Upload
phamthuan
View
212
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
FARMACOCINÉTICA y MONITORIZACIÓN
DE VANCOMICINA
DEPARTAMENTO DE FARMACIA Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA
SERVICIO DE FARMACIA. HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA
DEPARTAMENTO DE FARMACIA Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA
SERVICIO DE FARMACIA. HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA
Mª del Mar Fernández de Gatta García
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Maria del Mar Fernández de Gatta García
VANCOMICINA
Antibiótico glucopeptídico de elevado peso molecular (PM = 1448) y amplia utilización
en clínica.
Figura.- Uso de Vancomicina (en kilogramos) en Estados Unidos, Francia, Italia, Alemania, Reino Unido y
Países Bajos (Kirs y cols., 1998).
MECANISMO DE ACCION: Inhibe la síntesis de la pared bacteriana por un
mecanismo distinto al de antibióticos -lactámicos. Gradual aparición de
microorganismos resistentes en los últimos años.
Tabla.-Concentración mínima inhibitoria (CMI) de glicopéptidos (Van Bambeke el al. Drugs. 2004)
Figura
I-5.-
Uso de
Vancomi
cina (en
kilogram
os) en
los
Estados
Unidos,
Francia,
Italia, Alemania, Reino Unido y Países Bajos (Kirs y cols., 1998).
0
2 0 0 0
4 0 0 0
6 0 0 0
8 0 0 0
1 0 0 0 0
1 2 0 0 0
1 4 0 0 0
1 6 0 0 0
1 9 7 5 1 9 7 7 1 9 7 9 1 9 8 1 1 9 8 3 1 9 8 5 1 9 8 7 1 9 8 9 1 9 9 1 1 9 9 3 1 9 9 5
T o t a l
I n y e c t a b l e
O r a l
Vancom
icin
a (
kg)
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Maria del Mar Fernández de Gatta García
Microorganismo VANCOMICINA
( g/ml)
TEICOPLANINA
( g/ml)
Staphylococcus aureus
meticilin susceptible
meticilin resistente(MRSA)
vancomicina-intermedio (VISA)
0.25-2
0.25-4
8
0.125-4
0.06-8
8-32
Staphylococcus haemolyticus
meticilin susceptible
meticilin resistente
0.25-4
8
≤ 0.12-8
0.5-16
Staphylococcus epidermidis
meticilin susceptible
meticilin resistente
0.25-2
0.5-4
≤ 0.03-16
0.512-16
Otros Staphylococcus coagulasa (-)
meticilin susceptible
meticilin resistente
0.25-4
0.25-8
≤ 0.12-32
0.06-64
Streptococcus pyogenes 0.25-5 ≤ 0.03-0.12
Streptococcus pneumoniae
penicilin susceptible
penicilin resistente
0.06-0.5
0.06-1.0
≤ 0.01-0.25
≤ 0.01-0.25
Streptococcus pneumoniae
penicilin susceptible
penicilin resistente
-hemolitico
0.12-1.0
0.25-1.0
0.25-1.0
≤ 0.01-0.5
≤ 0.12-32
≤ 0.12-0.25
Enterococcus sp.
vancomicina susceptible
Van A
Van B
Van C
< 0.01-4
64->256
8-128
4-16
≤ 0.012-8.0
32->256
0.125-0.5
0.125-4
Bacillus sp. <0.12-1 ≤ 0.12-4
Corynebacteriun sp. 0.25-05 ≤ 0.12-1
Listerias sp. 0.25-2 0.06-0.25
Clostridium difficile. 0.5-4 0.064-0.5
Clostridium perfringens 0.025-4 0.064-4
Figura.- Tasas de resistencia a meticilina entre las cepas de Staphylococcus aureus identificadas entre 1997-99 en diversos lugares del mundo (Diekema y cols., 2001).
PAÍS NÚMERO DE
CENTROS
NÚMERO DE MUESTRAS
(% resistentes a meticilina)
Austria 1 117 (9,4)
Bélgica 1 82 (25,6)
Inglaterra 1 131(27,5)
Francia 4 718 (21,4)
Alemania 2 347 (4,9)
Grecia 1 128 (34,4)
Italia 2 297 (50,5)
Países Bajos 1 147 (2,0)
Polonia 2 159 (25,8)
Portugal 1 318 (54,4)
España 3 352 (19,3)
Suiza 1 114 (1,8)
- CRITERIOS DE SUSCEPTIBILIDAD (CMI mg/L)
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Maria del Mar Fernández de Gatta García
______________________________________________________________________
Susceptible Intermedia Resistente
______________________________________________________________________
Vancomicina < 2 4-8 >16
Teicoplanina < 8 16 >32
______________________________________________________________________
Tenover FC, Moellering RC Jr. The rationale for revising the Clinical and Laboratory Standards Institute
vancomycin minimal inhibitory concentration interpretive criteria for Staphylococcus aureus. Clin Infect
Dis. 2007;44:1208-1215
- RECOMENDACIONES ACTUALES PARA EL USO DE VANCOMICINA
(Hospital Infection Control Practices Advisory Comittee de Estados Unidos)
USO ADECUADO
- Tratamiento de infecciones graves por G(+) resistentes a b-lactámicos.
- Tratamiento de infecciones por G(+) en pacientes alérgicos a -lactámicos.
- Tratamiento de la colitis por C. difficile que no responde a metronidazol o es grave.
- Profilaxis de endocarditis en pacientes de alto riesgo.
- Profilaxis quirúrgica en situaciones de especial gravedad (implantación de prótesis en instituciones con
elevada incidencia de infecciones estafilocócicas por mo. resistentes a meticilina).
USO INADECUADO
- Uso profiláctico rutinario excepto alergia grave a b-lactámicos.
- Terapia empírica en pacientes granulocitopénicos febriles excepto si evidencia inicial de infección
debida a mo. resistentes a meticilina.
