDP, por lo tanto no hay interacción con AC. Cuando la hormona toma contacto con el receptor, se produce una estimulación de la proteína G, en donde la αs que tenía unido GDP, lo cambia por GTP, y eso produce un cambio conformacional en donde αs se desprende y se desplaza para activar a la AC, la cual transforma el ATP en AMPc. El AMPc activa a una proteína quinasa A, la cual es responsable de realizar el rol fisiológico: la

fosforilación de una proteína. Finalmente el AMPc se inactiva por al fosfodiesterasa que lo transforma en el componente inactivo (AMP). Una vez que termina esta señal, la αs se vuelve a unir a la proteína G por hidrólisis del GTP.

En el caso de la fosfolipasa C, está inactiva cuando no está unida a una hormona. Cuando se une a la hormona, la unidad αs se une a GTP hay un cambio conformacional y se desplaza hacia la fosfolipasa C. Ésta actúa sobre un componente de membrana el PIP2 y lo degrada a DAG e IP3. El IP3 actúa sobre canales de retículo sarcoplásmico y libera calcio, el cual, junto con el DAG, actúa sobre proteínas citosólicas que también llevan a cabo un rol fisiológico.

Las hormonas tiroideas, pueden atravesar las membranas biológicas. En el núcleo, la hormona se une a un receptor en un sitio próximo al C terminal de una proteína receptora. Una vez unida la hormona ocurre un cambio conformacional que activa al receptor. El cambio conformacional incluye desplazamiento de proteínas bloqueadoras (bloquean el dominio de unión al ADN) para sacarlas del camino y exponer el receptor del dominio para unión ADN. El dominio de unión ADN expuesto se une ahora a ADN. El dominio de unión ADN expuesto se une ahora a ADN, iniciando el proceso de transcripción para generar nuevo ARNm. El 1,25 dihidroxicolecalciferol, que es la forma activa de la Vit D, al hacer todo esto produce síntesis de proteínas, y esta proteína se llama calbindina D-28K. Esta proteína es importante y se produce en al célula epitelial intestinal. Esta forma activa de Vit D contribuye a la absorción de calcio. El calcio a nivel intestinal se absorbe: una vez que el sodio y el calcio se une al transportador, el calcio entra al interior de la célula y al interior se une a una proteína. Esta proteína esta la generada por el 1,25 dihidroxicolecalciferol, y va a ser importante porque va a permitir desplazar el calcio desde la membrana luminal hasta al membrana basa y de ahí a la sangre. La aldosterona (es esteroide), hace lo mismo, aumenta la producción de canales de sodio. Entonces la aldosterona va a producir mayor expresión de canales de sodio. Las hormonas tiroideas aumentan la síntesis de bombas de sodio potasio, lo cual es importante para incrementar la tasa metabólica basal y el consumo de oxígeno. Las esteroidales actúan sobre receptores del núcleo, mientras que las peptídicas sobre receptores de la membrana.

