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December 10, 2010 1
FARMACOVIGILÂNCIAUm novo olhar sobre o setor
Claudio Pericles, MD, MBA, MSc
Ipsen Brasil & LA
2
3
Agentes removidos do mercado 2000-2010
Europe/US: risk of heart attacks and death. 2010Rosiglitazone (Avandia)
U.S.: risks of veno-occlusive disease and poor result in acute myeloid leukemia (AML)2010Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)
Europe, Australasia, and U.S.: increased cardiovascular risk2010Sibutramine (Reductil)
risk of progressive multifocal leukoencephalopathy; 2009Efalizumab (Raptiva)
risk of severe depression and suicide2009Rimonabant (Accomplia)
serious side effects, mainly liver damage2008Lumiracoxib (Prexige)
doubts over long term safety and excessive costs2007Inhaled insulin (Exubera)
increased risk of complications or death2007Aprotinin (Trasylol)
risk of cardiovascular ischemic events, including heart attack and stroke. 2007Tegaserod (Zelnorm)
U.S.: risk of heart valve damage. Still available elsewhere.2007Pergolide (Permax)
risk of hepatotoxicity2006Ximelagatran (Exanta)
U.S.: hepatotoxicity2005Pemoline (Cylert)
UK: cardiotoxicity2005Thioridazine (Melleril)
accidental overdose when administered with alcohol2005hydromorphone extended-release (Palladone)
UK: overdose dangers.2004Co-proxamol (Distalgesic)
risk of myocardial infarction2004Rofecoxib (Vioxx)
risk of fatal bronchospasm2001Rapacuronium (Raplon)
risk of rhabdomyolysis2001Cerivastatin (Baycol, Lipobay)
risk of liver failure2001Trovafloxacin (Trovan)
risk of stroke in women under 50 years of age 2000Phenylpropanolamine (Propagest, Dexatrim)
hepatotoxicity, dermatological side effects, and abuse potential.2000Amineptine (Survector)
risk of cardiac arrhythmias2000sCisapride (Propulsid)
risk of fatal complications of constipation; reintroduced 2002 on a restricted basis2000Alosetron (Lotronex)
risk of hepatotoxicity2000Troglitazone (Rezulin)
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4
Agentes removidos do mercado 1950-1999ht
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Prolonged QT interval1999Grepafloxacin (Raxar)
Arrhythmias because of interactions with other drugs1999Astemizole (Hismanal)
diversion, abuse, and overdose deaths1999Temazepam (Restoril, Euhypnos,)
Hepatotoxicity1998Tolcapone (Tasmar)
Risk of birth defects; narrow therapeutic index1990sEtretinate
dangerous interactions with other drugs1998Mibefradil (Posicor)
risk of cardiac arrhythmias; superseded by fexofenadine1998Terfenadine (Seldane, Triludan)
risk of severe hepatotoxicity1997Tolrestat (Alredase)
Phentermine remains on the market, dexfenfluramine and fenfluramine – later withdrawn as caused heart valve disorder1997Fen-phen (popular combination of
fenfluramine and phentermine)
rare but serious cases of toxic epidermal necrolysis1996Chlormezanone (Trancopal)
rare but serious hepatotoxicity.1996Alpidem (Ananxyl)
US: increased risk of hospitalization or death1993Flosequinan (Manoplax)
US: allergic reactions and cases of hemolytic anemia, 1992Temafloxacin
Prolonged QT interval1991Terodiline (Micturin)
risk of hemolytic anemia1986Nomifensine (Merital)
risk of addiction and overdose1984Methaqualone
risk of cancer and kidney disease1983Phenacetin
risk of Guillain-Barré syndrome1983Zimelidine
risk of hepatitis1982Ticrynafen
risk of lactic acidosis1978Phenformin and Buformin
risk of teratogenicity1970sDiethylstilbestrol
withdrawn after it became widely used recreationally1950s–1960sLysergic acid diethylamide (LSD)
Withdrawn because of risk of teratogenicity; returned to market for use in leprosy and multiple myeloma
1950s–1960sThalidomide
5
Farmacovigilância (FV)
Ciência e atividades relacionadas à detecção, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos ou quaisquer problemas relacionadaos àmedicamentos
OMS
Os estudos pré-comercialização são insuficientes para garantir um perfil de segurança. Relatos de eventos aversos (ADRs) podem bastar para se interpor decisão regulatória abrupta
ISoP and ISPE discussions, Philadelphia, August 2003
Pharmacoepidemiol Drug Saf 14, 665-667, 2005
Epidemiologia >> Estatística >> Lançamento >> Estatística >> Vigilância (PMS)
Foco em• Melhoria dos cuidados e segurança do paciente• Melhor entendimento do perfil risco-benefício e de subpopulações mais adequadas• Melhor comunicação médico-paciente• Uso racional e seguro de medicamentos
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Farmacovigilância (FV) – cont.
