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FARMACOCINÉTICA
Profa. Elisabeth Maróstica
Universidade Federal Fluminense Depto. Fisiologia e Farmacologia Disciplina de Farmacologia Básica
I. INTRODUÇÃO
Farmacocinética Farmacodinâmica
Terapêutica e
Toxicologia
Fármaco → Corpo Corpo → Fármaco
Farmacocinética
INTRODUÇÃO
Biotransformação
Excreção Absorção Fármaco livre
ligado
Metabólitos
Local de ação (receptores)
livre ligado
Reservatórios (tecidos)
livre ligado
Sg
Transportador Difusão através Canal aquoso
Difusão através de lipídeos
Extracelular
Intracelular
Membrana
II. Transporte através de membranas
Transporte através de membranas
• Mediada por transportador
• Sem gasto de ATP
• seletivo para fármacos específicos
• Necessário para compostos endógenos
(difusão simples muito lento)
• Não ocorre contra o gradiente eletroquímico
Difusão facilitada:
Transporte através de membranas
Transporte ativo:
• Caracterizado pela seletividade
• Inibição competitiva
• Gasto energético
• Saturável
• Contra o gradiente eletroquímico
• Alguns fármacos em membranas neurais, cel.
tubulares renais e hepatócitos
• Importantes na de ação de fármacos sujeitos a
esse processo
III. Etapas Farmacocinéticas
1. ABSORÇÃO
É a passagem do fármaco do local de administração até o sangue, atravessando
barreiras biológicas
BIODISPONIBILIDADE
Variabilidade individual
Concentração da droga
Fluxo sanguíneo local
Área de superfície de absorção
Formas farmacêuticas
Solubilidade da preparação
Propriedades físico-químicas (ác. ou base, pH, etc)
Vias de administração
1.1. Fatores que influenciam na absorção:
Absorção
Formas farmacêuticas
Fatores que alteram a absorção
Solução > suspensão > cápsula > comprimido > drágeas
Solubilidade da preparação tb é importante
Grau de ionização e influência do pH
pKa = pH + log [ HA ] [ A- ]
Equação de Henderson-Hasselbalsh:
HA
HA
Plasma pH 7,4
Suco gástrico pH 1,4
A- + H+
A- + H+
[ 1 ]
[ 1 ]
[ 1000 ]
[ 0,001 ]
(ác. fraco)
Fatores que alteram a absorção
pKa = pH + log [ BH+ ] [ B ]
Fatores que alteram a absorção - pH
Base fraca (pKa 4,0) Ka
B + H+ BH+
Ácido fraco (pKa 4,0) Ka HA H+ + A-
50% 50% 50% 50% pH=4,0
(pH=3,0): Ka
B + H+ BH+
(pH=3,0):
Ka HA H+ + A-
90% 10% 10% 90%
(pH=5,0): Ka
B + H+ BH+
(pH=5,0):
Ka HA H+ + A-
10% 90% 90% 10%
Vias de administração:
a. Oral
b. Subcutânea
c. Intramuscular
d. Endovenosa
e. Retal
f. Sublingual
g. Inalatória
h. Tópica
i. Intradérmica
j. Intratecal
k. Intrarterial
l. Intraperitoneal
Fatores que alteram a absorção
a. Via Oral:
padrão de absorção variável
efeito de 1a. passagem (fígado) ↓ biodisponibilidade
mais conveniente e econômica
via mais segura
requer cooperação do paciente
Fatores que alteram a absorção - vias
b. Subcutânea
absorção rápida de sol. aquosas
absorção lenta e sustentada de preparaçóes de ação prolongada
viável para algumas suspensões insolúveis e pellets sólidos
inviável para grandes volumes e subst. irritantes
inviável para sol. oleosas e subst. insolúveis
Fatores que alteram a absorção - vias
c. Intramuscular
absorção rápida de sol. aquosas absorção lenta e sustentada de preparações de ação prolongada
sol. oleosas e algumas subst. irritantes volumes moderados
interfere em teste diagnóstico (CK)
Fatores que alteram a absorção - vias
d. Endovenosa
não há absorção; efeito imediato
permite titulação de dosagem
requerida para proteínas de ↑ PM e peptídeos
para grandes volumes e subst. irritantes
inviável para sol. oleosas e subst. insolúveis
↑ risco de efeito adverso
administração lenta
Fatores que alteram a absorção - vias
2. Distribuição
Etapas Farmacocinéticas
1a. Fase: (tec. + perfundidos/min.)
