fasciculo 18:Maquetación 1 - scaic.cat · múltiple i que son atòpics (rinitis o asma bronquial). En ocasions poden presentar reacció per la ingesta d’aliments contaminats per

Capítol 18

PROTOCOLS D’ESTUDI D’AL·LÈRGIA A FÀRMACSPROTOCOLS D’ESTUDI D’AL·LÈRGIA A FÀRMACS

Capítol 18

Aquesta obra es presenta com un servei a la professió mèdica. El contingut de lamateixa reflexa opinions, criteris, conclusions i/o troballes dels seus autors/es, les

quals no tenen perquè coincidir amb les de GlaxoSmithKline.

Octubre 2011

fasciculo 18:Maquetación 1 22/03/12 11:00 Página 1

Comitè d’Al·lèrgia a Fàrmacs 2007- 2011

Autors

Pere GaigHospital Universitari de Tarragona Joan XXIII. IISPV.

Mercè CorominasHospital Universitari de Bellvitge. IDIBELL. L’Hospitalet de Llobregat.

Remei GuspiHospital de Tortosa Verge de la Cinta. IISPV.

Pilar García-OrtegaHospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona.

Mª Teresa CerdàHospital Universitari Josep Trueta. Girona.

Mª Teresa GinerHospital Sant Joan de Deu. Esplugues de Llobregat.

Olga EstesoHospital Universitari Joan XXIII. Tarragona.

Depósito Legal: M-???????????


3

Capítol 18 PROTOCOLS D’ESTUDI D’AL·LÈRGIAA FÀRMACS

Pere Gaig, Mercè Corominas, Remei Guspí, Pilar García-Ortega,Mª Teresa Cerdà, Mª Teresa Giner, Olga Esteso.

INTRODUCCIÓ

Els antiinflamatoris no esteroïdals (AINE) son un grup heterogeni de fàrmacs, que pertanyen a dife-rents grups químics, i que tenen efectes antiinflamatoris, analgèsics, antipirètics i alguns d’ells inhibi-toris de la funció plaquetària. El mecanisme d’acció comú és la inhibició de l’ ciclooxigenasa (COX).Es poden classificar en funció de la seva estructura química (taula 1) i de la seva capacitat inhibitòriaselectiva dels isoenzims COX-1/COX-2 (taula 2).

Taula 1. Classificació dels AINE segons la seva estructura química

1- Salicilats: àcid acetilsalicílic, acetilsalicilat de lisina, cloxinat de lisina, salsalat*, diflunisal, àcid salicílic, salicilat de dietilamina, salicilat de metil, salicilat de trolamina

2- Derivats indolacètics: indometacina, sulindac, tolmetina, benzidamina.3- Derivats arilacètics: ketorolac, diclofenac, aceclofenac4- Derivats arilpropiònics: ibuprofèn, ketoprofèn, dexketoprofèn, naproxèn, enoprofèn,

mabuprofèn, piketoprofèn5- Oxicams: meloxicam, piroxicam, tenoxicam, lornoxicam6- Pirazolones: dipirona (metamizol), propifenazona, fenilbutazona 7- Fenamats (derivats antranílics): àcid meclofenàmic, ácid mefenámic, àcid niflúmic,

isonixina, etofenamat 8- Derivads para-aminofenol: paracetamol (acetaminofen)9- Coxibs: celecoxib, rofecoxib*, etoricoxib, valdecoxib, parecoxib, lumiracoxib10- Varis: nabumetona, nimesulide*

* Retirats del mercat.

Taula 2. Classificació dels AINE en funció del seu poder d’inhibició de la COX-1 i la COX-2

INHIBIDORS POTENTS DE LA COX-1 i COX-2Àcid acetilsalicílic, piroxicam, indometacina, sulindac, tolmetina, ibuprofèn, naproxèn, àcidmefenàmic, ketoprofèn, diclofenac, nabumetona*

INHIBIDORS FEBLES DE LA COX 1 i COX 2Paracetamol, salsalat**

INHIBIDORS SELECTIUS DE LA COX 2Rofecoxib**, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, valdecoxib, parecoxib

* En ocasions és considerat un inhibidor preferentment de la COX-2. **Retirats del mercat.


REACCIONS ADVERSES A AINE

Els efectes adversos més comuns són de tipus digestiu (irritació gàstrica, nàusees, vòmits, úlcera gàstricao duodenal), neurològic (tinnitus, sordesa, vertígens), discràsies sanguínies, hepatotoxicitat i nefroto-xicitat.

REACCIONS D’HIPERSENSIBILITAT (HS) A AINE

D’acord amb la nomenclatura proposada pel Comitè de Nomenclatura de la WAO (World AllergyOrganization) es poden distingir els següents tipus de reaccions d’HS1:

I. HS AL·LÈRGICA.- si les reaccions son mediades per un mecanisme immunitari.

A- Reaccions immediates (mediades per IgE). S’inicien immediatament o vàries hores després de l’ad-ministració del fàrmac.

- Urticària i/o angioedema. S’ha descrit amb pirazolones2, paracetamol3 i àcid acetilsalicílic (AAS)4. - Anafilaxi al·lèrgica. S’ha descrit amb molts AINE1, incloent coxibs5, però és més freqüent amb les

pirazolones (que en un 18 a 30% d’ocasions les reaccions d’HS que ocasionen es manifesten enforma de shock anafilàctic4-6), ibuprofèn, diclofenac, paracetamol i glafenina (retirat del mercat)7.

B- Reaccions retardades. Comencen 24 hores, o més, després de l’exposició al fàrmac i poden expres-sar-se com a malalties òrgan-especifiques o multisistèmiques. En funció de l’òrgan afectat: PELL:

- Erupcions maculopapulars. Son unes de les manifestacions més freqüents de les reaccions d’HS re-tardada.

- Exantema fixe medicamentós (EFM). Consisteix en l’aparició de màcules eritematoses sempre en lamateixa localització anatòmica cada cop que es pren el medicament. Els AINE son un dels principalscausants d’aquesta entitat. S’ha descrit amb pirazolones, piroxicam, fenilbutazona, paracetamol,AAS, àcid mefenàmic, diclofenac, ibuprofèn, diflunisal, naproxèn i nimesulide8.

- Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrolisi epidèrmica tòxica (NET). Les lesions apareixen entreuna i vuit setmanes després de prendre l’AINE . La superfície de pell despresa és inferior al 10% enel SSJ i superior al 30% en la NET1. Els AINE més implicats són oxicams, fenilbutazona i oxifen-butazona9-10. Recentment també s’ha relacionat amb els coxibs (celecoxib i valdecoxib)11,12.

- Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). S’ha descrit amb celecoxib i ibu-profèn13.

