LI 1. Fisiologi dan Biokimia sistem endokrinLO 1.1 Hormon Insulin

Proses Pembentukan dan Sekresi Insulin

Insulin merupakan hormon yang terdiri dari rangkaian asam amino, dihasilkan oleh sel beta

kelenjar pankreas. Dalam keadaan normal, bila ada rangsangan pada sel beta, insulin disintesis

dan kemudian disekresikan kedalam darah sesuai kebutuhan tubuh untuk keperluan regulasi

glukosa darah. Secara fisiologis, regulasi glukosa darah yang baik diatur bersama dengan

hormone glukagon yang disekresikan oleh sel alfa kelenjar pankreas.

Sintesis insulin dimulai dalam bentuk preproinsulin (precursor hormon insulin) pada

retikulum endoplasma sel beta. Dengan bantuan enzim peptidase, preproinsulin mengalami

pemecahan sehingga terbentuk proinsulin, yang kemudian dihimpun dalam gelembung-

gelembung (secretory vesicles) dalam sel tersebut. Di sini, sekali lagi dengan bantuan enzim

peptidase, proinsulin diurai menjadi insulin dan peptida-C (C-peptide) yang keduanya sudah

siap untuk disekresikan secara bersamaan melalui membran sel.

Bagan 1. Proses pembentukan insulin

Mekanism diatas diperlukan bagi berlangsungnya proses metabolisme secara normal,

karena fungsi insulin memang sangat dibutuhkan dalam proses utilisasi glukosa yang ada

dalam darah. Kadar glukosa darah yang meningkat, merupakan komponen utama yang

memberi rangsangan terhadap sel beta dalam memproduksi insulin. Disamping glukosa,

ribosom (melekat ke RE)

Translasi RNA insulin

preprohormon insulin

praprohormon insulin terpecah di

RE

PRO INSULINSebagian terbelah

(di Apparatus Golgi)

membentuk insulin dan fragmen

peptida

insulin tebungkus dalam granula

sekretorik

beberapa jenis asam amino dan obat-obatan, dapat pula memiliki efek yang sama dalam

rangsangan terhadap sel beta. Mengenai bagaimana mekanisme sesungguhnya dari sintesis

dan sekresi insulin setelah adanya rangsangan tersebut, merupakan hal yang cukup rumit dan

belum sepenuhnya dapat dipahami secara jelas.

Diketahui ada beberapa tahapan dalam proses sekresi insulin, setelah adanya rangsangan

oleh molekul glukosa. Tahap pertama adalah proses glukosa melewati membrane sel. Untuk

dapat melewati membran sel beta dibutuhkan bantuan senyawa lain. Glucose transporter

(GLUT) adalah senyawa asam amino yang terdapat di dalam berbagai sel yang berperan dalam

proses metabolisme glukosa. Fungsinya sebagai “kendaraan” pengangkut glukosa masuk dari

luar kedalam sel jaringan tubuh. Glucose transporter 2 (GLUT 2) yang terdapat dalam sel beta

misalnya, diperlukan dalam proses masuknya glukosa dari dalam darah, melewati membran, ke

dalam sel. Proses ini penting bagi tahapan selanjutnya yakni molekul glukosa akan mengalami

proses glikolisis dan fosforilasi didalam sel dan kemudian membebaskan molekul ATP. Molekul

ATP yang terbentuk, dibutuhkan untuk tahap selanjutnya yakni proses mengaktifkan penutupan

K channel pada membran sel. Penutupan ini berakibat terhambatnya pengeluaran ion K dari

dalam sel yang menyebabkan terjadinya tahap depolarisasi membran sel, yang diikuti kemudian

oleh tahap pembukaan Ca channel. Keadaan inilah yang memungkinkan masuknya ion Ca

sehingga menyebabkan peningkatan kadar ion Ca intrasel.