FV Pré-Comercialização é insuficiente:• Estudos clínicos lidam com pequenas amostras, “encaixotadas”, sob cuidados médicos
de alta qualidade
FV como área de tensão:• Custo para coleta e manejo (SAC >>> Central PV)• Risco ao ciclo de vida de um produto• E, nos dias atuais, controvérsias sobre privacidade, transparência, responsabilidade
Tendência atual:• Sistemas de “data mining”
– Captam interações sutis, precoces e complexas– NÃO DISPENSA a revisão do caso inicial, nem comprovações clínico-biológicas
“Aqui, Farmacovigilância só vai ser prioridade no dia em que isso ameaçar meu emprego ou
mandar gente pra cadeia.”(dito por um Diretor de Área Médica de uma BigPharma)
7
Cenário Pré-2004
“Todas as drogas têm riscos…”
Apreciação da relação risco/ benefício
FDA como agência de gerenciamento de risco
Discussões Bayesianas
Foco em sistemas PMS
Cenário Pós-2005
“Todas as drogas têm riscos!!!”
“Reguladores” múltiplos:• Advogados, Juíszes e Procuradores• ONGs• Medical Journals• Mídia leiga• Associações de consumidores• Associações de pacientes• Associações médicas
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Neoplasias secundárias
Lenalidomide
Mieloma múltiplo
Perfil de segurançabelimumab
Lupus
Teratogenia
Spina bifida
Hipospadia
ácido valpróico
Epilepsia
Segurança em longo prazo
Risco cardíaco
naltrexona+ bupropiona
Obesidade
Questionamentos FDA DEZ/2010
9
FV como Ciência & Prática em Evolução
A China se juntou ao Programa de Farmacovigilância da OMS em 1998.
Fonte: Xi Sun et al., Chinese Cochrane Centre, Nov. 2004
>500.000Uppsala Drug Monitoring Centre (UDMC)
1998-2001
900China
(1 Bilhão de habitantes)
1998-2001
Número de ADRsQuemPeríodo
10
SISTEMA Nº % Dermatológico 610 32Haematológico 527 28SNC 161 8Gastrointestinal 115 6Hepatico 44 2Respiratório 83 4Cardiovascular 98 5Endoócrino 19 1Geral 205 11Outros 54 3
ADRs 1995-2001 (Chile)
TOTAL 1916 100Sistema Chileno de FV (CENIMEF)http://www.ispch.cl/
11
ADRs 1995-2001 (Chile)
CLASSE FARMACOLÓGICA Nº %Antipsicóticos 496 36Antineoplásicos 131 9AINEs 115 8Anticonvulsantes 102 7Vacinas 77 6Antidepressivos 34 2Antibióticos 369 26Outros 73 5
TOTAL 1397 100
Sistema Chileno de FV (CENIMEF)http://www.ispch.cl/
12
CAUSALIDADE Nº %CERTA 64 4 PROVÁVEL 1000 56POSSIVEL 549 31IMPROVÁVEL 19 1CONDICIONAL 95 5INCLASSIFICÁVEL 66 4
TOTAL 1793 100
ADRs 1995-2002 (Chile)
Sistema Chileno de FV (CENIMEF)http://www.ispch.cl/
13Country
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
BotswanaGhanaSierra LeoneSudanZambiaZimbabwe
Alvo Recomendado por UMC/WHO
% do alvoem relação à
coleta de relatosde ADR
% do Alvo quanto à Coleta de Relatos de ADRs na ÁfricaRaPID Pharmacovigilance Program(as validated by Uppsala VigiFlow)
A maioria dos países opera a 1% - 5% do alvo
O3iO3i
14
Qualidade dos Relatos de Pacientes(LAREB, Netherlands, 2009)
32%
53%
15%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
Boa Média Ruim
BoaMédiaRuim
http://www.lareb.nl/kennis/signalen.asp?lg=EN
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Critérios Mínimos para um Bom Relato de ADR
Iniciais, GêneroPacienteMÍNIMOSGravidez?PacienteData, Descrição, Ongoing?EventoNomeMedicamento
Idade, Etnia, Peso, AlturaPacienteMÉDIOSTempo entre uso e ADREventoCritérios de gravidade?EventoDose, LOTEMedicamento
Co-morbidades e HPPUso prévio? Reintroduzido?MedicamentoTratamento do ADREventoFollow Up, ResultadoEventoAVANÇADOS
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Qualidade dos Relatos de Médicos(PubMed/ MedLine, 2010)
As assessed on DEC/10
33% 33% 33%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
Boa Média Ruim
BoaMédiaRuim
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O que leva a um relato de FV?
