JOHN A. YAGIELA, DDS, PhDProfessor and Chair, Division of Diagnostic and Surgical Sciences

School of DentistryProfessor of Anesthesiology, School of Medicine

University of California, Los AngelesLos Angeles, California

FRANK J. DOWD, DDS, PhDProfessor, Department of PharmacologyProfessor, Department of Oral Biology

School of DentistryCreighton University School of Medicine

Omaha, Nebraska

BARTON S. JOHNSON, DDS, MSDirector, General Practice Residency Program

Swedish Medical CenterPrivate Practice

Seattle Special Care DentistrySeattle, Washington

ANGELO J. MARIOTTI, DDS, PhDProfessor and Chair, Department of Periodontology

College of DentistryOhio State University

Columbus, Ohio

ENID A. NEIDLE, PhDProfessor Emeritus, Pharmacology, New York University

New York, New YorkFormer Assistant Executive Director, Scientifi c Affairs

American Dental AssociationChicago, Illinois

6a edição

© 2011 Elsevier Editora Ltda. Tradução autorizada do idioma inglês da edição publicada por Mosby – um selo editorial Elsevier Inc.Todos os direitos reservados e protegidos pela Lei 9.610 de 19/02/1998.Nenhuma parte deste livro, sem autorização prévia por escrito da editora, poderá ser reproduzida ou transmitida sejam quais forem os meios empregados: eletrônicos, mecânicos, fotográfi cos, gravação ou quaisquer outros.ISBN: 978-85-352-3968-3

Copyright © 2011, 2004, 1998, 1989, 1985, 1980 by Mosby, Inc., an affi liate of Elsevier Inc. All rights reserved.This edition of Pharmacology and Therapeutics for Dentistry, 6th edition by John A. Yagiela, Frank J. Dowd, Barton S. Johnson, Angelo J. Mariotti, Enid A. Neidle is published by arrangement with Mosby, Inc.ISBN: 978-0-323-05593-2

Capa Folio Design

Editoração EletrônicaRosane Guedes

Elsevier Editora Ltda.Conhecimento sem Fronteiras

Rua Sete de Setembro, nº 111 – 16º andar20050-006 – Centro – Rio de Janeiro – RJ

Rua Quintana, nº 753 – 8º andar04569-011 – Brooklin – São Paulo – SP

Serviço de Atendimento ao Cliente0800 026 53 40sac@elsevier.com.br

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NOTAO conhecimento médico está em permanente mudança. Os cuidados normais de segurança devem ser seguidos, mas, como as novas pesquisas e a experiência clínica ampliam nosso conhecimento, alterações no tratamento e terapia à base de fármacos podem ser necessárias ou apropriadas. Os leitores são aconselhados a checar informações mais atuais dos produtos, fornecidas pelos fabricantes de cada fármaco a ser administrado, para verifi car a dose recomendada, o método e a duração da administração e as contraindicações. É responsabilidade do médico, com base na experiência e contando com o conhecimento do paciente, determinar as dosagens e o melhor tratamento para cada um individualmente. Nem o editor nem o autor assumem qualquer responsabilidade por eventual dano ou perda a pessoas ou a propriedade originada por esta publicação.

O Editor

CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO-NA-FONTESINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ

F247 Farmacologia e terapêutica para dentistas / John A. Yagiela... et al. ; [tradução Denise Costa Rodrigues... et al.]. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2011. 960p. : il. ; 28 cm

Tradução de: Pharmacology and therapeutics for dentistry, 6th ed. Apêndice Inclui bibliografi a e índice ISBN 978-85-352-3968-3

1. Farmacologia dentária. I. Yagiela, John A.

11-2001. CDD: 617.6061 CDU: 616.314-085

11.04.11 12.04.11 025682

Revisão Científi ca e Tradução

REVISÃO CIENTÍFICA*

Pedro Fernandes Lara (Caps. 33 a 54, 56 e Apêndice I) Professor Doutor do Departamento de Farmacologia, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São Paulo (USP) Serviço de Radioisótopos, Hospital Benefi cência Portuguesa de São Paulo

Ricardo Martins Oliveira-Filho (Caps. 1 a 32, 55, Apêndice 2 e Índice) Professor Doutor do Departamento de Farmacologia, Instituto de Ciências Biomédicas, USP

Os revisores agradecem profundamente a colaboração dos seguintes colegas, que prestaram inestimável auxílio em questões ligadas a suas áreas de especialidade:Prof. André Massaru Martins de Oliveira, EMEF Adolpho Otto de Laet, Secretaria Municipal de Educação de São Paulo.Prof. Dr. Antonio Carlos Oliveira, Departamento de Farmacologia do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo.Prof. Dr. Bayardo Baptista Torres, Departamento de Bioquímica do Instituto de Química da Universidade de São Paulo.Prof. Dr. Edson Aparecido Liberti, Departamento de Anatomia do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo.Dr. Fábio Hideo Martins de Oliveira, Clínica de Oncologia Pélvica, Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Irmandade da

Santa Casa de Misericórdia de São Paulo.Prof. Dr. Manuel de Jesus Simões, Departamento de Morfologia da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo.Drª. Rachel Bastos Martins Cruz, Serviço de Pediatria, Hospital Geral de Guarulhos.Dr. Rogério Almeida da Silva, Serviço de Odontologia do Hospital do Servidor Público Municipal de São Paulo e Serviço de Cirurgia

e Traumatologia Buco-Maxilo-Facial do Hospital Geral de Vila Penteado de São Paulo.Dr. Tales Eduardo Laurenti, Departamento de Anestesiologia, Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo.Prof. Dr. Wothan Tavares de Lima, Departamento de Farmacologia do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo.

*Nota: A terminologia de fármacos neste texto está conforme a Lista DCB (Denominações Comuns Brasileiras) 2006 da ANVISA (publicada na Resolução da Diretoria Colegiada RDC 211/2006) até a sua última atualização disponível, RDC 11/2010. Os termos anatômicos estão de acordo com a versão atual da Nomina Anatomica Internacional, publicada em português pela Comissão de Ter-minologia Anatômica, sob os auspícios da Sociedade Brasileira de Anatomia (Terminologia Anatômica, Editora Manole, 1ª ed. 2001).

v

vi Tradução

Adriana Paulino do Nascimento (Caps. 52 e 56)Mestre em Morfologia pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)Doutora em Biologia Humana e Experimental pela UERJ

Alexandre Barboza de Lemos (Cap. 54)Mestre em Periodontia pela Universidade Veiga de Almeida (UVA)Coordenador dos Cursos de Especialização em Implantodontia da Odontoclínica Central do Exército (OCEx) e da Faculdade São Leopoldo Mandic (Campus Laranjeiras - RJ)

Aline Corrêa Abrahão (Apêndice 2)Professora substituta de Patologia Oral da Faculdade de Odontologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)Doutora em Patologia Bucal pela USP (São Paulo)

Camila Moraes Albuquerque (Cap. 44)Mestre em Odontologia pela Universidade Federal Fluminense (UFF)Professora do curso de Especialização em Implantodontia da São Leopoldo Mandic (Campus Laranjeiras - RJ)

Cibella Maymone Pontes (Cap. 46)Especialista em Pacientes Especiais pela UFRJ Especialista em Endodontia pela Marinha do Brasil

Cristiane Matsuura (Caps. 6, 12, 26 e 28)Professora Adjunta da Escola de Educação Física do ExércitoDoutora em Atividade Física e Desempenho Humano pela Universidade Gama Filho (UGF)

Danielle Resende Camisasca Barroso (Cap. 50)Professora Adjunta da Faculdade de Odontologia da UFF (Nova Friburgo – RJ)Mestre e Doutora em Patologia (Bucodental) pela UFF (Niterói – RJ)

Débora Rodrigues Fonseca (Caps. 41 e 49)Mestre em Anatomia (Ciências Morfológicas) pela UFRJCirurgiã Bucomaxilofacial do Hospital Geral do Andaraí – Rio de Janeiro

Denise Costa Rodrigues (Caps. 11, 13 e 20)Pós-Graduada em Tradução pela Universidade de Franca (Unifran)Bacharel em Tradução pela Universidade de Brasília (UnB)

Eline Barboza da Silva (Caps. 45 e Apêndice 1)Doutora e Mestre em Ciências (Microbiologia Oral) pela UFRJ e pela Universidade de Rochester (NY, EUA)Professora dos Cursos de Especialização e Atualização em Implantodontia da Faculdade São Leopoldo Mandic (Unidade Rio de Janeiro, RJ)

Fernando Kok (Caps. 1, 2, 14 e 15)Professor Livre Docente em Neurologia Infantil pela Faculdade de Medicina da USP

Gabriella da Silva Mendes (Caps. 38 a 40 e 55)Mestre em Microbiologia pela UFRJDoutoranda em Microbiologia pela UFRJ

Jeanine Salles dos Santos (Cap. 43)Mestre em Biologia Humana e Experimental (BHEx) pela UERJDoutoranda em Biologia Humana e Experimental pela UERJ

José de Assis Silva Júnior (cap. 42)Especialista em Estomatologia pela UFRJ Mestre e doutorando em Patologia pela UFF

Lua Lúcia Barreira Machado (Cap. 51)Formação em Língua Inglesa pelo Instituto Brasil Estados Unidos (IBEU)Bacharel em Letras (Português/Inglês) pela Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro

Ludmilla Silva Melo dos Passos (Cap. 32)Graduada em Fonoaudiologia pela UFRJ

Marcela Anjos Martins (Cap. 29)Graduada em Nutrição pela Uni-RioDoutoranda em Ciências – Biologia Humana e Experimental – pela UERJ

Maria Inês Corrêa Nascimento (Cap. 3)Bacharel em Letras (Tradução Bilíngue) pela Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro (PUC-Rio)

