Fatigue ved Inflammatorisk tarmsykdom

Lars-Petter Jelsness-Jørgensen

Førsteamanuensis/Forskningsrådgiver PhD

Høgskolen i Østfold/Sykehuset Østfold

1

Hva er inflammatorisk tarmsykdom?

• Idiopatisk

– Genetikk/miljø

• Hovedsakelig 2 undergrupper

– Crohn’s sykdom (CD), Ulcerøs Colitt (UC)

• Symptomatologi

– Oppblåsthet, diaré, blod og slim

• Behandling

– Medikamentell/kirurgi

2

Lokalisering av Crohn’s sykdom

Klassifikasjon av CD ved inklusjon i IBSEN studien (1990 – 1994) L1, terminal ileum: 64 L2, colon: 115 L3, ileocolon: 54 L4, upper GI: 4 Total: 237

Lokalisering av inflammasjon ved UC i IBSEN- studien (1990-1994) Proktitt: 17 Proctosigmoiditt: 101 Venstre sidig: 81 Total colitt: 166 Totalt: 519

Ulcerøs colitt

IBSEN: Sykdomsforløp over en

10-års periode, pasientens perspektiv

CD 43%

CD 19% CD 37%

CD 3%

• Cancer

• Kirurgi

Solberg et al, Scand J Gastroenterol, ; Solberg et al, Clin Gastroenterol Hepatol,

• Sekundærkonsekvenser

Anemi/jernmangel Bager et al, 2011

• Forringet livskvalitet

Bernklev et al, Scand J Gastroenterol, 2002; Scand J Gastroenterol, 2004; Eur J Gastroenterol Hepatol,

2005; Inflamm Bowel Dis, 2005.

• Uføretrygd/sykefravær

Bernklev et al, Inflamm Bowel Dis, 2006

6

Symptomforståelse

•Tradisjonelt målt av

helsepersonell

• Diskrepans mellom pasientens

og helsepersonellets oppfattelse

• Manhattan prosjektet vurderte

symptomer ratet av

helsepersonell/pasienter.

Fatigue minst viktig i Gr.1,

viktigst i gruppe 2

Dohrenwend & Crandell, 1970

•

7

Tre perspektiver

Å være syk

(Illness)

Syke-rolle

(Sickness)

Sykdom

(Disease)

Å ha en sykdom

(Disease)

Å være syk

(Illness)

Sykerolle

(Sickness)

Område Profesjon Personlig,

eksistensielt

Samfunnet

Hensikt Lokalisere, forklare, og

klassifisere fenomener for

å kunne diagnostisere,

behandle og lindre

Forklare en

uønsket situasjon

for seg selv

Gi rettigheter, frita

fra plikter, vurdere

tilregnelighet

Perspektiv Vitenskapelig Subjektivt Intersubjektivt

Attributter Fysiologiske, bio-

kjemiske,

molekylærbiologiske

tilstander

Lidelse/smerte Sosial status

Altruistisk

tilnærming

Helbrede Omsorg Rettferdighet

Fatigue must forever be banned from scientific

discussion

Muscio,1921

10

Historikk

• Før 1900-tallet intet skille mellom

fatigue og depresjon

• Etter århundreskiftet (1900) ble

neurasteni en av de mest

ordinære diagnosene i

nevropatologi og nevropsykologi

• På tross av dette ble kronisk

utmattelse sjeldent skilt fra

depresjon

• Andre benevnelser var generell

nervøsitet, begynnende psykose

eller mannens form for hysteri Shorter 1993; Macmillan 1976

11

Hva skal barnet hete?

• DaCosta’s syndrom, Irritabelt hjerte, forstyrret

hjerteaksjon, soldathjerte, nevrosirkulær

asteni, Lewis anstrengelsessyndrom

• Initialt tenkt organisk opprinnelse – kardielt

• Over tid ingen klar fysiologisk årsak – skifte til

psykosomatiske og psykogene

årsaksforklaringer.

