Fisio-Patología de la Preeclampsia

Sofía P. Salas Escuela de Medicina UDP XXX Congreso Conjunto

Soc. de Nefrología e Hipertensión Chillán, Nov 2013

Temario :

! Cambios hemodinámicos y hormonales en embarazo

normal y en la PE

! Factores Predisponentes

! Mecanismos: Fisiopatología

! Consecuencias futuras

Cambios Hemodinámicos y Hormonales en embarazo normal y en la PE

Embarazo normal: Descenso en PAM

Hall, Rev Esp Cardiol. 2011;64:1045-50

Chapman, Kidney Int (1998) 54, 2056–2063

Embarazo Normal: Hemodinamia

Hall, Rev Esp Cardiol. 2011;64:1045-50

resistencia vascular total

distensibilidad arterial

Reactividad Vascular a A II en la PE

Emb Normal Emb PE

Dosis de AII requerida para aumentar PA

Gant, 1976

Cambios hormonales en PE (3er trimestre)

Control (n = 37)

PE (n = 25

Volumen Plasmático (ml) 3564 ± 89 3033 ± 105 *

PRA (nmoles AngI/ml/h)

11.1 ± 0.8 5.8 ± 1.1 *!

Aldosterona (pg/ml) 738 ± 60 348 ± 64 *!Calicreína (nmoles/24h) 788 ± 136 422 ± 92 *!

Adaptado de Salas SP et al., Hypert in Preg 17: 69-79, 1998!

Curve fit and observed mean values for mean blood pressure (A) and

plasma volume (B) values throughout pregnancy in control, FGR, or PE

groups.

Salas SP et al. Hypertension 2006;47:203-208

Estudio secuencial: PAM y VP PAM

VP

Las mujeres que desarrollarán PE tienen > PAM y < VP semanas antes cuadro clínico

Relajación endotelio-dependiente en vasos miometriales

Relajación endotelio- dependiente de vasos miometriales está disminuida en mujeres con PE. Alteración endotelial en PE

Brocklesby COG, 1999

PE N NP

Efecto Dosis Dependiente de la Inhibición crónica de NO en ratas

Salas SP et al, Hypertension 26:1019-23, 1995 Salas SP et al, Hypertension 1995

Line graphs show systolic blood pressure, PRA, and urinary

kallikrein activity in control rats (○) and in rats that received L-NNA 50 mg · kg−1 · d−1 from days 7 to 21

of pregnancy (•).

Salas SP et al. Hypertension 1999;34:865-871

PAS, PRA y Calicreína en ratas control y tratadas con NOS

Cambios Hemodinámicos y Hormonales en PE " Menor expansión VP y < Débito Cardíaco " Aumento RVS preceden el cuadro clínico PE

" Disminución sustancias vasodilatadoras (NO, Cal) " Disminución SRA

" Síndrome tipo PE al inhibir síntesis NO " Suero pacientes con PE produce daño endotelial

Salas SP et al., Hypert in Preg, 1998. !Salas SP et al., Hypertension 1995, 1998, 2006

Factores Predisponentes de la PE

Factores Predisponentes

Aporte O2"Disminuído"

Salas SP, BCOG 13:41-57, 1999!

• Mola hidatidiforme"• Placenta hidrópica"• Emb. Múltiples"

• Edad materna extrema"• Placentación Anormal"• Enf. Microvascular:"" "HTA"" "Diabetes"" "Enf del Colágeno

Consumo O2"Aumentado

Factores de Riesgo para PE

Vasc Health Risk Manag. 2011; 7: 467–474

Fisiopatología de la PE

Placentación Normal

Citotrofob de origen fetal invade art espirales, transformándolas en vasos de alta capacitancia, esto permite aumento flujo ut-plac. Citotrof adquiere fenotipo endotelial

Maynard, 2008 Annual Reviews

Powe 2011

Maynard, 2008 Annual Reviews

Powe 2011

Alteraciones Placentación

En PE, el citotrof no tiene igual capacidad invasora, invasión limitada de art. espirales, siguen siendo vasos alta resist.

" En PE existe alteración invasión trofoblasto

explorar cambios en factores angiogénicos: VEGF, TGF Beta PlGF

> Presencia factores antiangiogénicos de origen placentario: sFlt1 y sENG

sFlt1 sEng

Factores de origen placentario

Maynard 2008. Wang 2009

sFlt1 y endoglin soluble (sEng) causan disfunción endotelial al antagonizar señal de VEGF & TGF-β1 en vasculatura

sFlt-1 actua como potente molécula antiangiogénica, al unirse a VEGF y PlGF (angiogénicos) circulantes

Aumento sFlt-1 en PE

Levine, 2004

Soluble-fms-like tyrosine kinasa 1 (sFlt-1); factor antiangiogénico elevado 5 sem antes de PE

Cambios en sFlt-1 y PlGF en PE

Aumento progresivo de sFlt-1 (antiangiogénico) y disminución de PlGF (angiogénico) en mujeres que desarrollarán PE

Levine, 2004

Administración de sFlt1 a ratas: Aumento PAM y proteinuria

Levine, 2006

Maynard 2008. Annual Reviews

sFlt-1 produce Endoteliosis Glomerular

Humano Rata c/ sFlt-1

H&E Normal H&E PE ME PE

Progresión del Embarazo a PE

Ramma, Biochem Soc Trans. 2011

Se desconoce por

qué PlGF disminuye

Powe. Circulation, 2011 vol. 123 no. 24 2856-2869

Consecuencias futuras en la madre

El embarazo como test de estrés cardiometabólico

Powe, Circulation 2011

Aprox 20% mujeres con PE desarrollan HTA/microalb en prox 7 años. > Riesgo Enf CV y CerebroV

Literatura Recomendada " Maynard S et al. Preeclampsia and Angiogenic

Imbalance. Annu. Rev. Med. 2008. 59:61–78 " Wang A et al. Preeclampsia: The Role of Angiogenic

Factors in Its Pathogenesis. PHYSIOLOGY 24: 147–158, 2009; doi:10.1152/physiol.00043.2008

" Young BC et al. Pathogenesis of Preeclampsia. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2010. 5:173–92

" Powe et al. Preeclampsia, a Disease of the Maternal Endothelium. The Role of Antiangiogenic Factors and Implications for Later Cardiovascular Disease. Circulation 2011

Agradecimientos

" Financiamiento Fondecyt ! 1.85.5088 1.89.0592 ! 1.91.0734 1.92.0657 ! 1.94.0603 1.96.0779 ! 1.00.0553 1.060720

Placentación Anormal

Isquemia Útero-Placentaria

Disfunción Endotelial / fuga capilar/vasoespasmo

Rol de la Endoglina Soluble (sEng)

"  Proteína soluble antiangiogénica derivada de la placenta .

" Se expresa en las membranas celulares del endotelio vascular y del sinciciotrofoblasto.

" Aumenta la permeabilidad vascular e induce HTA. "  sEng se eleva en el suero de mujeres con

preeclampsia, 2-3 meses antes que se desarrollen las manifestaciones clínicas.

"  Se correlaciona con la severidad de la enfermedad y cae después del parto.

Maynard, Levine

Pennington, Dis Model Mech. 2012; 5(1): 9–18

Fisiopatología de la PE