Hormonas tiroídeas

Estas hormonas son en particular muy importantes. Se les llama a la triiodotironina y a la tetraiodotironina que como veremos más adelante, sus estructuras son muy parecidas, sólo que a una le falta un átomo de yodo, a diferencia de la T4 que tiene 4, la T3 tiene 3. Es importante de destacar estas hormonas porque son relevantes para explicar la regulación del metabolismo en nuestras células. Son muy importantes para el crecimiento y desarrollo normal de nuestro organismo, porque en todo nuestro organismo hay receptoras para estas hormonas. Por otro lado esto se ve claramente reflejado en la homeostasis. La homeostasis se relaciona con la estabilidad del medio interno, por tanto, definir el rol específico en cada uno de los tejidos, cuándo incrementar su metabolismo o cuando moderarlo compete a estas hormonas. Deciden cuando crecer, deciden cuando terminar. La forma de cómo son sintetizadas o secretadas establece muchas diferencias con otras hormonas. Las hormonas tiroideas sn sintetizadas en una parte a nivel intracelular, otra parte as nivel extracelular, y lo otro son aquellos componentes que intervienen en su liberación, aquí es importante el eje hipotálamo-hipofisiario. El hipotálamo es el que libera la TRH, que a su vez actúa sobre los tirotrofos de la adenohipófisis para que ésta incremente la liberación de la TSH que finalmente actúa sobre la glándula tiroides, para determinar la secreción de T4 y T3. Estas son activas, pero la T3 es mucho más activa que T4, a pesar de que hay más T4 circulando que T3, pero T3 es la que lleva a cabo el rol funcional. Una parte de la síntesis de estas hormonas ocurre en las células del epitelio del folículo tiroideo y la otra parte a nivel extracelular en la zona que se llama el coloide, los cuales son folículos tiroideos. Estas dos hormonas son activas, pero quien lleva a cabo el rol fisiológico es T3, a pesar de que T4 esté en una concentración 10 veces mayor que T3, así que T4 pasará a T3 a nivel de efector, por lo que el efector debe contar con enzimas capaces de desyodar, la cual se llama 5´-yodinasa tiroidea. Las hormonas son sintetizadas en las células epiteliales de la glándula tiroides. Estas hormonas tiene efectos sobre todos los órganos de nuestro organismo, por consiguiente todos estor órganos tiene receptores para responder a dicha hormona. Estas hormonas son importantes porque tienen que ver con el crecimiento y desarrollo normal del organismo. Por otra parte, es la glándula tiroides en la primera que se describió una enfermedad por deficiencia, las endomielopatías que se pueden relacionar con un aumento o deficiencia de hormona. En 1850 se publica el caso de pacientes que no presentaban glándulas tiroideas y padecían una forma de retraso mental y crecimiento denominado cretinismo. En 1891, se logró llevar a cabo una terapia denominada terapia hormonal sustitutiva, esto se proporciono a los pacientes mediante extractos crudos de glándula a los pacientes y se observó recuperación. A nivel perinatal es muy importante determinar la concentración de estas hormonas, porque se pueden producir estas deficiencias. De hecho, cuando se producen alteraciones en las glándulas tiroides se pueden producir cambios en al tasa metabólica basal, sobre el sistema nervioso, sobre el sistema cardiovascular y también en el sistema respiratorio. Existen 2 hormonas, T3 y T4, su estructura es muy similar, la diferencia es que la T3 tiene un átomo de yodo menos que T4, y además la mayor circulación de hormona es de la

menos activa que es T4. Pero esto se resuelve posteriormente por acción del tejido efector, en donde actúa la hormona. También se produce T3 reverso que no evidencia actividad biológica y que también deriva de la transformación de T4, es decir, cuando T4 se transforma en T3, una fracción también corresponde a T3 reverso. Estas hormonas son elaboradas en las células epiteliales foliculares de la glándula tiroides. El folículo tiene aspecto esférico con un diámetro entre 200 y 300 µm. Se debe destacar que estas células tienen una membrana basal, la cual está en contacto directo con al sangre, por lo que la hormona cuando es sintetizada y está a punto de ser liberada tiene que pasar por la membrana basal y de ahí a la sangre. Y hay una membrana apical, que en nuestro caso se llama membrana luminal que es la que está en contacto directo con la luz folicular, que es donde se encuentra este coloide, en donde se encuentran las hormonas tiroideas recién sintetizadas, las cuales están unidas a tiroglobulina que es una glicoproteína, de tal forma que están a la espera que llegue un estímulo, para que estas células foliculares puedan liberar esta hormona. El proceso consiste en emitir una especie de seudópodos que fagocitan parte del coloide, y posteriormente por enzimas dentro de la célula folicular rompen los enlaces y quedan libres las hormonas T3 y T4.

Si ven bien la estructura molecular de T3 y T4 son prácticamente igual. La pared del folículo se compone de las células epiteliales foliculares. La membrana basal mira directamente al vaso sanguíneo. La membrana luminal, la que mira directamente a la luz folicular. El interior del folículo es un coloide en donde se

encuentran las hormonas recién sintetizadas unidas a tiroglobulina. Cuando llega un estímulo (TSH) entonces las células emiten una serie de prolongaciones a modo de seudópodos que fagocitan parte del folículo y por medio de enzimas sacan una porción del coloide y lo introducen a la célula, y en la célula se une a un lisosoma, el cual presenta enzimas líticas, las que separan las T3 y T4 de la tiroglobulina. Esas pasan en dirección de la membrana basal y de ahí T4 dirige hacia el vaso sanguíneo y circulación. Existen características importantes de este proceso: a) Estas hormonas, para su síntesis, requieren gran cantidad de yodo. Ustedes entenderán

