Farmakovigilanca u postupku izdavanja dozvole za lek

Ivana Jović

“U susret izazovima i perspektivama: umrežavanje i komunikacija nacionalnih regulatornih tela i farmaceutske industrije”,Kragujevac, 20-21.oktobar 2017.

SADRŽAJ

Regulatorni okvir

Izdavanje prve dozvole za lek

Obnova dozvole za lek

PSUR & RMP - zahtevi RS vs EU

Regulatorni okvir u Republici Srbiji

– Zakon o lekovima i medicinskim sredstvima (Sl. glasnik RS, br. 30/2010, 107/12)

• Pravilnik o sadržaju zahteva i dokumentacije, kao i načinu dobijanja dozvole za stavljanje leka u promet (Sl. glasnik RS, br. 30/2012)

• Pravilnik o načinu prijavljivanja, prikupljanja i praćenja neželjenih reakcija na lekove (Sl. glasnik RS, br. 64/2011, 75/2017)

Postupak izdavanja prve dozvole za lek

• Podaci koji se odnose na farmakovigilancu – deo 1.8 Modula 1 CTDdosijea:

1.8.1. Sistem farmakovigilance

1.8.2. Sistem upravljanja rizikom

1.8.3. Poslednji Periodični izveštaj o bezbednosti leka (PSUR) ili izjavakojom se obrazlaže nedostavljanje PSUR-a

1.8.4. Obrazloženi predlog izmenjene dinamike predaje PSUR-a

1.8.1. Opis sistema farmakovigilance

Opis globalnog sistema farmakovigilance – prihvatljiv Summary ofPharmacovigilance System Master File (Regulation EU No 1235/2010;Directive 2010/84/EU; Comission Implementing Regulation No 520/2012,GVP module II)

uz svaki tip zahteva za izdavanje dozvole

Opis lokalnog sistema farmakovigilance - u formi Detaljnog opisa (DDPS) uskladu sa Pravilnikom o načinu prijavljivanja, prikupljanja i praćenjaneželjenih reakcija na lekove (Sl. glasnik RS, br. 64/2011, 75/2017) - Prilog 1

1.8.2. Opis sistema upravljanja rizikom

Sistem upravljanja rizikom jeste skup aktivnosti i intervencijskih mera ufarmakovigilanci koje treba da obezbede identifikaciju, karakterizaciju,prevenciju ili minimizaciju rizika pri primeni lekova, kao i procenu efikasnostitih aktivnosti i mera.

Detaljan opis sistema upravljanja rizikom podnosi se regulatornimautoritetima u formi Plana upravljanja rizikom (RMP).

1.8.2. Opis sistema upravljanja rizikom

RMP se zahteva:

• Za lek koji sadrži novu aktivnu supstancu

• Za biološki sličan lek

• Za generički lek kada je za referentni lek utvrđeno da postojibezbednosni rizik koji zahteva dodatne mere minimizacijerizika

Takođe, RMP je potrebno dostaviti ako je za postupak izdavanja dozvole za leku EU podnet RMP.

U postupku izdavanja dozvole za lek u EU od 2012. godine RMP je potrebnodostaviti uz sve zahteve za MA (marketing authorisation).

Obaveza dostavljanja zavisi od tipa zahteva

GVP module V (rev.2)

1.8.3. Poslednji PSUR ili izjava

a) Poslednji dostupan PSUR

b) Izjava kojom se obrazlaže nedostavljanje PSUR-a – često neodgovarajuća(npr. navode se obaveze dostavljanja PSUR-a nakon izdavanja dozvole)

Zahtevi ALIMS-a za adekvatnim obrazloženjem (npr. prvo izdavanje dozvole zalek ili lek je odobren u EU, ali se prema EURD listi ne zahteva izrada PSUR-a zageneričke i well-established use (WEU) lekove i sl.)

mogući zahtevi za dostavljanjemnovijeg PSUR- a (EURD lista)

1.8.4. Obrazloženi predlog izmenjene dinamike predaje PSUR-a

- Najčešće usaglašavanje dinamike sa EURD listom (risk-based approach)

Postupak obnove dozvole za lek

Potrebno je dostaviti sledeću dokumentaciju iz oblasti farmakovigilance:

Podatke o postmarketinškom praćenju bezbednosti leka (PSUR, LL, AR, SBR)za period od 4 godine i 4 meseca od datuma izdavanja prve dozvole,odnosno u slučaju naredne obnove, 5 godina od datuma zaključenjadokumentacije pri prethodnoj obnovi

RMP (potreba za dostavljanjem zavisi od tipa zahteva, kao što je navedenokod izdavanja prve dozvole)

Prihvata se AddCO

PSUR

Periodični izveštaj o bezbednosti leka (Periodic Safety Update Report, PSUR)je dokument koji sadrži sveobuhvatne informacije o bezbednosti leka koje suprikupljene u propisanom vremenskom periodu nakon stavljanja leka upromet, radi periodične procene bezbednosti leka.

Evolucija PSUR dokumenta

1995. 1996. 2001. 2003.

CIOMS II CIOMS III ICH E2C CIOMS V ICH E2C Add

1992.

Vol.9

2004.

Vol.9A

2008.

EU Good Pharmacovigilance Practices (GVP modul VII); ICH

E2C (R2)

2012.

Važeći regulatorni okvir za farmakovigilancu u R.S.

Evolucija PSUR dokumenta

Sadržaj PSUR-a(Pravilnik o načinu prijavljivanja, prikupljanja i praćenja neželjenih reakcija na lekove)

Apstrakt (Executive Summary)

1. Uvod sa osnovnim podacima o leku (Introduction)

2. Registracioni status leka u svetu (Worldwide marketing authorisation status)

3. Pregled mera preduzetih iz bezbednosnih razloga (Update of regulatory authorityor MAH actions for safety reasons) - prosleđivanje pisma zdravstvenim radnicima,odbijanje zahteva za izdavanje/obnovu dozvole za lek, povlačenje leka iz prometa,restrikcija distribucije, promena indikacionog područja itd.

