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15• Jornadas -167-169,2001
Fisiología de secreción de la hormona de crecimiento (GH)
DRA. C. SACRAMENTO DOMÍNGUEZ; DR. R. NAVARRO NAVARRO; DR. J. A. MEDINA HENRÍQUEZ; DR. M. ALMENARA MARTÍNEZ; DR. P. ERDOCIA EGUIA Departamento Hospital Universitario Insular. U.L.P.G.C. Servicio de Cirugía Ortopédica y Traumatología
Hormona de crecimiento (GH)
La hormona de crecimiento es la más abundante de la hipófisis anterior, producida por las células somatotropas de la hipófisis. La producción de GH se inicia ya en la vida fetal y continúa a lo largo de la vida aunque con una frecuencia cada vez más lenta.
Fisiología de la secreción de la hormona de crecimiento
La secreción de hormona de crecimiento de la glándula pituitaria está bajo el control de dos péptidos hipotalámicos principales: GHRM (hormona liberadora de hormona de crecimiento) y SRIH ( soniatostaina) hormona inhibidora de la liberación de soniatotropina. Una vez secretada por la glándula pituitaria a la circulación, la GH actúa sobre órganos periféricos para estimular la producción de IGF1 (factor de crecimiento similar a la insulina; también denominado somatomedina C). La IGF1 media muchas de las acciones promotoras de crecimiento de la GH, aunque la GH por sí misma puede también tener un papel directo promoviendo el crecimiento.
Los sistemas de Feedback comprenden GH, IGFI, GHRH y SRIH, que también regulan este sistema de forma equilibrada. Estas hormonas actúan mediante la unión a receptores específicos, en la superficie celular de células somatotropas. Superponiéndose a estos componentes principales del eje de la GH están los neurotransmisores, que actúan en el cerebro y en el hipotálamo. Además, se ha sugerido que factores paracrinos/autocrinos actúan en la pituitaria modulando la secreción de GH. Juntos, todos estos elementos determinan la cantidad de GH secretada por la glándula pituitaria y el patrón de secreción de la misma.
Hipotálamo
Hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH)
La GHRH es el principal estimulador fisiológico para la secreción y síntesis de GH. Es en su estructura, similar a la familia de péptidos gatillo cerebrales y aunque muchos de estos, pueden estimular la liberación de GH de células pituitarias aisladas, lo hacen con menor potencia que la GHRH y hay pocas evidencias hasta la fecha, de que tengan papeles principales en la regulación fisiológica de la secreción de GH.
En el hipotálamo, los axones de las neuronas de GHRH se proyectan hacia la eminencia media y terminan en los capilares de la circulación portal. La liberación de la GHRH en los vasos portales es episódica y contribuye a la conocida liberación pulsátil de GH, con una frecuencia de secreción calculada de 10 pg/minuto.
Una vez que alcanza la pituitaria, GHRH actúa sobre las células somatotropas como un potente y gran secretagogo específico de GH. Además de estimular la secreción, estimula la síntesis de GH y también, se cree que causa proliferación de las células somatotropas. Los mecanismos celulares por los cuales la GHRH actúa sobre las células somatotropas para regular la secreción de GH, implican, receptores específicos para la GHRH, cAMP, y Ca2++ libre citosólico. El receptor de GHRH está en la superficie celular asociado a siete dominios proteicos, que se extienden en la membrana unidos por la proteína G. Con la unión de GHRH al receptor induce su activación y se estimula la producción intracelular de AMPC.
También se ha identificado en la hipófisis anterior, un receptor aparte para un péptido liberador de hormona de crecimiento (GHRH), otro poten-
te secretagogo de GH1. El ligando endógeno para este receptor no es conocido.
Se ha identificado en la hipófisis, un receptor acoplado a proteína G (GHSR) pero diferente de ese para la GHRH. Pequeñas moléculas de síntesis conocidas como secretagogas de hormona de crecimiento estimulan la liberación de GH a través de este segundo receptor. La observación de que este potente secretagogo es abundante en el estómago determina una mayor creencia en el importante papel que juega la nutrición en la regulación de la secreción de GH.