que cuando hay un deficiencia de yodo en la dieta, inmediatamente se expresa con un trastorno, en al función de la glándula. Esto lleva a una hipertrofia de la glándula, la cual enfatiza la estimulación excesiva de la glándula o bien porque hay una enfermedad autoinmune que puede dañar a la glándula. Cuando hay una deficiencia de yodo en estas células se presenta un mecanismo de transporte para el transporte de yodo, el cual es un mecanismo activo. Este transportador está a la espera de yodo y su actividad está

determinada por la concentración de yodo en el plasma. Mientras menos yodo hay en la dieta, más se activa este transportador para captar más y más yodo. Ahora si la deficiencia es extrema, el mecanismo no es suficiente para compensar esa pérdida y se hipertrofia, dando lo que se conoce como bocio y generando una serie de trastornos. Es importante destacar como parte del proceso de síntesis de esta hormona que necesita una gran cantidad de yodo.

b) Es compleja la síntesis de estas hormonas porque en parte ocurre en el intracelular y otra parte en el extracelular. Aunque la hormona, una vez que ha completado su síntesis queda almacenada, pero no dentro de la célula, esta queda almacenada en al luz folicular a la espera del estímulo.

La principal forma de la hormona que está circulando es la menos activa, la T4. 1. En primer lugar, para la síntesis de esta hormona se requiere una molécula que sea

capaz de unir la hormona. Esta hormona circula en al sangre generalmente unida a proteínas. En la gran proporción de hormonas que está circulando son unidas a proteínas y una pequeña fracción de estas proteínas de transporte es la albúmina. Otra fracción corresponde a la globulina, la cual es la principal proteína de transporte de hormonas tiroideas, sintetizada a nivel de hígado. La menor fracción de cómo se transporta las hormonas y la que tiene mayor actividad biológica es en su forma libre como T3 o T4. Esta tiroglobulina es una glicoproteína que está presente en las células epiteliales foliculares. Esta es importante para la síntesis de la hormona. Se forma en el RER y Aparato de Golgi de las células foliculares y posteriormente son integradas a vesículas secretoras para ser pasadas hacia la luz folicular a través de la membrana apical. Los residuos de tirosina que están unidos a tiroglobulina posteriormente experimentan yodación para formar precursores de hormonas tiroideas, la MIT y DIT. La tiroglobulina es una molécula portadora de residuos de tirosina que posteriormente nos va a permitir formar la hormona.

2. Estas hormonas se caracterizan por poseer un alto contenido de yodo, por lo que en la membrana basal encontramos una bomba de yodo (yoduro). El yoduro se desplaza por un mecanismo de transporte activo, esto es desde la sangre al interior de la célula en contra del gradiente electroquímico. Por otra parte, la actividad de la bomba está determinada por al cantidad de yod que es proporcionado a través de la dieta. Si es menor el aporte de yodo a través de la dieta la actividad de la bomba se intensifica para alcanzar mayor contenido de yoduro hacia el interior de la célula que permite sintetizar la hormona. Por otra parte, si al cantidad des mayor de yoduro, tenemos que al actividad de la bomba disminuye o incluso la elevada concentración puede inhibir a la bomba. Es esta situación, cuando la concentración es elevadísima y la bomba se inhibe, es lo que se conoce como efecto de Wolff-Chaikoff. También hay algunos aniones que son competitivos, como es el caso del tiocianato y perclorato, que bloquean la captación de yoduro en las células foliculares e interfieren con la síntesis de hormonas tiroideas.

3. Una vez que ingresa el yodo a la célula, se desplaza de la membrana basal hacia la membrana apical y cuando pasa de la membrana apical hacia el interior del folículo experimenta una oxidación, es decir, pierde un electrón. La enzima se llama peroxidada tiroidea, y también cataliza los otros 2 pasos que son importantes para la síntesis de la hormona. Las personas que tienen hipertiroidismo, tienen una elevada cantidad de hormonas tiroideas en al sangre por un aumento de la secreción de las mismas por parte

de la glándula tiroides. A ellas se les proporcionan propiltiuracilo (PTU) que inhibe la peroxidasa y bloquea la síntesis de hormonas tiroideas interrumpiendo todos los pasos catalizados por dicha enzima. Por esta razón, la administración de PTU es un tratamiento eficaz del hipertiroidismo.

