[email protected] 1 CPMP/EWP/482/99: PTC on Switching between Superiority and Non- Inferiority & CPMP/EWP/2158/99: PtC on the Choice of Delta

[email protected]@uab.es 11

CPMP/EWP/482/99: CPMP/EWP/482/99: PTC on Switching between PTC on Switching between

Superiority and Non-Superiority and Non-InferiorityInferiority

&&

CPMP/EWP/2158/99:CPMP/EWP/2158/99: PtC on the Choice of DeltaPtC on the Choice of Delta


Aproximación con el PoderAproximación con el Poder(prueba clásica + cálculo del poder)(prueba clásica + cálculo del poder)

T r at amient os d if er ent es

N O EQ U I VA LEN CI A

D if er encia s ignifi cat iva

T r at amient os I guales

EQ U I VA LEN CI A

Poder del es t udio

S ufi cient e

(>=8 0 %)

T amaño de mues t r a insufi cient e

N O CO N CLU S I O N

Poder del es t udio

I nsufi cient e

(<8 0 %)

D if er encia N O s ignifi cat iva

Pr ueb a E s t adís t ica


OBJETIVOS DEL ENSAYO CLÍNICOOBJETIVOS DEL ENSAYO CLÍNICO Demostración de la eficacia y/o seguridad Demostración de la eficacia y/o seguridad

de un tratamiento (per se).de un tratamiento (per se).

ENSAYOS FRENTE A PLACEBOENSAYOS FRENTE A PLACEBO

Evaluación comparativa de la eficacia, Evaluación comparativa de la eficacia, seguridad, relación beneficio/riesgo de dos seguridad, relación beneficio/riesgo de dos o más alternativas terapéuticas.o más alternativas terapéuticas.

ENSAYOS FRENTE A COMPARADOR ACTIVOENSAYOS FRENTE A COMPARADOR ACTIVO


Ensayos para evaluar Ensayos para evaluar superioridadsuperioridad

El objetivo principal es mostrar que la El objetivo principal es mostrar que la respuesta al producto en investigación respuesta al producto en investigación es superior al agente comparativo es superior al agente comparativo (control activo o placebo)(control activo o placebo)

Científicamente es el ensayo más Científicamente es el ensayo más convincenteconvincente

Es el más comúnEs el más común


VENTAJASVENTAJAS

Capacidad de Capacidad de demostrar diferencias demostrar diferencias de forma creiblede forma creible

Medición de la eficacia Medición de la eficacia y seguridad absolutasy seguridad absolutas

EficienciaEficiencia

Minimización de las Minimización de las expectativas de expectativas de médico y pacientemédico y paciente

DESVENTAJASDESVENTAJAS

Problemas éticosProblemas éticos

Problemas Problemas prácticos prácticos

Ausencia de Ausencia de información información comparativacomparativa

PlaceboPlacebo


VENTAJASVENTAJAS

Aspectos éticos y Aspectos éticos y prácticosprácticos

Eficacia y Eficacia y seguridad seguridad comparativascomparativas

DESVENTAJASDESVENTAJAS

Imposibilidad de Imposibilidad de requerir superioridadrequerir superioridad

Dificultad en la Dificultad en la interpretación de la interpretación de la no-inferioridadno-inferioridad

Estudios menos Estudios menos eficienteseficientes

Control ActivoControl Activo


ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD

NECESIDADNECESIDAD Implicaciones legales.Implicaciones legales. Implicaciones metodológicas.Implicaciones metodológicas. Limitaciones éticas y prácticas al uso de Limitaciones éticas y prácticas al uso de

placebo.placebo. Limitaciones prácticas a la superioridad Limitaciones prácticas a la superioridad

frente a control activo.frente a control activo. Necesidad de información comparativa.Necesidad de información comparativa. Posibles valores añadidos.Posibles valores añadidos.




NECESIDADNECESIDAD Implicaciones legales. Implicaciones legales. Implicaciones metodológicas.Implicaciones metodológicas. Limitaciones éticas y prácticas al uso de Limitaciones éticas y prácticas al uso de




Pruebas de hipótesis… Igualdad?Pruebas de hipótesis… Igualdad?

H0: T = C

H1: T C

• P<0,05:

•Se puede concluir que hay diferencias.