- Tratamiento de enfermos con un solo cultivo positivo a estafilococos.
- Tratamiento empírico continuado en presencia de cultivos negativos a G(+) resistentes a -lactámicos.
- Profilaxis de infección relacionada con catéteres centrales o periféricos.
- Descontaminación selectiva del tracto digestivo.
- Erradicación de portadores de estafilococos resistentes a meticilina.
- Tratamiento de primera elección de diarreas asociadas a C. difficile.
- Profilaxis rutinaria en neonatos o pacientes sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal continua.
- Tratamiento de infecciones por G(+) sensibles a b-lactámicos.
- Uso en solución para tratamientos tópicos.
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Maria del Mar Fernández de Gatta García
FARMACOCINÉTICA DE VANCOMICINA
Modelos farmacocinéticos utilizados
El perfil de la curva concentraciones-tiempo ha sido descrito utilizando modelos
farmacocinéticos mono, bi y tricompartimentales.
* Modelo monocompartimental
* Modelo bicompartimental
* Modelo tricompartimental
KTiempo
log ( Cp)
10
A 2K 21
K 12
A 3K 31
K 13
1AVd, C l
Ko
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Maria del Mar Fernández de Gatta García
Figura- Evolución de las concentraciones séricas de vancomicina de acuerdo a un
modelo tricompartimental, tras la administración de 500 mg/6h y 1000 mg/12 h.
DISTRIBUCIÓN
t1/2 = 7 min (1,5-23 min)
t1/2 = 0,7 ± 0,4 h. (No se modifica en la insuficiencia renal)
t1/2 = 7,8 ± 3,4 h.(Su duración aumenta proporcionalmente a la disminución
del aclaramiento de creatinina.)
Volumen de distribución: 0,63 ± 0,16 l/Kg. (Se distribuye en el agua corporal total)
Volumen del compartimento central: 0,14 ± 0,06 l/Kg
Unión a proteínas plasmáticas: 50-60%.
Figura.- Porcentaje de unión de diversas proteínas a Vancomicina (Morita et al., 1995).
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Maria del Mar Fernández de Gatta García
Penetración de vancomicina a fluidos corporales:
______________________________________________________________________ TIPO DE Nº de Dosis Vía de Tiempo de Csérica Cfluido Fluido/Suero
FLUIDO pacientes admon muestreo (h) (mg/L) (mg/L) (%) __________________________________________________________________________________________________________
ASCITICO 11 500 mg IV 1,5±0,4 6,9±0,6 3,5±1,4 52 HUMOR ACUOSO 5 500 mg IV 1,0±0,2 13,8±2,3 < 0,8 - BILIS 7 500 mg IV 1,0 7,6±1,7 3,2±0,6 42 HECES Adultos 9 500 mg PO 6-40 NIa 80-20,800 - Niños 2 15-20 mg/Kg/d PO NI 0,9-1,05 85-540 85-850 Niños 5 (6) 10-15 mg/Kg/d IV NI NI 4,1-35,8 - PERICARDICO 11 500 mg IV 2,6±1,3 6,2±1,2 2,3±1,6 37 PLEURAL 8 500 mg IV 1,8±1,1 7,2±1,9 2,4±1,9 33 SINOVIAL 6 500 mg IV 1,3±0,2 7,0±1,3 5,7±0,9 81 3 NI IV NI 8,0±3,6 10,3±2,5 129 ORINA 8 500 mg IV 0-3 3,3-40,0 823±411 20,6-249 12-24 < 0,7-1,5 98,8±35,8 66-141
______________________________________________________________________ a: No indicado
Concentraciones de vancomicina en fluido cerebroespinal
______________________________________________________________________ TIPO DE Nº de Dosis Vía de Tiempo de Csérica Cfluido Fluido/Suero
PACIENTES pacientes admon muestreo (h) (mg/L) (mg/L) (%) ______________________________________________________________________ CON MENINGITIS Adultos 5 (23) NIa IN NI 2-51 2,7±2,5 < 1-7,0 Adultos 2 400 mg/Kg/d IV 1-3 NI 3,8 0,1-8,2 Adultos 3 (6) 1000-1500 mg/sem IV 48-96 15,9±5,6 0,9±0,4 5,7 Adultos 1 2000 mg/d IV 2,0 32 1,2 3,8 1 75 µg/d INVb 6-8 días NI 1,1-1,4 - Lactantes 2 10-15 mg/Kg IV 2 NI 2,0-4,2 - Lactantes 3 (12) 10-15 mg/Kg IV NI NI 1,2-4,8 7-21 Niños 10 (23) 10-15 mg/Kg IV NI NI 1,0-12,3 7-37 SIN MENINGITIS Adultos 2 2000 mg IV NI 50-100 0-10 0-10 Adultos 9 500 mg IV 1,9±0,4 6,3±1,6 0,0 - Lactantes 8 15 mg/Kg IV 1-2 NI 0,2-1,0 - Niños 7 13,3-20 mg/Kg IV 1-12 NI < 0,8 - ______________________________________________________________________ a: No indicado; b: Intraventricular
Acceso a tejidos:
______________________________________________________________________
LCR 26-68%
Hueso 15-38%
Pulmón 24-41 %
Tejidos blandos 30%
Tejido subcutáneo 43%
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Maria del Mar Fernández de Gatta García
EXCRECIÓN
Más del 80% de la dosis se excreta inalterada en orina en las 24 horas siguientes a su
administración y el aclaramiento renal supone un 85% del aclaramiento total. Aunque la
filtración glomerular es el principal mecanismo de excreción renal, existen asimismo
procesos de secreción tubular. Existe una relación lineal entre la eliminación de
vancomicina y el grado de funcionalismo renal. De modo general el aclaramiento de
vancomicina supone del 70 al 80% del aclaramiento de creatinina
______________________________________________________________________ Nº y tipo de pacientes Valor de la Ordenada Coeficiente Referencia
pendiente (ml/min) correlación
______________________________________________________________________ 11 (quemados) 0,84 5,8 0,94 Craig Broter 1986
18 0,69 -3,8 0,93 Nielsen 1975
56 (función renal variable) 0,69 3,7 0,88 Matzke 1984
17 0,70 0 0,92 Moellering 1981
7 0,33 32,9 0,57* Rotchafer 1982
21 (quemados) 0,16 55,1 0,35* Rostchafer 1982
37 (función renal variable) 0,79 15,7 0,77 Rodvold 1988
21 0,65 28,6 0,55 Ito, 1993
22 0,67 13,4 0,70 Birt. Chadler, 1990
18 (voluntarios) 0,18 109,8 0,23* Golper 1988 704 0,71 18,9 0,63 Ducharme 1994
31(niños) 0,71 1,41 0,86 Chang 1995
20(transplante hepático) 0,35 38,7 0,45 Taber 2003
37(quemados) 0,64 19.7 0,75 Dolton 2009
25(UCI) 0,63 2,8 0,88** Kees 2010
__________________________________________________________________________________ ml/min/1,73 m2; * no estadísticamente significativo;** Cl cr medido en UCI
Tabla.- Valores de la relación lineal entre el aclaramiento de vancomicina y CLCR.