12

Epidemiske utbrudd

• På 1900-tallet flere utbrudd av

sykdom med fatigue som sentral

komponent (uten kjent

fysiologisk årsak). – Epidemisk Nevromyasteni

– Myalgisk Encephalomyelitt

– Islandssyken

– Atypisk poliomyelitt

• Stort utbrudd i 1955 blant

sykepleiere og medisinsk

personell – myalgisk

encephalomyelitt.

• Senere: Kronisk Epstein-Barr

virus syndrom

13

14

Hva tenker dere på når dere hører begrepet fatigue?

Men, dessverre

15

16

Patologisk

Substansiell

CFS

ME

Kronisk

Normal

Flyktig

17

Finnes det noen entydig definisjon?

• NEI

• Definisjonene ofte avhengig av hva man tillegger av innhold til

fatiguebegrepet (hvorvidt det er fysisk, mentalt eller multidimensjonelt)

• Utgangspunkt for vår studie var multidimensjonell:

”A feeling of tiredness, reduced energy levels, reduced muscle

strength and cognitive impairment”

Loge et al, Scand J Soc Med, 1998

18

Måle fatigue?

• Ingen objektive tester

• Spørreskjema (Ulik struktur og ulike mål – FQ vs FSS)

• Forbigående

• Multidimensjonelt, fysisk (redusert muskelstyrke), kognitivt

(konsentrasjonsvansker, redusert hukommelse,

ordfinningsproblemer)

• Substansiell fatigue (avhengig av cut-off)

• Kronisk fatigue (> 6 måneders varighet)

– Chalder et al, 1993; Jelsness-Jørgensen et al, 2011; Lerdal et al, 2004

19

Forfatter Tidsskrift/år Setting

Populasjon Instrument

Prevalens

Wong et al J Affect Dis 2010 Populasjon Generell FQ 10.7 %

Loge et al J Psychosom Res

1998

Populasjon Generell FQ-CF 11.4 %

Lerdal et al Scand J Public

Health 2004

Populasjon Generell FSS > 5 23.1 %

Wagner et al Br J Cancer 2004 Sykehus Cancer Ulike 69-96 %

Cauch-Dudek

et al

Gut 1998 Sykehus PBC FSS 68 %

Tench et al Rheumatology

2000

Sykehus SLE FQ, FSS, VAS 81 %

Lerdal et al Multiple Sclerosis Populasjon MS FSS > 5 60.1 %

20

Forekomst av fatigue (prevalens)

Studier av fatigue ved IBD

• Van Langenberg (2010) review i AP&T.

– Identifiserte 10 studier.

– Kun 1 med fatigue som primært endepunkt

(Pediatri).

– Lite informasjon om utbredelse, prediktorer

og betydning.

– I løpet av 2011 flere studier med fatigue ved

IBD som endepunkt

21

• Norton et al (2013), review AP&T – Kun 5 studier med høy vitenskapelig kvalitet.

– Få som tar for seg pasientens opplevelse

22

Mål: Kartlegge forekomst av fatigue og potensielle variabler som kunne

predikere fatigue

Metode: FQ, Validitet testet med korrelasjon mot SF-36, Fatigue ved IBD

sammenlignet med FQ tall fra norsk bakgrunnspopulasjon

23

24

Ernæring og fatigue

• Malnutrisjon (MN) assosiert med tap av kroppsmasse. Scneider

et al rapporterte 60 % av CD vs HC

• MN rapportert hos mellom 5-26 % av IBD i rolig fase.

• Mangel på næringsstoffer som Vit D, B12, Zink, Magnesium

assosiert med fatigue

Ward et al, 2009; Galland, 1988; Matteini et al, 2008; Geerling et al, 1998;

Valentini et al, 2008

25

Fatigue og sykdomsaktivitet

• Fatigue korrelert med

inflammatorisk aktivitet

ved IBD, SLE,

Ankyloserende

Spondylitt

• Proinflammatoriske

cytokiner (TNF-α), Anti-

TNF behandling bl.a i

RA • Joyce et al, 2008; Graff et al, 2006;

Tench et al, 2000; Jones et al, 1996;

Strand et al, 2008

26

Immunologi og fatigue

• I CD – Adalimumab og

Infliximab – reduksjon av

fatigue symptomer.