Mariana Alves de Sá Siqueira (Caps. 19 e 22)Mestre em Ciências – Pós-Graduação em Ciências Médicas (UERJ)Doutoranda em Periodontia – Faculdade de Odontologia da UERJ

Monique Bandeira Moss (Caps. 30 e 31)Doutora em Fisiopatologia Clínica e Experimental da UERJMédica Graduada pela UERJ

Natália Rodrigues Pereira (Cap. 33)Mestre em Ciências – Fisiopatologia Clínica e Experimental pela UERJDoutoranda em Ciências – Fisiopatologia Clínica e Experimental pela UERJ

Oswaldo de Castro Costa Neto (Cap. 53)Especialista em Cirurgia e Traumatologia Bucomaxilofacial pela UFRJProfessor substituto de Cirurgia Oral da UFRJ

Pedro Setti Perdigão (Caps. 8 e 10)Formação em Língua Inglesa pelo IBEUDoutorando em Farmacologia pela UFRJ

Raimundo Rodrigues Santos (Caps. 4, 23 e 24)Médico Especialista em Neurologia e NeurocirurgiaMestre em Medicina pela UERJ

Roberta Loyola Del Caro (Caps. 16 a 18)Especialista em Cirurgia e Traumatologia Bucomaxilofacial pela UFRJCirurgiã Bucomaxilofacial do Hospital Federal do Andaraí - RJ

Rodrigo Melo do Nascimento (Cap. 9)Graduado em Odontologia pela UFRJ (Cum Laude)Pós-Graduado em Radiologia pela UFRJ

Soraya Imon de Oliveira (Caps. 5, 7, 21, 25, 27, 34 a 37)Especialista em Imunopatologia e Sorodiagnóstico pela Faculdade de Medicina da UNESPDoutora em Imunologia pelo Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP)

Tatiana Ferreira Robaina (Caps. 47, 48 e Índice)Professora Substituta de Estomatologia da Faculdade de Odontologia da UFRJMestre em Patologia pela UFF

TRADUÇÃO

Colaboradores

vii

Peter W. Abel, PhD Professor, Department of Pharmacology School of Medicine Creighton University Omaha, Nebraska

Jeffrey D. Bennett, DMD Professor and Chair Department of Oral Surgery and Hospital

Dentistry School of Dentistry Indiana University Indianapolis, Indianapolis

Mark Blumenthal, BA Founder and Executive Director, American

Botanical Council Austin, Texas

Charles S. Bockman, PhD Assistant Professor, Department of

Pharmacology School of Medicine Creighton University Omaha, Nebraska

Michael T. Brennan, DDS, MHS Associate Chairman, Department of

Oral Medicine Carolina Medical Center Charlotte, North Carolina

Richard P. Cohan, DDS, MS, MBA Associate Professor Diagnostic and Emergency Services School of Dentistry University of the Pacifi c San Francisco, California

George A. Cook, PhD Professor, Department of Pharmacology University of Tennessee, Memphis Memphis, Tennessee

Stephen A. Cooper Senior Vice President, Global, Clinical,

and Medical Affairs Wyeth Consumer Healthcare Madison, New Jersey

Linsey R. Curtis, PharmD, BCOP Clinical Pharmacist University of Washington Seattle Cancer Care Alliance Seattle, Washington

Paul J. Desjardins, DMD, PhD Visiting Professor, Department of Oral Biology New Jersey Dental School University of Medicine and Dentistry of

New Jersey Newark, New Jersey Senior Vice President Global, Clinical, and Medical Affairs Wyeth Consumer Healthcare Madison, New Jersey

Xi-Qin Ding, PhD Assistant Professor, Department of

Cell Biology The University of Oklahoma Health Sciences

Center Oklahoma City, Oklahoma

Raymond A. Dionne, DDS, PhD Scientifi c Director National Institute of Nursing Research National Institutes of Health Bethesda, Maryland

Gail T. Galasko, PhD Department of Biomedical Sciences College of Medicine Florida State University Tallahassee, Florida

Gerald F. Gebhart, PhD Director, Center for Pain Research University of Pittsburgh Pittsburgh, Pennsylvania

Joseph A. Giovannitti, Jr., DMD Associate Professor, Department of

Anesthesiology School of Dental Medicine University of Pittsburgh Pittsburgh, Pennsylvania

Denis M. Grant, PhD Professor and Chair, Department of

Pharmacology and Toxicology Faculty of Medicine University of Toronto Toronto, Ontario, Canada

Karen S. Gregson, PhD Assistant Professor, Department of

Oral Biology School of Dentistry Indiana University Indianapolis, Indiana

Daniel A. Haas, DDS, PhD, FRCD(c) Associate Dean, Clinical Sciences Chapman Chair in Clinical Sciences Professor and Head of Dental

Anesthesia Faculty of Dentistry Department of Pharmacology Faculty of Medicine University of Toronto Toronto, Ontario, Canada

Marc W. Heft, DMD, PhD Professor and Director Department of Oral and Maxillofacial

Surgery and Diagnostic Sciences University of Florida Gainesville, Florida

David W. Hein, PhD Chair and Professor, Department of

Pharmacology and Toxicology School of Medicine University of Louisville Louisville, Kentucky

Elliot V. Hersh, DMD, MS, PhD Professor, Department of Oral Surgery

and Pharmacology Director, Division of Pharmacology School of Dental Medicine University of Pennsylvania Philadelphia, Pennsylvania

viii Colaboradores

Harrell E. Hurst, MS, PhD Professor, Department of Pharmacology and

Toxicology School of Medicine University of Louisville Louisville, Kentucky

William B. Jeffries, PhD Senior Associate Dean for Medical Education College of Medicine University of Vermont Burlington, Vermont

Anahid Jewett, PhD, MPH Professor, Division of Oral Biology and

Medicine School of Dentistry University of California, Los Angeles Los Angeles, California

Mo K. Kang, DDS, PhD, MS Associate Professor and Chair Section of

Endodontics School of Dentistry University of California, Los Angeles Los Angeles, California

Hyungsuk Kim, DDS, PhD Pain and Neurosensory Mechanisms Branch National Institute of Dental and Craniofacial

Research National Institutes of Health Bethesda, Maryland

Bruno Kreiner, DMD, MD, MSc Instructor, Department of Oral and

Maxillofacial Surgery School of Dental Medicine Hadassah Medical Organization The Hebrew University Jerusalem, Israel

Karl K. Kwok, PharmD Clinical Professor, Department of Pharmacy

Practice School of Pharmacy University of Washington Seattle, Washington Clinical Pharmacist-Oncology Department of Pharmacy Service University of Washington Medical Center Seattle, Washington

Rajesh V. Lalla, BDS, PhD, CCRP Assistant Professor of Oral Medicine Department of Oral Health and Diagnostic

Sciences University of Connecticut Health Center Farmington, Connecticut Attending Member of Hospital Staff Department of Dentistry John Dempsey Hospital Farmington, Connecticut

Vahn A. Lewis, PharmD, MS, PhD University of Texas Health Science Center

at Houston Dental Branch Houston, Texas

Michael D. Martin, DMD, MPH, PhD Associate Professor of Oral Medicine School of Dentistry University of Washington Seattle, Washington

Robert L. Merrill, DDS, MS Director, Graduate Orofacial Pain Clinic Department of Orofacial Pain Adjunct Professor Section of Oral Medicine and Orofacial Pain Department of Dentistry University of California, Los Angeles Los Angeles, California

John A. Molinari, PhD Professor and Chairman, Department of

Biomedical Sciences School of Dentistry University of Detroit Mercy Detroit, Michigan

Paul A. Moore, DMD, MPH, PhD Professor and Chair, Department of

Anesthesiology School of Dental Medicine University of Pittsburgh Adjunct Professor, Department of

Epidemiology Graduate School of Public Health University of Pittsburgh Pittsburgh, Pennsylvania

Michael H. Ossipov, PhD Research Professor, Department of

Pharmacology College of Medicine University of Arizona Tucson, Arizona

Thomas J. Pallasch, DDS, MS Emeritus Professor of Dentistry University of Southern California Los Angeles, California

No-Hee Park, DMD, PhD Dean, School of Dentistry University of California, Los Angeles Los Angeles, California

Michael T. Piascik, PhD Professor, Department of Pharmacology University of Kentucky College of Medicine Lexington, Kentucky

Frank Porreca, PhD Professor, Department of Pharmacology University of Arizona School of Medicine Tucson, Arizona

Morton B. Rosenberg, DMD Professor of Oral and Maxillofacial Surgery Head, Division of Anesthesia and Pain Control School of Dental Medicine Associate Professor of Anesthesia School of Medicine Tufts University Boston, Massachusetts

Mark M. Schubert, DDS, MSD Professor, Department of Oral Medicine University of Washington Director, Department of Oral Medicine Seattle Cancer Care Alliance and Fred Hutchinson Cancer Research Center Seattle, Washington

David H. Shaw, PhD Professor and Chairman Department of Oral Biology College of Dentistry University of Nebraska Medical Center Lincoln, Nebraska

Sarat Thikkurissy, DDS, MS Assistant Professor, Division of Pediatric

Dentistry College of Dentistry The Ohio State University Columbus, Ohio

Clarence L. Trummel, DDS, PhD Emeritus Professor, Department of

Periodontology School of Dental Medicine University of Connecticut Health Center Farmington, Connecticut

Yaping Tu, PhD Associate Professor, Department of

Pharmacology School of Medicine Creighton University Omaha, Nebraska

Eileen L. Watson, PhD Professor Oral Biology and Pharmacology University of Washington Seattle, Washington

Dennis W. Wolff, PhD Resident Assistant Professor Department of Pharmacology School of Medicine Creighton University Omaha, Nebraska

Prefácio

ix

COMO SE FAMILIARIZAR COM A FARMACOLOGIA

Embora a Farmacologia possa ser considerada uma ciência básica, seu propósito fi nal como ciência da saúde é aplicar os princípios básicos à prática clínica. Este livro é direcionado a estudantes de Odontologia e a profi ssionais de Odontologia, e foi projetado para atingir tal propósito. A farmacologia é importante para o cirur-gião-dentista não somente pelos fármacos prescritos ou adminis-trados em seus consultórios, mas também pelo fato de o paciente poder estar em tratamento médico com outros fármacos. Todos os fármacos podem afetar o organismo como um todo. Além disso, quando há uso de mais de um fármaco ao mesmo tempo, existe a possibilidade da ocorrência de interações medicamentosas que podem acarretar consequências adversas.

