FEBRIL NØYTROPENI:PENICILLIN + AMINOGLYKOSID 

mot MEROPENEM –EN RANDOMISERT KONTROLLERT STUDIE

Dag Torfoss,Radiumhospitalet, OUS

Mikrobiologisk epidemiologi

• Forholdsvis lite resistente mikrober i Norge• Dette henger bl.a. sammen med hvordan vi bruker antibiotika

• Penicillin + aminoglykosid (PA) ved sepsis av ukjent årsak og ved febril nøytropeni (FN) er medvirkende til relativt smalspektret antibiotikabruk i Norge

• α‐hemolytiske streptokokker er følsomme for PCN, > 90 % gram‐negative staver er følsomme for AG,MRSA og VRE forekommer sjelden,ESBL er økende, men fremdeles sjelden ved alvorlige infeksjoner

Hvordan kan vi redusere forbruket av bredspektredeantibiotika og samtidig sikre adekvat behandling til 

de pasientene som trenger det?

• Nøytropene pasienter med bakterielle infeksjoner har høy dødlighet ved suboptimalbehandling

• Ved nyoppstått febril nøytropeni (FN) skal adekvate antibiotika dryppe inn i pasienten i løpet av én time

• EORTC studiene (90‐tallet) anbefalte kombinasjon av et antipseudomonas β‐laktam + aminoglykosid, eller monoterapi med et bredspektret β‐laktam

• Norge: smalspektret penicillin + aminoglykosid (PA)

• Det er holdepunkter for at PA fører til mindre resistensutvikling enn bredspektrede β‐laktamer;‐ penicillin har liten effekt på gram‐negative‐ aminoglykosider skilles IKKE ut i tarm

HVORDAN BEHANDLE GRAM‐NEGATIV SEPSIS VED FN?

• Baktericide antibiotika• Monoterapi med et aminoglykosid er suboptimalt ved 

gram‐negativ sepsis hos FN pasienter• Penicillin, som bare virker mot gram‐positive bakterier, 

+ aminoglykosid, er noe annet enn monoterapimed et aminoglykosid

• Internasjonalt er man likevel skeptisk til norsk tradisjon med PA ved FN

• PA og bredspektret β‐laktam haddealdri tidligere vært sammenliknet i en RCT ved FN

Hvordan tenker vi når vi behandler pasienter med FN?

• Mikrober: pasientens egen bakterieflora;‐munnflora: α‐streptokokker‐ tarmflora: gram‐negative, enterokokker, stafylokokkerog anaerober‐ hudflora: stafylokokker

• Synergi mellom penicillin og aminoglykosider dekker disse mikrobene (unntatt anaerobe gram‐negative)

• 15‐25 % av pasientene har positiv blodkultur

Evidens for PA behandling ved FN før meropenemstudien

• Seks retrospektive og prospektive observasjons‐studier og en RCT har konkludert med at PA er trygg og sikker behandling ved nyoppstått FN forutsatt at behandlingen modifiseres ved behov

• PA modifiseres hos 50‐60 % av pasientene i forløpet av FN, mot hos 30‐40 % i internasjonale studier der man begynner med et bredspektret β‐laktam

• Dødligheten er lav og lik enten man starter med PA eller et bredspektret β‐laktam

• Mikrobeflora i blodkulturer fra norske FN pasienter viser følsomhet for PA

Bakgrunn

• Meropenemstudien ble planlagt i 2005,‐ før ESBL ble et problem‐meropenem 1 gram x 3 var standard behandling ved FN internasjonalt

• Norske retningslinjer tilsier at når PA eller annen sepsis behandling er startet, skal man se an i tre dager før eventuelle nye blodkulturer og endring av antibiotikaregimet

Bakgrunn

• Studier over antibiotikabehandling ved FN har stort sett definert endring av antibiotikaregimet som behandlingssvikt

• Dette gir liten mening fra et klinisk perspektiv – det som teller er at pasienten overlever uten unødvendige komplikasjoner.Endring av antibiotikaregimet er greit i dette perspektivet

• Tidligere studier og erfaring tilsa at PA ville endres oftere enn M under hele forløpet av en FN episode

• Men vi forventet at endringer ville være sjeldne de første tre døgn

Bakgrunn

• Optimistisk forventet vi at PA skulle vise seg likeverdig med meropenem som initial, empirisk antibiotikabehandling ved FN når primært endepunkt var om antibiotika var endret + om pasienten var klinisk stabil 72 timer etter randomisering og oppstart antibiotika behandling

• Algoritmet starter med PA, 1. skifte til et Cefalosporin eller til Tazocin, og 2. skifte til Meropenem