4. La organificación del yodo. Si recordamos la membrana basal, la que está mirando hacia la luz apical, justo en el límite de la luz folicular, este yodo se va a combinar con la porción de la tirosina de la tiroglobulina, los cuales no tiene yodo. Se incorpora yodo a los residuos de tirosina, y participa la peroxidada tiroidea. Se forma MIT y DIT., las cuales permanecen unidos a la tiroglobulina en al luz folicular (son los precursores de las hormonas tiroideas).

5. Las reacciones de acoplamiento nos permiten forman las hormonas tiroideas. Aunque todavía formando parte de la tiroglobulina, MIT y DIT sufren dos reacciones separadas de acoplamiento, catalizadas por la peroxidasa tiroidea. En una reacción, dos moléculas de DIT se combinan para formar T4; en la otra reacción, una molécula de DIT se combina con una molécula de MIT para formar T3. La primera reacción es más rápida y como resultado, se produce aproximadamente 10 veces más T4 que T3, por lo tanto hay más T4 que T3 circulando. Una porción de MIT y DIT no se acopla (“residual”) y simplemente permanece unida a la tiroglobulina. Luego de la reacción de acoplamiento, la tiroglobulina contiene T4, T3 y MIT y DIT residuales. Esta tiroglobulina yodada se almacena en la luz folicular en forma de coloide hasta que la glándula tiroides sea estimulada para secretar sus hormonas (por ejemplo: por TSH desde adenohipófisis que es estimulada por la TRH producida por las células paraventriculares del hipotálamo).

6. Una vez que se producen estas hormonas se produce la endocitosis de la tiroglobulina. Precisamente cuando es estimulada la glándula tiroides, la tiroglobulina yodada (unida a T4, T3, MIT y DIT) pasa por endocitosis al interior de las células epiteliales foliculares. Se prolongan seudópodos desde la membrana apical de las células, que fagocitan una porción del coloide y la absorben hacia el interior de la célula. Una vez en la célula, la tiroglobulina corre en dirección de la membrana basal mediante una vía la acción de microtúbulos.

7. Finalmente, como lo que se libera no es la tiroglobulina a la circulación, sino T3 y T4, hay que liberar T4 y T3 de la tiroglobulina. Estas gotas de tiroglobulina posteriormente se fusionan con las membranas lisosomales. Las proteasas lisosomales hidrolizan entonces las uniones peptídicas para liberar T4, T3, MIT y DIT de la tiroglobulina. T4 y T3 atraviesan la membrana basal hacia el interior de los capilares cercanos para llegar a la circulación sistémica (pasan por difusión). MIT y DIT permanecen en la célula folicular y son reciclados para sintetizar nueva tiroglobulina.

8. Para reciclar el MIT y DIT debemos quitarle el yodo, por lo que dentro de la célula folicular, MIT y DIT sufren desyodación por la enzima desyodinasa tiroidea. El yodo generado en este paso se recicla hacia la reserva intracelular y se añade al yodo desde la dieta transportado por la bomba. Las moléculas de tirosina se incorporan en la síntesis de tiroglobulina nueva para iniciar otro ciclo. Así, la enzima deyodinasa “salva” yodo y tirosina. Por consiguiente, una deficiencia o inactivación de deyodinasa tiroidea produciría una falta de yodo para producir nueva hormona, por lo que esto simularía una deficiencia dietética de yoduro. No basta sólo con suplir la deficiencia de la enzima con la dieta, ay que el yodo de la dieta es insuficiente.