La evidencia de que la GHRH tiene un papel esencial en la regulación de la secreción de la GH, incluye las observaciones de que antisuero contra GHRH marcado, reduce los niveles de GH, y que el exceso crónico de GHRH causa hipersecreción de GH2 y acromegalia.
Estudios en animales sugieren que la GHRH puede ser regulada por muchos factores incluyendo esteroides sexuales, ingesta de alimentos, obesidad, neurotransmisores, SRIH, y el feedback negativo de GH e IGFI.
Además de esta síntesis en el hipotálamo y su principal papel en el eje hipotála-mo-hipófisis como regulador de la GH, la GHRH es producida por otros órganos incluyendo la placenta, ovario, testículos, linfocitos y páncreas.
Somatostatina
Es el principal péptido hipotalámico que inhibe la liberación de GH por la hipófisis y es liberado a la circulación portal de forma episódica. En contraste con GHRH, SRIH está ampliamente distribuido en el sistema nervioso y en los tejidos de origen neuroectodérmico, e influye en la función de estos órganos.
SRIH hipotalámico actúa sobre la hipófisis suprimiendo la secreción basal y estimulada de GH. También inhibe la liberación hipofisaria de la hormona estimuladora tiroidea (TSH). Los mecanismos celulares que median el efecto supresor de GH de la SRIH ejercen acciones opuestas en la secreción hipofisaria de GH, GHRH también estimula la
síntesis de GH, mientras que SRIH no se cree que module la síntesis de GH3.
La evidencia de que SRIH ejerce un papel pivote en la regulación fisiológica de la secreción de GH, incluye las observaciones de que antisuero contra SRIH, aumenta los niveles séricos de GH y que maniobras experimentales que agotan SRIH del hipotálamo, también aumentan los niveles en la circulación de GH4. La secreción hipotalámica de SRIH está influida por IGFI, GHRH, glucosa, dopamina, sustancia P, neurotensina.
Hipófosis
El locus génico de GH humana está en el cromosoma 17. Este contiene un grupo de cinco genes ampliamente conservados: hGH-N, hCS-L, hCS-A, liGHV y hCS-B. De estos, sólo el gen hGH-N es transcrito en la hipófisis, y su producto es la GH bajo discusión.
La hormona de crecimiento es sintetizada, producida y almacenada por las células somatotropas de la hipófisis. Estas células están localizadas en la hipófisis anterior y comprenden del 40% al 50% de las células hipofisarias anteriores. Ha sido reconocido recientemente que un subgrupo de células de GH contienen tanto GH como prolactina; estas células bihormonales, conocidas como mamosomatotropinas, son consideradas células de transición con potencial para funcionar alternativamente como somatotropas o lactotropas. Hay al menos tres formas monoméricas de GH- la forma fisiológica predominante 22 kd, una forma menos abundante 20 kd, y una tercera forma caracterizada incompletamente. La estimulación farmacológica de secreción de GH no cam-
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bia las proporciones relativas de estas formas de GH. Su proporción relativa es también relativa en niños y adultos5. La GH es almacenada en la célula somatotropa en diferentes pools en consideración al tiempo de síntesis, tamaño molecular y la respuesta al estímulo provocado.
La secreción de GH de la hipófisis es pulsátil. En niños y adultos jóvenes, la secreción máxima de GH ocurre una hora después de la ingesta y el sueño profundo (fase 111 y IV). La secreción pulsátil de _GH se cree que es importante en la regulación fisiológica de los tejidos diana, incluyendo la estimulación del crecimiento óseo y la inducción de proteínas hepáticas y musculares6. Los mecanismos responsables de la secreción pulsátil de GH han sido estudiados ampliamente. Está claro que GHRH es necesaria para la secreción pulsátil normal de GH. Sin embargo, GHRH puede no ser la única determinante de la secreción pulsátil de GH, porque sólo del 60 % al 70 % del los pulsos de GH, coinciden o siguen inmediatamente a un pulso de GHRH, y los pulsos de GH persisten incluso en situaciones marcadas por hipersecreción de GHRH.