• P0,05:

•No se puede afirmar que existan diferencias, ya que con la potencia disponible no se detectan, pero no significa que sean iguales.

• Solo tenemos certeza si se cumple la hipótesis alternativa.

• Inadecuado para conocer igualdades.













Lancet 2001,356: 1668-75







Valores añadidosValores añadidos

Posología: 1 vez al díaPosología: 1 vez al día Vía: vía oralVía: vía oral Seguridad: Acontecimientos adversosSeguridad: Acontecimientos adversos Poblaciones especiales: Ancianos, Poblaciones especiales: Ancianos,

pediatríapediatría InteraccionesInteracciones


Ensayos de EquivalenciaEnsayos de Equivalencia

Ensayos de Ensayos de bioequivalenciabioequivalencia (producto genérico vs (producto genérico vs comercializado)comercializado)

Nuestro producto no es peor y puede Nuestro producto no es peor y puede presentar otras ventajas (seguridad, presentar otras ventajas (seguridad, comodidad posológica …)comodidad posológica …)– No-inferioridadNo-inferioridad


ESTUDIO DE SUPERIORIDADESTUDIO DE SUPERIORIDAD

d > 0+ efecto

IC95%

d = 0No hay

diferencia

d < 0- efecto

Mejor TestMejor Control


ESTIMACIÓN POR INTERVALOESTIMACIÓN POR INTERVALO (ESTUDIO DE SUPERIORIDAD) (ESTUDIO DE SUPERIORIDAD)

d = 0No hay

diferencia

d < 0- efecto

d > 0+ efecto

IC95%

Es estadísticamente significativa



ESTIMACIÓN POR INTERVALOESTIMACIÓN POR INTERVALO(ESTUDIO DE SUPERIORIDAD)(ESTUDIO DE SUPERIORIDAD)

d > 0+ efecto

d = 0No hay

diferencia

d < 0- efecto

IC 95%

Es estadísticamente significativa con P=0,05

(justo en el límite)Mejor TestMejor Control


ESTUDIO DE EQUIVALENCIAESTUDIO DE EQUIVALENCIA

d > 0+ efecto

d = 0No hay diferencia

d < 0- efecto

-d +d

Región de equivalencia

clínica

Delta: (Delta: ())• mayor diferencia sin relevancia clínica mayor diferencia sin relevancia clínica

o o • la menor diferencia con relevancia clínicala menor diferencia con relevancia clínica


EQUIVALENCIAEQUIVALENCIA

0 +-

Equivalencia No equivalencia


NO-INFERIORIDAD TERAPÉUTICANO-INFERIORIDAD TERAPÉUTICA

0-

No-Inferioridad No No-Inferioridad




PREMISASPREMISAS

El control activo posee un determinado El control activo posee un determinado efecto.efecto.

Las diferencias entre el fármaco Las diferencias entre el fármaco experimental y el control activo no son experimental y el control activo no son superiores a una magnitud prefijada.superiores a una magnitud prefijada.

Si fueran superiores a esa magnitud, las Si fueran superiores a esa magnitud, las detectaríamos.detectaríamos.



El control activo posee El control activo posee un determinado efecto.un determinado efecto.

Las diferencias entre el Las diferencias entre el fármaco experimental y fármaco experimental y el control activo no son el control activo no son superiores a una superiores a una magnitud prefijada.magnitud prefijada.

Si fueran superiores a Si fueran superiores a esa magnitud, las esa magnitud, las detectaríamos.detectaríamos.

Sensibilidad a los efectos del fármaco

Margen de no-inferioridad

Sensibilidad del estudio



Dificultades en determinar la Dificultades en determinar la sensibilidad a los efectos del sensibilidad a los efectos del

fármacofármaco Efecto placebo muy marcado y variable.Efecto placebo muy marcado y variable. Enfermedades en las que el efecto del Enfermedades en las que el efecto del

tratamiento es pequeño y variable.tratamiento es pequeño y variable. Ausencia de estudios con las mismas Ausencia de estudios con las mismas

variables de eficacia.variables de eficacia. Ausencia de estudios comparativos con Ausencia de estudios comparativos con

placebo.placebo.


ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDADMargen de no-inferioridadMargen de no-inferioridad

Basado en los datos conocidos sobre el control Basado en los datos conocidos sobre el control activo. activo.

En principio menor que la menor de las En principio menor que la menor de las diferencias entre el control activo y placebo.diferencias entre el control activo y placebo.

Opción más conservadora:Opción más conservadora:– Más seguraMás segura– Más caraMás cara– ¿Siempre éticamente aceptable?¿Siempre éticamente aceptable?


Main effi cacy End-Point

40%

10%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Active Placebo

30%

B

A

P

1/2 ?1/3 ?



40%

15%

45%40%

20%

10%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Active 1 Active 2 Active 3 Placebo 1 Placebo 2 Placebo 3



33%

8%

33%

13%

3%

40%

15%

58%

40%

20%

10%

47%

22%

65%

47%

27%

17%

51%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Active 1 Active 2 Active 3 Placebo 1 Placebo 2 Placebo 3



40%

10%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Active REF Placebo Active Test

30%


JAMA 2002; 287: 1807-1814


Escalas de medición del Escalas de medición del efectoefecto

Ref. Test Difabs Difrel RR OR

80.0% 75.0% -5.0% -6.3% 0.938 0.75015.0% 10.0% -5.0% -33.3% 0.667 0.63015.0% 14.0% -1.0% -6.7% 0.933 0.922


Delta históricosDelta históricos

• Bioequivalencia: 20% (IC del cociente de medias 0.8 - 1.25• Antigua regla de la FDA para anti-infecciosos:

• 10, 15 y 20% si la respuesta es > 90, 80 y 70%• Anti-infecciosos UE:

• < 10% en el % de éxitos (o menos) • Hipertensión:

• IC de la diferencia : 2 mm Hg• Fibrinolíticos:

• 14% relativo y 1% absoluto (el menor) se han aceptado con mortalidades por cualquier causa al día 30 del 6.5 – 7%


RESPUESTA BINARIA (FDA)RESPUESTA BINARIA (FDA)

Límites de Límites de equivalenciaequivalencia

Porcentaje de Porcentaje de respuestarespuesta

± 20 %± 20 % 50 – 80 %50 – 80 %

± 15 %± 15 % 80 – 90 %80 – 90 %

± 10 %± 10 % 90 – 95 %90 – 95 %

± 5 %± 5 % > 95 %> 95 %



Sensibilidad del ensayoSensibilidad del ensayo Cumplimiento terapéutico pobre. Cumplimiento terapéutico pobre. Medicación concomitante.Medicación concomitante. Enfermedades con tendencia a la mejoría Enfermedades con tendencia a la mejoría

espontánea.espontánea. Criterios de selección muy laxos.Criterios de selección muy laxos. Medición del efecto poco sensible.Medición del efecto poco sensible. Excesiva variabilidad en la medición.Excesiva variabilidad en la medición. Evaluación sesgada por el hecho de conocer Evaluación sesgada por el hecho de conocer

que ambos tratamientos son activos.que ambos tratamientos son activos.



SesgosSesgos Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento

experimental.experimental. Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento

control.control. Sesgos que tiendan a minimizar las Sesgos que tiendan a minimizar las

diferencias.diferencias. Sesgos que tiendan a maximizar las Sesgos que tiendan a maximizar las

diferencias.diferencias.



Diseño (I)Diseño (I)

TRATAMIENTO CONTROLTRATAMIENTO CONTROL– Idealmente considerado como el estándar Idealmente considerado como el estándar

de tratamiento.de tratamiento.– Superioridad demostrada frente a placebo.Superioridad demostrada frente a placebo.– El simple hecho de que un fármaco esté El simple hecho de que un fármaco esté

registrado no lo legitima como tratamiento registrado no lo legitima como tratamiento control en un estudio de no-inferioridad.control en un estudio de no-inferioridad.


R

E

G

I

S

T

R

O

AP

A B

B C

C D

ED

P????



Diseño (II)Diseño (II)

VALIDACIÓN EXTERNAVALIDACIÓN EXTERNA

– Criterios de inclusión/exclusión.Criterios de inclusión/exclusión.– Pauta de dosificación.Pauta de dosificación.– Variable principal de eficacia.Variable principal de eficacia.– Seguimiento.Seguimiento.