Estas hormonas viajan unidas a proteínas plasmáticas o pueden viajar en forma libre o no unida. La mayor parte que pasa al plasma viaja unida a globulina, que se conoce como tiroxina unida a globulina. Hay una pequeña parte que circula unida a albúmina y una porción aun menor se encuentra libre o no unida. La forma no unida o libre es la que evidencia actividad biológica. La proteína globulina que es capaz de unir tiroxina se origina en el hígado. A medida que se sintetizan normalmente estas proteínas, va a cumplir su rol funcional que es

unir esta hormona. En una insuficiencia hepática disminuye la cantidad de esta proteina porque disminuye la síntesis proteica hepática, por lo que aumenta la concentración de hormonas tiroideas libres. Como resultado la síntesis de hormonas tiroideas disminuye, por un mecanismo de retroalimentación negativa. Durante el embarazo se eleva la síntesis hepática de esta globulina porque los estrógenos producidos en el embarazo son los que estimulan la sintáis hepática de tiroxina unida a globulina. Esto sucede tenemos que hay menos hormona libre, por lo que la secreción de hormonas tiroideas aumenta por retroalimentación. Cuando aumenta la concentración de T3 a nivel sanguíneo, la secreción de hormonas tiroideas disminuye por retroalimentación negativa, y la T3 induce a la baja los receptores para TSH, por lo que se hace menos sensible al TSH y se secreta menos hormonas tiroideas. Regulación de la secreción de las hormonas tiroideas

El eje hipotálamo-hipófisis-tiroides, porque el hipotálamo produce TRH, y este TRH proviene de los núcleos paraventriculares del hipotálamo. La TRH (tripéptido) actúa sobre la hipófisis anterior para producir la liberación de TSH, la cual regula la tasa de secreción de la tiroides y, además, tiene efecto trófico, es decir, regular el crecimiento. Si aumentara excesivamente la secreción de TSH, la tiroides se hipertrofia. En el caso del hipertiroidismo, se puede deducir claramente los síntomas por la función del rol fisiológico de estas hormonas. En el hipertiroidismo se produce una pérdida de peso, mientras que en una persona con hipotiroidismo aumenta, son contrarios. En el caso del hipertiroidismo esa disminución de peso va acompañada de una mayor ingesta de alimentos, lo cual se explica por el aumento en la tasa metabólica basal, mientras que en el hipo no se producen cambios en la ingesta de alimentos, pero se produce un cambio en la tasa metabólica basal. En el hipo la persona es hipersensible al frío, y en el hiper hay mayor producción de calor y sudoración. Dentro de las causas de hipertiroidismo está la enfermedad de Graves que es una enfermedad autoinmune (forma más común de producirse un hipertiroidismo). Se caracteriza porque hay anticuerpos que reconocen lo receptores de TSH en la glándula tiroides y lo sobreestimulan, y al sobreestimularlo se produce una mayor secreción de la glándula tiroides de hormonas tiroideas, lo que puede llevar a bocio. En el caso del hipotiroidismo también se puede producir bocio. En la enfermedad de Graves las inmunoglobulinas estimulantes de tiroides, que son anticuerpos contra el receptor de TSH, también activan este receptor sobre las células tiroideas. Estas inmunoglobulinas estimulantes de tiroides son elementos de la fracción G de la inmunoglobulina (IgG) de las proteínas plasmáticas. Cuando estas inmunoglobulinas se unen al receptor de TSH, producen igual respuesta en las células tiroideas que la inducida por TSH: estimulación de la síntesis de hormona tiroidea y secreción, hipertrofia e hiperplasia de la glándula, es decir, hipertiroidismo. En esta enfermedad, la glándula tiroides sufre estimulación intensa por los anticuerpos y no por TSH, provocando como consecuencia que la concentración de hormonas tiroideas circulante aumente. En la enfermedad de Graves, la concentración de

TSH es en realidad inferior a lo normal debido a la elevada concentración de hormona tiroidea circulante que reduce la secreción de TSH (por parte de la adenohipófisis) mediante retroalimentación negativa (regulación a la baja)