Esta obra tem o objetivo de apontar as aplicações odontológi- cas específi cas para cada classe de fármacos. Nessa informação, estão incluídos os benefícios e os riscos associados a cada cate -goria.

No estudo da farmacologia, é importante entender os fárma-cos por meio de suas classes, com base na semelhança de seus mecanismos de ação, e não como medicações isoladas. Com o conhecimento das propriedades de cada classe de fármacos e seus exemplos dentro de cada classe, pode-se direcionar o processo de aprendizagem. As informações sobre os fármacos podem, então, ser organizadas nas seguintes subcategorias. (Estas serão úteis no estudo da maioria dos fármacos.)1. Nome da classe do fármaco e exemplos2. Mecanismo de ação3. Farmacocinética4. Indicações5. Efeitos adversos6. Contraindicações7. Outras informações, incluindo interações medicamentosas8. Implicações na Odontologia

Alguns recursos podem ser úteis para o aprendizado dos no -mes dos fármacos. Os nomes comuns (genéricos) dos fármacos dentro de uma dada classe geralmente apresentam similaridades. A familiarização com uma lista de sufi xos dos nomes genéricos pode ser de valia na identifi cação individual do fármaco. Tal lista é apresentada a seguir.

SUFIXOS COMO LEMBRETES PARA CLASSES DE FÁRMACOS

SUFIXO CLASSE FARMACOLÓGICA EXEMPLO“azol” Fármaco antifúngico tipo azol

ouFármaco antibiótico/

antiparasitário

FluconazolMetronidazol

“caína” Anestésico local Lidocaína“coxibe” Inibidor de ciclo-oxigenase-2

(COX-2)Celecoxibe

“dipina” Diidropiridina, bloqueador de canais de Ca2+

Nifedipina

“ilol” ou “alol”

Bloqueador do receptor β-adrenérgico que também bloqueia o receptor α1-adrenérgico

Carvedilol, labetalol

“mabe” Anticorpo monoclonal Infl iximabe“olol” Bloqueador do receptor

β-adrenérgicoPropranolol

“ônio” ou “úrio”

Composto do amônio quaternário, que costuma ser empregado como relaxante musculoesquelético periférico competitivo

Pancurônio, atracúrio

“osina” Bloqueador do receptor α1-adrenérgico

Prazosina

“pam” ou “lam”

Benzodiazepínico que atua como ansiolítico ou sedativo/hipnótico

Diazepam, triazolam

“pril” ou “prilate”

Inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA)

Captopril, fosinoprilate

“sartana” Bloqueador do receptor de angiotensina II

Losartana

“statina” Fármaco antilipídico inibidor da HMG CoA redutase

Lovastatina

“triptana” Fármaco antienxaquecoso agonista de receptores 5-HT1B/1D da serotonina

Sumatriptana

“vir” Fármaco antiviral Aciclovir

A aplicação das informações a casos clínicos pode aumentar a retenção dos conhecimentos e a apreciação da farmacologia. Por exemplo, suponha que a um paciente odontológico tenha sido prescrita darifenacina por seu médico, para tratamento de pre-mência urinária. Deve-se saber quais fármacos como a darifena-cina são capazes de provocar xerostomia (secura de boca), e deve saber-se a razão. Portanto, é razoável supor que a xerostomia seja uma queixa provável que um paciente possa apresentar após fazer uso daquele fármaco. Além disso, também seria conveniente con-siderar os modos pelos quais o dentista pode auxiliar no alívio dos sintomas da xerostomia sem comprometer o tratamento da pre-mência urinária. Tal processo de raciocínio requer conhecimento de como esses fármacos agem, incluindo os receptores envolvidos, e quais respostas estão vinculadas a esses receptores.

Com o constante desenvolvimento de novos fármacos, de novas classes de fármacos e de novas informações sobre fármacos antigos, o cenário da farmacologia está sempre em expansão. Além disso, o crescimento de nosso conhecimento em áreas como a farmacogenética e a farmacogenômica promete trazer para a prática clínica a personalização da terapêutica medicamentosa.

Em suma, a farmacologia é uma disciplina estimulante e dinâ-mica. Este livro cobre as principais áreas da farmacologia e fornece uma base intelectual para o uso racional de fármacos.

x Prefácio

AGRADECIMENTOS

As exigências competitivas das instituições no cenário moderno das ciências da saúde tornam a elaboração de livros-texto como este, Farmacologia e Terapêutica para Dentistas, uma tarefa desa-fi adora. Neste esforço, fomos grandemente auxiliados por nossos autores colaboradores, no passado e no presente, que empregaram seu tempo e sua experiência para assegurar que as informações fornecidas aqui são precisas e atuais. Nossos agradecimentos espe-ciais ao Dr. Enid Neidle, que foi o editor principal das primeiras três edições deste livro, e ao Dr. Tom Pallasch, que faleceu pouco depois de completar suas revisões para esta edição. Também que-remos expressar nossa gratidão aos nossos familiares e colegas por sua paciência em lidar com nossas distrações e preocupações far- macológicas.

Nosso muito obrigado a diversas pessoas que fi zeram contri-buições especiais a este trabalho. Ao sr. John Dolan, Editor de Aquisições; Sr. Joslyn Dumas, Editor de Desenvolvimento; e sra. Claire Kramer, Gerente de Projetos da Elsevier, que tiveram papéis cruciais na elaboração desta edição. Queremos agradecer a Pat Dowd, Mare Akers, Jolene Winterfeld, Andrew Waters, Eliza-beth Reese, Karen Bishop, Kristen Koseluk e Leanne Tapper por seu auxílio na preparação do manuscrito.

John A. YagielaFrank J. Dowd

Barton S. JohnsonAngelo J. Mariotti

e Enid A. Neidle

Introdução

xi

A farmacologia pode ser defi nida como a ciência dos fármacos, sua preparação, seus usos e seus efeitos. O termo deriva de phar-makon, palavra grega usada para fármacos ou medicamentos, e logia, sufi xo latino tradicionalmente utilizado para designar um corpo de conhecimentos e seu estudo. Como uma disciplina orga-nizada, a farmacologia é de origem recente, mas o estudo de substâncias medicinais é tão antigo quanto a própria civilização.

HISTÓRIA

Certa vez, Sir William Osler disse: “O desejo de tomar medica-mentos é, talvez, a maior característica que distingue o homem dos animais.” Embora essa afi rmativa tenha sido infl uenciada por experimentos envolvendo autoadministração em ratos e outras espécies de laboratório, ela serve para ilustrar a relação histórica entre os fármacos e os seres humanos. O uso de produtos naturais para curar doenças e produzir alterações mentais vem desde a aurora dos tempos. O papiro de Ebers (cerca de 1550 AC), mostra mais de 700 receitas para vários distúrbios. Muitos dos ingredien-tes incorporados nessas preparações – sangue de lagarto, cabelo de virgem, excretas de moscas – são pitorescos para os padrões atuais, mas também apareciam diversos compostos hoje reconhecidos como farmacologicamente ativos. Uma lista de medicamentos populares e outros remédios que resistiram ao escrutínio científi co revela substâncias como ópio (morfi na), beladona (atropina), squill e dedaleira (digital), casca de cinchona (quinino e quini-dina), folhas de coca (cocaína) e ma huang (efedrina). O estudo empírico de derivados de plantas e produtos animais deve ter sido extenso para ter sido tão frutífero.

Entretanto, o maior obstáculo para o uso efetivo desses fár-macos era o grande número de substâncias geralmente presentes nas formulações boticárias. Por exemplo, o medicamento mais popular do século XV, a triaca, continha mais de 100 componen-tes. Aureolus Paracelsus (1493-1541) foi o primeiro a reconhecer que a mistura indiscriminada de numerosas substâncias fazia pouco mais do que diluir quaisquer compostos realmente efi cazes que pudessem estar presentes inicialmente. A atenção de Paracel-sus em agentes isolados foi refi nada por Felice Fontana (1720-1805), que deduziu com seus próprios experimentos que cada fármaco bruto contém um “princípio ativo” que, quando adminis-trado, produz um efeito característico no organismo. Um dos maiores avanços científi cos do século XIX foi o isolamento e a avaliação objetiva de tais princípios ativos.

Em 1803, um jovem farmacêutico alemão, Frederick Sertür-ner (1780-1841), extraiu o alcaloide morfi na do ópio. Essa con-quista singular não só marcou o início da química farmacêutica, como também levou a uma revolução na biologia experimental. A disponibilidade de fármacos recém-purifi cados e a padroniza-ção das preparações biológicas existentes encorajaram pioneiros como François Magendie (1783-1855) e Claude Bernard (1813-1878) a usar agentes farmacológicos como auxiliares no estudo de processos fi siológicos. O uso do curare por Bernard para a elucidação da junção neuromuscular é um exemplo do sucesso obtido com esse método. O desenvolvimento da farmacologia como uma disciplina independente foi retardado provavelmente

ao fato de os fármacos terem sido associados a várias ciências biológicas e, obviamente, considerados como ferramentas das diversas especialidades médicas.