- Pustulosi exantemàtica generalitzada aguda. Consisteix en una erupció de pústules estèrils sobre pelleritematosa, d’inici ràpid, que afecta la major part del cos i que s’acompanya de febre i leucocitosi.S’ha descrit amb ibuprofèn, fenilbutazona, naproxèn, AAS, celecoxib i valdecoxib1.

- Dermatitis de contacte i de fotocontacte. És més freqüent amb AINE del grup de l’àcid arilpropiònic.S’ha observat reactivitat encreuada entre fàrmacs d’estructura química similar.

PULMÓ:- Pneumonitis per HS s’ha descrit amb AAS, sulindac, ibuprofèn i naproxèn1.

4


5

1 8C a p í t o l

SISTEMA NERVIÓS CENTRAL: - Meningitis asèptica. Els AINE son els fàrmacs més freqüentment responsables de meningitis induïda

per fàrmacs. El 61% de casos produïts per ibuprofèn apareixen en pacients afectes de LES o d’unaltra malaltia del teixit connectiu14. En tots els casos s’ha d’evitar l’agent causal i els fàrmacs de lamateixa família.

RONYÓ:- Poden produir nefritis de diferents tipus, així com glomerulonefritis1,15. FETGE:- Hepatitis. És poc freqüent. És produeix en persones d’edat avançada que prenen múltiples medi-

caments. Diferents AINE han estat involucrats i poden produir una hepatitis al·lèrgica citolítica ocolestàsica1.

II- HS NO AL·LÈRGICA. També anomenada “intolerància o pseudoal·lèrgia”

- Hipersensibilitat respiratòria.- Hipersensibilitat cutània en pacients amb urticària crònica (UC) o sense UC.- Anafilaxi no al·lèrgica.

En els pacients amb reaccions d’HS no al·lèrgica de tipus respiratori o cutani, tots els AINE que inhi-beixen l’activitat de la COX-1 “in vitro” poden presentar reactivitat encreuada.La malaltia respiratòria exacerbada per AINE (MREA) és una malaltia inflamatòria eosinofílica de lamucosa respiratòria associada a crisis d’asma o de rinoconjuntivitis després de la ingesta d’AAS o altresAINE. Es pot associar a símptomes cutanis. Es caracteritza per la presència d’asma bronquial intrínseco extrínsec (moderat-greu), rinosinusitis hiperplàsica no al·lèrgica i se sol associar a poliposi nasal ianòsmia (triada ASA, síndrome de Widal o de Sampter). La tolerància prèvia fa que la primera reaccióamb un AINE passi sovint desapercebuda. La crisi d’asma provocada per un AINE en ocasions potser molt greu. Els pacients amb angioedema o UC poden presentar una exacerbació dels símptomes cutanis amb elconsum dels AINE inhibidors de la COX-1, encara que solen tolerar els inhibidors de la COX-2. També poden presentar manifestacions d’urticària o angioedema agut pacients sense història d’UCsubjacent. En aquests casos pot ser selectiva per un AINE en particular o ser extensiva a tots els inhi-bidors de la COX-116. Asero17 va seguir durant 10 anys a 280 pacients amb HS a AINE (selectiva o múltiple) i va observarque un 33% d’ells van desenvolupar UC, mentre només va ocorre en un 1% del grup control. Aquestfet es va veure tant en els casos d’HS selectiva a AAS, com en els d’HS múltiple, però no amb els se-lectius a un AINE diferent a l’AAS. Conclouen que la HS a un AINE pot precedir en anys l’inicid’una UC.S’ha descrit18 un subtipus especial d’angioedema periorbitari aïllat que afecta a nens i joves amb HSmúltiple i que son atòpics (rinitis o asma bronquial). En ocasions poden presentar reacció per la ingestad’aliments contaminats per àcars. Les reaccions anafilàctiques a AINE son típicament específiques per un AINE, però en un 4% delcasos es poden presentar en front de diferents AINE potents inhibidors de la COX-1/COX-2 no re-lacionats estructuralment19,20.

C a p í t o l 1 8


6

En la taula 3 es mostra la classificació de les reaccions d’HS a AINE en funció del temps d’inici de lareacció, manifestacions clíniques, tipus de reactivitat (simple o múltiple), les malalties de base, i el me-canisme responsable15. Alguns pacients no es categoritzen fàcilment en els diferents patrons descrits16.

Taula 3. Classificació de les reaccions d’hipersensibilitat a AAS i AINE15

Temps Manifestacions Tipus de Malaltia Mecanisme de reacció clíniques reacció subjacent suposat

AGUDA(immediata fins Rinitis, asma Reactivitat Asma, rinosinutis, Inhibició de laa varies hores encreuada pòlips nasals COX-1després del’exposició) Urticària, Reactivitat Urticària Inhibició de

angioedema encreuada crònica la COX-1

Urticària, Induïda per No (en alguns Desconegut.angioedema múltiples AINE pacients pot precedir Probablement

el desenvolupament relacionat amb lad’una UC) inhibició de la

COX-1

Urticària, Induïda per un Atopia, al·lèrgia a Mediada per angioedema, fàrmac aliments o a IgEanafilaxi fàrmacs

RETARDADA(més de 24h. Exantemes Induïda per un No Mediadadesprés de maculo o múltiples per cèl·lules Tl’exposició) papulars fàrmacs (tipus IV)

EFM Cèl·lules T

SSJ/ NET citotòxiques

Dermatitis de Cèl·lules NKcontacte ifotocontacte Altres

Pneumonitis

Meningitisasèptiques

Nefritis


C a p í t o l 1 8

7

EPIDEMIOLOGIA

La prevalença d’HS a AINE és del 10 al 20% en asmàtics adults i del 0,6 al 2,5% en la població ge-neral21,22. Els AINE constitueixen la segona causa de reaccions d’HS a fàrmacs, desprès dels antibiòticsbetalactàmics. Son responsables del 21-25% de totes les reaccions adverses a fàrmacs23.La prevalença d’HS a AAS i AINE en asmàtics adults varia en funció si el diagnòstic es fa només perhistoria clínica (2 al 4%) o després de provocació oral (14 al 29%)24. Si a l’asma bronquial s’associapoliposi nasal la prevalença augmenta fins el 25,6%25. També augmenta amb la gravetat de l’asma. El 0,3% de la població general pot presentar manifestacions cutànies per AINE26 i entre el 27% al35% de pacients afectes d’UC presenten HS als AINE27. Els AINE son el primer28 o segon grup de fàrmacs29 responsables de reaccions anafilàctiques. Les reaccions d’HS múltiple als AINE son més freqüents (76%) que les selectives (24%) i es manifestencom urticària i angioedema i en menys ocasions amb símptomes respiratoris. També la urticària oangioedema és la presentació més freqüent de la HS selectiva, seguida de l’anafilaxi. Contràriament alque es pensava l’atòpia s’associa més freqüentment a la HS múltiple30. Els AINE més implicats en les reaccions d’HS són els derivats de l’àcid propiònic (sobretot l’ibuprofèn),seguits per l’AAS i les pirazolones15. Els derivats de l’àcid propiònic i les pirazolones son els principalscausants respectivament d’HS múltiple i selectiva30.