Clvanco (mL/min) = 2,71 + 0,76 ClCREATININA (Boostrap, N = 121)
Clvanco (mL/min/Kg) = 0,055 + 0,011 ClCREATININA (Zellner, 1998)
Clvanco (L/h) = 1,78 + 0,026 ClCr /ml/min) (Jeurissen 2010)
Clvanco (L/h) = 0,94 + 0.029 Cl Cr (ml/min) (70 pacientes ICU)
0 50 100 150 200
150
100
50
0
A CLA R AM IEN TO D E CR EA TIN IN A (ml/min)AC
LA
RA
MIE
NT
O
DE
VA
NC
OM
IC
INA
(m
l/min
)
CE
D
A
AB
Y = 12,5 + 0,69 X
R = 0,932
p < 0,001
Figura.- Relación entre el aclaramiento de creatinina y el aclaramiento total de
vancomicina en distintos tipos de pacientes.
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Maria del Mar Fernández de Gatta García
_________________________________________________________________________________________________________________
Nº pacientes Ref. Modelo t1/2 t1/2 t1/2 V1 Vs ClT Clcr
cinético (min) (h) (h) (l/Kg) (l/Kg) (ml/min/Kg) (ml/min)
_________________________________________________________________________________________________________________ 4 Krogstad 1980 Tri 7,3±0,9 1,02±0,44 8,9±2,9 0,12±0,01 0,92±0,32 1,19±0,13 120±12,5
4 Blouin 1982 Tri 6,7±4,1 0,97±0,20 4,8±0,4 0,11±0,03 0,39±0,06 1,09±0,07 138,3±28,1
22 Healy 1987 Tri 4 1,5±0,90 8,1±2,2 0,14±0,06 0,59±0,13 1,10±0,11 94,3±16,5
13 Rostchafer 1982 Bi - 0,50±0,33 5,6±1,8 0,14±0,08 0,62±0,40 1,26±0,59 184,1±52,6
11 Rostchafer 1982 Bi - 0,50±0,30 6,1±3,1 0,10±0,05 0,54±0,41 0,96±0,34 85,2±11,7
6 Brown 1983 Bi - - 2,6±1,3 0,15 0,48 2,45 153,7±54,9
9 Golper 1988 Bi - 0,32±14 5,7±0,6 0,58±0,03 0,89±0,08 1,83±0,17 124,0±10,0
10 Rodvold 1988 Bi - 0,40±20 5,2±2,6 0,21±0,11 0,50±0,20 1,25±0,30 102,2±30,9
12 Hurst 1990 Bi - 0,38±0,24 7,4±3,2 0,14±0,06 - 1,66±0,51 126,0±38,6
121 Guay1993 Bi - 7,5±6,7 0,84±0,38 1,22±0,50 96,9±30,5
190 Yasuhara 1998 Bi - - 12,8 0,32 1,11 1,06 77,1±50,9
7 Matzke 1984 Mono - - 9,1±2,8 - 0,72±0,35 0,92±0,36 87,6±22,3
50 Ryback 1986 Mono - - 13,6±15,1 - 0,55±0,19 0,88 76,9±41,0
53 Burton 1989 Mono - - 13,3±6,5 - 0,69±0,17 0,66±0,37 67,8±30,9
12 Burton 1989 Mono - - 13,0±8,3 - 0,82±0,22 0,90±0,45 65,0±25,0
22 Birt 1990 Mono - - 6,2±1,9 - 0,54±0,23 1,12±0,47 97,4±35,7
31 Ito 1993 Mono - - 10,9±5,9 - 0,72±0,14 0,89±0,32 66,7±22,8
50 Welch 1993 Mono - - 7,6±4,7 - 0,59±0,16 1,02±0,39 -
704 Ducharme 1994 Mono - - 6,13±2,16 - 0,64±0,26 1,08±0,52 80,2±34,5
330 Marra 1996 Mono - - 6,1±9,6 - 0,75±0,25 1,40 103
107 Rushing 2001 Mono - - 7,0±3,5 - 0,6±0,2 1,03±0,42 100±30
15 Kitzes-Cohen 2000 - - - 0.65±0.15 0.99±0.41 82±27.1 _________________________________________________________________________________________________________________ t1/2 : Semivida de eliminación de la fase ; t1/2 : Semivida de eliminación de la fase ; t1/2 : Semivida de eliminación de la fase ; V1: Volumen de distribución del compartimento central;
Vs: Volumen de distribución en el equilibrio; ClT: Aclaramiento sistémico total; Clcr: Aclaramiento de creatinina. Tabla .- Parámetros cinéticos de vancomicina en pacientes adultos con función renal normal.