Diseño (II)Diseño (II)

TIPO DE ANALISISTIPO DE ANALISIS

– Intención de tratar.Intención de tratar. Incrementa el ruido de fondo.Incrementa el ruido de fondo.Estrecha los intervalos de confianza.Estrecha los intervalos de confianza.

– Por protocolo.Por protocolo.



Equivalencia no observada

+

-

Equivalencia observada

Intervalo de confianza para evaluar ensayos de equivalencia

No observada

-

No-inferioridad observada

Intervalo de confianza para evaluar ensayos de no-inferioridad

0 Umbral de Equivalencia

Umbral de Inferioridad


EQUIVALENCIA VS DIFERENCIAEQUIVALENCIA VS DIFERENCIA

¿Equivalente?

d > 0+ efecto

Región de equivalencia clínica

¿Diferente?


d < 0- efecto

-d +d

?

NoNoSíSíSíNoNo

?

SíSíSí

SíSíSíNo

No No


ESTUDIO DE NO-INFERIORIDADESTUDIO DE NO-INFERIORIDAD


d < 0- efecto

d > 0+ efecto

No-Inferior

-d

Límite de inferioridad

?

NoNoSíSíSíSíSí

No

No


Aproximación con el PoderAproximación con el Poder(prueba clásica + cálculo del poder)(prueba clásica + cálculo del poder)

T r at amient os d if er ent es

N O EQ U I VA LEN CI A

D if er encia s ignifi cat iva

T r at amient os I guales

EQ U I VA LEN CI A

Poder del es t udio

S ufi cient e

(>=8 0 %)

T amaño de mues t r a insufi cient e

N O CO N CLU S I O N

Poder del es t udio

I nsufi cient e

(<8 0 %)

D if er encia N O s ignifi cat iva

Pr ueb a E s t adís t ica


Aproximación con el Poder (0.05)Aproximación con el Poder (0.05)vs I.C. Clásico (0.10)vs I.C. Clásico (0.10)

Conclusión de equivalencia

I .C. Poder

+ ++ -- -+ +- +- -+ -- -- -

01 2


+

Interpretación de los resultados de un experimentoIC de la diferencia

0Efecto importanteEfecto no importante


¿ESTUDIO DE … SUPERIORIDAD?¿ESTUDIO DE … SUPERIORIDAD?


d < 0- efecto

d > 0+ efecto

d

Límite de superioridad¿Superior a

d??

NoNoNoNoNoNoSí


Effect Size & Sample SizeEffect Size & Sample SizeRelative Effect Absolute Size Power* difference (%) (%) (mmHg)----------------------------------- 0% 4.9% 0.0 10% 5.9% 0.2 20% 8.5% 0.4 30% 13.3% 0.6 40% 20.2% 0.8 50% 28.2% 1.0 60% 39.3% 1.2 70% 49.3% 1.4 80% 61.1% 1.6 90% 71.0% 1.8 100% 80.4% 2.0 -----------------------------------*Statistical power assuming constant variability (SD=20mmHg)


Replicando un estudioReplicando un estudio Probabilidad de observar diferencias Probabilidad de observar diferencias

significativas ( p<0.05) tras la repetición de un significativas ( p<0.05) tras la repetición de un Ensayo Clínico cuando el tamaño del efecto Ensayo Clínico cuando el tamaño del efecto observado la primera vez es el correctoobservado la primera vez es el correcto

Valor de p Probabilidad de resultadoobservado significatico (Poder) en el futuro

0.05 50%0.01 73%0.001 91%

Referencia: Goodman (1992), Statistics in Medicine, 875-879


SwitchingSwitching


Switching from Non-Inferiority Switching from Non-Inferiority to Superiority Objectiveto Superiority Objective

Switching is feasible providedSwitching is feasible provided– The trial has been properly designed The trial has been properly designed

and carried out in accordance with and carried out in accordance with strict strict requirements for a non-inferiority trialrequirements for a non-inferiority trial

– Actual p-values for superiority are Actual p-values for superiority are presented to allow assessment of presented to allow assessment of strength of evidencestrength of evidence

– Analysis according to the Analysis according to the Per Per Protocol(PP) and the ITT principleProtocol(PP) and the ITT principle