DIAGNOSTIC

HISTORIA CLÍNICA.És bàsica, malgrat que pot confondre amb falses toleràncies (reaccions depenents de la dosi , tolerànciaprèvia, etc.) o intoleràncies (reaccions per un aliment ocult pres conjuntament amb el fàrmac). Avegades és una reacció multifactorial, i la presa d’un AINE pot afavorir reaccions amb altres fàrmacso aliments. Sempre s’ha d’interrogar sobre la tolerància posterior a altres AINE.

BIÒPSIA CUTÀNIAPot ser d’utilitat en aquells casos amb lesions dubtoses.

PROVES CUTÀNIESEl prick test és útil quan se sospita una reacció mediada per IgE. Encara que tant el prick test com lesproves intradèrmiques s’utilitzen en l'estudi diagnòstic de reaccions d’HS selectiva per pirazolones,paracetamol i diclofenac, les concentracions no estan estandarditzades.Les proves epicutànies son útils en reaccions cutànies retardades. En l’EFM s’han de realitzar en la pellque ha estat afecta. Si se sospita una dermatitis fotoal·lèrgica s’hauria de fer fotopatch. Les concentra-cions es mostren en la taula 4. Les proves cutànies mitjançant intradermoreacció amb lectura retardadapoden ser una alternativaEn les reaccions d’hipersensibilitat no al·lèrgica les proves cutànies no són d’utilitat.


8

Taula 4. Concentracions per a proves cutànies a AINE

FARMAC PATCH TEST PRICK TEST IDRConcentració31 (mg/ml)32 (mg/ml)32

(en vaselina)

AAS 2-10% - -Aceclofenac 1-10% - -Àcid Salicílic 1-2% - -Celecoxib 5-10% - -Diclofenac 1-5% 25 1-2,5Etofenamat 0,5-2% - -Fenilbutazona 1-5% 1 -Fenoprofèn 2-5% - -Flufenamic (àcid) 1-2% - -Flurbiprofèn 5% - -Ibuprofèn 5-10% 6033 -Ibuproxèn 2,5-5% - -Indometacina 1-5% 1 -Ketoprofèn 1-5% 50 1Ketorolac - 30 0,3Metamizol 10-50% 400 4-10Meloxicam 1% - -Naproxèn 2-5% - -Nimesulide 1-10 % - -Oxifenbutazona 1-5% - -Paracetamol 10 % 100 1Piketoprofèn 1-2,5% - -Piroxicam 0,5-10% 20 0,1-1Tenoxicam 1-10% - -Tiaprofènic (àcid) 1% - -Valdecoxib 1-10% - -

PROVES “IN VITRO”L’anàlisi de sang pot ser d’utilitat en el moment de la reacció per objectivar una eosinofília i també perdeterminar la triptasa sèrica en els pacients que han patit una reacció sistèmica. S’ha descrit que unareacció anafilàctica per un AINE pot ser la primera manifestació clínica d’ una mastocitosi34. La determinació d’IgE sèrica especifica no es fa de rutina i només s’han descrit positivitats en estudisexperimentals.Cada vegada hi ha més referències bibliogràfiques de la utilitat del test d’activació de basòfils (TAB)per citometria de flux , sobretot en reaccions greus. La sensibilitat en el cas de reaccions mediades perIgE a metamizol està entre el 42% i el 53% i l’especificitat entre el 85% i el 100%. A partir dels 6


9

1 8C a p í t o lC a p í t o l 1 8

mesos d’ocorreguda la reacció, disminueix la sensibilitat de la prova. Podria ser d’utilitat en pacientsque han presentat reaccions d’anafilaxi en front a un AINE concret amb proves cutànies negatives,però amb sospita clínica important de la seva implicació. En reaccions d’HS no al·lèrgica fan falta mésestudis per estandarditzar i valorar la utilitat d’aquesta prova35. Recentment De Weck ha publicat untreball demostrant la utilitat de aquesta prova en el diagnòstic d’HS no al·lèrgica a AINE en pacientsen els que no es pot realitzar una PEC. Conclou que el resultat positiu confirma el diagnòstic, però elnegatiu no l’exclou36. Altres autors son més crítics amb la utilitat d’aquesta prova en aquests tipus depacients37. En els darrers anys, s’ha proposat l’ús de dues proves que es basen en l’alliberament de LTC438 i de15-HETE (ASPI TEST ®)39 pels leucòcits de sang perifèrica, quan son incubats amb AAS.

PROVA D’EXPOSICIÓ CONTROLADA (PEC)Es la prova de referència en la majoria de casos. No està exempta de riscos. El beneficis de la informacióobtinguda amb la prova s’han de valorar en front dels riscos en cada pacient i fàrmac19,40. Es pot ferper via nasal, bronquial, oral i en casos concrets parenteral. Està indicada en pacients amb antecedentsde reacció a AAS o altres AINE i en aquells sospitosos de poder patir-la.

PEC nasalIndicacions. És útil en el diagnòstic de pacients amb sospita de reaccions a AAS o AINE amb clínicarespiratòria de vies altes o en asmes greus. És més segura i ràpida que la PEC per via bronquial o oral. Metodologia. Primer s’han de descartar alteracions anatòmiques nasals i evitar la presa de fàrmacs quepuguin afectar el resultat de la prova. Habitualment s’utilitza l’acetilsalicilat de lisina (ASL). Hi hagrups que fan servir el ketorolac. S’avaluen els resultats mitjançant la clínica, peak-flow nasal inspiratori,rinomanometria anterior activa, o millor rinometria acústica, perquè no precisa fluxos nasals òptims.Només s’administra una dosi de 80 µl d’ASL (equivalent a 16 mg de AAS) en cada fosa nasal , desprésde determinar els volums basals amb l’administració prèvia de 80 µl de SSF. També s’han de fer controlsde FEV-1 o FEM. Té una sensibilitat del 73% i una especificitat del 94%.Inconvenients. Si és negativa s’ha de completar amb una PEC oral.