• Det kan synes å være

en sammenheng mellom

anti-TNF-α og

fatiguesymptomer

• Minderhoud et al, 2007;

Loftus et al, 2008

27

28

29

Fatigue og sykdomsaktivitet

• Forekomst av kronisk fatigue

i vår studie høy – Tatt i

betraktning akt.scores <10

• Minderhoud et al, 2003,

rapporterte 41 % prevalens i

klinisk remisjon

• Subklinisk inflammasjon?

Langt nær alle har mucosal

tilheling på tross av lav CDAI

• Er det IBS?

• Sandborn et al, 2002

30

Klassifikasjon og diagnostisering

ICD-10 Kode F32

Ved typisk milde, moderate eller alvorlige depressive episoder lider

pasienten av senket stemningsleie (nedstemthet), redusert energi og

aktivitetsnivå. Evnen til å glede seg, føle interesse og konsentrasjon er

nedsatt, og en uttalt trettbarhet og tretthet er vanlig selv etter den minste

anstrengelse. Vanligvis blir søvnen forstyrret og appetitten redusert.

Selvfølelsen og selvtilliten er nesten alltid svekket, og selv i den milde

formen er forestillinger om skyld og verdiløshet ofte til stede. Det senkede

stemningsleiet forandrer seg lite fra dag til dag, varierer ikke med

omstendighetene og kan ledsages av såkalte «somatiske» (melankoliforme)

symptomer, som tap av interesse og lystfølelser, oppvåkning om morgenen flere

timer tidligere enn vanlig, depresjon som er tyngst om morgenen, uttalt

psykomotorisk retardasjon, uro, appetittløshet, vekttap og tap av seksualdrift.

31

• F32.0 Mild depressiv episode – 4 symptomer

• F32.1 Moderat depressiv episode – 5 til 6 symptomer

• F32.2-F32.3 Alvorlig depressiv episode

> 7 symptomer.

32

DSM-IV

• Hovedkriterier

– Depressivt humør mesteparten av dagen, nesten hver dag.

– Redusert glede eller interesse i alle, eller nesten alle,

aktiviteter

• Subkriterier

– Vekttap og apetittreduksjon, insomnia, psykomotorisk

retardasjon, Fatigue nesten hver dag, konsentrasjonsvansker,

dødstanker (selvskading/selvmord), følelse av verdiløshet

33

• Fatigue et diagnostisk kriterium for depresjon i både

DSM-IV og ICD-10 klassifikasjonssystemene.

– Mens det er et subkriterium i DSM-IV er det et av

kardinalkriteriene i ICD-10

34

Forekomst (Prevalens)

Cross-national epidemiology of DSM-IV major

Depressive episode

Bromet et al, BMC Medicine, 2011.

• Populasjonsbasert studie, 18 land, n= 89.037

• 12 måneders prevalens 5.5 % i høyinntekts land, Livstidsprevalens 14.6 %

• 12 måneders prevalens 5.9 % i lavinntekts land, Livstidsprevalens 11.1 %

35

Depression, chronic diseases, and decrements

in health: results from the World Health

Surveys

Moussavi et al, Lancet 2007;370:851-858

• Populasjonsbasert, 60 land, n = 245 404

• Prevalens av depresjon basert på ICD-10 kriteriene

• Funn: 1-års prevalens for ICD-10 depressiv episode alene 3.2 % (95 % CI 3.0-

3.5)

36

Norge

• 12 mnd prevalens 7.8 % (OSLO)

• Livstidsprevalens 17.8 %

Kringlen et al, Am J Psych 2001;158:1091-1098

• Ingen forskjell mellom Oslo og Lofoten, men mellom Oslo og Sogn og

Fjordane

Sandanger et al, Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 1999;34:570-579

Kringlen et al, Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2006;41:713-719

37

Kroniske sykdommer

• WHO studie 9.3 – 23.0 % av personer med kroniske lidelser

(Angina, Arthritt, Asthma, Diabetes) har samtidig komorbid

depresjon

• MS Livstidsprevalens ~ 50 %

• Parkinsons sykdom, MD 17 % (review 36 paper)

• Cancer, MD 38 %

Moussavi et al, Lancet, 2007

Siegert et al, BMJ, 2005

Reijnders et al, Mov Dis, 2008

Massie, JNCI Monographs, 2004

38

• Halvparten av alle

som er deprimerte

søker ikke lege.