Tejidos periféricos
Una vez secretada de la hipófisis, una proporción sustancial de GH circula unida a proteínas ligadoras de Gh (GHBP) . Hay dos formas de GHBP, una variedad de baja afinidad, y una forma de gran afinidad. GHBP abarca el dominio extracelular del receptor de la GH el cual se localiza en los tejidos periféricos y media los efectos de la GH en los órganos diana. Los niveles de GHBP no son regulados por la GH y son generalmente normales en la clásica deficiencia de GH y en acromegálicos. Los niveles de GHBP tampoco se correlacionan con la secreción espontánea de GH .
En tejidos diana, la GH estimula la producción de la IGF1 la cual media muchos de los efectos promotores del crecimiento. La GH también tiene varios efectos en el metabolismo de los tejidos diana que son distintos de su promoción en la línea de crecimiento. Agudamente, la GH tiene efectos insuline-like, mientras que crónicamente, la GH tiene efectos que sugieren antagonismo insulinico. Los efectos crónicos anti insulina de la GH son los únicos que son más familiares. Ellos incluyen una disminución de la utilización de la glucosa en los tejidos periféricos, un incremento en la lipolísis, y un incremento en la masa muscular. Además se ha sugerido GH disminuye el colesterol circulante en adultos con deficiencia de GH y puede alterar la masa ósea y la composición corporal.
Sistemas feedback
El sistema regulador de la GH es finalmente equilibrado, no sólo por las acciones opuestas de la GHRH y SRIH en la hipófisis, sino también por los sistemas de feedback. Los efectores del feedback a través del eje de GH incluyen GHRH, SRIH, IGFI y GH sobre sí misma.
Aunque primeramente produce estimulo para la secreción de GH, GHRH parece tener otras acciones que sirven de feedback y amortiguan el eje de secreción de GH. GHRH estimula la secreción de SRIH e inhibe más tarde la secreción de GHRH in vitro. En situaciones experimentales, la administración crónica de GHRH también atenúa la respuesta subsiguiente de la hipófisis a la GHRH; esto puede reflejar la deplección de GH intracelular con o sin baja regulación de los receptores de GHRH. Sin embargo el efecto amortiguador de la administración crónica continua en célu las somatotropas no es muy pronunciado, así que la hipersecreción de GH persiste incluso en casos de sobreproducción crónica de GHRH.
SRIH inhibe su propia secreción in vitro7. SRIH contenido en las neuronas también tiene conexiones sinápticas directas con neuronas GHRH en el hipotálamo.
La GH y la IGFI ejercen feed back para modular el eje de GH a varios niveles. La IGFI actúa directamente en la hipófisis para inhibir la secreción de GH basal e inducida por GHRH y también para suprimir la expresión génica de GH. IGFI parece también tener un efecto directo hipotalámico, incrementando la secreción de SRIH.
La hormona de crecimiento también tiene efectos feed back en los que el pretratamiento con GH en humanos, reduce la subsiguiente respuesta de GH a varios estímulos provocados, incluyendo, GHRH, insulina y clonidina . Aunque no está claro en que medida esto es mediado por la GH directamente o por la IGFI indirectamente, la evidencia sugiere algún papel directo para la
GH porque las neuronas SRIH poseen receptores Gh mRNAB, GH estimula la secreción de SRIH in vitro y la administración en período corto de Gh ejerce efectos feed back negativos antes de un aumento de los niveles de IGFI en plasma9. Hay también evidencia de que GH, directamente o por vía IGFI , modula la expresión de GHRH.