PEC bronquialIndicacions. En pacients amb sospita d’asma bronquial induïda per AINE. És més segura que la PECper via oral. Té una sensibilitat del 62% i una especificitat propera al 100% respecta a la PEC oral. Metodologia. S’han d’evitar alguns fàrmacs i es precisa un FEV-1 >70%. Primer és fan controls ambla inhalació del diluent (SSF) i després és comença amb una dosi nebulitzada d’ASL (equivalent a 0,18mg de AAS) i es va doblant la dosi progressivament amb un interval de 30 minuts fins a un total de 8dosis (o passos) abans de donar la prova com negativa. Es considera positiva si hi ha una caiguda delFEV-1≥ 20%. S’han de fer controls posteriors durant 24 hores amb peak-flow.

PEC oral Es la prova de referència en el diagnòstic d’HS a AINE. S’ha de fer en un centre hospitalari i el disposard’una via endovenosa pot ser d’utilitat per administrar fluids o medicació d’emergència. Contraindicacions. Historia de reacció anafilàctica greu desencadenada per un AINE, malaltia greu,


10

embaràs, infecció respiratòria en les 4 setmanes prèvies, la presa de blocadors beta i un FEV-1 <70%o <1,5L. Premedicació. S’haurà d’evitar, si es possible els broncodilatadors inhalats (6-24h), antihistamínics orals(3 dies) y modificadors del leucotriens (1 setmana abans). Si prenen teofil·lines o corticoides no cal in-terrompre'ls, sempre que la dosi del corticoide no sigui superior a 10 mg de prednisona. La presa dedosi més altes de corticoides pot donar proves falsament negatives. Son factors de risc per presentar una reacció mes greu en la PEC oral a AAS un valor basal de FEV-1<80% del valor esperat o visites a urgències prèvies per asma. La majoria de reaccions es produeixenamb una dosi d’entre 45 i 100 mg d’AAS41.

Dosi a administrar en la PEC oral a AAS en pacients amb reaccions respiratòries (asma bronquial):Dia 1: Placebo: 3 o 4 dosi.Dia 2: AAS: 27-44-117-312 mg. Interval entre dosi de 90 minuts.En cas de risc de reacció greu es pot començar amb una dosi de 10 mg.En casos de resultat dubtós es pot donar una dosi final de 500 mg.

Dosi a administrar en la PEC oral a AAS i AINE en pacients amb manifestacions cutànies: es mostrenen la taula 5.En els casos en que se sospita una urticària induïda per AINE, la urticària hauria d’estar en remissió1 ó 2 setmanes abans, però si el pacient precisa prendre medicació, es pot donar fins a 10 mg de pred-nisona al dia. La valoració del resultat de la PEC és clínic i s’utilitzen barems que valoren el nombre defaves i la intensitat de la pruïja. S’ha de monitoritzar la funció pulmonar. Per demostrar la tolerància a altres AINE, en pacients diagnosticats d’HS selectiva a un AINE en con-cret, la PEC oral amb AAS es un primer pas segur en l’estudi al·lergològic42. S’inicia amb 62 mg i esdobla la dosi cada 3 hores. Si el pacient arriba a tolerar 650 mg es descarta la HS múltiple.No esta indicada la PEC en reaccions retardades greus (SSJ, NET, DRESS).

Taula 5. Dosi dels fàrmacs emprats en la PEC oral en pacients amb manifestacions cutànies(adaptat de19)

FARMAC Dosi mg (1er dia) Dosi mg (2on dia) Interval entre dosi (minuts)AAS 50-100 250-500 180Celecoxib 100-200 - 60Diclofenac 25-50 - 120Dipirona 50-100-250 575 120Ibuprofèn 50-100-200-400 600 120Isonixina 200-400 - 60Paracetamol 100-250-500-1000 - 60Meloxicam 7,5-7,5 - 60Parecoxib* 40 - 120*IM o EV.


PROTOCOL DIAGNÒSTICEs mostra en la figura 1 (modificat de 43). En funció de les dades de la historia clínica i de les provesrealitzades, l’estudi pot requerir fer una PEC oral amb un fàrmac alternatiu, o bé amb un AINE d’ungrup diferent. En pacients amb símptomes respiratoris es pot utilitzar la PEC nasal o bronquial.Si s’ha de fer la PEC amb més d’un AINE l’ordre d’administració dels fàrmacs i amb quin es començaràes determinarà en funció de la gravetat de la reacció, la seva implicació en la reacció, capacitat inhibi-tòria de la COX-1, tolerància espontània, malaltia subjacent i sospita d’HS selectiva. En estudis recentss’ha fet servir el següent ordre30: 1- coxib, 2-paracetamol, 3- meloxicam o altres inhibidors preferentsde la COX-2, 4- AINE inhibidor potent de la COX-1 (ibuprofèn o diclofenac segons quin sigui l’im-plicat), 5- AAS, 6- AINE sospitós.

Fig.1. Algoritme diagnòstic de la hipersensibilitat a AINE

CRITERIS DIAGNÒSTICS1.- HS SELECTIVA:

a) Pacient amb dos o més episodis amb el mateix AINE i que ha tolerat altres AINE inhibidorspotents de la COX-1/COX-2.

b) Pacient que ha presentat una reacció a un AINE i mostra proves cutànies positives suggestivesde reacció immunitària a aquest. Es pot comprovar demostrant la tolerància a altres AINE in-hibidors potents de la COX-1/COX-2.

11

1 8C a p í t o lC a p í t o l 1 8

Història clínica compatible amb reacció adversa a AINE. Classificació clínica

Reacció nosuggestiva

Reacció documentada ambmés d’un grup d’AINE

Sí

PEC fàrmacs alternatiusCOX-2 selectiuss i COX-1

de baixa potència

HS múltiple(intolerancia)

Síndromesrespiratoris

Síndromescutànis

Anafilaxia

PEC AINEimplicat

PEC inhalatoriaAAS

Proves cutànies

PEC AINE altres grup

Reacció un grup d’AINE

Negatives Positives

No tolerat Ben tolerat

Es descarta HS múltiple

HS selectiva (al•lèrgia)


12

2.- HS MÚLTIPLE (INTOLERÀNCIA ENCREUADA):a) Pacient amb MREA amb PEC a AAS positiva. b) Pacient que ha presentat reaccions amb dos o més AINE d’estructura diferent espontàniament

o després de la PEC.Hi pot haver pacients amb HS múltiple limitada en funció de la potència inhibidora de la COX-1 decada fàrmac i alguns amb HS múltiple restringida a certes famílies d’AINE, però que en toleren d’altres.Aquest grup de pacients tenen un risc més gran de ser tolerants temporals i s’haurà de valorar la relacióbenefici-risc per aconsellar-ne la seva utilització.