Seperti disinggung di atas, terjadinya aktivasi penutupan K channel tidak hanya

disebabkan oleh rangsangan ATP hasil proses fosforilasi glukosa intrasel, tapi juga dapat oleh

pengaruh beberapa faktor lain termasuk obat-obatan. Namun senyawa obat-obatan tersebut,

misalnya obat anti diabetes sulfonil urea, bekerja pada reseptor tersendiri, tidak pada reseptor

yang sama dengan glukosa, yang disebut sulphonylurea receptor (SUR)

Gambar 1. Mekanisme glukosa dalam menstimulasi sekresi insulin (Harrison’s

endocrinology,2nd ed.)

Tabel 1. Factor dan kondisi yang meningkatkan atau mengurangi sekresi insulin (Guyton &

Hall, 11th ed.)

Meningkatkan sekresi insulin Menurunkan sekresi insulin

Peningkatan kadar gula darah

Peningkatan kadar AL bebas

dalam darah

Peningkatan kadar AA darah

Hormone GI (gastrin,

kolesistokinin, sekretin, gastric

inhibitory peptide)

Glucagon, hormon pertumbuhan,

kortisol

Rangsangan parasimpatis,

asetilkolin

Rangsangan β-adrenergik

Penurunan kadar glukosa darah

Puasa

Somatostatin

Aktivitas α-adrenergik

Leptin

Resistensi insulin, obesitas

Obat-obatan, sulfonylurea

Aksi insulin

Insulin berikatan dengan subunit α di reseptornya, yang akan menimbulkan autofosforilasi

subunit β reseptor, yang selanjutnya menginduksi aktivitas tirosin kinase. Aktivitas reseptor

tirosin kinase memulai suatu rangkaian fosforilasi sel yang meningkatkan atau mengurangi

aktivitas enzim, yang meliputi substrat reseptor insulin, yang memperantarai pengaruh glukosa

terhadap metabolisme glukosa, lemak, dan protein.

Sebagai contoh, aktivasi dari jalur phosphatidylinositol-32-kinase (PI-3-kinase) akan

menstimulasi translokasi dari transporter glukosa ( GLUT 4) ke permukaan sel, yang akan

membantu pemasukan glukosa ke dalam sel. Selain itu aktivasi dari reseptor insulin lainnya

dapat menginduksi sintesis protein, sintesis glikogen, lipogenesis, dan regulasi dari berbagai

gen pada sel yang resposif terhadap insulin.

Gambar 2. Skema reseptor insulin (Guyton and Hall, 11th ed.)

EFEK INSULIN TERHADAP METABOLISME KARBOHIDRAT, LEMAK DAN PROTEIN

A. Efek insulin terhadap metabolism karbohidrat1. Insulin meningkatkan metabolism dan ambilan glukosa otot

Gambar 3 . pengaruh insulin dalam meningkatkan konsentrasi glukosa di dalam sel-sel otot (Guyton and Hall, 11th ed.)

2. Insulin meningkatkan ambilan, penyimpanan dan penggunaan glukosa oleh sel hati3. Insulin memacu konversi kelebihan glukosa menjadi AL dan menghambat

glukoneogenesis di hati

Mekanisme yang dipakai insulin untuk menyebabkan terjadinya ambilan glukosa dan penyimpanan hati meliputi beberapa langkah :

1. Menghambat fosforilase hati (enzim utama yang menyebabkan terpecahnya glikogen hati menjadi glukosa)

2. Meningkatkan ambilan glukosa dari darah oleh sel-sel hati. Keadaan ini terjadi dengan meningkatkan aktivitas enzim glukokinase yang

menyebabkan timbulnya fosforilasi awal dari glukosa setelah glukosa berdifusi ke dalam sel-sel hati. Begitu difosforilasi, glukosa terperangkap sementara di dalam sel-sel hati, sebab glukosa yang sudah terfosforilasi tidak dapat berdifusi kembali melewati membrane sel.