Neurotransmisores
Varias líneas de evidencia sugieren que los neurotransmisores centrales influyen en la secreción de GH. Primero, los neurotransmisores centrales percuten sobre neuronas GHRH o SRIH y, en algunos casos, se localizan con neuronas GHRH o SRIH. Más allá, la evidencia experimental y clínica sugiere que muchos de estos neurotransmisores pueden influir en la secreción de GH. Sin embargo, es dificil definir el papel fisiológico preciso o el mecanismo de acción de neurotransmisores específicos, porque ellos mismos pueden interactuar, los estudios farmacológicos pueden no reflejar las condiciones fisiológicas y además, puede haber variaciones interespecies, en el papel de los neurotransmisores.
Sistema de las Catecolominas Los sistemas centrales alfa-adrenérgicos son importantes en la secreción
de GH. Las acciones son complejas, con efectos estimulatorios e inhibitorios mediados por diferentes receptores. La secreción de GH es estimulada por alfa2-agonistas tales como la clonidina. La evidencia sugiere que esto es debido a la estimulación de secreción de la GHRH, supresión de la secreción SRIH y, posiblemente un efecto intermediario de la serotonina. La secreción de GH es inhibida por los agonistas alfal-adrenérgicos y por los beta agonistas; estos efectos parecen estar mediados por la secreción incrementada de SRIH, aunque también se ha sugerido que los beta-agonistas reducen la respuesta de GH a la GHRH.
Sistemas Colinércicos Los agonistas colinérgicos, actuando a través de receptores muscarínicos,
estimulan la secreción de GH. Contrariamente, los antagonistas muscarín icos inhiben la respuesta de GH al sueño, ejercicio, arginina, clonidina y opioides. La acetilcolina actúa por disminución de la liberación de SRHI hipotalámico, modulando neuronas alfa2, o por ambos. Hay también alguna evidencia por un efecto colonérgico directo sobre las células de la hipófisis anterior. Además, se ha sugerido que las vías colinérgicas pueden mediar la liberación de GH inducida por el sueño.
Opioides Opioides exógenos causan secreción de GH. Este efecto de los opioides
puede ser mediado por un aumento en la secreción de GHRH y una caída en la secreción de SRIH.
Pépticos gatillo cerebrales Recientemente, varios péptidos gatillo cerebrales se han encontrado en
el hipotálamo se ha visto que estimulan la secreción de GH. Estos incluyen galanina, sustancia P, colecistoquinina, péptido vasoactivo intestinal (VIP), péptido histidina isoleucina amida (PHI) , motilina y neurotensina. El pape l preciso de estos péptidos gatillo cerebrales en la regulación de GH está aún por dilucidar.
Muchos estudios han demostrado un posible papel de otros neurotransmisores tales como la serotonina, histamina y ácido gamma amino butírico en la secreción de GH. Sin embargo, la medida en que estos modulan la secreción de GH bajo circunstancias fisiológicas no está clara.
Hormonas hipotalámicas y otros péptidos
Hormona liberadora de tirotropina, Hormona liberadora de corticotropina y Hormonas liberadoras de gonadotropinas
Bajo condiciones normales, TRH, CRH y GnRH no afectan la secreción de GH en niños mayores y adultos. Sin embargo, TRH puede causar secreción de GH en neonatos y en individuos mayores con acromegalia, enfermedad hepática o renal, anorexia nerviosa o depresión. CRH y GnRH pueden también estimular la secreción de GH en acromegalia.
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Polipéptido activador de la adenilatociclasa hipofisaria PACAP, un péptido con actividad estimuladora de adenilatociclasa y libera
dora de GH, fue originalmente aislado de hipotálamo de oveja y seguidamente se demostró en humanos. Su papel en la regulación fisiológica de la secreción de GH está bajo estudio.
Eventos normales que modulan los patrones de secreción de la hormona de crecimiento
La pubertad La secreción de GH típicamente se incrementa durante la pubertad, y se
requiere para alcanzar el estirón puberal normal10. Los cambios puberales en la secreción de GH son en la mayoría mediados por esteroides sexuales actuando directamente en el hipotálamo y posiblemente en la hipófisis.