TRACTAMENT

EVITACIÓ DEL FÀRMAC I TRACTAMENTS ALTERNATIUSReacció d’HS selectiva.Si es demostra una reacció mediada per IgE es recomana evitar els fàrmacs amb estructura química si-milar. En la majoria de reaccions d’hipersensibilitat immunitària no mediades per IgE també s’aconsellaseguir aquesta norma.

Reacció d’HS múltiple En aquesta situació la tolerància als fàrmacs es relaciona inversament amb la seva potència inhibidorade la COX-1. S’autoritzaran analgèsics o antiinflamatoris alternatius. El paracetamol, els inhibidorspredominantment selectius de la COX-2 (meloxicam) i els coxibs es podran indicar si s’ha demostrattolerància espontània o després de la PEC (taula 6). S’ha de tenir en compte que aquesta tolerància potser dosi depenent i també que pot variar amb l’estat de control de la malaltia subjacent (asma o UC).Així, fins una tercera part dels pacients amb MREA no toleraran el paracetamol si s’administra a dosisiguals o superiors a 1 gr.Un cop fet el diagnostic d’HS a AINE s’han d’oferir al pacient fàrmacs alternatius. S’entregarà a totsels pacients un informe escrit que especifiqui els fàrmacs a evitar, els alternatius i la dosi tolerada si estracta d’altres AINE15.

Taula 6. Tolerància als diferents AINE en pacients amb HS a AINE de tipus immediat i múltiple15

MOLT ALTA* ALTA La majoria BAIXA Pocs pacientsTots els pacients (90-98%) (0-40%)

Clínica respiratòria Coxibs Paracetamol Ibuprofèn(rinitis/asma) (celecoxib (dosi<1000mg) Indometacina

parecoxib) SulindacMeloxicam Naproxèn

Salsalat Nimesulide FenoprofènTrisalicilat Meclofenamat

KetorolacClínica cutània Nous coxibs Paracetamol Etodolac(urticària/ (etoricoxib, Meloxicam Diclofenacangioedema) parecoxib) Coxibs (celecoxib Ketoprofèn

rofecoxib) FlurbiprofènPiroxicamNabumetona**Àcidmefenàmic

*Se han notificats casos aïllats d’HS. ** En moltes sèries la tolerància és alta.


C a p í t o l 1 8

13

DESSENSIBILITZACIÓ

En el cas de l’AAS es realitzen tècniques de dessensibilització consistents en l’administració de dosiscreixents d’aquest fàrmac, fins arribar a la dosi desitjada, que s’haurà de administrar a diari. Alguns au-tors, per evitar reaccions, fan pretractament amb antihistaminics-H1, montelukast o corticoides. Latolerància desapareix en 2 a 5 dies després de interrompre el tractament amb AAS. La dessensibilitzacióa AAS es universal i encreuada amb altres AINE. Es pot utilitzar en dos situacions:1- Quan el fàrmac es necessari i no hi ha alternatives vàlides, com és en el cas de l’AAS com antiagregant

plaquetari en pacients afectes de cardiopatia isquèmica o en pacients amb malalties reumàtiquescròniques.

2- Quan es busca un efecte terapèutic en el tractament de la MREA. Després de la dessensibilització aAAS, s’ha comunicat una millora del símptomes nasals i d’asma, recuperació de l’olfacte, disminuciódel nombre de polipectomies, i de visites a urgències o dels ingressos hospitalaris per asma. Tambéun augment en el temps d’aparició de recidives del pòlips i una disminució de les necessitats de cor-ticoides44-46.

Dessensibilització a AAS com antiagregant plaquetari.Està contraindicada quan el pacient te antecedents de reacció anafilàctica o molt greu per AINE. Enmoltes ocasions es tracta més d’una introducció progressiva del fàrmac que d’una verdadera dessensi-bilització. Es pot fer servir una pauta ràpida (taula 7).

Dessensibilització en altres situacions. Es fa en 2 o 3 dies amb l’administració de dosi creixents d’AASfins a arribar a una dosi de 325-650 mg. Desprès es pot seguir amb una dosi de manteniment de 80 a325 mg al dia com a tractament de la MREA.

Taula 7. Pauta de dessensibilització ràpida a AAS en pacients afectes de síndrome coronària aguda ambhipersensibilitat no al·lèrgica als AINE (modificat de 47,48)

1- Signar consentiment informat.2- Dosi: 0,1-0,3-1-3-10-25-50-100-(100*) mg. 3- Interval: 15 minuts4- Preparats: solució de 1 i 10 mg/ml. Comprimits de 100 mg.5- No pretractament (alguns autors donen antihistamínics H-1)

* Donar o no aquesta dosi en funció de la dosi final que es vulgui aconseguir.

ALTRES CONSIDERACIONS

ADDITIUS. La tartrazina (E-102) no té capacitat inhibidora de la COX49, ni reacció encreuada ambAINE. Només s’haurà d’evitar en el cas que es demostri una HS a aquest colorant azoic.

HIDROCORTISONA. Szczeklik50 va publicar un estudi en el que 3 pacients de 31 amb MREA pre-sentaven caiguda significatives del FEV-1 després d’administrar-els-hi 300 mg per via EV de succinat


14

d’hidrocortisona. Tots els pacients van tolerar metilprednisolona, dexametasona o betametasona. Méstard és va suggerir que podrien ser les sals de succinat les precipitants de les reaccions. Estudis posteriorshan demostrat que el succinat d’hidrocortisona no mostra reactivitat encreuada amb l’AAS ni ambaltres AINE51.

SALICILATS. Es consideren salicilats tots aquells compostos que son hidrolitzats “in vivo” a àcid sa-licílic. Així, ho serien l’AAS, salsalat, salicilats de colina magnesic o sòdic. No ho serien altres compostosrelacionats com la salicilamida o el diflunisal. En canvi, la tolerància depèn de la seva capacitat inhibi-dora de les COXs. El salsalat és un inhibidor dèbil, el diflunisal ho és moderat. No tenen capacitat an-tiCOX el salicilat sòdic ni la salicilamida i per tant són ben tolerats pels asmàtics sensibles a l’AAS52. L’àcid 5-amino salicílic (5-ASA o mesalazina) i la sulfasalazina, fàrmacs que s’utilitzen en el tractamentde les malalties inflamatòries intestinals estan contraindicats en els pacients amb HS als salicilats. Lesbactèries del colon transformen la sulfasalazina (Salazopyrina®) en una sulfamida (sulfapiridina) i unamolècula de 5-ASA i a la mesalazina (Claversal®) en 2 molècules de 5-ASA. Recentment s’ha publicatun cas de tolerància a 5-ASA en un pacient diagnosticat de colitis ulcerosa amb HS a AINE53.

