Farmacología de la hemostasia

FARMACOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA, LA COAGULACIÓN Y LA FIBRINOLISIS

FARMACOLOGÍA, FARMACIA Y TERAPÉUTICA

Dr. Gonzalo Navarro22 de Junio del 2013

INTRODUCCIÓNFÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS:• F. antiagregantes • F. inhibidores de la función plaquetaria

FÁRMACOS ANTICOAGULANTES:• F. anticoagulantes sistémicos• F. anticoagulantes orales• Otros anticoagulantes

FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOSFÁRMACOS ANTIFIBRINOLÍTICOSFACTORES HEMOSTÁTICOS

FARMACOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA, LA COAGULACIÓN Y LA FIBRINOLISIS.

INTRODUCCIÓN: HEMOSTASIA

FACTORES:

• F. celulares sanguíneos• F. humorales sanguíneos• F. de la pared vascular

FENÓMENOS:

• Formación del tapón hemostático• Formación del coágulo sanguíneo• Fibrinolisis

INTRODUCCIÓN: CUADROS PATOLÓGICOSGRUPO FARMACOLÓGICO

DIÁTESIS HEMORRÁGICA:

DIÁTESIS TROMBÓTICA:

• Por incremento de la actividad fibrinolítica

F. ANTIFIBRINOLÍTICOS

• Origen en las plaquetas o en la pared vascular

F. ANTIPLAQUETARIOS

• Origen en la circulación o en la composición sanguínea F. ANTICOAGULANTES

• Por déficit de factoresF. ESTIMULANTES DE:

Factores endotelialesFunción plaquetariaFase plasmática coagulación

F. FIBRINOLÍTICOS

FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS

ADHESIÓN Puentes receptor-ligando

AGREGACIÓN Expresión del receptor GPIIb/IIIa (ADP, TXA2) Puentes de fibrinógeno

ACTIVACIÓN Reestructuración del citoesqueleto

SECRECIÓNLisosomas

Gránulos densosGránulos α

AMPC GMPC


INHIBIDORES DEL TXA2: Inhibidores de la COX-1 Inhibidores de la tromboxano sintasa Bloqueantes de los receptores del TXA2

DualesINHIBIDORES DE LA GPIIb/IIIa:• Antagonistas del receptor• Inhibición de su exteriorización (ADP)

ESTIMULANTES DE AMPC Y GMPC:• Estimulantes de la adenilciclasa• Estimulantes de la guanililciclasa• Inhibidores de las fosfodiesterasasOTROS:• Hemorreológicos, antioxidantes, acidos grasos, electrófilos,

anestésicos,....

Bloqueantes GPIIb/IIa

Antagonistas del ADP

Inhibidores del TXA2

Moduladores

Inhibidores del TXA2

INHIBIDORES DEL TXA2

INHIBIDORES DE LA COX-1:•Salicilatos: AAS, trifusal

•Sulfinpirazona

•Flurbiprofeno, indobufeno

DILEMA DEL AAS:Afinidad por la COX endotelial y plaquetariaCapacidad celular de síntesis de COXMetabolismo del AASEstimulación de síntesis de NO endotelial

INHIBIDORES DE LA TX sintasa:•Dazoxibén, Ditazol, Camonagrel

•Incremento sustrato endotelial

•Fibrinolítico

INHIBIDORES DE LA TX sintasa Y DEL RECEPTOR DE TXA2:

•Picotamida, RidogrelINHIBIDORES DE

LA COX

INHIBIDORES DEL RECEPTOR TXA2

INHIBIDORES DEL COMPLEJO GPIIb/IIIaANTAGONISTAS DEL RECEPTOR GPIIb/IIIa:

•Bloqueantes eficaces del receptor

•Alta afinidad

•Dos grupos:Lentos: anticuerpos monoclonalesRápidos: eptifibatida, tirofibán.

•Vía endovenosa: bolus, infusión

•HemorragiasANTAGONISTAS DEL ADP:

•Inhiben la exteriorización de la GPIIb/IIIa

•Facilitan la actividad del AMPc endotelial

•Concentración y tiempo-dependientes

•Ticlopidina, clopidogrel

•Alteraciones hematológicas

Bloqueantes GPIIb/IIa

Antagonistas del ADP

Barbourina (Sisfrutus milaris barbouri)

ESTIMULANTES DEL AMPc Y GMPc

Moduladores

ESTIMULANTES DE LA REGULACIÓN:•Antiagregantes débiles

•Combinación con AAS

•Tres grupos:

Estimulantes de la adenilciclasa:

PGE1, PGI2

Estimulantes de la guanililciclasa:

Nitratos y nitritos

Inhibidores de la fosfodiesterasa:

Dipiridamol

•Vasodilatadores

OTROS ANTIAGREGANTES:•Hemorreológicos: pentoxifilina

•Electrófilos: dextranos

•Antioxidantes: Vitaminas C y E

•Anestésicos: propofol

•Ácidos grasos: Polinsaturados 3,6Monosaturados

REACCIONES ADVERSAS:•Comunes: Hemorragias

•Inhibidores COX:Úlceras

gastroduodenalesHipersensibilidad

•Antagonistas del ADP:GastrointestalesHemológicos

USOS TERAPÉUTICOS:•PROFILAXIS DE LOS EPISODIOS TROMBÓTICOS

•ORIGEN EN PLAQUETA O ENDOTELIO (ARTERIALES)

•NO SON ANTITROMBÓTICOS








F. ANTIPLAQUETARIOS




F. FIBRINOLÍTICOS

FÁRMACOS ANTICOAGULANTES

AT III

AT III

AT III

AT III

AT III

TFPI

PC

PC

FÁRMACOS ANTICOAGULANTES

ANTICOAGULANTES SISTÉMICOS: Heparinas no fraccionadas (HNF) Heparinas de bajo peso molecular (HBPM)