Rudolph Buchheim (1820-1879) e Oswald Schmiedeberg (1838-1921) foram os maiores responsáveis pelo estabelecimento da farmacologia como ciência em seu pleno direito. Buchheim organizou o primeiro laboratório exclusivamente voltado para a farmacologia e se tornou o primeiro professor desta disciplina. Schmiedeberg, aluno de Buchheim, fundou o primeiro periódico científi co de farmacologia. Mais importante, com sua tutela Sch-miedeberg ajudou a disseminar a aceitação da farmacologia ao redor do mundo. Um dos protegidos de Schmiedeberg foi John Abel (1857-1938), geralmente tido como o pai da farmacologia americana.

Sendo em seus primórdios uma ciência experimental obscura, a farmacologia expandiu seus limites a tal ponto que o assunto se tornou uma importante área de estudo para todos os profi ssionais da saúde e também desperta o interesse do público leigo. Na Odontologia, o impacto da farmacologia foi formalmente reco-nhecido pela American Dental Association em 1934, com a publi-cação da primeira edição do Accepted Dental Remedies.

ESCOPO DA FARMACOLOGIA

A farmacologia é uma das poucas ciências médicas que ultrapassa a linha divisória entre o básico e a clínica. A competência da farmacologia é tão extensa que diversas subdivisões vieram a ser reconhecidas. A farmacodinâmica é o estudo da atividade biológica dos fármacos em sistemas vivos. Aqui se inclui o estudo dos meca-nismos de ação dos fármacos e dos exatos processos por eles afetados. A infl uência da estrutura química na ação do fármaco (a relação estrutura-atividade) é também objeto de estudo deste ramo da farmacologia. A farmacocinética lida com a magnitude e a evolução temporal do efeito dos fármacos, e tenta explicar estes aspectos do efeito farmacológico levando em conta a dosagem e a absorção, a distribuição e o destino das substâncias químicas nos sistemas vivos. A farmacoterapêutica é a adequada seleção do agente cujo efeito biológico em organismos vivos seja o mais apropriado para o tratamento de um estado patológico em parti-cular. Para isso, é necessário levar em consideração, entre muitos outros fatores, a dose, a duração da terapia e os efeitos adversos do tratamento com o fármaco. A prática da farmácia envolve a preparação e a distribuição dos medicamentos. Na realidade, embora atualmente os farmacêuticos raramente sejam convocados para preparar fármacos, esses profi ssionais podem atuar como uma útil fonte de informações, tanto para o clínico como para o paciente. A toxicologia é a divisão da farmacologia que trata dos venenos, das suas ações, da sua detecção, e do tratamento das intercorrências por eles produzidas. A importância da toxicologia na vida moderna é continuamente enfatizada a cada nova desco-berta de substâncias químicas nocivas no meio ambiente. Assim como diversas disciplinas da ciência e da medicina passaram por necessária evolução, áreas promissoras surgiram da união de campos nos quais os interesses se sobrepunham. Por exemplo, o estudo das interrelações entre fármacos e hereditariedade, enve-

xii Introdução

lhecimento e o sistema imunológico levou ao respectivo desen-volvimento da farmacogenética, da farmacologia geriátrica, e da imunofarmacologia. Uma última subdivisão da farmacologia, a far-macognosia, é hoje algo como uma ciência vestigial. Essencial na época em que a maioria dos fármacos derivou de plantas, ela literalmente signifi ca “conhecimento de fármacos” e lida com as características das plantas e como identifi car aquelas com ativi-dade farmacológica. Atualmente, a maioria dos fármacos é sinte-tizada quimicamente, mas a fi toquímica, especialmente a síntese de estruturas químicas complexas pelas plantas, continua sendo uma área de interesse. Por outro lado, a medicina fi toterápica passou a ganhar importância como disciplina a partir de 1994. O uso de produtos nessa área tem estimulado o interesse nos com-postos ativos de ervas medicinais, sua efi cácia clínica e suas apli-cações potenciais.

Após a descrição de como o estudo de fármacos é classifi cado, convém discutir o que signifi ca a palavra fármaco*∗. Para o farma-cologista, um fármaco é qualquer agente químico que tem efeito sobre processos relacionados com a vida. Obviamente esta defi ni-ção é ampla e não se ajusta adequadamente para muitos grupos, que defi nem o termo de forma mais restritiva para melhor apli-cá-lo a suas necessidades particulares. O terapeuta, por exemplo, considera fármacos como os agentes químicos efi cazes para o tratamento de doenças. Para o público leigo, “droga” geralmente conota uma substância que causa alterações mentais e psicológi-cas. Finalmente, agências governamentais preocupam-se com a receita derivada das taxas impostas sobre a venda de certas subs-

*Nota da Revisão Científi ca: “Fármaco” e “droga” são termos aceitos indiferenciadamente para uso acadêmico no Brasil. Pelo fato de a expressão “droga” poder ter conotação pejorativa e também ser larga-mente empregada no sentido médico-legal, optamos por usar, ao longo do texto, a palavra “fármaco”, reservando “droga” para capítulos que tratam mais especifi camente de substâncias de abuso e ilegais (p.ex. Cap. 47, Cap 51).

tâncias ou com os problemas de saúde pública associados ao seu uso. Alguns desses agentes, como o álcool e o tabaco, são legalmen- te deixados à parte, ou seja, pela lei não são considerados fármacos. Embora os farmacologistas tenham reconhecido há muito tempo esses agentes como fármacos potentes, eles estão isentados das restrições governamentais usuais e não são objeto do escrutínio normal pela U.S. Food and Drug Administration. Existem outras substâncias que também ganharam este status especial, não por acidente histórico como as mencionadas anteriormente, mas por considerações de saúde pública. Exemplos incluem o cloro e o fl úor adicionados à água de abastecimento público, e o iodo adi-cionado ao sal de cozinha. Processos judiciais envolvendo o ques-tionamento de essas medidas públicas constituírem uma forma ilegal de “medicação em massa” têm sido resolvidos nos tribunais, ao menos em parte, por meio da classifi cação desses agentes quí-micos como não fármacos legais, quando usados de maneira espe-cífi ca em benefício público.

Os fármacos discutidos neste livro compreendem quase exclusivamente apenas as substâncias com aplicação terapêutica conhecida. Ainda assim, o número de agentes para consideração é grande – alguns milhares de fármacos comercializados em múl-tiplas dosagens e, em algumas circunstâncias, em uma desconcer-tante variedade de combinações. De modo a reduzir a confusão, colocamos ênfase nos agentes individuais, modelos que represen-tam sua classe farmacológica. Com essa estratégia, pode-se mais rapidamente compreender as propriedades de agentes correlatos; ao mesmo tempo, as possíveis diferenças entre eles podem ser destacadas. Finalmente, é importante reconhecer que existem certas generalizações que se aplicam a todos os fármacos. Os princípios da ação farmacológica são tratados nos quatro primei-ros capítulos. Dominar os conceitos apresentados nesses capítulos é condição necessária para o pleno entendimento da farmacologia, para o uso racional dos agentes terapêuticos, e para a avaliação objetiva de novos fármacos.