4. Promene u referentnom dokumentu o leku (Changes to reference safetyinformation) - nove kontraindikacije, upozorenja, neželjena dejstva i drugo. Aktuelnireferentni dokument se obavezno prilaže u aneksu PSUR-a i prema njemu seodređuje očekivanost zabeleženih neželjenih reakcija (NR).

5. Obim izloženosti pacijenata leku (Patient exposure)

6. Prikaz individualnih slučajeva NR (Individual case histories) - ukupan brojslučajeva/NR, tabelarni prikaz NR, razvrstavanje po izvoru prijave,ozbiljnosti, očekivanosti, i dr.; posebno se opisuju slučajevi koji se izdvojekao značajni npr. ozbiljni i neočekivani.

7. Prikaz studija (Studies) – koncizne informacije u vezi sa studijamaznačajnim za bezbednost leka koje kompanija sprovodi ili je sprovela;rezultati studija publikovanih u literaturi.

8. Ostale informacije (Other information) - izostanak efikasnosti leka,informacije koje se odnose na Plan upravljanja rizikom (RMP), procenaodnosa koristi i rizika, značajne informacije o leku prikupljene nakon DLP-a.

9. Procena ukupne bezbednosti leka (Overall safety evaluation) - da li suidentifikovani novi rizici i bezbednosna pitanja i kakve se mere predlažu, analizaslučajeva koji se odnose na ranije utvrđene NR koje se intenzivno prate i zaključci,da li je izmenjen karakter ili učestalost ispoljavanja očekivanih reakcija, izdvojeni ianalizirani slučajevi interakcija leka, predoziranja, zloupotrebe, medicinskihgrešaka, primene tokom trudnoće, dojenja, kod dece, starijih, pacijenata sabolestima bubrega ili jetre. Sagledavanje informacija prikupljenih u periodu PSUR-a u svetlu kumulativnih podataka.

10. Zaključak (Conclusion) - kako su podaci prikupljeni u periodu PSUR-a uticali naodnos koristi i rizika za lek; specifične mere koje je potrebno preduzeti.

9. Procena ukupne bezbednosti leka (Overall safety evaluation) - da li suidentifikovani novi rizici i bezbednosna pitanja i kakve se mere predlažu, analizaslučajeva koji se odnose na ranije utvrđene NR koje se intenzivno prate i zaključci,da li je izmenjen karakter ili učestalost ispoljavanja očekivanih reakcija, izdvojeni ianalizirani slučajevi interakcija leka, predoziranja, zloupotrebe, medicinskihgrešaka, primene tokom trudnoće, dojenja, kod dece, starijih, pacijenata sabolestima bubrega ili jetre. Sagledavanje informacija prikupljenih u periodu PSUR-a u svetlu kumulativnih podataka.

10. Zaključak (Conclusion) - kako su podaci prikupljeni u periodu PSUR-a uticali naodnos koristi i rizika za lek; specifične mere koje je potrebno preduzeti.

Regulation EU No 1235/2010;Directive 2010/84/EU; Commission Implementing Regulation(EU) 520/2012; GVP Module VII

• modifikovana definicija PSUR-a: postmarketinška procena koristi i rizika (Periodic benefit-risk evaluation report, PBRER)

• novi format PSUR-a ima 20 tačaka – ključna razlika je dodavanje informacija o efikasnosti leka i procena odnosa koristi i rizika za svaku indikaciju, uključivanje kumulativnih podataka

• modularna struktura - povezanost sa RMP, DSUR

• PSUR nije potreban za većinu generičkih ,well-established use ihomeopatskih lekova (EURD lista)

• EURD lista - svi nosioci dozvola dostavljaju u isto vreme PSUR dokumenta prema dinamici koja je određena ovom listom (risk -based approach)

• umesto PSUR-a i drugih dokumenata u procesu obnove dozvole za lekse izrađuje Addendum to the Clinical Overview (AddCO)

Sadržaj RMP-a:Pravilnik o načinu prijavljivanja, prikupljanja i praćenja neželjenih reakcija na lekove)

Deo I

1. Bezbednosna specifikacija

identifikovani rizici

potencijalni rizici

rizici usled neposedovanja dovoljno informacija

2. Plan farmakovigilance

rutinske aktivnosti (prijavljivanje NR, PSUR)

dodatne aktivnosti (epidemiološke studije)

Deo II

3. Procena potrebe sprovođenja dodatnih mera minimizacije rizika

4. Plan minimizacije rizika ukoliko postoji potreba za sprovođenjem dodatnih mera

minimizacije rizika

RMPRegulation EU No 1235/2010;Directive 2010/84/EU; Commission Implementing Regulation(EU) 520/2012; GVP Module V

RMP potreban i za sve generičke,well-established use lekove

RMP – VII delova,I deo Product overview,IV deo – PAES, VI deo

sažetak RMP-a -objavljuju regulatorna tela,modularna struktura

Zaključak

Uticaj tipa zahteva za izdavanje dozvole za lek na sadržaj FV dokumentacijeznačajan je kod RMP dokumenta (RS i EU).

Obnova dozvole za lek – ključna razlika između zahteva RS i EU: PSUR vsAddCO.

Preduslov za dalje usaglašavanje zahteva u oblasti farmakovigilance sazahtevima EU je izmena regulatornog okvira u RS.

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Beograd, Vojvode Stepe 458

www.alims.gov.rs

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

hygia@alims.gov.rs