FISIOLOGIA DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA

Plaquetas:- pequeñas células anucleadas (diámetro 2 m, volúmen 7-9 fl).- concentración promedio 150 - 400 x 109 / l .- derivan de la fragmentación de los megacariocitosde médula osea.

Circulan en condiciones de reposo con apariencia de una lenteja.

La integridad funcional del endotelioasegura el estado de reposo graciasa la producción de PGI2 y NO.

MK INMADURO 1-AMPLIFICACION

2-SINT. ORGANELAS

3-SINTESIS. PROT PLAQUETARIAS

4-REORDENAMIENTO MICROTUBULOS

5-FORMACION DEPROPLAQUETAS

6-TRANSPORTE DE ORGANELAS

7-AMPLIFICACIONFINAL

8-LIBERACION DEPRO-PLAQUETAS

9-PLAQUETAS

10-APOPTOSIS MK

FORMACION DE PLAQUETAS

FORMACION DE PLAQUETAS

A-Membrana Plaquetaria / intra y extra celular.

B-Gránulos y organelas intracitoplasmáticas / secreción plaquetaria

C-Cito esqueleto / proteínas motoras.

ESTRUCTURA

MICROTUBULOS

mitocondrias

L

STD

SCA

GLICOG

GP IIb-IIIa GP Ib-IX-V

MP

IIHEMA-ANM

ESTRUCTURA

ESTRUCTURA

CITOESQUELETO

MICROTUBULOS

TUBULINA

Quinesina y Dineína

MALLA DE ACTINA

Monomero Globulares Filamentos(G-Actina) (F-Actina)

Filamina A (ABP-280), talina, K-actina, miosina I y II

CITOESQUELETO

MEMBRANA PLASMATICA

Rol fundamental:- mantenimiento de la integridad citoplasmática. - como mediador de las interacciones con proteínas vasculares y plasmáticas.- como mediador de las interacciones intracelulares con los elementos del citoesqueleto.

Fosfolípidos: distribución asimétrica, fosfolípidos neutrosen la capa externa y los aniónicos en la interna.

Limita la superficie plaquetaria extendiendo hacia adentromúltiples canales que dan origen al sistema canalicular conectado a superficie.

MEMBRANA PLASMATICAGlicoproteínas de membrana:-GP Ib-IX-V-GP IIb-IIIa (pool externo)-GP VI-GP Ia-IIa

Receptores de activación:- de ADP- deTrombina- deTromboxano A2- de Adrenalina

GPIb-V-IX(vWF)

GP Ia IIa

GP VI

ColágenoGP IIb IIIa(Fibrinógeno y vWF)

Proteínas de 7 dominios de trans-membranaasociadas a proteína G

Receptores de activación

GRANULOS PLAQUETARIOS

L

Fg, FV, FP4, vWF, Fn, Tr, Alb, Tp, PDGF

ADP, ATP, Serot, Ca2+

Enzimas Hidroliticas

VWF Fg, Alb ProteoglicanosF4 -Trombo

P-SelctinaGP IIbIIIa

GRANULOS ALFA

GRANULOS DENSOS

ADP, ATPSEROTONINACa 2+

GRANULOS PLAQUETARIOS: centralización durante la activación

50 sec-1

650 sec-1

2600 sec-1

Interacción plaquetas-matriz subendotelialLa adherencia plaquetaria y la formación del trombo plaquetario se incrementan en función del aumento de la velocidad de shear de la pared del vaso sanguíneo, disminuyendo concomitantemente la formación de fibrina y acumulación de GR.

…SE FORMA UNA MONOCAPA

Iniciación

ADP Thromboxane A2

• ADP y otros activadores son liberados

•Generación de TXA2

Liberación de Agonistas

…y se incrementa la agregación.

Amplificación de la activación Plaquetaria

Se acelera la activación …

AGREGACIÒNFormación del agregado plaquetario

- Iniciación: captura, adhesión, activación

Interacción con matriz sub-endotelial

Interacción entre vWF y IIb-IIIa permitirá unión estable al sub-endotelio

- Iniciación: captura, adhesión, activación

Interacción con matriz sub-endotelial

-25000 copias por plaqueta

-receptor del vWf

-alta afinidad por el vWfen la plaqueta en estado de reposo

-la unión a vWf induceactivación plaquetaria

-es endocitada cuando laplaqueta se activa

- Extensión: cohesión y secreción

Mecanismos de amplificación de activación inicial: agonistas solubles y receptores de siete dominios de transmembrana asociados a proteína G.