Acciones de las hormonas tiroideas

Las hormonas tiroideas ejercen sus efectos prácticamente sobre todos los órganos del cuerpo humano. Las hormonas tiroideas actúan de manera sinérgica con la hormona del crecimiento y las somatomedinas para promover la formación de hueso; aumentan la tasa de metabolismo basal (TMB), la producción de calor y el consumo de oxígeno y alteran los sistemas cardiovascular y respiratorio para incrementar el flujo sanguíneo y el suministro de oxígeno a los tejidos. El primer paso en la acción de las hormonas tiroideas en los tejidos efectores es la conversión de T4 en T3 por la 5´-yodinasa. En una vía alterna, T4 puede convertirse en T3r fisiológicamente inactiva. En condiciones normales, los tejidos producen T3 y T3r en cantidades aprox. iguales (T3, 45 % y T3r, 55%). Sin embargo, en ciertos estados, las cantidades pueden cambiar. Por ejemplo, embarazo, ayuno, estrés, insuficiencia hepática y renal y agentes bloqueadores adrenérgicos β, todos disminuyen la conversión de T4 en T3 (y aumentan la conversión a T3r), reduciendo así la cantidad de hormona activa. La obesidad aumenta la conversión de T4 en T3 y ello eleva la cantidad de hormona activa. Una vez producida la T3 en las células efectoras, ingresan en el núcleo y se une a un receptor nuclear. El complejo T3-receptor se une entonces a un elemento regulador de tiroides sobre el ADN, donde estimula la transcripción de ADN. Los ARNm recién transcritos se traducen para sintetizar nuevas proteínas. Estas nuevas proteínas se encargan de múltiples acciones de las hormonas tiroideas. Otros receptores T3 localizados en ribosomas y mitocondrias median los sucesos posteriores a la transcripción y traducción. Las hormonas tiroideas controlan la síntesis de un amplio conjunto de proteínas nuevas, incluyendo Na+/K+-ATPasa, proteínas de transporte, receptores, enzimas lisosomales, proteínas proteolíticas y proteínas estructurales. La naturaleza de la proteína inducida es específica del tejido efector. En la mayor parte de los tejidos se induce síntesis de Na+/K+-ATPasa, que conduce a un incremento de consumo de oxígeno. En células miocárdicas se induce miosina, receptores adrenérgicos β y Ca++-ATPasa, lo cual explica el incremento inducido por hormona tiroidea en la frecuencia y contractilidad cardiacas. En hígado y tejido adiposo se inducen enzimas metabólicas clave que producen alteraciones en el metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas. Los efectos de la hormona tiroidea (T3) sobre diferentes sistemas orgánicos son los

siguientes:

• Tasa de metabolismo basal (TMB). Uno de los efectos más significativos y

pronunciados de la hormona tiroidea es el incremento del consumo de oxígeno cn el aumento resultante de la TMB y de la temperatura corporal. Las hormonas tiroideas incrementan el consumo de oxígeno en todos los tejidos, excepto en cerebro, gónadas y bazo, mediante inducción de la síntesis y mayor actividad de Na+-K+ ATPasa, la cual se encarga del transporte activo primario de Na+ y K+ en todas las células. La actividad de Na+-K+ ATPasa está notoriamente correlacionada con un mayor porcentaje del consumo total de oxígeno y producción de calor en el cuerpo y explica estos efectos. En consecuencia, cuando las hormonas tiroideas aumentan la actividad de dicha ATPasa también aumentan el consumo de oxígeno y la producción de calor.

• Metabolismo. El aumento del consumo de oxígeno depende, en último término, de la mayor disponibilidad de sustratos para el metabolismo oxidativo. Las hormonas tiroideas aumentan la absorción de glucosa en el tubo digestivo y potencian los efectos de otras hormonas (p. ej., catecolaminas, glucagón y hormona del crecimiento) sobre gluconeogénesis, lipólisis y proteólisis. También

.

Regulación metabólica del calcio y el fosfato

a concentración de calcio en el plasma sanguíneo es de 10 mg./100 ml., y esta concentración de calcio se distribuye de la siguiente manera:

El calcio libre es la forma biológica o fisiológicamente activa del calcio (5 mgr./100 ml.)

Principalmente albúmina

El que pasa por los riñones

Con sulfato, fosfato y citrato Calcio libre

La concentración de calcio plasmático puede ser modificada por:

a) Un porcentaje importante está unido a proteínas plasmáticas, principalmente albúmina.