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Maria del Mar Fernández de Gatta García
FACTORES QUE MODIFICAN LA FARMACOCINÉTICA DE VANCOMICINA
- Insuficiencia renal: Proceso patológico con mayor repercusión sobre la cinética de
vancomicina. Determina una prolongación de la semivida y un descenso en el
aclaramiento, que son proporcionales al deterioro del funcionalismo renal. No se
modifica la distribución.
El porcentaje de descenso en los valores de aclaramiento y constante de
eliminación pueden ser estimados de acuerdo a diversas ecuaciones:
CL = 3,66 + 0,689 CLCR (ml/min) Matzke
Ke = 0,0044 + 0,00083 CLCR (h-1) Creighton
Tabla en www.rxkinetics.com
Figura.- Eliminación de vancomicina en pacientes anéfricos y pacientes con función
renal normal.
Criterios de dosificación específicos para esta población y monitorización
justificada.
______________________________________________________________________
TIPO DE ACLARAMIENTO (mL/min) SEMIVIDA (h)
FUNCIÓN RENAL Valor medio I.C. 95% Valor medio I.C. 95%
______________________________________________________________________
Normal 100,67 91,1-110,5 6,66 6,1-7,4
Anúrico 5,7 4,8-7,0 137,85 124,4-159,4
Hemodiálisis 42,26 33,8-52,1 24,66 20,1-29,5
Hemofiltración 43,58 36,2-51,9 17,71 14,9-20,6
Diálisis peritoneal continua 5,48 4,8-6,5 101,43 87,8-111,5
______________________________________________________________________
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Maria del Mar Fernández de Gatta García
_________________________________________________________________________________________________________________
Nº de Clcr Referencia Modelo t1/2 t1/2 t1/2 V1 Vss ClT
pacientes (ml/min) cinético (h) (h) (h) (l/Kg) (l/Kg) (ml/min/Kg)
_________________________________________________________________________________________________________________
14 61,2±10,0 Rodwold 1988 Bi - 0,49±0,32 10,5±3,6 0,21±0,14 0,59±0,27 0,86±0,29
13 35,7±12,3 Rodwold 1988 Bi - 0,51±0,21 19,9±10,2 0,24±0,12 0,64±0,18 0,68±0,32
13 37,4±17,1 Matzke 1984 Mono - - 32,3±19,3 - 0,89±0,31 0,41±0,23
19 28,3±13,7 Guay 1993 Bi - - 31,1±25,4 - 0,81±0,32 0,38±0,26
6 < 10 Tan 1990 Tri 0,42±0,09 2,92±0,45 142,6±11,1 0,38±0,09 1,07±0,11 0,09±0,01
8 6,5±2,2 González Martín 1996 Tri 0,31±0,24 6,01±5,36 131,0±46,7 0,16±0,12 0,92±0,21 0,10±0,05
6 < 10 Tan 1990 Bi - 1,13±0,25 121,3±8,2 0,45±0,09 1,00±0,12 0,10±0,01
36 < 10 Matzke 1984 Mono - - 146,7±65,5 - 0,90±0,21 0,08±0,04
10 Hemodiálisis Dunn 1987 Bi - 0,55±0,30 188,6±57,4 0,22±0,08 0,86±0,28 0,05±0,02
18 Hemodiálisis Böhler 1992 Bi - - 100,1±12,1 - 0,86±0,08 0,10±0,01
12 Hemodiálisis Zoeer 1997 Bi - 0,47±0,08 114±45 0,12±0,03 0,71±0,17 -
26 Hemodiálisis Schaedeli 1998 Bi - - - 0,16±0,04 1,11±0,25 2,25±0,58 ClCR*
6 Dialisis peritoneal Bunke 1983 Bi - 0,49±0,09 81,0±10,8 - 0,88±0,07 -
4 Diálisis peritoneal Blewins 1984 Bi - 1,27±0,63 90,2±24,2 0,36±0,08 0,73±0,07 0,08±0,01
5 Dialisis diaria Ahern 2004 Mono - - 43.1±21.6 - 0.84±0.17 0.27±0.09
10 Dialisis diaria Kielstein 2006 Mono - - 37.3 - 0.57 0.31
5 Hemodiafiltración Okada 1999 Mono - - 18.9 - 1.21±0.26 0.27±0.09
10 Hemodiafiltracion Deldot 2004 Mono - - 15.6±8.7 - 0.63±0.37 0.52±0.14 _________________________________________________________________________________________________________________
Tabla .- Parámetros cinéticos de vancomicina en pacientes con insuficiencia renal.
*mL/min (en pacientes con ClCR > 2 mL/min).
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Maria del Mar Fernández de Gatta García
- Edad:
- Neonatos y niños: - relación directa entre aclaramiento y edad.
-cambios dependientes del funcionalismo renal
- no modificaciones en la distribución.
Figura- Relaciones entre Cl (L/h y L/kg/h) y Vd (L y L/kg) de vancomicina y edad pos-
concepcional.
Tabla.- Parámetros poblacionales de vancomicina en niños.
______________________________________________________________________
CL (L/h) = (0,119+0,0619 . (Edad-1)) . Peso Edad inferior o igual a 1 año
CL (L/h) = (0,119+0,00508 . (1-Edad)) . Peso Edad superior a 1año
Vd (L) = 0,522 . Peso
______________________________________________________________________
Figura.- Evolución del aclaramiento de vancomicina en pacientes pediátricos.
- Pacientes geriátricos: -modificaciones en la distribución y eliminación.
- Sexo
-Modificaciones en la distribución.
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Edad (años)
CL (
L/h
)
Prematuros
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Maria del Mar Fernández de Gatta García
- Obesidad
-Incremento en el volumen de distribución y en el aclaramiento.