PARTE I

Princípios de Farmacologia , 01

1 Farmacodinâmica: Mecanismos de Ação de Fármacos, 02

John A. Yagiela

2 Farmacocinética: Absorção, Distribuição e Destino dos Fármacos, 17

John A. Yagiela

3 Farmacoterapêutica: O Uso Clínico de Fármacos, 48

John A. Yagiela e Frank J. Dowd

4 Farmacogenética e Farmacogenômica, 69David W. Hein e Denis M. Grant

PARTE II

Farmacologia de Grupos de Fármacos Específi cos, 77

5 Introdução aos Fármacos que Atuam no Sistema Nervoso Autônomo, 78

Peter W. Abel e Michael T. Piascik

6 Agonistas Adrenérgicos, 91Yaping Tu, Michael T. Piascik e Peter W. Abel

7 Antagonistas Adrenérgicos, 106Michael T. Piascik e Peter W. Abel

8 Fármacos Colinérgicos, 117Frank J. Dowd

9 Fármacos Antimuscarínicos, 128Frank J. Dowd

10 Fármacos que Afetam os Receptores Nicotínicos, 135

Xi-Qin Ding

11 Introdução aos Fármacos que Atuam no Sistema Nervoso Central, 147

Vahn A. Lewis

12 Psicofarmacologia: Fármacos Antipsicóticos e Antidepressivos, 159

Vahn A. Lewis

13 Sedativos Hipnóticos, Ansiolíticos e Relaxantes Musculares de Ação Central, 185

Joseph A. Giovannitti, Jr. e Paul A. Moore

14 Anticonvulsivantes, 209Vahn A. Lewis

15 Fármacos Anti-Parkinsonianos, 227Vahn A. Lewis

16 Anestésicos Locais, 243John A. Yagiela

17 Princípios de Anestesia Geral, , 262John A. Yagiela e Daniel A. Haas

18 Agentes Utilizados em Anestesia Geral e Sedação, 276

Daniel A. Haas e John A. Yagiela

19 Introdução aos Fármacos Antinociceptivos, 294

Hyungsuk Kim e Raymond A. Dionne

20 Analgésicos Opioides e Antagonistas, 302Michael H. Ossipov, Gerald F. Gebhart e Frank Porreca

21 Analgésicos não Opioides, Anti-infl amatórios não Esteroidais e Fármacos Antirreumáticos e Antigota, 318

Elliot V. Hersh, Paul J. Desjardins, Clarence L. Trummel e Stephen A. Cooper

22 Histamina e Anti-histamínicos, 353Clarence L. Trummel

23 Fármacos para o Tratamento de Síndromes Dolorosas Orofaciais, 366

Robert L. Merrill

24 Fármacos Antiarrítmicos, 386Frank J. Dowd

25 Fármacos Utilizados no Tratamento de Insufi ciência Cardíaca, 402

Frank J. Dowd

Sumário

xiii

xiv Sumário

26 Fármacos Antianginosos, 414Eileen L. Watson e Frank J. Dowd

27 Fármacos Diuréticos, 423William B. Jeffries e Dennis W. Wolff

28 Fármacos Anti-hipertensivos, 434Frank J. Dowd e William B. Jeffries

29 Fármacos Hipolipidemiantes, 450George A. Cook

30 Fármacos Antianêmicos e Estimulantes do Sistema Hematopoético, 460

Barton S. Johnson

31 Fármacos Pró-coagulantes, Anticoagulantes e Trombolíticos, 478

Barton S. Johnson

32 Fármacos que Agem no Sistema Respiratório, 502

Karen S. Gregson, Bruno kreiner e Jeffrey D. Bennett

33 Fármacos que Atuam no Trato Gastrintestinal, 516

David H. Shaw

34 Farmacologia das Glândulas Hipófi se, Tireoide e Paratireoide, 529

Gail T. Galasko

35 Corticosteroides Suprarrenais, 540Clarence L. Trummel

36 Insulina, Hipoglicêmicos Orais e Glucagon, 549

Gail T. Galasko

37 Hormônios Esteroides da Reprodução e do Desenvolvimento Sexual, 558

Angelo J. Mariotti

38 Princípios da Terapia Antibiótica, 571Thomas J. Pallasch

39 Fármacos Antibacterianos e Antibióticos, 592

Thomas J. Pallasch

40 Agentes Antifúngicos e Antivirais, 631No-Hee Park e Mo K. Kang

41 Imunoterapia, 651John A. Yagiela e Anahid Jewett

42 Fármacos Antineoplásicos, 674Karl K. Kwok, Linsey R. Curtis e Mark M. Schubert

43 Álcoois Alifáticos, 703Frank J. Dowd

44 Agentes Anticáries, 712Sarat Thikkurissy

45 Agentes Antiplaca e Antigengivite, 724Angelo J. Mariotti

46 Antissépticos e Desinfetantes, 736John A. Molinari

PARTE III

Assuntos Especiais em Farmacologia e Terapêutica

47 Uso de Analgésicos para Controle Efi caz da Dor, 744

Paul J. Desjardins e Elliot V. Hersh

48 Controle do Medo e da Ansiedade, 751Daniel A. Haas

49 Profi laxia Antibiótica, 762Thomas J. Pallasch

50 Complicações Orais da Terapia contra o Câncer, 772

Rajesh V. Lalla, Michael T. Brennan e Mark M. Schubbert

51 Fármacos que Levam ao Abuso, 789Charles S. Bockman e Peter W. Abel

52 Toxicologia, 803Harrell E. Hurst e Michael D. Martin

53 Farmacologia Geriátrica, 822Marc W. Heft e Angelo J. Mariotti

54 Fármacos para Emergências Médicas, 830Morton B. Rosenberg

55 Prescrição Médica e Regulamentação dos Fármacos, 839

Vahn A. Lewis

56 Utilização de Ervas e Suplementos Dietéticos Fitoterápicos em Odontologia, 855

Richard P. Cohan e Mark Blumenthal

APÊNDICES

1 Interações Medicamentosas na Clínica Odontológica, 865

2 Glossário de Abreviações, 873

243 PARTE II Farmacologia de Grupos de Fármacos Específi cos

243

Anestésicos Locais JOHN A. YAGIELA

C A P Í T U L O 1 6

Anestésicos locais são agentes que bloqueiam de maneira rever-sível a condução nervosa quando aplicados em uma área cir-cunscrita do corpo. Embora numerosas substâncias de diversas estruturas químicas sejam capazes de produzir anestesia local, a maioria dos fármacos de utilidade clínica comprovada (identifi ca-dos com o sufi xo -caína) tem em comum a confi guração funda-mental do primeiro anestésico local verdadeiro, a cocaína. Durante séculos, nativos dos planaltos peruanos utilizavam as folhas da coca para prevenir a fome, aliviar a fadiga e elevar o espírito. O interesse europeu nas propriedades psicotrópicas da Erithroxylon coca levou ao isolamento da cocaína por Niemann em 1859 e ao estudo de sua farmacologia por von Anrep em 1880. Apesar de Niemann e von Anrep terem relatado a ação anestésica local da cocaína, o crédito por sua introdução na medicina pertence a Karl Koller, um médico vienense. Em 1884, Koller familiarizou-se com os efeitos fi siológicos da cocaína através de Sigmund Freud. Koller reconheceu o grande signifi cado clínico do fármaco e demonstrou seu efeito no alívio da dor em vários procedimentos oftalmológi-cos. Os benefícios da cocaína foram amplamente reconhecidos; no período de 1 ano, a anestesia local já tinha sido administrada com sucesso em diversas operações médicas e odontológicas.

O conhecimento do potencial de reações adversas da cocaína logo se seguiu à sua aceitação geral como anestésico local. Várias mortes atribuídas a cocainização aguda deram prova do baixo índice terapêutico do fármaco. A tendência ao abuso de cocaína foi dramaticamente ilustrada pela autoviciação de William Halsted, um pioneiro em bloqueio nervoso regional. Em 1892, Einhorn e associados instituíram uma pesquisa química em busca de anes-tésicos locais mais seguros e não viciantes, culminando 13 anos mais tarde com a síntese da procaína. Desde então, têm sido feitas numerosas melhorias na fabricação das soluções anestésicas locais, e muitos agentes úteis têm sido introduzidos na prática clínica. Entretanto, como nenhum fármaco é desprovido de toxicidade potencialmente grave, a pesquisa por novos e melhores agentes anestésicos locais continua.

QUÍMICA E CLASSIFICAÇÃOSão necessárias determinadas características fi sioquímicas para que um fármaco possa ser usado clinicamente como um anestésico local. Um pré-requisito é que o agente deve deprimir a condução nervosa. Como um axônio cujo conteúdo citoplasmático tenha sido completamente removido ainda pode transmitir potenciais de ação, um fármaco deve ser capaz de interagir diretamente com o axolema para exercer atividade anestésica local. Uma segunda consideração importante é que o agente deve apresentar proprie-dades lipofílicas e hidrofílicas para ser efi caz através de injeção parenteral. A solubilidade lipídica é essencial para a transposição das várias barreiras anatômicas existentes entre o fármaco admi-nistrado e seu sítio de ação, incluindo a bainha nervosa. A solubi-lidade em água assegura que, quando injetado em concentração efi caz, o fármaco não se precipite quando exposto ao líquido

intersticial. Esses requisitos impuseram limitações estruturais im -portantes aos anestésicos locais clinicamente úteis.

Relações Estrutura-AtividadeA molécula típica de um anestésico local pode ser dividida em três partes: (1) um grupo aromático, (2) uma cadeia intermediária e (3) uma terminação amina secundária ou terciária (Fig. 16-1). Todos os três componentes são determinantes importantes para a atividade anestésica local do fármaco. O resíduo aromático confere propriedades lipofílicas à molécula, enquanto o grupamento amina fornece hidrossolubilidade. A porção intermediária é signifi cativa em dois aspectos. Primeiro, ela fornece a separação espacial neces-sária entre as extremidades lipofílica e hidrofílica do anestésico local. Segundo, a ligação química entre a cadeia cen tral de hidro-carboneto e o anel aromático serve como uma base adequada para a classifi cação da maioria dos anestésicos locais em dois grupos, os ésteres (—COO—) e as amidas (—NHCO—). Essa distinção é útil porque existem diferenças acentuadas quan to à alergenicidade e ao metabolismo entre essas duas categorias de fármacos.

Pequenas modifi cações em qualquer parte da molécula do anestésico local podem afetar signifi cativamente a ação do fár ma- co. A adição de um átomo de cloro na posição orto do anel ben-zênico da procaína produz a cloroprocaína, um anestésico local lipofílico quatro vezes mais potente do que o composto original e, ainda assim, 50% menos tóxico em injeção subcutânea. A Tabela 16-1 lista diversas propriedades fi sioquímicas importantes dos anestésicos locais e mostra como elas se relacionam com a ativi-dade clínica.

Infl uência do pHEm virtude do grupamento amina substituído, a maioria dos anes-tésicos locais é composta de bases fracas, com um pKa (i.e., o logaritmo negativo da constante de ionização do ácido conjugado) na faixa entre 7,5 e 9,0. Um anestésico local proposto para injeção é geralmente preparado na forma de sal por adição de ácido clo-rídrico. Não somente a solubilidade em água é melhorada, mas também a estabilidade em meio aquoso é aumentada. Quando injetada, a solução de anestésico local acidifi cada é rapidamente neutralizada pelos sistemas tampão dos fl uidos teciduais, e uma fração da forma catiônica é convertida em base não ionizada. Como determinado pela equação de Henderson-Hasselbalch (Fig. 16-2), a porcentagem de fármaco convertida depende fundamen-talmente do pKa do anestésico local e do pH tecidual. Dado que somente a forma de base pode difundir-se rapidamente para dentro do nervo, fármacos com pKa elevado tendem a apresentar início de ação mais lento do que agentes similares com constantes de dissociação mais favoráveis. A acidez tecidual também pode impedir o desenvolvimento da anestesia local. Os produtos da infl amação podem diminuir o pH do tecido afetado e limitar a formação da base livre. O aprisionamento iônico do anestésico local no espaço extracelular retarda a instalação da anestesia local e pode tornar impossível um bloqueio nervoso efi ciente.