Si aumenta la concentración plasmática de proteínas va a aumentar la concentración total de calcio, porque va a unir más calcio. Si disminuye la concentración plasmática de proteínas, también va a disminuir la concentración total de calcio. A pesar d esto no se ha definido bien cómo es que la concentración plasmática de proteínas va a afectar al calcio libre.

b) Sin embargo, la concentración de aniones sí puede afectar a la concentración de calcio libre, como fosfato y sulfato. Si aumenta la concentración de fosfato en el plasma une más calcio y el calcio libre se reduce, y si disminuye la concentración de fosfatos en plasma, disminuye el complejo calcio-fosfato y aumenta la concentración de calcio libre.

c) Las modificaciones del pH también pueden modificar la concentración de calcio ionizado. En la acidemia aumenta la concentración de H+, ocurre que la albúmina tiene sitios de unión o reconocimiento para cargas positivas y puede unir tanto H+ como Ca++. En una acidemia la concentración de H+ es elevada y la albúmina une más H+ que Ca++, por lo que en la acidemia aumenta la concentración de Ca++ libre. En la alcalemia pasa lo contrario, es decir, se reduce la concentración de H+, y eso hace que menos H+ se una a la albúmina y por consiguiente más Ca++ se une a la albúmina, por lo que la concentración de Ca++ libre disminuye.

Cuando hablamos de la homeostasis del calcio hay que considerar que hay 3 órganos que están involucrados y tres hormonas. Estos son:

La PTH y 1,25 dihidroxicolecalciferol tiene como función aumentar la concentración de calcio plasmático para llevarlo a las condiciones óptimas. La calcitonina se opone a eso, inhibe la resorción de calcio, y por lo tanto, reduce los niveles de calcio a nivel plasmático, aunque entre comillas porque no está descrito el rol fisiológico en el ser humano. El organismo está en un equilibrio de calcio, es decir, la entrada de calcio por la vía intestinal es igual a la salida de calcio por la vía renal. No hay ganancia, ni se deposita ni se libera calcio desde el hueso. El hueso es una fuente importante de calcio en el organismo. Para éste equilibrio de calcio no se está considerando que se está depositando calcio en el hueso o se está resorbiendo calcio desde el hueso. Para una ingesta de 1000 mg. en 24 hrs. de calcio, de estos 1000 mg., 350 mg. son absorbidos a nivel intestinal, pero en realidad no es la cantidad de calcio que normalmente se está absorbiendo, porque a traves de las secreciones (salival, pancreática e intestinal) se liberan 150 mg. de calcio, por tanto la cantidad neta de calcio que se está absorbiendo es de 200 mg. Como se absorben 200 mg. de los 1000 mg. en las heces aparecerán 800 mg.

Intestino

Riñón

Hueso

PTH

1,25 dihidroxicolecalciferol

Calcitonina PTH

1,25 dihidroxicolecalciferol

La remodelación del hueso significa resorber calcio, o sea, liberar calcio del hueso viejo para depositarlo en el hueso joven o mineralizarlo. En el caso del riñón, resorción significa desplazar nutrientes del líquido tubular al capilar peritubular, pero en el hueso significa liberar calcio, sacar calcio del hueso, y para ello hay intervención de la PTH y de la 1,25 dihidroxicolecalciferol. Estas hormonas son estimuladas por una baja concentración de calcio. La 1,25 dihidroxicolecalciferol es la forma activa de la Vit D. La Vit D debe ser hidroxilada para obtener este compuesto activo. El objetivo de estas dos hormonas es incrementar los niveles de calcio a valores normales. Para esto, estas hormonas tienen acciones tanto en el intestino, como en el hueso y en el riñón.

Esta es la relación existente entra la concentración de calcio en el plasma versus la secreción de PTH. La concentración de calcio es de 10 mg./100 ml., y en concentraciones mayores se produce secreciones basales de la hormona, pero cuando las concentraciones de calcio disminuyen se estimula la liberación de PTH. Alrededor de 7,5 mg./ 100 ml. se produce la mayor liberación de calcio, o a concentraciones menores. la PTH es producida por la paratiroides que se encuentra incrustada en al glándula tiroides. Allí las células principales de la paratiroides producen esta hormona. esta hormona es generada en respuesta a la baja concentración de calcio en el plasma, y las membranas plasmáticas de estas células tienen sensores de calcio, entonces estos sensores detentan la baja concentración de calcio y se produce una señal en donde interviene la proteína Gs que estimula la adenilciclasa, que a su vez incrementa la producción de AMPc. A través de ellos se produce la secreción de esta hormona. La PTH es un péptido lineal de 84 aminoácidos, que surge como preprohormona, por hormona y después se liberan los péptidos y ahí está la hormona. El gráfico explicaba como la PTH es liberada en función de la concentración de calcio.