• Halvparten av de

som søker lege

presenterer seg med

somatiske plager.

• Mange forblir

udiagnostiserte

39

Nasjonale retningslinjer, Helsedir, 2009

Depression, Nat Inst Health Clin Exc: London, 2007

Kirmayer et al, Am J Psych, 1993

Depresjon

Fatigue

40

Fatigue in multiple sclerosis and its relationship to

depression and neurological disability Bakshi et al, Multiple Sclerosis 2000.

• Fatigue Severity Scale (FSS),

Hamilton

Depression Inventory (HDI), Beck

Depression Inventory (BDI).

• Signifikant mer depresjon blant

MSFatigue enn non Fatigue

(P=0.005 for HDI og P=0.03 for BDI).

Moderat positivt korrelert.

• 46 % av MS pasienter klassifisert

som ikke depressive hadde

signifikant fatigue

41

Fatigue and Psychiatric Morbidity Among Hodgkin’s

Disease Survivors Loge at al, J Pain Symptom Manage, 2000.

• Fatigue Questionnaire (FQ), Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS)

• N=421

• Korrelasjon HADS angst dimensjon mot MF, PF og TF – r. 0.38, 0.40, 0.44

• Korrelasjon HADS depr dimensjon mot MF, PF og TF – r. 0.39, 0.46, 0.49

• Konklusjon: Fatigue og psykologisk stress er separate fenomen, men fatigue er også

assosiert med økt score innen angst og depresjon

42

Is fatigue an independent and persistent symptom in patients

with Parkinson disease? Alves et al, Neurology 2004;63:1908-1911

• FSS, BDI, Montgomery and Aasberg Depression Rating Scale (MADRS),

Excessive Daytime Sleepiness (EDS).

• N=233, prospektivt 8 år, målinger baseline, 4 år, 8 år.

• Logistisk regresjon fant fatigue signifikant relatert til høyere score i MADRS

(P<0.001), BDI (P<0.01), EDS (P<0.05).

• Trinn 2: Eksklusjon MADRS score > 19 og BDI > 18.

• Fatigue hyppig forekommende (32.1 % baseline – 38.9 % 8 år)

• Fatigue relatert til depresjon, men kan ikke forklares av denne komorbiditet

alene.

43

Finnes det biologiske holdepunkter for en

sammenheng/forskjell mellom depresjon og

fatigue?

• Kortikotropin og CNS respons

på stress

• Lavere nivåer av CRH sett

ved fatigue, høyere ved

depresjon.

• Sirkulerende cytokiner (IL-1,

IL-6, TNF-α) assosiert til

både depresjon og fatigue

(sykdomsrepons)

44

Swain, Clin Sci, 2000

Er det sammenheng mellom tidligere psykiske

symptomer og fatigue?

• Loge et al, J Pain Symptom Manage, 2000, fant ingen

signifikant assosiasjon mellom psykiatriske symptomer

før diagnostisering av Hodkin’s sykdom, psykiatriske

symptomer under behandling og utvikling av kronisk

fatigue

• Friedman et al, Mov Dis, 2001, i en 9 årig prospektiv

oppfølging av PD pasienter ingen prediktiv verdi av

depresjon på fatigue (eller motsatt). Sykdomsforløp av

størst betydning.

45

Depresjon og fatigue i kombinasjon,

betydning?

• Fatigue og depresjon i kombinasjon har større negativ innflytelse på

både fysiske, sosiale og arbeidsmessige aspekter enn dersom de

opptrer alene Cairns et al, 2005

46

Dersom A B

Behandling A B

47

Vil behandling for depresjon også bidra til redusert

fatigue?

48

Effect of paroxetine hydrochloride (Paxil®) on fatigue and

depression in breast cancer patients receiving chemotherapy Roscoe et al, Breast Cancer Res Treat 2005.

N=94

Dobbel-blind randomisert til enten 20 mg paroxetine p.o dagl (n=44) eller placebo

(n=50).