• I praksis umulig å blinde studien

Meropenemstudien

• 11 norske hematologiske, onkologiske og indremedisinske avdelinger

• 2006 – 2011• Publisert høsten 2016

Design

• Inklusjon: ‐ Voksne pasienter (17‐70) med nøytrofilegranulocytter ≤ 0,5 (eller forventet ≤ 0,5 neste 24 t), ‐ klinisk mistenkt bakteriell infeksjon (ikke feber krit), ‐ lymfom behandlet med HMAS eller leukemi behandlet med intensiv kjemoterapi eller allogen stamcelle transplantasjon, dvs langvarig nøytropeni‐ informert samtykke

• Eksklusjon: Allergi, kreatinin > 150, ikke systemiske antibiotika siste 4 dager, delta kun én gang

Behandling

• Blokkrandomisering med konvolutter (lavbudsjettstudie)

• Antibiotikabehandling startet umiddelbart etter randomisering

• ‐ Enten benzylpenicillin 5 mill IE x 4 +tobramycin/gentamicin ≥ 6 mg/kg x 1,‐ eller meropenem minst 1 gram x 3

• Anbefalt aminoglykosid peak and trough> 12 mg/liter og < 0,5 mg/l

Endepunkter• Primært: ‐ evaluering 72 timer etter randomisering• Tre mulige utfall:

‐ klinisk stabil pasient og ingen endring av antibiotikaregimet‐ endring av antibiotikaregimet og/eller klinisk ustabil pasient‐ ikke evaluerbar pasient (brudd med inklusjon/eksklusjonskriterier)

• Årsak til endring av antibiotikaregimet registert• Sekundære endepunkter: ‐ etter 5 dager og da antibiotika 

ble seponert, subgrupper, dødsfall innen 30 dager og kliniske‐ og laboratorie‐parametre

• Eksternt sekretariat og monitorering (Dep for Support of Clinical Research, Ous)

Resultater

• 322 nøytropene episoder randomisert• 297 evaluerbare pasienter (PA 148 og M 149)• Vanligste årsaker til ikke evaluerbar var:

‐ ikke nøytropeni innen 24 timer, ‐ gjentatt randomisering eller ‐manglende samtykke

• 1‐144 randomiserte pasienter per avdeling• De to armene var like mhp demografiske og medisinske 

karakteristika (172 lymfom og 125 leukemi, 49 allo tx, lymfompasientene var eldre og det var flere menn)

• Gjennomsnittelig nøytropeni > 12 dager, 12 pasienter var nøytropene ≤ 6 dager

• 17 pasienter hadde temperatur mellom 37 og 38o

Resultater

• Meropenempasientene byttet antibiotika sjeldnere og senere enn PA pasientene

• Mange pasienter, både PA og M pasienter, byttet antibiotika de første 72 timene

• To av PA pasientene var «klinisk ikke stabile» uten endring av antibiotikaregimet (én var flyttet til intensiv med BS, og en fikk β‐blokker for AF)

• Seks andre PA pasienter var «klinisk ikke stabile» samt hadde endret antibiotikaregimet, ‐ ingen av disse hadde positiv blodkultur

Når ble antibiotikaregimet endret?

Når ble antibiotikaregimet endret?

• Etter 40 timer skiller de to armene lag, og deretter skiftes antibiotika hyppigere blant PA pasienter

• Det ser ut til at det var en lavere terskel med kliniske symptomer for å endre PA enn M

Klinikk ved FN

• Varierer fra ubetydelige symptomer til septisk sjokk• Etter intensiv kjemoterapi, ved langvarig nøytropeni og 

etter stamcelletransplantasjoner kraftige inflammatoriske reaksjoner vanlig:‐ høy feber/frostanfall‐ hypotensjon/tachykardi‐mukositt (sårhet i munnen)‐magesmerter (mukositt i tarmen)‐ diare mm

‐mikrobielle infeksjoner gir de samme symptomene

PA pasienter endret til bredspektrede β‐laktamer,endring av meropenem var tillegg av aminoglykosid eller 

ciprofloksacin eller tillegg av vankomycin

PA patients M patients

Total number of patients 59 27with antibiotic modification

Patients with modification to Ceftazidime or cefotaxime Addition of aminoglycoside

28 9

Meropenem Other anti‐gram‐negative18 or combination regimens

8Other anti‐gram‐negativeor combination regimen Addition of vancomycin

5 8

Addition of vancomycin Addition of clindamycin2 2

Addition of clindamycin3

Change benzylpenicillin withdicloxacillin or ampicillin

3

How the randomized antibiotic regimens were modified in the two arms of the study.