Esta figura nos muestra de qué manera la hormona puede contribuir a restablecer los niveles plasmáticos de calcio. Tiene acciones directas sobre el riñón y hueso, pero es indirecta en el intestino.

A nivel renal en el TCP, la PTH une a su receptor, Gs, AC para producir AMPc, que activa a una proteína quinasa que inicia una serie de fosforilaciones. Finalmente un transportados que está en el TCP, que es un cotransporte Na+-fosfato, se inhibe. Con esto logramos que se produzca fosfaturia. Esto provoca que no se recupere fosfato, por lo que disminuye la concentración de fosfato plasmático y eso garantiza que disminuya la fracción de calcio unido a anión, por lo que se incrementa el calcio libre. Además esta hormona actúa reabsorbiendo directamente calcio, pero a nivel del TCD. A nivel intestinal esta hormona actúa en forma indirecta. La Vit D que es considerada una hormona, tiene 2 orígenes: la dieta o la formación en al piel por acción de la luz UV a partir del colesterol. Así se obtiene el colecalciferol, que es hidroxilado en el hígado a 25 hidroxicolecalciferol, y otra hidroxilación ocurre en el riñón a 1,25 dihidroxicolecalciferol. Esa forma que se produce en el riñón es la forma activa, por medio de la 1 α-hidroxilasa. La actividad de 1a-hidroxilasa aumenta bajo la influencia de cada uno de los siguientes tres factores: disminución de la concentración de Ca++ en plasma, incremento de la concentración de PTH circulante y reducción de la concentración plasmática de fosfato. Esa forma activa es la que va al intestino para promover la absorción de calcio. lo que hace esta hormona es promover la síntesis de una proteína transportadora de calcio que se llama calbindina D-28K, y esa proteína, lo que hace a nivel intestinal es tomar el calcio desde la luz intestinal y desplazarlo a la membrana basal para que pase a la sangre. Es así como en forma indirecta como la PTH puede inducir mayor absorción de calcio. En el hueso la PTH estimula la mayor resorción de éste para incrementar los niveles de calcio plasmático. La PTH puede actuar sobre las 3 células óseas: en los osteocitos produce la osteolisis para la liberación de calcio que pasa al líquido canalicular y luego al

LEC, inhibe la acción de los osteoblastos y estimula los osteoclastos. Todo esto lleva a que se incremente los niveles de calcio en el medio extracelular.

En el hueso la PTH estimula la mineralización del hueso joven y resorción del hueso viejo para mineralizar al hueso joven. La calcitonina no realiza un rol fisiológico clave en el ser humano. La calcitonina es producida por las células parafoliculares de la tiroides y cuando se produce una patología a nivel tiroideo y baja o aumenta sus niveles, no tiene efectos significativos sobre el calcio en el ser humano, por lo que sólo hay que destacar las otras dos hormonas. A nivel renal la 1,25 dihidroxicolecalciferol, a diferencia de los que hace la PTH que inhibe la captación de fosfato, estimula la reabsorción de fosfato, pero el objetivo de ese fosfato reabsorbido es depositarlo en el hueso y no utilizar el calcio que se requiere para mantener los niveles plasmáticos normales. Ustedes podrían leer que la Vit D estimula solamente la mineralización del hueso, es decir, depositar calcio en el hueso, pero también produce resorción de hueso viejo y utiliza este calcio liberado por el hueso viejo para mineralizar hueso joven. Cuando hay niveles normales de calcio y fosfato la Vit D está en forma inactiva

como 24,25 dihidroxicolecalciferol (por hidroxilación en C24 en riñón). Es decir, la síntesis de la forma activa o inactiva en el riñón depende de un mecanismo de retroalimentación. La PTH actúa por medio de Gs en su efector.

Redactado por:

Jaime Hernández

2009