Paroxetine mer effektiv enn placebo i forhold til reduksjon av depressive

symptomer under kjemoterapi

Ingen effekt på reduksjon av fatigue

49

Differential Effects of Paroxetine on Fatigue and

Depression: A randomized, Double-Blind Trial Morrow et al, J Clin Oncol 2003.

N=549

Randomisert til 20 mg paroxetine p.o daglig (n=244) eller placebo (n=235) i 8 uker

Etter 8 uker signifikant forskjell i depresjonsnivå (P<0.01) mellom behandlings og

Placebogruppe (høyere score i sistnevnte).

Ingen forskjell i fatigue score

50

51

Minton et al, Cochrane Syst Rev, 2008

Mål: Å undersøke betydningen av kronisk fatigue for generell og sykdomsspesifikk

helserelatert livskvalitet.

Metode: Sammenlignende analyse av IBD pasienter med kronisk fatigue og ikke-kronisk

fatigue mot livskvalitetsscore i SF-36 og N-IBDQ

52

Funn

• 6/8 SF-36 dimensjoner

redusert ved UC

• 5/8 dimensjoner i CD

• Betydning mest uttalt i

RP, RE og GH

• Minst effekt i MH (kun

UC-CF)

53

54

• 89/140 pasienter tilfredsstilte kriteriet for remisjon

• <4 SCDAI (CD) eller <3 SCCAI (UC) + ikke bruk av steroider.

55

Hva kan helsepersonell gjøre

1 • Gjennomgå sykehistorien på nytt

• Ekskludere minimalt aktiv sykdom

(endoskopi, røntgen, fecal-test og

blodprøver)

• Stoppe behandling med fatigue

induserende medikamenter (Thiopuriner

(Imurel), CNS - depressiva

56

2 • Ved tegn til aktiv sykdom:

– Sikre etterlevelse (adherence/compliance)

– Øke medisinsk behandling, endre terapi

– Vurdere kirurgi

57

• Utelukke anemi eller jernmangel

• Transfundere blod ved hb < 8g/dl

• Jernbehandling

• Evt erytropoietinbehandling

58

• Utelukke mangeltilstander

• Ernæringsfysiolog

• Måle og substituere Vitamin B12, Vitamin D,

Zinc, Magnesium, Selenium,

59

3 • Utelukke andre komorbide tilstander:

1. Endokrine: hypothyreose, hypoadrenal,

hypogonadisme (menn), diabetes

2. Nyre, hjerte, respirasjons/lever dysfunksjon.

3. Nevrologi: Demens, myastenia gravis,

multippel sclerose

4. Autoimmune: PSC/hepatitt, Lupus, cøliaki

5. Okkult infeksjon: EBV, CMV, Viral hepatitt,

Tuberkulose

60

4 • Ekskluder psykisk komorbiditet

(spesielt stemningsforstyrrelser)

• Vurdere antidepressiv terapi (SSRI)

• Psykoterapi evt. andre

behandlingsformer

61

5 • Ekskludere dårlig søvnkvalitet

• Polysomnografi

• Behandle funksjonelle lidelser

• Gi råd om søvnhygiene

• Henvise søvnterapeut

62

6 • Livsstilsråd:

• Lavintensitetstrening

• Begrense alkohol, koffein eller annen

stimulantia

• Stress eller avspenningsterapi

63

Hva kan pasienten gjøre

• Planlegg aktiviteter. Fordel energien. De

viktigste ting først.

• Ta et skritt av gangen: Gjør det som er

realistisk å oppnå.

• Ikke føle skyld og aksepter dagsform.

• Dagbok over daglige symptomer –

– enklere å tilrettelegge for helsepersonell og

pasienten selv ved å gjenkjenne mønster.

64

• Oppretthold et sosiale liv.

• Lett trening, selv gåtur i frisk luft kan ha en

effekt for noen.

• Diskuter symptomene med oss!!

65

Hva kan FORSKNINGEN gjøre

• Lete etter flere prediktorer.

• Teste anti-cytokin terapi

• Teste alternative behandlingsmetoder

modafinil, justering av veksthormon etc.

• Teste betydning av vitaminsubstitusjon, sollys

etc

66