Ambiente
do caso
Tempo,
Logística
etc
Relacionamento
com produto
Gravidade
do caso
Publicidade
Do caso
Diagnóstico
do problema
Volume
de casos
ADR
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O que vai para o SAC?
Mudanças de aspecto
Mudanças de sabor
Uso fora da validade
Erros de preparo/ diluição
Alterações da embalagem e/ou lacre
Queixas pós-troca de medicamento (princípio ativo ou marca comercial)
Perda de cabelo ou reações de imapcto estético
Reações alérgicas
Falta de eficácia em medicamentos de alto custo
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ADRs & PubMed/ MedLine
Relatos de ADRs são de qualidade precária e incompletos (Agarwal VK, 2010)
Dados de segurança, mesmo quando provenientes de estudos clínicos, são insuficientes (Watanabe N, 2010)
Informações de segurança provenientes do FDA chegam à mídia leiga de maneira alterada (Yong PL, 2009)
Intervenção educacional contínua está associada à melhora da qualidade dos relatos de ADRs (Olsen S, 2007; Sevene E, 2008; Pedrós C, 2009)
É importante padronizar e utilizar uma linguagem “natural” para o relato de ADRs (Gysbers M, 2008)
Propagação de um sistema neural Bayesiano e sistemas de “data mining”(Bate A, 2007)
Metodologia e resultados da implantação de sistemas de “data mining” do tipo PEM (Prescription Event Monitoring) (Clark DW, 2006)
Sistemas on-line de relato de ADRs (Ashcroft DM, 2006)
20
Limitações das bases de dados de estudos clínicos:•Crianças, idosos e gestantes•Nefropatas, hepatopatas e co-morbidades variadas•Polimorfismos genéticos•Minorias étnicas
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
Fase I Fase II Fase III Fase IV
Dosesisoladas
Duraçãolimitada
Critérioslimitados
Voluntáriossadios
Limitações dos Estudos Clínicos
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Pré-lançamento Pós-comercialização
Qualidade
Quantidade
Planejamento de FV
Deve ser contínuo, incluindo PMS
Documentar e comunicar riscos
Buscar colaboração externa (universidade, agências…)
Atuação proativa
Faz parte das diretrizes do FDA e EU
ICH E2E at ICH6 Osaka (14 November 2003)
December 10, 2010 22
FARMACOVIGILÂNCIA:PROBLEMAS & TENDÊNCIAS
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Geração & Interpretação de Sinais: Método Tradicional
Caso(s)Suspeito(s)
Sinaispotenciais
Identificarsinais
potenciais
AvaliaçãoEstatística
ConsultarIT
ConsultarMarketing
Exposição doPaciente
IntegrarInformação
Sinal(is)Refinado(s)
Background
ConsultarLiteratura
ConsultarBase de dados
Dadoscomparativos
Ação
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Processo de Farmacovigilância
Detecção de SinaisMétodostradicionais
DataMining
Geração de Hipóteses
Refutar/Verificar
Tipo A(Baseada em mecanismo)
Tipo B(Idiossincrática)
Insight externo
EstimarIncidência
Impacto Público, Risco/ Benefício
Agir
Informar
Mudar BulaRestringir uso/
Retirar
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Problemas …Associações importantes: classificação da doença, idade, gênero, tempo de uso da medicação…
Determinação da frequência de ADRs com base na incidência acumulada de ADrs pode não ser a melhor ferramenta.
Odds ratio ≠ Relative Risk
Base de dados ampla é importante, para permitir mais interaçõesmedicamentosas (com drogas novas e antigas)
Bases de dados individuais não costumam incluir vacinas e OTC
Bases de dados são falhas em indicar CAUSALIDADE
Algumas associações de sinais refletem subopulações de pacientes
Difícil determinar “falsos positivos”: implicações éticas e legais
Para obter respostas valiosas, é importante formular adequadamente as questões, com base em dados clínicos e epidemiológicos.
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E mais problemas…O que fazer com os problemas relacionados à dispositivos?
• E.g., pó inalatório sem gás propulsor
O que fazer com o equívoco/ má administração “crônica”?