244 PARTE II Farmacologia de Grupos de Fármacos Específi cos

RESÍDUOAROMÁTICO

CADEIAINTERMEDIÁRIA

TERMINAÇÃOAMINA

RESÍDUOAROMÁTICO

CADEIAINTERMEDIÁRIA

TERMINAÇÃOAMINA

ÉSTERES AMIDAS

Articaína

NHCOCH

H3COOC

N

H

C3H7

CH3 CH3

S

Diclonina*

COCH2CH2H9C4O N

Prilocaína

NHCOCH N

H

C3H7

CH3CH3

Benzocaína

COOCH2CH3H2N

Bupivacaína

NHCOCH N

C4H9

CH3

CH3

Cocaína

COOCHCH2CH N

CH3

COOCH3

Mepivacaína

NHCOCH N

CH3

CH3

CH3

Tetracaína

COOCH2CH2N

H

H9C4

N

CH3

CH3

Lidocaína

NHCOCH2 N

C2H5

C2H5

CH3

CH3

Procaína

COOCH2CH2H2N N

C2H5

C2H5

FIGURA 16-1 Fórmulas estruturais de alguns anestésicos locais de uso comum. *A diclonina é uma cetona.

TABELA 16-1

Correlações Fisioquímicas da Atividade dos Anestésicos Locais

FÁRMACO

COEFICIENTE DE PARTIÇÃO OCTANOL/TAMPÃO*

POTÊNCIA ANESTÉSICA (BLOQUEIO TÔNICO)

DURAÇÃO DA ANESTESIA

PESO MOLECULAR

BLOQUEIO FÁSICO† p K a *

INÍCIO DE AÇÃO

Procaína 3 Baixa Curta 236 Moderado 8,9 ModeradoArticaína‡ 17 Moderada Moderada 284 Moderado 7,8 RápidoMepivacaína 42 Moderada Moderada 246 Moderado 7,7 RápidoPrilocaína 55 Moderada Moderada 220 Baixo 7,8 RápidoLidocaína 110 Moderada Moderada 234 Moderado 7,8 RápidoRopivacaína 186 Alta Prolongada 274 Moderado 8,1 ModeradoBupivacaína 560 Alta Prolongada 288 Alto 8,1 ModeradoTetracaína 541 Alta Prolongada 264 Moderado 8.4 Moderado

*Medidas realizadas a 36°C, exceto para prilocaína e ropivacaína, que foram extrapoladas de valores medidos a 25°C. (Dados de Strichartz GR, Sanchez V, Arthur GR, et al: Fundamental properties of local anesthetics, II: measured octanol/buffer partition coeffi cients and pKa values of clinically used drugs, Anesth Analg 71:158-170, 1990.)†Tendência relativa a causar bloqueio fásico (uso-dependente) em nervo periférico. (Dados de Courtney KR: Structure-activity relations for frequency-dependent sodium channel block in nerve by local anesthetics, J Pharmacol Exp Ther 213:114-119, 1980.)‡Dados das bulas de Septocaine with epinephrine 1:100.000 e Septocaine with epinephrine 1:200.000, New Castle, DE, Rev.05/06, Septodont.

CAPÍTULO 16 Anestésicos Locais 245

Numerosas tentativas têm sido feitas para aumentar a aneste-sia local através da infl uência do pH. Teoricamente, a alcalinização deveria aumentar a atividade anestésica local por promover a penetração no tecido e a captação pelo nervo. Muitos agentes tópicos são comercializados na forma de base para melhorar a difusão através das barreiras epiteliais. Embora tenha sido demons-trado experimentalmente que a alcalinização das soluções anesté-sicas locais imediatamente antes do uso melhora o bloqueio nervoso, considerações de ordem prática limitaram sua aplicação clínica de rotina. Mesmo assim, o líquido extracelular apresenta, na maioria das vezes, capacidade tampão sufi ciente para corrigir diferenças no pH da solução anestésica logo após a injeção.

Uma estratégia alternativa para modifi car a distribuição do fármaco é pela adição de dióxido de carbono. A carbonatação de uma solução anestésica local pode aumentar a velocidade de início da ação e às vezes a profundidade da anestesia. Sugeriu-se que o sal hidrocarbonatado do anestésico local atravessa as mem-branas mais rapidamente do que a formulação original, e que a difusão do dióxido de carbono injetado para o interior do tronco nervoso diminui o pH interno e concentra as moléculas de anesté- sico local através de aprisionamento iônico.55 Também há evidên-cias de que o dióxido de carbono pode potencializar a atividade anestésica local por um efeito direto sobre a membrana nervosa.15,19 Embora promissoras, as soluções de anestésico local carbonatadas não estão disponíveis nos Estados Unidos, e um estudo sobre a lidocaína carbonatada utilizada para anestesia mandibular não revelou nenhum benefício signifi cativo em comparação com o cloridrato de lidocaína.22

MECANISMO DE AÇÃO

Os anestésicos locais bloqueiam a sensação de dor por interferên-cia na propagação dos impulsos nervosos periféricos. A geração e a condução dos potenciais de ação são inibidas. Dados eletrofi sio-

lógicos indicam que os anestésicos locais não alteram signifi cati-vamente o potencial de repouso normal da membrana do neurônio, mas impedem certas respostas dinâmicas à estimulação nervosa.

Efeitos sobre a Permeabilidade IônicaA membrana nervosa em repouso é impermeável ao Na+. A exci-tação do neurônio por um estímulo apropriado aumenta tempo-rariamente a condutância ao Na+ e torna a célula nervosa menos eletronegativa em relação ao meio externo. Se o potencial trans-membrana for sufi cientemente deprimido, atinge-se um limiar crítico no qual a despolarização se torna autogeradora. Correntes eletrotônicas locais induzem um rápido infl uxo de Na+ através de canais seletivos de Na+ ativados que atravessam a membrana ner- vosa. A corrente de entrada de Na+, então, cria um potencial de ação de aproximadamente +40 mV, que é propagado pelo nervo. O potencial de ação é notavelmente transitório em um dado segmento da membrana; a perda da permeabilidade ao Na+ (ina-tivação dos canais de Na+) e o fl uxo de saída de K+ (em axô nios não mielinizados) rapidamente repolarizam a membrana. Esses eventos são revisados na Figura 16-3.

Os anestésicos locais interferem na transmissão nervosa por bloqueio da infl uência da estimulação sobre a condutância ao Na +. Um bloqueio anestésico local em desenvolvimento é caracteri-zado por redução progressiva na velocidade e no grau de despo-larização e por diminuição na velocidade de condução. Quando a despolarização é retardada ao ponto em que os processos de repolarização se desenvolvem antes que o potencial limiar seja alcançado, a condução nervosa é interrompida.1

Sítio de AçãoExistem vários sítios na membrana neuronal onde fármacos po dem potencialmente interferir na permeabilidade ao Na+. Já foi proposto que os anestésicos locais poderiam interagir com os lipídeos da membrana de modo a comprometer a função do canal de Na+, assim como há muito tempo foi proposto para os anes -

Ácido catiônico

Equação de Henderson-Hasselbalch

Barreiras lipídicas

Membrana do neurônio *

Base Ácido

Base Ácido

(bainha do nervo)

Para a lidocaína (pKa = 7,8) no pH tecidual pH (7,4)

Log = pH – pKaBaseÁcido

Base não ionizada

C2H5

C2H5

CH3

CH3

CH2NH N+

HC

O

C2H5

C2H5

CH3

CH3

CH2NH N H++C

O

= 0,4BaseÁcido

FIGURA 16-2 Distribuição de um anestésico local durante bloqueio nervoso. Após injeção da solução de anestésico local, uma parte do ácido catiônico é convertida em base livre. A proporção base/ácido no fl uido extracelular em equilíbrio está calculada para a lidocaína. Setas em negrito demonstram a via principal seguida por um anestésico local para alcançar seu sítio de ação (asterisco) dentro da membrana do neurônio. Embora a forma ácida seja responsável pela maior parte da atividade bloqueadora, a contribuição da base não ionizada (setas fi nas dentro do axolema) não deve ser desprezada.

366 PARTE II Farmacologia de Grupos de Fármacos Específi cos

366

Fármacos para o Tratamento de Síndromes Dolorosas Orofaciais ROBERT L. MERRILL

C A P Í T U L O 23

FARMACOLOGIA E DOR CRÔNICA

O tratamento da dor orofacial crônica, quando comparado com o da dor aguda, exige sólidos conhecimentos farmacológicos e far-macoterapêuticos, pois os distúrbios dolorosos crônicos consti-tuem um grupo heterogêneo de condições com vários mecanismos patológicos e características que exigem diversas famílias de medi-camentos para tratamento. Os dentistas geralmente não usam esses medicamentos porque o foco tradicional da Odontologia foram os problemas de dor aguda. As características farmacológi-cas dos opioides são discutidas no Capítulo 20 e as características farmacológicas do paracetamol e dos fármacos anti-infl amatórios não esteroidais (AINEs) são discutidas no Capítulo 21. O trata-mento da dor aguda na Odontologia é discutido no Capítulo 47.

Com os avanços mais recentes na compreensão dos distúr-bios de dor crônica e o reconhecimento de que tais distúrbios afetam a região orofacial, os dentistas estão sendo agora treina-dos para tratar a dor crônica e usar medicamentos tradicional-mente usados apenas no contexto médico. Este capítulo revisa os medicamentos usados nos distúrbios de dor crônica orofacial e os relaciona com distúrbios conhecidos ou presumidos e com os mecanismos da dor.