Woulfe DS, 2005

Receptores de ADP

T

PAR 1

G-PROTEINS

Activación por trombina

Receptores de trombina: GP Ib-V-IX, PAR 1 y PAR 4

PGG 2PGH2

TROMBOXANO A2/B2

PLC

IP3 DAG

Ca 2+ PKC

CO

TXasa

TP

Mecanismo de amplificación de señal: síntesis de TROMBOXANO A2

Interacción plaqueta-plaqueta.

GP IIb-IIIa mediadora de estas interacciones.

- Extensión: cohesión y secreción

GP IIb-IIIa pasa de una conformación de baja a una de alta afinidad, como resultado de de los efecto de los agonistas sobre la plaqueta.

Ligandos: fibrinógeno,vonWillebrand Fibronectina, vitronectina

GP IIb-IIIa- pertenece a la familia delas integrinas

- es la GP más abundante40.000-80.000 copias

- existe un pool intracelularen las membranas internas

- en el estado activo tiene dos sitios de uniónpara fibrinógeno, también une vWF y fibronectina

- la unión a estos ligandosgenera una activaciónadicional de la plaqueta(activación outside-in)

- Perpetuación: estabilización del trombo

- Perpetuación: estabilización del trombo

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+Ca2+

IP3

[Ca 2+]i

Ca 2+

Agregación

NOS*

NOL-Arg

GC

GTP cGMP

COX-1 TxA2

Ca 2+-ATPasa [Ca 2+]i

STD

Ca2+

AGONISTAS

Oxido nítrico plaquetario: limita la activación

Agregación

“MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS”.

INHIBICION DE LA SINTESIS DE TROMBOXANO*Inhibidores de la ciclooxigenasa*Inhibidores de la tromboxano-sintetasa

INCREMENTO DEL AMP CICLICO*Activadores de la adenil-ciclasa*Inhibidores de la fosfodiesterasa

INHIBIDORES DEL RECEPTOR DE ADP

INHIBIDORES DE LA UNION GP-Fg

INHIBIDORES DE LA ADHESION PLAQUETARIA

1529

599

Serina

-NH-CH-CO-CH2

O(H) CH3

C=O

O CH3C

O

COOH

INHIBICION DE LA SINTESIS DE TROMBOXANO*Inhibidores de la ciclooxigenasa: aspirina

IIHEMA-ANM

ACIDO ARAQUIDONICO PROSTAGLANDINA G2/H2

Ciclo Oxigenasa

NH2-Metionina -COOH

Leusina

AC

Gi2Gz

g cAMP ATP

VASP

VASP- P

+GMPc+AMPc

PGI2 ,NO

ADP

Ca 2+Ca 2+

INHIBIDORES DEL RECEPTOR DE ADP P2Y12

IIHEMA-ANM

ticlopidina y clopidogrel

INCREMENTO DEL NUCLEOTIDOS CICLICOS

AMPc 5`AMP

PD3DipiridamolCilostazol

AC GC

ATP +AMPc GTP +GMPc

PGI2 NO

P

GMP cGMP-PK

IIHEMA-ANM

7E3 monoclonal murinoMONOCLONALES

c7E3 monoclonal quimérico

RGD Arg-Gly-AspPEPTIDOS NATURALES

KGD Lis-Gly-Asp

EptifibatideSINTETICOS RGD / KGD miméticos Tyrofiban

Lamifiban

XemilofibanANTAGONISTAS ORALES Orbofiban

Sibrafiban

ANTAGONISTAS DE LA GP IIb-IIIa

IIHEMA-ANM

ANTAGONISTAS DE LA GP IIb-IIIa

c7E3, Abciximab (ReoPro) 2 3 , v 3 , M 2

IIHEMA-ANM

DESINTEGRINAS

RGD - Arg-Gly-Asp

Trigramin, Bitistanin, Echistatin, Kistrin, Applaggin

Barburin

Lys Arg

PEPTIDOS NATURALES

IIHEMA-ANM

Terminamos la primera parte…

Como vamos hasta aquí…?

Verdad que es interesante la Hemostasia Primaria?