-Mejor correlación del peso corporal real que el ideal con los parámetros cinéticos.
Figura.- Relación entre volumen de distribución y peso corporal (n=371).
Figura. Relación entre aclaramiento y volumen de distribución con el peso corporal.
Embarazo: - Incrementos significativos del aclaramiento y del volumen de distribución.
-Acceso a fluidos fetales.
Figura.- Evolución de las concentraciones en sangre materna (o) y fetal ( ).
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Maria del Mar Fernández de Gatta García
Tipo de N E.G/E.P Modelo t1/2 t1/2 V1 Vs ClT Referencia
pacientes cinético (h) (h) (l/Kg) (l/Kg) (ml/min/Kg)
_________________________________________________________________________________________________________________ Neonatos prematuros 7 32/35 Bi 0,15 9,8 - 0,74 0,85 Schaad 1980
7 34/39 Bi 0,05 5,9 - 0,71 2,41 Schaad 1980
15 29,1/33,2 Bi - 5,6±1,6 - 0,48±0,09 1,07±0,34 Kildoo 1990
192 29,5/31,8 Bi 2,8-3,7 13,4-33,7 0,44±0,07 0,76±0,41 0,98±0,40 Seay 1994
14 32/37,1 Mono - 4,9 - 0,48±0,16 1,34±0,45 Naqui 1986
20 26,5/36,4 Mono - 5,0 - 0,69±0,15 - James 1987
13 29,8/38,2 Mono - 5,1±3,0 - 0,47±0,15 1,44±0,89 Lisby 1988
19 29,3/34,2 Mono - 5,6±1,6 - 0,52±0,08 1,20±0,53 Asbury 1993
16 26,6/29,4 Mono - 6,6±0,3 - 0,55±0,02 1,00±0,16 Mcdougal 1995
15 29,4/32,9 Mono - 5,6±0,4 - 0,56±0,02 1,17±0,11 Mcdougal 1995
72 29,4/32,9 Mono - 6,9±4,5 - 0,65±0,34 1,26±0,55 Fofah 1999
13 35,9/39,2 Mono - 4,9±0,4 - 0,57±0,02 1,33±0,08 Mcdougal 1995
29 31,2/33,4 Mono - - - 0,55±0,20 1,01±0,37 Rodvold 1995
108 28,9/14 Mono 0.43 25% 0.95 31% de Hoog 2000
214 30,4 Mono - 0.55±19.4% 1.01±18.6% Anderson 2006
70 32/35 Mono - - - 0,572 1,1 Marques-Miñana 2010
Lactantes 16 3-4 meses Bi 0,38 4,1 - 0,78 3,76 Schaad 1980
6 3-6 meses Mono - 3,0 - 0,38±0,04 1,67±0,61 Naqui 1986
Niños 18 4-8 años Bi 0,35±0,14 2,5±0,4 - 0,71±0,15 5,59±1,09 Schaad 1980
6 2.5-11 años Bi 0,80±0,45 5,6±2,1 - 0,63±0,16 1,83±0,33 Wrishko 2000
78 0,01-18 Bi - 3,9±2,2 0,27±11 0,43±0,18 1,72±0,77 Lamarre 2000
6 2,5-11 años Mono - 3,52±1,85 - 0,57±0,13 2,0±0,33 Wrishko 2000
31 0,2-18 años Mono - 3,9±0,9 - 0,62±0,1 1,9±0,52 Chang 1995
8 0,2-20 años Mono - 4,8±4,0 - 0,54±0,15 1,83±0,83 Harvard 1990
Ancianos 6 > 65 años Bi 1,92±0,30 12,1±0,8 0,11±0,02 0,76±0,06 0,89±0,06 Culter 1984
108 >60 años Bi - 17,8±11,8 - 1,00±0,43 0,71±0,41 Guay 1993
140 >60 años Mono - 10,5±3,7 - 0,75±0,18 0,76±0,4 Ducharme 1994 _________________________________________________________________________________________________________________ EG: Edad gestacional en semanas; EP: Edad postconcepcional en semanas. Tabla.- Parámetros cinéticos de vancomicina para diversos grupos de edad.