Quando um paciente é avaliado com relação a dor orofacial crô nica, o clínico deve determinar qual das várias condições poten-ciais pode ser a fonte da dor. Em geral, descartadas fontes intra- e extracranianas, o diagnóstico diferencial reduz-se para dor muscu-loesquelética, neurovascular e dor neuropática periférica ou central, ou uma combinação destas. Estas categorias de dor têm diferentes mecanismos fi siopatológicos e requerem diferentes modalidades ou estratégias de tratamento. Interligadas com o problema da dor estão as questões psicológicas que se desenvolvem em conjunção com a dor crônica. Essas questões precisam ser resolvidas para se otimizar o tratamento da dor e obter um desfecho benéfi co.

Os medicamentos usados no tratamento de certa condição podem ser usados para outra. Os antidepressivos tricíclicos (ATCs) empregados no tratamento da depressão são úteis na profi laxia da enxaqueca e podem ser os fármacos mais efi cazes no tratamento de certos distúrbios dolorosos neuropáticos ou musculoesqueléti-cos. Além disso, os medicamentos podem ser usados diferente-mente em cada uma das categorias da dor. Para compreender a dor orofacial crônica, o clínico precisa compreender os mecanis-mos envolvidos nas várias condições porque este conhecimento pode ser útil na escolha dos medicamentos mais benéfi cos para o paciente. Este capítulo revisa os medicamentos usados no trata-mento dessas categorias de dor crônica e, para cada estratégia terapêutica listada, discute os mecanismos gerais e específi cos de ação conhecidos. Neste capítulo não se discute o uso de opioides para dor crônica além de indicar que nos casos de dor intratável resultante de câncer ou outras condições como neuropatia crônica

resultante de cirurgia malsucedida da articulação temporomandi-bular (ATM), o uso de longo prazo de opioides pode ser a única opção para auxiliar o paciente. Esta situação entretanto é rara, pois os opioides são geralmente menos efi cazes que vários outros fár-macos para o tratamento da dor neuropática.

SEROTONINA (5-HIDROXITRIPTAMINA, 5-HT)

Para entender a dor crônica e seu tratamento farmacológico, é necessário compreender o sistema 5-hidroxitriptaminérgico e seu impacto na modulação da dor. Além da dor crônica, alterações na função 5-HT estão implicadas em numerosas outras condições clínicas, incluindo distúrbios afetivos, distúrbios obsessivo-compul-sivos, esquizofrenia, estados de ansiedade, distúrbios fóbicos, dis-túrbios alimentares, enxaqueca e distúrbios do sono. Encontram-se receptores de serotonina em neurônios pré- e pós-sinápticos. Os dois receptores pré-sinápticos serotoninérgicos fundamentais são 5-HT1A e 5-HT1D. Os receptores pós-sinápticos da 5-HT incluem 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3 e 5-HT4. Os receptores pré-sinápticos funcionam como autorreceptores, controlando a li -beração de serotonina e os potenciais de ação serotoninérgicos. O receptor 5-HT1A é um autorreceptor somatodendrítico que reduz a velocidade de condução dos potenciais de ação. O autorreceptor 5-HT1D pré-sináptico detecta a 5-HT sendo liberada na fenda sináptica e inibe sua liberação adicional; o receptor 5-HT1D é também denominado autorreceptor terminal.

Uma ampla gama de fármacos afeta a neurotransmissão sero-toninérgica, incluindo antidepressivos (ATCs, inibidores seletivos da recaptura de serotonina [ISRSs] e antidepressivos heterocícli-cos), alucinógenos, ansiolíticos, antieméticos, agentes antienxa-quecosos, antipsicóticos atípicos e moderadores do apetite. Muitos outros fármacos geralmente não considerados interferentes sobre o sistema 5-HT apresentam mesmo assim um efeito presumido em receptores 5-HT, por causa de sua infl uência em condições ligadas à desregulação serotoninérgica, como a enxaqueca.

Aspectos Históricos da SerotoninaDesde 1868 sabia-se que o soro (sero-) dos coágulos sanguíneos possui uma substância que causa constrição de vasos sanguíneos, aumentando o tônus (-tonina) de sua musculatura lisa. Estudos fi siológicos subsequentes sobre a causa desta atividade vasocons-tritora vacilaram entre alguma substância desconhecida e a epine-frina. A questão foi fi nalmente esclarecida pela observação de que o soro provocava constrição de preparações vasculares de sapo e intestinais de coelho, enquanto a epinefrina causava apenas rela-xamento do intestino. Como não se encontraram evidências de epinefrina no plasma sanguíneo, assumiu-se que a vasoconstrição era causada por uma substância presente no sangue coagulado e,

CAPÍTULO 23 Fármacos para o Tratamento de Síndromes Dolorosas Orofaciais 367

no início dos anos 1900, as plaquetas foram identifi cadas como a fonte da substância.

Janeway e associados20 empreenderam uma detalhada investi-gação sobre a substância vasoconstritora e observaram que ela não estava presente no sangue não coagulado ou tratado com citrato, que estava defi nitivamente associada com as plaquetas, que era mais solúvel em água que em éter ou clorofórmio e que o fator não dependia da formação do coágulo mas da desintegração das pla-quetas no coágulo. A substância foi por fi m isolada e denominada serotonina por Rapport e colegas em 1948.36 Logo depois, Rapport e colaboradores identifi caram o agente como sendo a 5-HT, e Hamlin e Fischer18 relataram sua síntese em 1951.

Enquanto isso, na Itália, em uma série separada de estudos, Erspamer e Asero8 isolaram uma substância da mucosa do estô-mago de coelho e verifi caram que sua ocorrência nas células ente-rocromafi ns do intestino era abundante, que podia ser extraída com álcool e acetona, era uma amina que afetava a musculatura lisa e era inativada por desaminação. Erspamer e Asero denominaram-na enteramina. Em 1952, a serotonina e a enteramina foram identifi -cadas quimicamente como a 5-HT, provocando uma disputa inter-nacional sobre a denominação da 5-HT. Argumentou-se que “enteramina” não estava correto porque a substância era encon-trada em outros locais além do intestino, e “serotonina” era igual-mente inadequado em função de sua origem e ação farmacológica. Em 1986, por ocasião da organização do International Serotonin Club, os pesquisadores americanos prevaleceram sobre o contin-gente europeu denominando a substância serotonina com base nos argumentos de que serotonina era o nome mais amplamente aceito, que 5-hidroxitriptamina era muito grande e 5-HT era apenas uma abreviatura (porém a que usamos aqui).

5-HT e DorMostrou-se que a estimulação da substância cinzenta periaquedu-tal (CPA) modula a nocicepção em nível de medula espinal.28 Este efeito é conhecido como analgesia produzida por estimulação (APE). Embora uma série de áreas tenham sido estudadas em animais, os estudos em seres humanos foram necessariamente limitados. Em animais, sabe-se que a estimulação da região mesencefálica CPA e das áreas ligeiramente mais rostrais da substância cinzenta periven-tricular do hipotálamo produz APE. Em neurocirurgias foi possível demonstrar APE pela estimulação dos sítios equivalentes no mesen-céfalo humano; pesquisas em animais determinaram que a estimu-lação elétrica da CPA do tronco cerebral produz analgesia. Embora os limites exatos da área responsiva não tenham sido claramente defi nidos, os sítios mais responsivos à APE foram: ventralmente ao

aqueduto cerebral no mesencéfalo; na CPA; em regiões laterais a esta estrutura; a parte rostroventral do bulbo (RVB), incluindo o núcleo mediano magno da rafe (NRM) e a formação reticular; o hipotálamo; o lobo frontal, e a medula espinal. Áreas fora do mesencéfalo não foram sistematicamente estudadas.

A maioria das projeções do RVB/CPA são triptaminérgicas. A injeção de morfi na na CPA tem também efeito antinociceptivo si milar e pensa-se que seja mediado pela ativação de uma via rafe-espinal. Outros estudos implicaram fi bras serotoninérgicas des-cendentes e outras fi bras não contendo 5-HT nesse processo. O aumento da produção de 5-HT nos neurônios serotoninérgicos bulboespinais apoia o papel da 5-HT na modulação da dor nestas vias. Os estudos das vias da rafe confi rmaram que com tal estimu-lação há um aumento concomitante no corno posterior de ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA), um importante metabólito da 5-HT, implicando ativação e degradação de 5-HT no processo.

Distribuição AnatômicaA 5-HT é uma monoamina biogênica e está amplamente distri-buída nos reinos vegetal e animal. Nos mamíferos, as maiores co -ncentrações são encontradas nas células enterocromafi ns da mu cosa gastrintestinal, no sistema nervoso central (SNC) e nas plaquetas. A Figura 23-1 mostra a estrutura da 5-HT. Suas características mais notáveis são o grupo hidroxila na posição 5 do núcleo indol e o amino nitrogênio primário que pode aceitar um próton, tornando o composto hidrofílico e incapaz de atravessar com facilidade a barreira hematencefálica. Rapport e colegas36 en contraram a subs-tância no cérebro, e indicaram que nesse local ela devia ser sinte-tizada e desempenhar alguma função não identifi cada na época. Assumiu-se subsequentemente que a 5-HT estava associada com distúrbios psiquiátricos como a depressão e a esquizofrenia quando foi demonstrado que o fármaco psicodélico dietilamida do ácido lisérgico (lysergic acid diethylamide, LSD) antagonizava a função da 5-HT. Sabe-se agora que a 5-HT está envolvida em muitos distúr-bios comportamentais e psiquiátricos, tais como esquizofrenia, distúrbio obsessivo-compulsivo, depressão e ansiedade, e que fár-macos com efeito sobre o sistema serotoninérgico têm-se mostrado benéfi cos no tratamento desses distúrbios (Cap. 12).

A despeito das sugestões iniciais de que a 5-HT era um neu-rotransmissor sintetizado no cérebro, a localização real de neurô-nios serotoninérgicos não foi determinada por pelo menos mais 10 anos. Usando-se técnicas de lesão e fracionamento, a 5-HT foi grosso modo associada com elementos neuronais específi cos, porém foi impossível observar diretamente essa correlação até que as técnicas histoquímicas de fl uorescência fossem desenvolvidas.