3. Meningkatkan aktivitas enzim-enzim yang meningkatkan sintesis glikogen (glikogen sintetase, untuk polimerisasi unit-unit monosakarida untuk membentuk molekul glikogen)

Proses pelepasan glukosa dari hati ke dalam sirkulasi darah :

Bagan 2. Proses pelepasan glukosa hati ke sirkulasi darah

B. Efek insulin terhadap metabolism lemakInsulin akan memacu sintesis dan penyimpanan lemak .

Peran insulin dalam penyimpanan lemak di sel-sel adipose :

1. Menghambat kerja lipase peka-hormon.Hal ini akan menghambat hidrolisis trigliserida yang sudah disimpan dalam sel-sel lemak, sehingga pelepasan AL dari jaringan adipose ke dalam sirkulasi darah akan terhambat.

2. Meningkatkan pengangkutan glukosa melalui membran sel ke dalam sel-sel lemak.Glukosa dipakai untuk membentuk α-gliserol fosfat, yang akan menyediakan

gliserol yang akan berikatan dengan asam lemak untuk membentuk trigliserida (bentuk lemak yang disimpan dalam sel-sel adipose)

Defisiensi insulin dapat menyebabkan :

1. Terjadi lipolisis simpanan lemak dan pelepasan AL bebas

kurangnya glukosa darah

pankreas mengurangi

sekresi insulin

menghentikan sintesis glikogen dalam hati

dan mencegah ambilan glukosa dari

darah

aktifkan enzim fosforilase

pemecahan glikogenglukosa fosfat

lepas radikal fosfat dar glukosa

glukosa bebas berdifusi

kembali ke darah

Terjadi peningkatan aktivitas enzim lipase peka-hormon( di sel lemak) yang menyebabkan terhidrolisisnya trigliserida, yang akan melepaskan AL dan gliserol ke sirkulasi darah

Gambar 4 . efek pengangkatan pancreas terhadap perkiraan konsentrasi glukosa darah, AL bebas dalam plasma dan asam asetoasetat. (guyton and hall. 11th ed.)

2. Meningkatkan konsentrasi fosfolipid dan kolesterol plasma

C. Efek insulin terhadap metabolism protein dan pertumbuhan

1. Insulin merangsang pengangkutan sejumlah besar AA ke dalam sel2. Insulin meningkatkan translasi RNA messenger, sehingga terbentuk protein baru3. Insulin meningkatkan kecepatan transkripsi rangkaian genetic DNA yang terpilih di

dalam inti sel, sehingga menyebabkan peningkatan jumlah RNA dan beberapa sintesis protein

4. Insulin menghambat proses katabolisme protein, sehingga mengurangi kecepatan pelepasa AA dari sel (terutama sel otot)

5. Di dalam hati, insulin menekan kecepatan glukoneogenesis.Hal ini terjadi dengan cara mengurangi aktivitas enzim pemacu glukoneogenesis karena zat terbanyak yang dipergunakan proses glukoneogenesis adalah AA plasma.

6. Insulin bersama dengan hormone pertumbuhan secara sinergis memacu petumbuhan

Gambar 5. Efek hormone pertumbuhan, insulin, dan hormone pertumbuhan bebrsama insulin terhadap pertumbuhan pada seekor tikus yang telah depankreatisasi dan

hipofisektomi ( Guyton and hall, 11th ed.)

Tidak adanya insulin, dapat menyebabkan :1. Proses penyimpanan protein terhenti 2. Katabolisme protein meningkat 3. Sistesis protein berhenti4. Konsentrasi AA dalam plasma meningkat, dan kelebihan AA akan dipergunakan

dalam proses glukoneogenesis.5. Pemecahan AA akan meningkatkan ekskresi ureum dalam urin

LO 1.2 Hormon GlukagonGlukagon, yaitu suatu hormone yang disekresikan oleh sel-sel alfa pulau langerhans sewaktu kadar glukosa darah turun, mempunyai fungsi yang bertentangan dengan insulin.Fungsi utama glucagon adalah meningkatkan konsentrasi glukosa darag.