TRIFLUSAL. És un fàrmac relacionat estructuralment amb els salicilats. S’utilitza com a antiagregantplaquetari. El mecanisme d’acció és per la inhibició irreversible de la COX plaquetària i poc de l’endo-telial. Té una potència 10 vegades més selectiva COX2/COX1 que l’AAS, però menor que la delscoxibs. En un recent estudi Fraj i col.54 van demostrar per proves d’exposició, tolerància a triflusal enels 26 pacients diagnosticats de MREA i d’HS a l’AAS. Per tant, triflusal pot ser una alternativa vàlidaen pacients asmàtics amb MREA i que precisin un antiagregant plaquetari. De totes maneres, per se-guretat, es recomana administrar la primera dosi sota supervisió mèdica abans d’administrar-lo regu-larment.

ANTITÈRMICS. Les alternatives terapèutiques en casos de precisar antitèrmics son escasses i es unproblema en els casos de pacients amb HS múltiple que tampoc toleren el paracetamol. Els corticoidesno tenen efecte antitèrmic. Es poden aconsellar mesures físiques. Els coxibs tenen efectes antitèrmics,però no estan autoritzats en nens.

COXIBS. A concentracions terapèutiques són inhibidors selectius de la COX-2. Això fa que tinguinun perfil de tolerància gàstrica superior que altres AINE, encara que s’han associat a esdevenimentscardiovasculars greus, que han limitat el seu ús. Mostren una activitat analgèsica, antiinflamatòria i an-titèrmica comparable a la dels AINE convencionals. No tenen efecte antiagregant plaquetari (al no in-hibir la síntesi del tromboxà depenent de la COX-1 i sí la de prostaciclina dependent de la COX-2),ni tampoc efecte uricosúric. S’administren per via oral. Només el parecoxib, que és un profàrmac injectable del valdecoxib, s’utilitzaper via endovenosa o intramuscular.En el cas de celecoxib i el valdecoxib, degut a la seva estructura química similar a les sulfonamides, esva considerar que haurien d’estar contraindicats en pacients amb al·lèrgia a aquestes, si be hi ha estudisque qüestionen aquesta reactivitat encreuada55.Nombrosos estudis han demostrat la bona tolerància a coxibs en pacients amb MREA. Així, cap dels259 pacients afectes de MREA als que se'ls va administrar celecoxib o rofecoxib van presentar en elcurs de l’exposició, símptomes bronquials o respiratoris56.


C a p í t o l 1 8

15

Per altra banda en pacients amb hipersensibilitat a AINE amb símptomes d’urticària o angioedema latolerància no es tan gran i varia per a cada fàrmac. La presència de reaccions positives en les PEC orales pel rofecoxib del 1,6%; valdecoxib 3,5%, etoricoxib 7,1% i celecoxib 11,2%57. Aquest percentatgesson inferiors als obtinguts amb meloxicam (15,4%).El parecoxib sembla ser un fàrmac segur en aquests pacients. Així, tots els 27 paciens amb HS a AINEamb manifestacions cutànies, respiratòries o anafilaxi, van tolerar el parecoxib per via parenteral58.

HIPERSENSIBILITAT A AINE EN PEDIATRIAÉs menys freqüent que en l’adult. La prevalença d’HS a l’AAS i AINE en nens asmàtics varia entre el1 i el 3%, si es diagnostica només per historia clínica o entre el 0 i el 14% després de PEC oral24.Afecta més a nens que a nenes i als pacients amb asma extrínsec52. La poliposi nasal es rara i si és pre-senta s’ha de descartar una fibrosi quística. En un 62% dels casos presenten manifestacions d’asma iurticària. Igual que en l’adult pot haver-hi reactivitat encreuada entre els diferents AINE.Ja s’ha comentat un subtipus especial d’angioedema periorbitari aïllat que afecta a nens i joves ambHS múltiple i que son atòpics18.En pediatria es poden utilitzar menys AINE que en adults: AAS, ibuprofèn, diclofenac, naproxèn,ketoprofèn i supositoris de morfiflumat i àcid mefànamic. En moltes ocasions el paracetamol és laúnica alternativa possible. La indicació de coxibs no està acceptada en menors de 16 anys (etoricoxib)o 18 anys (celecoxib i parecoxib) i la de meloxicam en menors de 15 anys. Com antitèrmics el paracetamol és el fàrmac de primera elecció i l’ibuprofèn és una alternativa eficaç.L’ús de AAS i metamizol no es recomanable pels seus potencials efectes adversos (síndrome de Reye ointoxicació salicílica i reaccions d’hipersensibilitat, alteracions neurològiques o hematològiques deltipus agranulocitosi respectivament). També es pot utilitzar el naproxèn encara que hi ha poca expe-riència. Les mesures físiques poden resultar d’utilitat, si be contribueixen en escassa proporció a la re-ducció de la febre59.

DERMATITIS DE CONTACTE PER AINEMalgrat el seu ús freqüent, els AINE només són responsables del 2,5% de les dermatitis al·lèrgiquesde contacte per tractaments tòpics60. El ketoprofèn es el agent causal més freqüent, provocant foto-sensibilització en moltes ocasions, seguit pel piketoprofèn i piroxicam. El diagnòstic es fa mitjançant proves epicutànies (veure taula 4) o de fotopatch, si es sospita un meca-nisme de fotosensibilitat. Al pacient amb dermatitis de contacte al·lèrgica a un AINE se l’ha d'aconsellar que eviti l'administraciósistèmica dels fàrmacs del mateix grup al qual està sensibilitzat per via tòpica, llevat que es demostritolerància en les PEC61. En canvi, la sensibilització als salicilats tòpics (àcid salicílic, salicilamida o sa-licilat de glicol) no contraindica l’administració sistèmica d'AAS62. Encara que pot haver-hi reactivitat encreuada entre AINE pertanyents a un mateix grup, no s’hancomunicat casos entre grups diferents. L’al·lèrgia de contacte al timerosal pot desencadenar reaccions de dermatitis o fotodermatitis amb l’ad-ministració sistèmica de piroxicam, perquè comparteixen un grup tiosalicílic. Aquesta reactivitat en-creuada s’ha demostrat també amb la resta d’oxicams, que es deuran evitar63. S’ha descrit urticària de contacte a la oxifenbutazona i etofenamat61.


Referències bibliogràfiques

1. Sánchez-Borges M. Clinical management of nonsteroidal anti-inflamamatory drug hypersensitivity.WAO Journal 2008; 1: 29-33.

2. Kowalski ML, Bienkiewicz B, Woszczek G, Iwaszkiewicz J, Poniatowska M. Diagnosis of pyrazolonedrug sensitivity: clinical history versus skin testing and in vitro testing. Allergy Asthma Proc 1999;20: 347–52.