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Maria del Mar Fernández de Gatta García
Relaciones entre los parámetros cinéticos de vancomicina y diversos factores
fisiológicos.(Ducharme 1994)
______________________________________________________________________ Parámetro Factor Valor Error estándar P Referencia ______________________________________________________________________
Cl Ordenada 1,711
Edad -0,006 0,002 0,0002 Vance-Bryan y cols. 1993
Peso -0,008 0,001 0,0001
Crs -0,165 0,039 0,0001
Clcr 0,005 0,001 0,0001
Vd Ordenada -61,023
Edad 0,394 0,067 0,0001 Vance-Bryan y cols. 1993
Peso 1,436 0,08 0,0001
t1/2 Ordenada -11,514
Edad 0,247 0,032 0,0001 Vance-Bryan y cols. 1993
Crs 11,037 0,818 0,0001
Cl Ordenada 2,939
Edad -0,012 0,001 0,0001 Guay y cols. 1993
Peso -0,009 0,002 0,0001
Crs -0,68 0,11 0,0001
Vd Ordenada -15,287
Edad 0,219 0,075 0,04 Guay y cols. 1993
Peso 0,814 0,13 0,0001
% sobrepeso 0,536 0,094 0,0001
______________________________________________________________________
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Maria del Mar Fernández de Gatta García
_________________________________________________________________________________________________________________
Nº y Tipo de Modelo t1/2 t1/2 V1 Vs ClT Referencia
pacientes cinético (h) (h) (L/Kg) (L/Kg) (ml/min/Kg)
_________________________________________________________________________________________________________________
12 Críticos Bi 0,63±0,27 14,8±6,7 0,34±0,27 1,12±0,47 - Alcaraz 1988
10 Críticos Bi - 13,2±8,9 - 0,50±0,20 0,62±0,40 Garaud 1984
17 UVI Bi 0,25±0,15 6,29±4,4 0,19±0,12 0,68±0,47 1,46±0,49 Polard 1999
7 I. hepática Mono - 7,8±1,7 - - 1,63±0,73 Harada 1999
6 Oncológicos Bi ≤ 0,5 2,6±1,3 0,15±0,10 0,48±0,24 2,45±0,94 Brown 1983
9 Oncológicos I. Hepática Bi ≤ 0,5 37,0±74,3 0,12±0,06 0,33±0,18 0,73±0,73 Brown 1983
154 Oncológicos Mono - 10,3±6,2 - 0,66±0,18 0,94±0,47 Aldaz 2000
16 Oncológicos Mono - 5,8 1,4 - 0,83 0,29 1,55 0.48 Byl 2003
33 Oncológicos (niños) Mono - 3,1±0,6 - 0,64±0,08 2,48±0,47 Chang 1995
37 Hematológicos Mono - 4,5±3,6 - - 1,72±0,80 Soto 1991
31 Hematológicos Mono - 6,1±2,6 - 1,00±0,41 2,03±0,97 Fruns 1991
46 UVI Mono - 32.1±44.5 - 1.68±2.19 0.84±0.55 Fdez.de Gatta 2007
10 Hematológicos Neutropénicos Bi 0,5±0,25 3,68±0,78 0,24±0,15 - - Kergueris 1994
10 Quemados - - - - - 1,16±0,63 Craig Brater 1986
10 Quemados - - - - 0,59±0,17 2,38±0,57 Ryback 1990
21 Quemados Bi 0,51±0,30 6,0±2,5 0,13±0,07 0,62±0,44 1,12±0,52 Rotschafer 1992
49 Quemados Mono - 6,2 - 0,86(IC 0,79-0,95) 1,61(IC 1,42-1,82) Elligsen 2010
14 Toxicómanos - - - - 0,56±0,12 1,63±0,49 Ryback 1990 _________________________________________________________________________________________________________________
Tabla.- Parámetros cinéticos de vancomicina en distintos tipos de poblaciones.
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Maria del Mar Fernández de Gatta García
Otras poblaciones:
- Pacientes críticos (↑ Vd)
- Quemados ( CL)
- Pacientes Onco-hematológicos ( Vd y CL)
- Pacientes con I. hepática ( T1/2)
Modelos de población en pacientes hematológicos:
CL (L/h) = 1.08 * CLcr, Cockroft and Gault (L/h); CVCL = 28.16 %
Vd (L) = 0.98*TBW; CVVd = 37.15 % = 3.52 mg/L
AML-1: CL(L/h) = 0.49*TBW*Scr0.87
*AGE-0.49
; CVCL = 23.3 %
CL multiplied by 1.08 if the patient was male
Vd (L) = 1.06*TBW; CVVd = 24.2 % = 3.25 mg/L
AML-2: CL (L/h) = 1.17*CLCr; CVCL = 21.6 %
Vd (L) = 0.97*TBW; CVVd = 24.8 % = 3.20 mg/L
Figure 1.- Simulated mean VAN profiles in a standard patient (male, 65 kg and CLCR of 90 mL/min)
receiving 1000 mg/12 h
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, dec. 2005, p. 4934–4941
Modelo poblacional en pacientes de UCI:
Br J Clin Pharmacol 2010; 70:2 p 201–212
Técnicas de diálisis:
General
0
10
20
30
40
0 20 40 60
Time (h)
Co
ncen
trati
on
(m
g/L
)
General
AML
PKS
Leucemia
CL (ml /min/ kg) = 0.67 * CLCr (ml/ min/ kg) + EDAD (años)-0.24
; CVCL=30.1%
V (L/ kg) = 0.82 * 2.49A siendo A = 0 si Crs≤ 1mg/ dL y A = 1 si Crs > 1mg/ dL;
CVV = 22.8% = 4,2 mg/L
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Maria del Mar Fernández de Gatta García
- Diálisis peritoneal intermitente (mínima contribución al CL)
- Diálisis peritoneal continua (15-25% contribución al CL)
- Diálisis diaria extendida (15-25% contribución al CL)
- Hemodiálisis (50-75% contribución al CL, efecto de rebote)
- Hemodiafiltración continua (50-60%)
Figura.- Descenso en las concentraciones séricas de vancomicina en un paciente
sometido a sesiones de hemodiálisis.
______________________________________________________________________ Investigador Técnica Nº Filtro/Area Aclaramiento t1/2
extracorpórea (ml/min) (h) ______________________________________________________________________ Bastani Hemodiálisis 5 Celulosa acetato/1,4 m2 21,1 (3,3) 19,0 (1,1)
Poliacrilonitrilo/1,4 m2 31,3 (2,2) 12,0 (1,5)
Cuprophano/1,1 m2 8,9 (3,0) 38,5 (9,4)
Lanese Hemodiálisis 6 Cuprophano/0,8 m2 9,6 (2,9) 35,1 (11,2)
Polisulfona F-40/0,65 m2 44,7 (6,7) 11,8 (5,6)
Polisulfona F-60/1,2 m2 73,0 (5,0) 6,7 (1,0)
Polisulfona F-80/1,9 m2 85,2 (7,0) 4,5 (-0,1)
Schoumcher Hemodiálisis 1 Celulosa acetato/0,9 m2 13,8 6,0
Pollard Hemodiálisis 6 Polisulfona F-80/1,9 m2 146 (23) NI
Minakata Hemodiálisis 23 Celulosa diacetato/C-D 4000 53 NI
Celulosa triacetato/FB-1504 21 NI
Polimetilmetacrilato 72-116 NI
Matzke Hemofiltración 5 Gambro poliamida 152,6 (21,5) 4,1 (1,2)
Rawer Hemofiltración 4 Gambro HF88 61-157 NI
Lau CAVH 1 Polisulfona D-10 0,67-0,83 NI
Dupuis CAVH 1 Polisulfona D-10 62-6,6 45 ______________________________________________________________________ CAVH: Hemofiltración continua arteriovenosa.