Efek utama glucagon terhadap metabolism glukosa adalah :1. Pemecahan glikogen hati (glikogenolisis)

Bagan 3. Glikogenolisis

2. Meningkatkan proses glukoneogenesis di hati

Efek lain glucagon :

1. Mengaktifkan lipase sel lemak meningkatkan persediaan asam lemak (sumber energy tubuh )

2. Menghambat penyimpanan trigliserida di hati mencegah hati membuang asam lemak dari darah dan membantu menambah jumlah persediaan asam lemak

3. Dengan konsentrasi yang sangat tinggi, glucagon dapat :a. Meningkatkan kekuatan jantungb. Meningkatkan aliran darah di beberapa jaringan (terutama ginjal)c. Meningkatkan sekresi empedud. Menghambat sekresi asam lambung

Pengaturan Sekresi Glukagon1. peningkatan glukosa darah menghambat sekresi glukagon.

glukagonadenil siklase (di

membran hepatosit)

siklik adenosin monofosfat

protein pengatur protein kinase

protein kinasefosforilase b kinase

mengubah fosforilase bfosforilase a

meningkatkan pemecahan

glikogenglukosa-1-fosfat defosforilasi

glukosa dilepaskan dari

sel-sel hati

Gambar 6 . Perkiraan konsentrasi glucagon dalam plasma pada berbagai kadar glukosa darah (Guyton and Hall, 11th ed.)

Pada kadar hipoglikemik, konsentrasi glucagon plasma akan meningkat beberapa kali lipat, sedangkan pada keadaan hiperglikemik akan mengurangi kadar glukosa dalam plasma.

2. efek perangsangan asam amino

Tingginya kadar asam amino, seperti yang terdapat di dalam darah sesudah makan protein (khususnya asam amino alanin dan arginin) akan merangsang timbulnya sekresi glukagon.

Manfaat perangsangan asam amino terhadap sekresi glukagon adalah bahwa glukagon kemudian memacu konversi cepat dari asam amino menjadi glukosa, akan membuat lebih banyak glukosa yang tersedia untuk jaringan. 

3. efek perangsangan dari kerja fisik

Pada waktu melakukan kerja fisik yang melelahkan, konsentrasi glukagon dalam darah seringkali meningkat 4-5 kali lipat. Efek yang meguntungkan dari glukagon adalah mencegah menurunnya kadar glukosa darah. Faktor yang mungkin dapat meningkatkan sekresi glukagon sewaktu kerja fisik adalah meningkatnya kadar asam amino dalam darah. Faktor lainnya seperti rangsangan saraf autonomik pada pulau Langerhans dapat juga berperan.

PENGATURAN KADAR GLUKOSA DARAH

Dibawah ini berbagai mekanisme yang terjadi untuk mengatur kadar glukosa darah :

Bagan 5. Pengaturan glukosa darah oleh insulin dan glukagon

Bagan 5. Efek langsung pada hipoglikemia berat

sesudah makan glukosa darah meningkat tinggi

kecepatan sekresi insulin meningkat

2/3 glukosa yang diabsorbsi dari

usus

diubah menjadi glikogen

beberapa jam kemudian

M glukosa darah dan kecepatan sekresi insulin

berkurang

sekresi glukagonmeningkatkan kadar glukosa darah normal

Hipoglikemia berat hipotalamus rangsang saraf simpatis

sekresi epinefrin (oleh kelenjar

adrenal)

pelepasan glukosa dari hati

Bagan 6. Respon pada keadaan hipoglikemia yang lama

DAFTAR PUSTAKA

1. Textbook of medical physiology 11th ed..

Penulis :Arthur C. Guyton & John E. Hall

Penerbit : Elsevier inc., Philadelphia, Pennsylvania

Tahun 2006

2. Harrison’s endocrinology 2nd ed.Penulis : J. Larry JamesonPenerbit : McGraw-HillTahun 2010

3. INSULIN : MEKANISME SEKRESI DAN ASPEK METABOLISME

hipoglikemia yang lama

sekresi GH dan kortisol

mengurangi kecepatan pemakaian

glukosa

menambah jumlah pemakaian lemak

kadar glukosa darah normal

Penulis : Asman Manaf

Diunduh dari repository.unand.ac.id