Bivirkninger

• Fem pasienter endret antibiotikaregimet pgautslett; PA fire, meropenem 1

• Kreatininstigning var moderat og lik i begge armer, med gjennomsnittverdier 54 ved randomisering til 70 som høyeste målte verdi i nøytropeniperioden

• Flere pasienter i meropenem‐armen hadde ≥ 50 % stigning i kreatinin; PA 13/148 mot mero 20/149,til tross for at PA pasientene var noe eldre (snitt 50 mot 48 år, og signifikant flere leukemipasienter > 60 i PA armen, 17 mot 8)

Positive initiale blodkulturer

• 49 pasienter med initial positiv blodkultur (16 %),‐ 28 PA pasienter‐ 21 meropenem pasienter

• Flere positive blodkulturer blant leukemi pasienter(37/125, 30% vs 12/172, 7%)

• 18 gram‐negative (E. coli dominerte); 35 gram‐positive (hvite stafylokokker og grønne streptokokker dominerte); 4 anaerobe; 1 candida

• Alle gram‐negative var følsomme for det randomiserte regimet

Dødsfall første 30 dager etter randomisering

• Fem pasienter døde, ‐alle var randomisert til PA (p=0.03)

• Hovedårsakene til dødsfallene var kardiovaskulærekomplikasjoner (to hjerneblødninger, en sinusvene‐trombose, en hjertesvikt) og kjemoterapi indusert toksistet med leversvikt

• En av pasientene (leversvikt) hadde en initial positiv blodkultur med hvite stafylokokker

• To av pasientene hadde ingen endring av antibiotika regimet første 72 timer

• En fikk tillegg av ciprofloksacin ved randomisering samt bytte til meropenem første døgn (sinusvene trombose)

Lærdommer av studien• Første RCT studie som sammenlikner det norske 

penicillin/aminoglykosid regimet mot monoterapi med et bredspektret β‐laktam ved FN

• Retningslinjen om å se an pasienten med FN i tre døgn før eventuell endring antibiotikregimet følges ikke

• Både pasienter som får PA (40 %)og pasienter som får M (20 %)endrer antibiotikaregimet de første 72 timer

• Funn i blodkulturer taler mot at slik endring er nødvendig• Etter ca 40 timer (2. døgn) 

begynner PA å endres hyppigere enn M• Er retningslinjen for streng, eller er klinikerne for 

slepphendte med antibiotika?

• Studien var ikke blindet• Når behandling med PA startes, kan man følge en 

algoritme og endre først til Cefotaksim eller Tazocin og deretter til Meropenem;når behandling startes med M, foreligger ikke noen algoritme for hva som eventuelt skulle være neste valg

• PS Mange FN pasienter får empirisk soppbehandling

• Resultatet ville sannsynligvis vært annerledes hvis studien var blindet

• 25 % av PA pasientene fikk kun det randomiserte antibiotikaregimet, dvs ingen bredspektrede β‐laktamer eller fluorokinoloner

• Når behandling starter med PA, blir forbruket av bredspektrede antibiotika til denne gruppen redusert med minst 25 %

• Lik moderat kreatininstigning i begge armer• Initial behandling med aminoglykosider til pasienter med FN ser ikke ut til å gi mer utfall i nyreparametre enn når aminoglykosider unngås

5 PA‐pasienter mot 0 M‐pasienter døde i løpet av de første 30 dager etter randomisering

• Kan PA‐behandlingen initialt ha bidratt til disse 5 dødsdfallene?• Eller var denne skjevfordelingen (p=0,03) en usannsynlig 

tilfeldighet?

• Dødsårsakene var ikke infeksjonsrelaterte i 2 av tilfellene• En pasient var C.difficile positiv dag 9 og døde av kardiovaskulære

årsaker (infarkt) dag 13• En pasient hadde E.coli i urinen ved randomisering. Hun døde av 

intracerebral blødning og dyp trombocytopeni 11 dager etter randomisering

• En pasient hadde hvite stafylokokker i blodkultur ved randomisering og E. faecalis i blodkultur dag 10 og døde av kjemoterapi‐indusert toksistet og leversvikt 20 dager etter randomisering  

Infeksjonsdødsfall ved FN forekommer,men er sjeldne

• I en studie av Cometta et al, 1996, der monoterapi med meropenem ble sammenliknet med ceftazidim + amikacin var infeksjonsdødeligheten etter initial infeksjon 1.7 % i meropenem‐armen. I vår studie var total dødlighet 3.4 % i PA‐armen og 0 % i meropenemarmen, ‐men dødsårsakene ser ikke ut til å ha skyldtes infeksjon

• Antibiotikaskiftene i meropenem‐armene var sammenliknbare i vår og Cometta’s studie

• Vi la vekt på kun å inkludere pasienter med lang forventet nøytropeni,det er ikke holdepunkter for at pasientene i vår studie var «mindre syke» enn gjennomsnittet av lymfom‐ og leukemi pasienter med febril nøytropeni

Hvilke kriterier skal brukes for å vurdere om et antibiotikaregime er forsvarlig ved FN?

• Meropenemstudien fortolkes slik at fortsatt initial, empirisk behandling med PA ved FN er trygt og effektivt

• Vi kan fortsette å bruke PA:‐ Så lenge vi ikke mister FN pasienter i bakterielleinfeksjoner der PA er første regime‐ Så lenge aminoglykosidresistensen blant gram‐negative staver er < 10 %, og‐ Så lenge orale α‐streptokokker i all hovedsak erpenicillin‐følsomme