• E.g., agente biológico de dose e resposta individual variável
• E.g., medicamento popular entre médicos, mas que requer treinamento adequado
O que fazer com o “abuso” crônico, não psicotrópico?
• E.g., agente broncodilatador de meia-vida curta
O que fazer com um relato de medicamento sem marca?
• E.g., vacinas, no Brasil
• E.g, “genérico”
O que fazer com um EA pós-uso de falsificado?
O que fazer com o uso “off label” disseminado?
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Tendências em FV: Mudança de Prioridades
HOJE
(Passivo)FUTURO
(Proativo)
Gerenciamento
De Risco
Detecção de Sinais
Relatos agregados
Gerenciar casos de AEs
Gerenciamento de Risco
Detecção de Sinais
Relatos agregados
Gerenciar
Casos
Maior transparência na divulgação de dados de estudos clínicos
Uso de farmacogenômica para identificar subpopulações susceptíveis
Obrigatoriedade de estudos PMS (≠ “seeding” !)
Incentivos a braços de extensão em subpopulações especiais
Sistemas Epidemiológicos de IT
“Good Vigilance Practice” (GVP)
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Brasil: RDC 04/2009
RDC ANVISA 04/2009• Qualidade, armazenamento e prazos de relatos• Relatórios periódicos• Plano de contingência e Plano de minimização de risco• http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/dd41fc00415701b28bbb9b249cb8e0e2/far
maco4.pdf?MOD=AJPERES&useDefaultText=0&useDefaultDesc=0
MedDRA
Evento Adverso
Reação Adversa
Sinal
Plano de minimização de risco
Plano de contingência
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Métodos de Gerenciamento de RiscoEducação
• Bula (SmPC) e Orientação ao Paciente (PIL)• Materiais promocionais• Auditorias
Monitoração• Clínica, Laboratorial etc
Restrição de uso• Subpopulações especiais• Doenças concomitantes• Medicações concomitantes
Restrição à prescrição• Receituários especiais• Titulação de dose• Treinamento de médicos e farmacêuticos• Certificação de centros
Restrição a pacientes• Métodos contraceptivos• Estudos clínicos tipo PMS• Registros de pacientes/ bases de dados
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Nova Regulação em Farmacovigilância EUROPA/ EMEA
Proposta da Comissão EU, para simplificação e agilização de procedimentos
PSURs e ADRs mais simples para as drogas mais antigas
Disponível sob solicitação e/ou durantye inspeções (prazo de 7 dias para entrega)
Boa parte das empresas têm baseado seu PVMF no MHRA’s Summary of Pharmacovigilance Systems (SPS).
USA/ FDA
FV robusta e ativa
“FDA deve identificar necessidades não preenchidas quanto à segurança de medicamentos.”
FDAA, Seção 601
“FDA tem autoridade expressa para ordenar estudos de segurança - “PMS” - e requerermudanças na bula”
“Decisões acerca de segurança envolvem escrutínio variável, e diferentes pessoas, ainda que razoáveis e com significativa expertise, podem discordar.”
FDA Guidance, Drug Safety Information — FDA’s Communication to the Public
FDAA, Seções 904-915
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FDASITUAÇÃO ATUAL
Incapacidade de detectar e gerenciar problemas relativamente óbviosIncapacidade de detectar e comunicar sinaisIncapacidade de coletar a plenitude dos dados de estudos clínicos
TENDÊNCIASFDA passa a enfatizar compliance e controles internosAUDITORIAS internas, proativas, por conta das companhiasColaboração FDA/ EMEA
Criminal Enforcement & Product Liability (“Effective and Dissuasive Penalties”)• Drug Safety Failures Implicate Both The Federal Food, Drug and Cosmetic Act (GMPs, GCPs, Adulterated
Drugs) and The Health Care False Claims Act and Anti-Kickback Law• Corporate Healthcare Settlements Up to Almost $1 Billion• Criminal Exposure: Jail And Large Fines (Felony or Misdemeanor )• Civil Penalties for Individuals: Up to Tens of Millions • State Consumer Fraud
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PV Master File (PVMF)
Seções Básicas• 1) Contact details (Qualified Person and PV Central)• 2) Marketing authorizations
– All MKT authorizations worldwide– All withdrawals in the last 5 years– All safety restrictions and SmPC changes in the last 2 years.– Risk minimisations activities