La edad En humanos, la secreción espontánea de GH disminuye de forma progresi
va antes de la edad media. Esto comprende inicialmente una reducción en la amplitud de los pulsos de GH, mientras que su frecuencia, en la mayoría de las ocasiones, permanece invariable. La disminución de la secreción de GH con la edad, se refleja, tanto por la edad cronológica, como por los efectos en el incremento de peso (por ejemplo, la secreción de GH generalmente disminuye con la obesidad, y estudios en hombres de edad, muestran que incrementos en el índice de masa corporal, causan una disminución en la secreción de GH). Es posible que cambios en los niveles de esteroides sexuales, hiperglucemia y otros factores también contribuyan a modular la secreción de GH durante la senectud.
En términos del eje de GH, las evidencias sugieren que la disminución de la secreción de GH con la edad está mediado por un incremento en el tono de SRIH (somatostatina) con o sin disminución de la respuesta de la hipófisis a la GHRH11 . Se ha sugerido que esa disminución en los niveles de GH con la edad pueda contribuir a la pérd ida de masa muscular, incremento de la grasa corporal y pérdida de la densidad ósea que caracteriza este período y que GH y los agentes estimulantes de GH están bajo estudio como posibles medios para combatir estos efectos12.
Sueño v ejercicio Los niveles de GH aumentan durante el ejercicio, probablemente mediado
por las vías colinérgicas. Los niveles de GH también aumentan durante el sueño profundo (estado 111 o IV) y esto también se ha sugerido que refleja estimulación colinérgica.
El estrés El estrés físico agudo tal como el trauma, hipovolemia y sépsis están aso
ciados con un incremento de los niveles de GH. Estos cambios se cree que son mediados por incrementos en la liberación de GHRH vía adrenérgica.
Factores metabólicos v nutrición Una caída en el nivel de glucosa de la sangre normalmente causa un
aumento en la secreción de GH. Esta respuesta está ausente en niños con deficiencia congénita de GH y puede causar hipoglucemia en el período neonatal. Este aumento en la GH parece ser causado, al menos en parte, por alfa2adrenérgicos que inducen supresión se SRIH. Contrariamente aumentos agudos (no crónicos) de glucosa en sangre causan una caída en la secreción de GH, probablemente mediado por un incremento en el tono de SRIH.
Desórdenes que alteran la secreción de GH
Exceso de GH La excesiva secreción de GHRH (como en tumores ectópicos productores
de GHRH) puede conducir a la hipersecreción de GH y manifestaCiones clínicas de acromegalia.
Fallo renal crónico El fallo renal en niños con frecuencia marcado por el comienzo del creci
miento. La pobre nutrición, la acidosis y medicaciones pueden contribuir al lento crecimiento en estas condiciones. Alteraciones en el eje de regulación
Fisiología de secreción de la hormona de crecimiento (GH)
de GH puede también contribuir aliento crecimiento en el fallo renal, aunque esto es algo controvertido. Los niveles de GH están con frecuencia elevados en el fallo renal crónico, aunque puede haber inhibición de IGFI en esta condición. La terapia con GH puede aumentar el crecimiento lineal en niños con insuficiencia renal crónica13.
Otras condiciones Muchos estados de enfermedad, incluyendo hipotiroidismo, diabetes mal
controlada y exceso de glucocorticoides, afectan la secreción de GH. No está claro si estos cambios en la GH tienen un efecto directo en el estado clínico y, en muchos, los mecanismos por los cuales la secreción de GH está afectada es desconocido.
Mal nutrición La mala nutrición conduce a la elevación de GH y paradójicamente, a caída de
IGFI14. El aumento en la GH puede preceder la disminución en JGFI. La hipersecreción de GH está marcada por un incremento en la frecuencia y amplitud de pulsos de GH. El incremento de GH puede reflejar una disminución en el tono de SRIH o un incremento en la respuesta hipofisaria a la GHRH. Se ha sugerido que la caída en la IGFI impide el crecimiento lineal pero la hipersecreción de GH preserva la adaptación metabólica al hambre por incremento de la producción hepática de glucosa, lipolisis y conservación de nitrógeno.
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