CH2CHO

OH

N

5-Hidroxi-indolacetaldeído

Aldeídodesidrogenase

CH2COOH

OH

N

Ácido 5-hidroxi-indolacético

CH2CH2NH2

OH

N

5-Hidroxitriptamina(serotonina)

CH2CHNH2COOH

OH

N

5-Hidroxitriptofano

CH2CHNH2COOH

N

Triptofano

Triptofano

5-hidroxilase

Descarboxilase

MAO

FIGURA 23-1 Biossíntese e metabolismo da sero-tonina. MAO, Monoamino-oxidase.

368 PARTE II Farmacologia de Grupos de Fármacos Específi cos

Este processo tem, no entanto, problemas inerentes que fazem com que a identifi cação constitua um desafi o signifi cativo. Dahls-tröm e Fuxe,7 usando técnicas imunocitoquímicas, localizaram neurônios associados à 5-HT em nove grupos discretos de células ao longo da linha média da parte superior do tronco cerebral e da ponte. Estes corpos celulares contendo 5-HT, designados B1 a B9, correspondem em sua maior parte aos núcleos da rafe dorsal. Apenas cerca de 40% a 50% dos núcleos da rafe dorsal são neurô-nios serotoninérgicos e alguns núcleos serotoninérgicos são encon-trados fora da área dos núcleos da linha média da rafe, embora a principal concentração cerebral esteja nos núcleos da rafe dorsal.

Estudos adicionais mostraram que os tegmentos pontinos lateral e dorsolateral, que contêm muitos neurônios noradrenér-gicos, estão também envolvidos na modulação nociceptiva quando estimulados, e estes sítios enviam projeções para a CPA, para o RVB e para a medula espinal. As projeções das partes lateral e dorsolateral da ponte são noradrenérgicas e possuem importantes receptores α2-adrenérgicos. Em estudos com animais, a norepine-frina (NE) aplicada diretamente na medula espinal bloqueia a resposta à nocicepção através da inibição seletiva dos neurônios nociceptivos do corno posterior (Cap. 20). A lesão da substância branca do funículo dorsolateral da medula espinal bloqueia o efeito inibitório da APE e confi rma a existência de uma via modu-ladora descendente que trafega no funículo dorsolateral. Outros estudos sobre as projeções do funículo dorsolateral para a medula espinal revelaram que a maioria das projeções do tronco cerebral origina-se no RVB e na parte dorsolateral da ponte, com poucas projeções provenientes da CPA. Este achado implica que as pro-jeções da CPA devem ser retransmitidas através do RVB. Isto foi confi rmado por estudos mostrando que os principais impulsos neuronais que chegam ao RVB originam-se da CPA e estruturas adjacentes, e que a lesão ou o bloqueio de células do RVB elimina o efeito analgésico obtido com a estimulação da CPA.

A marcação com anticorpos anti-5-HT mostrou a presença de 5-HT em todas as lâminas do corno posterior, porém as maiores densidades são encontradas nas lâminas I, II, IV, V e X. As proje-ções do RVB terminam principalmente nas lâminas I, II e V. Estas áreas são importantes para a dor porque aqui são encontradas as terminações centrais dos nociceptivos aferentes e os corpos celu-lares dos neurônios de segunda ordem. Esta área do corno poste-rior é o principal “painel de interruptores” para a dor, sendo este o local onde a estimulação da CPA e do RVB modula a atividade nociceptiva (Cap. 20).

Estudos imunocitoquímicos também encontraram células 5-HT reativas na área postrema, na parte caudal do locus ceruleus e em torno do núcleo interpeduncular. Através de estudos de lesão, observou-se que os grupos caudais projetam-se principalmente para o bulbo e a medula espinal, os grupos rostrais projetam-se para o telencéfalo e o diencéfalo, e os grupos localizados mais central-mente projetam-se rostralmente e inferiormente. Em geral, entre-tanto, as células serotonérgicas enviam axônios para virtualmente todas as partes do SNC, e achados mais recentes indicam falta de padrão desta inervação.

A transmissão de mensagens sensitivas e, particularmente, nociceptivas pelas fi bras aferentes que penetram no corno poste-rior da medula espinal está sob o controle de vias que se originam na parte ventromedial do bulbo. Observou-se que certos neurô-nios dos núcleos da rafe bulbar e particularmente do NRM pro-jetam-se predominantemente para o corno posterior, incluindo as lâminas superfi ciais e a área em torno do canal central, e estão envolvidos em uma via inibitória descendente com função modu-ladora sobre os impulsos nociceptivos. Como nesta área foram encontrados neurônios serotoninérgicos em abundância, os pes-quisadores postularam que a 5-HT seria um neurotransmissor no sistema descendente modulador da dor. Neurônios contendo 5-HT estão localizados na parte rostroventromedial do bulbo e na parte caudal da ponte, e particularmente no NRM, no núcleo paragigantocelular e na porção ventral do núcleo gigantocelular. Estudos mais recentes descreveram outras projeções descendentes provindas do bulbo e do mesencéfalo para a medula espinal que não contêm 5-HT e são mais numerosas no bulbo e na parte caudal da ponte, indicando que a modulação descendente não está limitada a fi bras serotoninérgicas.24

Estudos imunocitoquímicos empregando anticorpos anti-5-HT mostraram que dois tipos distintos de neurônios serotoninérgicos inervam o córtex cerebral de muitos mamíferos. Os estudos en con- traram axônios delicados com pequenas varicosidades com origem nos núcleos da rafe dorsal e em axônios especializadosi com grandes varicosidades esféricas originando-se nos núcleos da rafe mediana. Aparentemente os dois tipos de axônios têm diferentes distribuições reagionais e laminares, e mostram sensibilidades dife-rentes a fármacos neurotóxicos como a 3,4-metilenodioximetan-fetamina, conhecida comumente como “ecstasy”. Os axônios delicados parecem ser mais sensíveis aos efeitos neurotóxicos, com perda funcional que pode ser de longo prazo ou permanente. Cooper e associados6 sugeriram que os achados em animais de laboratório podem ter relação com o uso do fármaco por seres hu -manos, dado que as doses comumente usadas por usuários recrea- cionais do fármaco são similares às usadas em estudos com animais. Os usuários de ecstasy exibiram diminuição de 26% no 5-HIAA (o metabólito da 5-HT). A diminuição do metabólito pode indicar uma diminuição da função serotoninérgica cerebral relacionada com a perda de alguns neurônios serotoninérgicos. Entretanto, a distinção funcional entre esses dois tipos de neurônios permanece em geral obscura.

Síntese, Armazenamento e DestinoA 5-HT é sintetizada a partir do aminoácido L-triptofano (Fig. 23-1). Embora as plaquetas contenham grandes quantidades de 5-HT, sua presença é devida a acúmulo, e não a síntese local. A síntese no SNC envolve o transporte ativo de triptofano através da barreira hematencefálica. O triptofano é derivado primaria-mente da dieta, e sua exclusão da dieta pode causar profunda diminuição de 5-HT cerebral. Além disso, o transporte ativo de triptofano é afetado por sua concentração no sangue e pela con-centração relativa de outros aminoácidos que são transportados pelo mesmo mecanismo de transporte ativo. A conversão do L-triptofano ocorre nos neurônios serotoninérgicos que contêm a enzima triptofano hidroxilase (L-triptofano-5-mono-oxigenase).

O passo inicial da síntese é a reação de hidroxilação do trip-tofano na posição 5 dando origem ao 5-hidroxitriptofano (Fig. 23-1), catalisada pela triptofano hidroxilase. Esta enzima, cujo isolamento provou ser difícil, ocorre em baixas concentrações na maioria dos tecidos, inclusive no cérebro.

A triptofano hidroxilase tem uma necessidade de oxigênio que limita sua velocidade. Além disso, evidências crescentes sugerem que o sistema é ajustado conforme a quantidade de triptofano disponível. Mostrou-se que tratamentos farmacológicos que afetam o sistema serotoninérgico são rapidamente contrabalançados por um mecanismo de retroalimentação intrínseco, envolvendo regu-lação da síntese de 5-HT. Tratamentos de curto prazo com sais de lítio inicialmente aumentam a captação de triptofano, causando aumento das quantidades de triptofano convertidas a 5-HT; entre-tanto, com o tratamento de longo prazo, apesar de o aumento na captação ser ainda mensurável, a síntese de 5-HT a partir do trip-tofano aumentado retorna aos níveis anteriores ao tratamento.

O 5-hidroxitriptofano é rapidamente descarboxilado para formar a 5-HT pela enzima L-aminoácido aromático descarboxi-lase, que é a mesma enzima que catalisa a descarboxilação da L-dopamina nos neurônios catecolaminérgicos (Fig. 23-1). Como a velocidade da reação é tão rápida e requer menos substrato que a reação inicial, a ação da triptofano hidroxilase no primeiro passo é considerada como o passo limitante de velocidade na síntese de 5-HT, e os fármacos cujo alvo é a ação da descarboxilase não se mostraram efi cazes.

A síntese de 5-HT aumenta acentuadamente com a estimu-lação elétrica do soma serotonérgico. Isto é o resultado do aumento da conversão de triptofano para 5-HT e depende do Ca2+ extra-celular. Uma vez que, como discutido anteriormente, o passo limitante da velocidade é a ação da triptofano hidroxilase sobre o

iNota da Revisão Científi ca: Beaded axons: refere-se a neurônios por-tadores de botões sinápticos ao longo do seu trajeto (em francês denominados boutons en passant). Em português são denominados botões de passagem, em contraposição aos axônios que apresentam botão sináptico terminal.