• 3) Company structure and Operating Model (incl. portfolio, mergers and PV organization)• 4) PV-related CVs and Job descriptions• 5) 3rd Party Agreements• 6) Clinical Trials• 7) PV-related Compliance measures (incl. SUSARs and PSURs)• 8) PV-related computerized systems• 9) PV-related Quality Management & Assurance (incl. audit & inspection activities, plus
archiving details)
December 10, 2010 33
FARMACOVIGILÂNCIAcomo SOLUÇÃO
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Talidomida: Gerenciamento de risco
Retirada do mercado na década de 1950• Elevado índice de teratogenia, se usada durante a gravidez• Pode ocasionar trombo-embolsimo
Altos resultados de eficácia• Mieloma múltiplo• Eritema nodoso• Doença de Crohn• Eritema multiforme• LE discóide, AReumatóide, Síndr Behcet, Síndr Waldenstrom• Estomatite aftosa relacionada à AIDS• Reações enxerto-versus-hospedeiro
FDA concedeu status de “droga-órfã”
Monitoração intensiva durante tratamento• Método contraceptivo• Monitoração cardiovascular
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Clozapina – Gerenciamento de Risco
Eficácia clara na esquizofrenia
Preocupação: Discrasias sanguíneas
Método de Gerenciamento:• Envio periódico de sangue para análise• Laboratórios certificados• Resultados expressos em VERDE/ AMARELO/ VERMELHO
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Gerenciamento de risco: Rituximab (MabThera) e Infliximabe (Remicade)
Anti-TNF: • Bloqueiam citocinas inflamatórias• Eficácia clara na Artrite Reumatóide
Risco: • TNF é importante mecanismo de imunidade celular (e.g., BK)
Método de Gerenciamento:• Evitar uso em portadores de BK• RX tórax e PPD antes da prescrição• Em vários países, sistemas de registro de pacientes
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Gerenciamento de Risco: Sertindole (SERLECT)Cause of death Standaridized mortality
ratio (95% CI) Incidence rate ratios
(95% CI)
All causes 087 (0.35-1.80) 0.60(0.24-1.26)
Suicide 1.30 (0.03-7.24) 0.95 (0.02-5.79)
Suicide and open verdict
0.83(0.02-4.60) 0.060(0.01-3.54)
Cardiovascular 0.73 ((0.09-2.63) 0.50(0.06-1.85)
FIRSTRelatos de prolongamento QTc, arritmias cardíacas e morte súbitaRetirada espontânea do mercado Europeu, a despeito da boa eficácia antipsicótica
THEN…Comparative study of prolongation of the QTc interval, cardiac dysrhythmias and mortality(sertindole, risperidone and olanzepine) Wilton L, Heeley E, Pickering R, Shakir S. J Psychopharmacol.2001;15(2);120-6Estudo PEM vs dois outros antipsicóticos atípicos (olanzapina e risperidona)Estudo comparativo de risco cardiovascular
6 casos de prolongamento do intervalo QT em 462 patients (1.3%, 95% CI 0.5-2.8%).FINALLY…
Reintrodução do medicamento no mercadoPrescrição sob registro, em pacientes não cardiopatas
Gerenciamento de risco: Bosentan (TRACLEER)
Tracleer. (bosentan): antagonista do receptor da endotelinaAlta eficácia no tratamento da hipertensão pulmobnar grave (HAP).HAP tem alta morbidade e mortalidade, com reduzidas opções terapêuticas.
Riscos:•Hepatotoxicidade•Teratogenia
Gerenciamento:Testes de gravidez mensaisPacientes em Registro/ Programa de AcessoDispensação por Farmacêuticos treinadosMonitoração mensal das enzimas hepáticas (ALT e AST) e bilirrubinaMédicos prescritores especificamente capacitados (Cardio e Pneumo)Não prescrito em casos de PAH secundária (especialmente pós-uso de
Phen-Fen)
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Gerenciamento de Risco: Carvedilol
Bloqueador alfa + beta
Previamente aprovado em HAS e angina
Nova indicação: ICC grave (NYHA II & III)
Estudo: • Carvedilol in the treatment of heart failure - Interim report in 847 patients
Acharya N, Wilton LV, Shakir S. Int J Clin Pharmacol Ther.2005.43;1:1-6. • Melhora da classificação NYHA em 43% dos casos• <2.5% de deterioração clínica
Risco:• requer titulação cuidadosa
Gerenciamento: • Prescrição somente por especialista• Monitoração intensiva por 6 meses
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Referências
ICH E2E• www.ich.org
EMEA• www.emea.europa.eu
FDA• www.fda.gov
Health Industry forum• healthforum.brandeis.edu