3. Grant JA, Weiler JM. A report of a rare immediate reaction after of acetaminophen. Ann AllergyAsthma Immunol 2001; 87: 227-9.

4. Blanca M, Perez E, Garcia JJ, Miranda A, Terados S, Vega JM, et al. Angioedema and IgE antibodiesto aspirin: a case report. Ann Allergy 1989; 62: 295-8.

5. Levy MB, Fink JN. Anaphylaxis to celecoxib. Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 87: 72-3.

6. Himly M, Jahn-Schmid B, Pittertschatscher K, Bohle B, Grubmayr K, Ferreira F et al. IgE-mediatedimmediate-type hypersensitivity to the pyrazolone drug propyphenazone. J Allergy Clin Immunol2003; 111: 882–8.

7. van der Klauw MM, Wilson JH, Stricker B H. Drug-associated anaphylaxis: 20 years of reportingin The Netherlands (1974–1994) and review of the literature. Clin Exp Allergy 1996; 26: 1355–63.

8. Mahboob A, Saeed Haron T. Drugs causing fixed eruptions. A study of 450 cases. Int J Dermatol1998; 37: 833-8.

9. Mockenhaupt M, Kelly JP, Kaufman D, Stern RS. The risk of Stevens-Johnson syndrome and toxicepidermal necrolysis associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a multinational perspec-tive. J Rheumatol 2003; 30: 2234–40.

10. Mockenhaupt M, Viboud C, Dunant A, Naldi L, Halevy S, Bouwes Bavinck JN et al. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: assessment of medication risks with emphasison recently marketed drugs. The EuroSCAR-study. J Invest Dermatol 2008;128: 35–44.

11. Berger P, Dwyer D, Corallo CE. Toxic epidermal necrolysys after celecoxib therapy. Pharmacothe-rapy 2002; 22: 1193-5.

12. Glasser DL, Burroughs SH. Valdecoxib-induced toxic epidermal necrolysis in a patient allergic tosulfa drugs. Pharmacotherapy 2003; 23: 551-3.

16


13. Lee JH, Park HK, Heo J, Kim TO, Kim GH, Kang DH et al. Drug rash with eosinophilia andsystemic symptoms (DRESS) syndrome induced by celecoxib and antituberculosis drugs. J KoreanMed Sci 2008; 23: 521–5.

14. Casas-Rodriguez S, Manzur A, Peña C, Fernández-Viladrich P. Characteristics of meningitis causedby ibuprofen. Report of 2 cases with recurrent episodes and review of the literature. Medicine2006; 85: 214-20.

15. Kowalski ML, Makowska JS, Blanca M, Bavbek S, Bochenek G, Bousquet J, et al. Hypersensi-tivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) – classification, diagnosis and manage-ment: review of the EAACI/ENDA and GA2LEN/HANNA. Allergy 2011; 66 818-29.

16. Khan DA, Solensky R. Drug allergy. J Allergy Clin Immunol 2010; 125 (2 Suppl 2): S126-37.

17. Asero R. Intolerance to nonsteroidal anti-inflammatory drugs might precede by years the onset ofchronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 1095–8.

18. Sanchez-Borges M, Capriles-Behrens E, Caballero-Fonseca F. Hypersensitivity to non-steroidalanti-inflammatory drugs in childhood. Pediatr Allergy Immunol 2004; 15: 376–80.

19. Ortega NR, Quiralte J, Fraj J, Palacios L. Reacciones adversas a los AINE: alergia, intolerancia.En Pelaez A, Dávila IJ, editores. Tratado de alergología (tomo II). Madrid: Ergon; 2007. p. 1461-81.

20. Quiralte J, Blanco C, Castillo R et al. Intolerance to non steroidal anti-inflammatory drugs: resultsof drug challenges in 98 patients. J Allergy Clin Immunol 1996; 98: 678-85.

21. Szczeklik A, Stevenson D. Aspirin-induced asthma: Advances in pathogenesis, diagnosis and ma-nagement. J Allergy Clin Immunol. 2003; 111: 913-21.

22. Kasper L, Sladek K, Duplaga M, Bochenek G, Liebhard J, Gladysz U, Malolepszy J, Szeklik A.Prevalence of asthma with aspirin hypersensitivity in the adult population of Poland. Allergy.2003; 58: 1064-6.

23. Faich GA. Adverse drug reaction monitoring. N Engl J Med. 1986; 314: 1589-92.

24. Jenkins C, Costello J, Hodge L. Systematic review of prevalence of aspirin induced asthma andimplications for clinical practice. BMJ. 2004; 328: 434.

25. Kim JE, Kountakis SE. The prevalence of Samter’s triad in patients undergoing functional endos-copic sinus surgery. Ear Nose Throat J 2007; 86: 396–9.

17

C a p í t o l 1 8


26. Settipane RA, Constantine HP, Settipane GA. Aspirin intolerance and recurrent urticaria in normaladults and children. Epidemiology and review. Allergy 1980; 35:149–54.

27. Erbagci Z. Multiple NSAID intolerance in chronic idiopathic urticaria is correlated with delayed,pronounced and prolonged autoreactivity. J Dermatol 2004; 31: 376–82.

28. Mullins RJ. Anaphylaxis: risk factors for recurrence. Clin Exp Allergy 2003; 33: 1033– 40.

29. Cianferoni A, Novembre E, Mugnaini L, Lombardi E, Bernardini R, Pucci N et al. Clinical featuresof acute anaphylaxis in patients admitted to a university hospital: an 11-year retrospective review(1985–1996). Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 87: 27–32.

30. Doña I, Blanca-López N, Cornejo-García JA, Torres MJ, Laguna JJ, Fernández J, et al. Characte-ristics of subjects experiencing hypersensitivity to non-steroidal anti-inflammatory drugs: patternsof response. Clin Exp Allergy 2011 ; 86: 95.

31. De Groot A. Patch testing. Test concentrations and vehicles for 4350 chemicals. (3ª edición). Ac-degroot publishing, Wapserveen 2008.

32. Lobera T, Audícana MT. Apéndice de concentraciones de fármacos. En: Sociedad Española de Aler-gología e Inmunología Clínica, ed. Alergia a medicamentos. Madrid, SANED SL 2005; 283-314.

33. González de Olano D, González- Mancebo E, Gandolfo M, Menéndez A, Trujillo MJ. Flare-up–like phenomenon in a skin prick test after oral challenge with ibuprofen. J Investig Allergol ClinImmunol 2007; 17: 414-5.

34. Grenhawt M, Akkin C. Mastocytosis and allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007 ; 7: 387-92.

35. Sanz ML, Gamboa PM, Mayorga C. Basophil activation tests in the evaluation of immediate drughypersensitivity. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009; 9: 298–304.