coração, fígado, rim, cérebro
2a. Fase: (horas)
músculo e outras vísceras
3ª. Fase: acúmulo e redistribuição
Sangue Tecidos
Plasma (7,4) Interstício (7,4) Intracelular (7,0)
Drogas lipossolúveis
Drogas hidrossolúveis
Drogas lipossolúveis
Drogas lipossolúveis
Drogas hidrossolúveis
Drogas hidrossolúveis
Drogas hidrossolúveis
Endotélio capilar
Membrana celular
Carreador
Distribuição
Distribuição
Reservatórios de drogas:
Proteínas plasmáticas
Reservatórios celulares
Tecido adiposo
Osso
Reservatórios transcelulares
3. Biotransformação
Etapas Farmacocinéticas
Essencial para o término da ação e eliminação do fármaco
Inativação
Metabólito ativo da droga ativa
Ativação da droga inativa
Ausência de metabolismo
Biotransformação
3.1. Reações da fase I: (não sintéticas)
introduzem ou expõem um grupo funcional do composto original (prepara p/ fase II)
em geral, perda da atividade farmacológica (retenção; potencialização)
raramente associada a alteração de atividade farmacológica
3.2. Reações da fase II: reações biossintéticas (conjugados ↑ polares)
introduzem um grupo funcional do composto original
em geral, perda da atividade farmacológica raramente associada a alteração de atividade farmacológica
Biotransformação
Reação de fase I
Reação de fase II
Oxidação Hidroxilação Desalquilação Desaminação
Conjugação (ác. glicurônico, glutation)
Fármaco Derivado Conjugado
Biotransformação
* CYPs (sist. citocromo P450 - oxidação/redução)
Biotransformação
Fatores que alteram o metabolismo
Genéticos
Fisiológicos
Farmacológicos
idade sexo nutrição pH urinário Indução enzimática inibição enzimática Interação de drogas
espécie
4. Excreção
Etapas Farmacocinéticas
A eliminação de drogas excreção + metabolismo inativador
Órgãos excretores:
Rim Fígado (bile e fezes) Pulmão
Saliva Leite Lágrima Suor
Eliminam compostos polares mais do que lipossolúveis (exceto pulmão)
Excreção Renal de Fármacos
O rim é o principal órgão excretor
Processos envolvidos :
Filtração glomerular
Secreção tubular
Reabsorção passiva
TÚBULOS COLETORES
Reabsorção de água
TÚBULO DISTAL
Excreção passiva e
Reabsorção de drogas
lipossolúveis
Reabsorção de água
TÚBULO PROXIMAL
Secreção ativa de
drogas eletrofílicas fracas
Reabsorção de água
URINA
ALÇA DE HENLE
Reabsorção de água
CÁPSULA DE
BOWMAN
Filtração de todas
as substâncias
De PM
Fatores que influenciam:
Fluxo sanguíneo renal
Ligação à proteínas
Tamanho da molécula
Lipossolubilidade
Grau de ionização
pH urinário (4,5 - 8,0)
Excreção Renal de Fármacos
Diuréticos
Penicilina
Probenicida
Ác. úrico
Digoxina
Aminoglicosídeo
“Clearence” (Depuração)
Clearence indica a remoção completa de determinado soluto ou substância de um volume específico de sangue na unidade de tempo. (clearence de creatinina 120mL/min)
A a excreção renal, a biotransformação hepática, eliminação pulmonar e a excreção fecal são processos de eliminação que determinam o clearence total de um fármaco
Um fármaco pode ser excretado na forma inalterada ou parcialmente metabolizada (metabólitos).
Fármacos excretados inalterados na urina
Clearence renal = velocidade de excreção urinária (mg/min) concentração plasmática
Via hepática na eliminação de fármacos
A via hepática não é a via habitual de excreção, mas a capacidade de metabolismo é grande e é estratégica para distribuição e destino das drogas
Insuficiência hepática altera o clearence total das drogas
Doença hepática Indução ou inibição enzimática Estase biliar
Taxa de fluxo sanguíneo hepático (ICC - débito cardíaco)
• Meia vida biológica - tempo necessário para a concentração plasmática ser reduzida à 50%
• Depuração (Clearence) – é a medida da capacidade do organismo de eliminar uma determinada droga
- É extremamente relevante para estabelecer a dose da droga em tratamento de longo prazo.
• Volume de distribuição – medida do espaço aparente do organismo disponível para conter o fármaco
• Biodisponibilidade – percentual do fármaco absorvido inalterado para a circulação sistêmica.
Parâmetros farmacocinéticos
Adequam a posologia, a fim de se obter um efeito desejado.