Switching from Superiority to Switching from Superiority to Non-Inferiority ObjectiveNon-Inferiority Objective

Switching may be feasible providedSwitching may be feasible provided– The non-inferiority margin The non-inferiority margin pre-specifiedpre-specified in protocol in protocol– Analysis according to the Analysis according to the ITT and the PPITT and the PP principle principle– The trial was properly designed and has been The trial was properly designed and has been

carried out in accordance with strict requirements carried out in accordance with strict requirements for a non-inferiority trialfor a non-inferiority trial

– The The sensitivitysensitivity of the trial is high enough to ensure of the trial is high enough to ensure it is capable to detect relevant differences, if it is capable to detect relevant differences, if existingexisting

– There is direct or indirect evidence that There is direct or indirect evidence that the control the control is showing its usual level of efficacyis showing its usual level of efficacy


Risks and Costs with Risks and Costs with Non-Inferiority / Equivalence Non-Inferiority / Equivalence

DesignsDesigns

Non-inferiority / equivalence designs typically Non-inferiority / equivalence designs typically require larger sample sizes than superiority require larger sample sizes than superiority designs since the needed margin designs since the needed margin for non- for non-inferiority is smallerinferiority is smaller

Non-inferiority / equivalence margin Non-inferiority / equivalence margin not not universally agreed uponuniversally agreed upon

Concerns about showing assay sensitivityConcerns about showing assay sensitivity Switch between superiority and non-inferiority Switch between superiority and non-inferiority

(if not pre-planned)(if not pre-planned)


Formulación Formulación estadística de estadística de

hipótesis de no-hipótesis de no-inferioridadinferioridad


Procedimiento con dos Procedimiento con dos pruebas unilateralespruebas unilaterales

01

Una prueba unilateralUna prueba unilateral

Se usa en estudios de no-inferioridad

Fármaco A no es inferior al Fármaco BFármaco A es inferior al Fármaco B

HH00: : Test Test - - Referencia Referencia 11

HH11: : Test Test - - Referencia Referencia > > 11


01 2

Región de Equivalencia

01 2

01 2


Fármaco A no es inferior al Fármaco B

Fármaco A no es superior al Fármaco B

Si no es inferiorni es superior

EQUIVALENTE

Si no es inferiorni es superior

EQUIVALENTE



01 2

01 2

Rechazo H01

Rechazo H02


HH1111: : Test Test - - Referencia Referencia > > 11


HH1212: : Test Test - - Referencia Referencia < < 22

Se concluye equivalencia si y sólo sise rechazan ambas al nivel con P = máx (P1, P2)


01 2

Región de Equivalencia

Intervalos de confianza Intervalos de confianza clásicosclásicos

Se concluye equivalencia si y sólo siI.C. (1-2) enteramente comprendido entre 1 y 2

No se concluye en caso contrario


Ensayos para evaluar equivalencia Ensayos para evaluar equivalencia o no-inferioridado no-inferioridad

EquivalenciaEquivalencia

No inferioridadNo inferioridad

IC encontrado

0 Diferencia significativa

IC encontrado

0 Diferencia significativa


Equivalencia no observada

+

-

Equivalencia observada

Intervalo de confianza para evaluar ensayos de equivalencia

No observada

-

No-inferioridad observada

Intervalo de confianza para evaluar ensayos de no-inferioridad

0 Umbral de Equivalencia

Umbral de Inferioridad


Guidelines relacionadasGuidelines relacionadas


ResumenResumen

Los diseños de no-inferioridad habitualmente Los diseños de no-inferioridad habitualmente

requieren mayor tamaño muestral debido a la requieren mayor tamaño muestral debido a la

pequeña magnitud de la pequeña magnitud de la de no-inferioridad. de no-inferioridad.

Controversia en el margen de aceptación Controversia en el margen de aceptación ..

Preocupaciones de la sensibilidad de estos Preocupaciones de la sensibilidad de estos

ensayosensayos

Difícil aceptación de cambios de hipótesis de Difícil aceptación de cambios de hipótesis de

superioridad a no-inferioridad (sino estaba superioridad a no-inferioridad (sino estaba

claramente pre-especificado).claramente pre-especificado).

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