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Maria del Mar Fernández de Gatta García
_________________________________________________________________________________________________________________
METODO PROGRAMA MODELO PARAMETROS Tmuestreo N NIVEL MAXIMO NIVEL MINIMO REFERENCIA
CINETICO POBLACIONALES Exactitud Precisión Exactitud Precisión
_________________________________________________________________________________________________________________
Nom. Matzke - MC Generales 1 - 2 h 86 -1,29±6,4 14,4 -5,3±8,7 6,9 Ryback y Brike 1986
Nom. Moellering - MC Generales 1 - 2 h 86 -8,8±14,3 11,4 -1,3±10,0 5,2 Ryback y Brike 1986
Nom. Matzke KINZINF BC Específicos 3 h 25 13,29±4,52 18,51 -5,29±2,31 8,48 Ackerman 1989
Nom. Moellering KINZINF BC Específicos 3 h 25 3,00±2,63 8,11 -3,65±1,43 5,50 Ackerman 1989
Ec. Like-Petersen KINZINF BC Específicos 3 h 25 3,11±2,5 7,94 0,69±2,57 7,39 Ackerman 1989
Nom. Matzke No comercial MC Generales 1 h 46 -5,95±11,62 10,40 1,67±9,03 8,90 Garrels 1987
Nom. Moellering No comercial MC Generales 1 h 46 -5,35±9,15 12,80 2,26±6,13 6,40 Garrels 1987
Nom. Específico ---------- MC Específicos 2 h 26 -0,68±2,63 2,67 0,30±2,19 2,17 Fdez de Gatta y col. 1993
Bayesiano No comercial MC Generales 0,5-3 h 50 17,0±14,8 22,5 13,2±13,1 18,5 Burton y cols. 1989
Bayesiano No comercial MC Específicos 0,5-3 h 24 4,2±9,4 9,90 2,8±6,5 6,80 Burton y cols. 1989
Bayesiano Abbott Pharmacokinetic Systems MC Específicos 1 h 20 -7,58±7,23 10,35 0,94±4,86 4,83 Pryka y cols. 1989
Bayesiano Abbott Pharmacokinetic System BC Específicos 1 h 20 -1,19±7,11 7,03 0,22±4,17 4,07 Rodwold y cols. 1989
Bayesiano T.D.M.S. BC Generales 0,25-1,5 h 62 10,2±10,8 --- 7,7±7,6 --- Ito y cols. 1993
Bayesiano T.D.M.S. BC Específicos 1 h 10 5,2±11,1 --- -0,3±4,7 --- Ito y cols. 1993
_________________________________________________________________________________________________________________
MC: Monocompartimental; BC: Bicompartimental Tabla .- Capacidad predictiva de diversos métodos a priori utilizados en la individualización posológica de vancomicina.
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Maria del Mar Fernández de Gatta García
ADMINISTRACION EN INFUSION CONTINUA
Perfil simulado de concentraciones-tiempo en un paciente joven (40 años, 67 kg, 170cm) y función renal
normal (Crs=0.6 y Clcr= 2.31 ml/min/kg) tras la administración de una dosis fija de 30 mg/kg/dia en forma
de infusión intermitente (cada 6 o 12 horas) y en forma de infusión continua tras una dosis de choque de 15
mg/kg . Simulación realizada con PKS y modelo bicompartimental.
La administración en forma de infusión continua y con el objetivo de lograr una concentración media en el
equilibrio de 15 mg/L permite alcanzar un valor de ABC/CMI mayor de 360 para patógenos con CMI < 1
Adaptado de Clinical Pharmacokinetics 2008, vol 3:147-152. Pea F; Viale,P. Should the Currently
Recommended Twice-Daily Dosing Still be Considered the Most Appropriate Regimen for Treating MRSA
Ventilator-Associated Pneumonia with Vancomycin? Posibilidad teórica de incrementar eficacia para las dosis usuales pero no invalida la
necesidad de monitorizar
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Maria del Mar Fernández de Gatta García
VANCOMICINA INFUSIÓN CONTINUA
CARACTERÍSTICAS
DE LA POBLACIÓN
TIPO DE
ESTUDIO
DOSIS CONCENTRACIÓN MONITORIZACION PRINCIPALES
RESULTADOS
REFERENCIA
Pacientes de UVI con
infecciones
estafilocócicas serias
(58 vs 61)
Multicéntrico
Prospectivo
Randomizado
30 mg/Kg
15 mg/Kg/12 h
2520Css
1510Css
min
Diaria hasta
alcanzar e.e. o si
cambio > 10% en
peso o creatinina
sérica.
Eficacia clínica y toxicidad
similar pero la C deseada se
obtuvo antes, con menor
variabilidad en la dosis y menor
coste de monitorización con la i
continua.
Wysoki M. 2001.
Ab.Ag.Chemoter.
Pacientes críticos con
infecciones
documentadas (14 vs
11)
Retrospectivo 500 mg/6 h
83 mg/h
4.67.30Css
max
9.34.2Css
Cada 48 h. No influye en el resultado del
tratamiento.
Di Filippo 1998.
Chemotherapy.
Pacientes UCI con
ventilación mecánica
(13)
Farmacocinética 50-60 mg/Kg/día 3020C
ss
N.A. Css entre 46.8-11.6. Eficaz para
el tratamiento de meningitis.
Albanese 2000
Ab.Ag.Chemoter.
Pacientes con
infecciones por G(+)
documentadas o no (10)
Prospectivo
Randomizado y
cruzado.