OTROS ANTICOAGULANTES:• Antitrombinas• Heparinoides

ANTICOAGULANTES ORALES:• Cumarinas• Indandionas

ANTICOAGULANTES SISTÉMICOS

HEPARINAS:•Glucaminoglicanos

•Secuencia básica: 5 monosacáridos

•Dos grupos:

H. no fraccionada (HNF)

H. de bajo peso molecular (HBPM)(Dalteparina, enoxaparina, nadroparina,...)

(Fondaparinux)

AT III

AT III

AT III

AT IIIAT III

HEPARINAS NO FRACCIONADAS: Aumento de la secreción de TFPI Disminución de la activación de los factores V y VIII Estímulo de la función plaquetaria Estímulo de las lipasas

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR: Persistencia de efecto sobre el factor X Resisten a la inactivación del F4 plaquetario Disminución leve de la función plaquetaria Actividad fibrinolítica

HEPARINAS: MECANISMOS DE ACCIÓN

HNF

FIIaATIII

HBPM

ATIII FXa

HBPM

FIIaATIII

HNF

ATIII FXa

HEPARINAS: FARMACOCINÉTICA

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN: No se absorben por V/O HNF: I/V (Na+) ó S/C (Ca2+) HBPM: I/V ó S/C

DISTRIBUCIÓN: Elevado % de unión a proteínas

plasmáticas y no plasmáticas Penetran en distintos tipos celulares No atraviesan barrera placentaria

ELIMINACIÓN: HNF:

Metabolismo endotelial + excreción renal HBPM:

Excreción renal Semividas de eliminación cortas

Ciclo de activación-inactivación de la vitamina K

ANTICOAGULANTES ORALES

INDANDIONAS: Fenindiona, difenadiona

CUMARINAS: Dicumarol, acenocumarol, warfarina

INHIBEN LA ACTIVACIÓN DE LOS FACTORES II, VII, IX Y X

ANTICOAGULANTES ORALES: CINÉTICAABSORCIÓN: Disponibilidad completa Absorción de velocidad variable: Cmax= 3-12 h

DISTRIBUCIÓN: Elevado % de unión a proteínas plasmáticas Atraviesan barrera placentaria y BHE

ELIMINACIÓN: Metabolismo hepático (enantioselectivo) Excreción urinaria Semivida variable (2-60 h)

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Dinámicas (vitamina K) Cinéticas:

Incremento del efecto anticoagulante (AINEs)Disminución el efecto anticoagulante (colestiramina, barbitúricos, …)

FÁRMACOS ANTICOAGULANTES: UTILIZACIÓN CLÍNICA

EFECTOS ADVERSOS: Hemorragias:

Heparinas: tratar con protaminaOrales: tratar con vitamina K y factores de la coagulación

Monitorización:Tiempo de protrombina (PT; vía extrínseca)Tiempo de tromboplastina activada (TTPA; vía intrínseca)

USOS TERAPÉUTICOS: No utilizar como preventivos. Eliminación de trombos establecidos:

Trombosis venosa persistenteEmbolia pulmonarTraumatismosCirugías con riesgo trombótico







F. ANTIPLAQUETARIOS




F. FIBRINOLÍTICOS

FÁRMACOLOGÍA DE LA FIBRINOLISIS

CalicreínaF XII

Uroquinasa (UK)Estreptoquinasa (SK)

PAI: α-globulina Inhibidores de la UK

PI: Antiplasmina α1 y α2

Antitripsina α1 AT III

REDES DE FIBRINA FIBRINA

F XIIIa

PLASMINÓGENO PLASMINA

tPA

FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS

F. INESPECÍFICOS O PROPIAMENTE DICHOS:

Uroquinasa (UK) Estreptoquinasa (SK)

F. DE ESPECIFICIDAD INTERMEDIA:

Complejo estreptoquinasa-plasminógeno (APSAC)

F. ESPECÍFICOS O TROMBOLÍTICOS:rt-PA proUK

UTILIZACIÓN CLÍNICA:

Cuadros trombóticos recientes (isquemias cerebrales, infartos de miocardio, embolias pulmonares)

Reacciones adversas: hemorragias (locales o generales)

CalicreínaF XII






F XIIIa


tPA

FIBRINOLÍTICOS

FÁRMACOS ANTIFIBRINOLÍTICOS

NATURALES SINTÉTICOS

Aprotinina Ac. Tranexámico

Ac. Є-Aminocaproico

Polipéptido I. plasmina I/V

Monopéptidos I. la unión

plasminógeno-fibrina I/V y V/O

CalicreínaF XII






F XIIIa


tPA

USO CLÍNICO: Shock hemorrágico Cirugías hemorrágicas H. subaracnoideas y obstétricas Epistaxis recurrentes

ANTIFIBRINOLÍTICOS

+-







F. ANTIPLAQUETARIOS




F. FIBRINOLÍTICOS

FACTORES ESTIMULANTES DE LA HEMOSTASIA

ESTIMULANTES DE LA F. PLASMÁTICA DE LA COAGULACIÓN: Cóctel de Factores Factores aislados de origen recombinante (FVII) Vitamina K (síntesis de factores II,VII, IX y X).

ESTIMULANTESDE LOS FACTORES ENDOTELIALES: Estimulantes del taponamiento hemostático (celulosa, esponjas de

gelatina o fibrina, trombina, ...) Vasoconstrictores (adrenalina)

ESTIMULANTES DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA: Desmopresina Transfusión

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