36. De Weck AL, Sanz ML, Gamboa PM, Aberer W, Blanca M, Correia S, et al. Nonsteroidal anti-in-flammatory drug hypersensitivity syndrome. A multicenter study. I. Clinical findings and in vitrodiagnosis. J Investig Allergol Clin Immunol 2009; 19: 355-69.

37. Blanca M, Fernández TD, Aranda A, Gómez E, Mayorga C, Torres MJ. Test de activación de ba-sófilos en pacientes con reacción inmediata a antiinflamatorios no esteroideos (AINE). J InvestigAllergol Clin Immunol 2009; 19 (Suppl 3): s185.

38. Sanz ML, Gamboa P, de Weck AL. A new combined test with flowcytometric basophil activationand determination of sulfidoleukotrienes is useful for in vitro diagnosis of hypersensitivity to aspirinand other nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Int Arch Allergy Immunol 2005; 136: 58–72.

18


39. Kowalski, M.L.; Ptasinska, A.; Jedrzejczak, M.; Bienkiewicz, B.; Cieslak, M.; Grzegorczyk, J.; Pa-wliczak, R.; Dubuske, L. Aspirin-triggered 15-HETE generation in peripheral blood leukocytesis a specific and sensitive aspirin-sensitive patients identification test (ASPI TEST). Allergy 2005;60: 1139–45.

40. Nizankowska-Mogilnicka E, Bochenek G, Mastalerz L, Swiercynska M, Picado C, Scadding G, etal. EAACI/GA2LEN guideline: aspirine provocation tests for diagnosis of aspirin hypersensitivity.Allergy 2007; 62: 1111-8.

41. Hope AP, Woessner KA, Simon RA, Stevenson DD. Rational approach to aspirin dosing duringoral challenges and desensitization of patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. J AllergyClin Immunol 2009; 123: 406-10.

42. Simon RA. Diagnostic challenge and desensitization protocols for NSAID reactions. Availablefrom: http://www.uptodate.com/contents/diagnostic-challenge-and-desensitization-protocols-for-nsaid-reactions.

43. Protocolos diagnósticos de alergia a fármacos. Comité de Fármacos de la SEAIC. Madrid 2011.pp16.

44. Stevenson DD, Hankammer MA, Tathison DA. Long term ASA desensitization treatment of as-pirin sensitive asthmatic patients. Clinical outcomes studies. J Allergy Clin Immunol 1996; 98:751-8.

45. Rozsasi A, Polzehl D, Deutschle T, Smith E, Wiesmiller K, Riechelmann H et al. Long- term tre-atment with aspirin desensitization: a prospective clinical trial comparing 100 and 300 mg aspirindaily. Allergy 2008; 63: 1228–34.

46. Stevenson DD. Aspirin sensitivity and desensitization for asthma and sinusitis. Curr Allergy As-thma Rep 2009; 9: 155–63.

47. Wong JT, Nagy CS, Krinzman SJ, Maclean JA, Bloch KJ. Rapid oral challenge-desensitization forpatients with aspirin-related urticaria-angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2000; 105: 997-1001.

48. Silberman S, Neukirch-Stoop C, Steg PG. Rapid desensitization procedure for patients with aspirinhypersensitivity undergoing coronary stenting. Am J Cardiol. 2005; 95: 509-10.

49. Gerber JG, Payne NA, Oelz O, Nies AS, Oates JA. Tartrazine and the prosta glandin system. JAllergy Clin Immunol 1979; 63: 289-94.

19

C a p í t o l 1 8


20

50. Szczeklik A, Nizankowska E, Czerniawska-Mysik G, Sek S. Hydrocortisone and airlow impairmentin aspirin-induced asthma. J Allergy Clin Immunol 1985; 76: 530-6.

51. Feigenbaum BA, Stevenson DD, Simon RA. Hydrocortisone sodium succinate does not cross-reactwith aspirin in aspirin-sensitive patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 1995; 96: 545-8.

52. Porto JA. Particularidades de la intolerancia a AINE en niños. Allergol et Immunopathol 2003;31: 109-25.

53. Murphy SJ, Mayer Ll, Abreu MT. Mesalamine (5-aminosalicylic acid) therapy well tolerated inpatients with aspirin hypersensitivity and ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol 2011; 83-4.

54. Fraj J, Valero A, Vives R, Pérez I, Borja J, Izquierdo I, et al. Safety of triflusal (antiplatelet drug) inpatients with aspirin-exacerbated respiratory diseases. Allergy 2008: 63: 112–5.

55. Shapiro LE, Knowles S, Weber E, Neuman M, Shear N. Safety of celecoxib in individuals allergicto sulfonamide: a pilot study. Drug Safety 2003; 26: 187-95.

56. Sanchez-Borges M, Capriles Hulett A, Caballero-Fonseca F. Adverse reactions to selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors (coxibs). Am J Ther 2004; 494-500.

57. Sanchez-Borges M, Caballero-Fonseca F, Capriles-Hulett A. Safety of etoricoxib, a new cyclooxy-genase 2 inhibitor, in patients with nonsteroidal anti-inflamatory drug-induced urticaria and an-gioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 95: 154-8.

58. Viola M, Quarantino D, Volpetti S, Gaeta F, Romano A. Parecoxib tolerability in patients withhypersensitivity to nonsteroidal anti-inflamatory drugs. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 1189-90.

59. Castellarnau-Figueras E. Antitérmicos en pediatría. Ann Pediatr Contin 2006; 4: 115-24.

60. Gómez-Vázquez M, Fernández-Redondo V, Toribio J. Dermatitis alérgicas de contacto a trata-mientos médicos tópicos. Actas Dermosifiliogr 2003; 94: 150-4.

61. Ophaswongse S, Maibach H. Topical nonsteroidal anti-inflammatory drugs: allergic and photoa-llergic contact dermatitis and phototoxicity. Contact dermatitis 1993; 29: 57-64.

62. Barbaud A. Réactions cutanées aux médicamens topiques. Rev Prat 2000: 50: 1324-8.

63. Trujillo MJ, de Barrio M, Rodríguez A, Moreno-Zazo M, Sánchez I, Pelta R, et al. Piroxicam-in-duced photodermatitis. Cross-reactivity among oxicams. A case report. Allergol et Immunopathol2001; 29: 133-6.


C a p í t o l 1 8

21


22


C a p í t o l 1 8

23



Documents

fasciculo 18:Maquetación 1 - scaic.cat · múltiple i que son atòpics (rinitis o asma bronquial). En ocasions poden presentar reacció per la ingesta d’aliments contaminats per