2gr/24h(80mg/h)
1000 mg/12 h
15Css
Cmin = 5-10
Cmax=25-35
Cada 24 h. Variabilidad en concentraciones
alcanzadas 7.96-43.0. Actividad
farmacodinámica equivalente de
ambos regímenes.
James JK. 1996
Ab.Ag.Chemother.
Voluntarios (12) Randomizado
Cruzado 1 gr/12 h
1 gr/24 IC
2 gr/24 IC
Cmin=5.5 1.9
Css=8.8 1.6
Css=16.9 1.9
Actividad bactericida similar.
No usar de modo rutinario.
Klepser 1998
Pharmacotherapy
Neonatos (53) Ko=Clx12 (Cssdes)
D*=(7 mg/Kg) 5.74.14C
ss
Tras la dosis de
choque y cada 24 h
(hasta interrumpir)
Necesidad de usar D* y peso
para dosificar y alcanzar
concentraciones adecuadas.
Pawlotsky 1998
Br.J.Pharmacol.
Pacientes sometidos a
cirugía pulmonar
Cinético 15 mg7kg c 12h
30mg/kg 24h (i.c) Cmax=48.3 14.9
Cmin=5.6 2.1
Css=16.0 4.5
ABC en sangre y fluido pleural
idénticas pero niveles mas
sostenidos en fluido pleural
Byl 2003
Ab. Ag. Chemother
Pacientes con
osteomielitis (44)
Prospectivo 20 mg/kg c 12h
40 mg/kg /24h
(i.c.)
Cmin = 20-25
Cmax < 50
Css= 20-25
Diaria hasta
concentraciones
deseadas
No superioridad clinica de IC
pero menos efectos adversos
Vuagnat 2004
J Clin Pharm Ther
Pacientes UCI (40) Prospectivo Dosis choque:
500 mg vs 15
mg/kg
Css = 20 Hasta las 24h Se logra antes la concentración
deseada
Mohammedi 2006
Int J Antimicrob
AG
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Maria del Mar Fernández de Gatta García
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
DeRyke CA, Alexander DP. Optimizing vancomycin dosing through pahrmacodynamic assessment targeting area
under the concentration-time curve/minimum inhibitory concentration. Hospital Pharmacy.2009;44:751-65.
Darko W, Medicis JJ, Smith A, Guharoy R, Lehman DF. Mississipi Mud no more: cost- effectiveness of
pharmacokinetic dosage adjustment of vancomycin to prevent nephrotoxicity.Pharmacotherapy 2003, 23:643-50
Ducharme MP, Slaughter RL,Edwards DJ. Vancomycin pharmacokinetics in a patient population: effect of age,
gender, and body weight. Ther Drug Monitor. 1994; 16:513-18.
Hidayat LK, Hsu DI, Quist R et al. High-dose vancomycin therapy for methicillin resistant staphylococcus aureus
infections. Arch Intern Med 2006; 166: 2138-44.
Leader WG , Chandler MHH , Castiglia M. Pharmacokinetic optimization of vancomycin therapy. Clin
Pharmacokinet. 1995; 28(4): 327-42.
Levine DP. Vancomycin: a History. CID 2006; 42 supl 1: s5-s12.
Lodise TP, Lomaestro B, Graves J, Drusano GL. Larger vancomycin doses (at least four grams per day) are
associated with an increased incidence of nephrotoxicity. Ab Ag Chemother 2008; 52 : 1330-6.
Marra F., Cairns B., Jewesson P. Vancomycin serum concentrations monitoring. The middle ground is best. Clin.
Drug Invest. 1996; 12: 105-18.
Matzke GR., Zhanell GG., Guay DRP. Clinical pharmacokinetics of vancomycin. Clin. Pharmacokinet. 1986; 11:
257-82.
MacGowan AP. Pharmacodynamics, pharmacokinetics and therapeutics drug monitoring of glycopeptides. Ther.
Drug Monit. 1998, 20: 473-7.
Moise-Broder P, Forrest A, Birmingam MC,Schentag JJ.Pharmacodynamics of vancomycin and other antimicrobials
in patients with Sthaphylococcus aureus lower respiratory tract infections. Clin. Pharmacokinet. 2004; 43:925-42.
Rodvold KA, Everet JA, Pryka RD, et al. Pharmacokinetics and administration regimens of vancomycin in neonates,
infants and children. Clin Pharmacokinet 1997; 33: 32-51.
Rybak MJ. The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of vancomycin. CID 2006: 42 (Supl 1): s35-9
Rybak M, B Lomaestro, Rotschafer JC et al. Therapeutic drug monitoring of vancomycin in adult patients: a
consensus review of the American Society of Health- System Pharmacists, The Infectious Diseases Society of
America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacist. Am J Health-Syst Pharm 2009, 66: 82-98.
Tobin CM., Darville JM., Thomson AH. Et al. Vancomycin therapeutic drug monitoring: is a consensus view?. The
results of a UK National External Quality Assessment Scheme (UKNEQAS) for Antibiotic Assays questionnary. J.
Antimicrob. Chemother. 2002, 50: 713-8.
Welty TE, Copa AK. Impact of vancomycin therapeutic drug monitoring on patient care.Ann Pharmacother. 1994;
28:1353-9.
Wilhelm MP. Vancomycin. Mayo. Clin. Proc. 1999; 74: 928-35.
Wysocki M, Delatour F, Faurisson F et al. Continuous versus intermittent infusion of vancomycin in severe
staphylococcol infections: prospective multicenter study. Ab. Ag. Chemother. 2001; 45: 2460-7.
Zelner D, Frankewitsch T, Keller F. Synthesis of pharmacokinetic parameters of vancomycin via boostrap methods.
Inter. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1998; 36: 554-60.
Zimmermann AE, Katona BG, Plaisance KJ. Association of vancomycin serum concentrations with
outcomes in patients with gram-positive bacteremia. Pharmacotherapy 1995; 15: 85-91.