Farmaci e tiroide - ordinefarmacistiud.itordinefarmacistiud.it/res/download/pdf/43_it.pdf · Carbamazepina e tiroide ... cuore Rapamicina e analoghi mTOR Proteasoma Bortezomib ? Cetuximab,

Farmaci e tiroideFarmaci e tiroide

Farmaci che interferiscono con Farmaci che interferiscono con

la funzione tiroideala funzione tiroidea

Terapie Terapie ““alternativealternative””

E.Rorai, C.Mazzon E.Rorai, C.Mazzon -- AO S.Maria degli Angeli AO S.Maria degli Angeli --

PordenonePordenone -- 24/10/200924/10/2009

farmacifarmaci

•• AmiodaroneAmiodarone

•• LitioLitio

•• CarbamazepinaCarbamazepina

•• SteroidiSteroidi

•• DopaminaDopamina

•• BetaBeta--bloccantibloccanti

•• octreotideoctreotide

•• Interferon Interferon αα

•• Interferon Interferon ÿÿ

•• Interleuchina 2Interleuchina 2

•• Farmaci Farmaci antineoplastici di antineoplastici di nuova generazione nuova generazione (target (target biomolecolari biomolecolari specifici)specifici)

farmacifarmaci


•• LitioLitio










Figure 4Muscle TCA cycle and ATP synthesis fluxes measured in seven volunteers before (basal) and after T3 treatment (post-

T3). Thyroid hormone induces a significant increase in muscle TCA cycle flux, whereas the rate of ATP synthesis does

not show any significant change. The resulting ATP/TCA ratio (normalized to the basal state) reflects a decrease in

mitochondrial energy coupling following T3 treatment.

Figure 2.

Sites of Action of Triiodothyronine

on Cardiac Myocytes.

Triiodothyronine enters the cell,

possibly by a specific transport

mechanism, and binds to nuclear

triiodothyronine receptors. The

complex then binds to thyroid

hormone response elements of the

genes for several cell constituents

and regulates transcription of

these genes, including those for

Ca2+-ATPase and phospholamban in

the sarcoplasmic reticulum, myosin,

ÿ -adrenergic receptors, adenylyl

cyclase, guanine-nucleotide–binding

proteins, Na+/Ca2+ exchanger,

Na+/K+–ATPase, and voltage-gated

potassium channels.

Nonnuclear triiodothyronine actions

on ion channels for sodium (Na+),

potassium (K+), and calcium (Ca2+)

ions are indicated at the cell

membrane. Dashed arrows indicate

pathways with multiple steps, and

mRNA denotes messenger RNA.

N Engl J Med, Vol. 344, No. 7 · February 15, 2001

TermogenesiTermogenesi

ParasimpaticoParasimpatico

Simpatico ?Simpatico ?

CatecolamineCatecolamine Pressione diastolicaPressione diastolica

TermogenesiTermogenesi

farmacifarmaci


•• LitioLitio










AMIODARONE

• E’ un farmaco antiaritmico classe III

• derivato benzofuranico ad elevato contenuto di Iodio(37% del peso)

• analogo molecolare dell’ormone tiroideo T4 (tiroxina).

indicazioni:• Terapia e prevenzione di gravi disturbi del ritmo resistenti allealtre terapie specifiche: tachicardie sopraventricolari(parossistiche e non parossistiche), extrasistoli atriali, flutter efibrillazione atriale. Tachicardie parossistiche sopraventricolarireciprocanti come in corso di Sindrome di Wolff-Parkinson-White. Extrasistoli e tachicardie ventricolari. Trattamentoprofilattico delle crisi di angina pectoris.

AMIODARONEAMIODARONE

Alcuni dati di cinetica

• L’emivita dell’amiodarone è di 52.6

23.7, mentre per il suo metabolita

desetil-amiodarone è di 61 31.2

giorni

• Dopo assunzione di Amiodarone lo

iodio in eccesso accumulato

nell’organismo persiste fino a 9 mesi

dalla sospensione

Effetti sulla funzionalità tiroidea

• Aumento del T4 del 20-40% nei primi mesi di terapia congraduale ritorno ai limiti normali/alti

• Possibile transitoria riduzione di T4 nei primi giorni di terapia,per effetto tipo “Wolff-Chaikoff”

• Riduzione del T3 fino al 30% nelle prime settimane congraduale ritorno ai limiti bassi

• Aumento del “reverse” T3 precoce e persistente

• Rialzo lieve del TSH nelle prime settimane con ritorno a valorinormali entro 2-3 mesi

• Questi effetti sono dovuti all’azione farmacologica dell’amiodarone e vanno distinti dagli effetti tossici. Non richiedono sospensione del farmaco.

• Disfunzioni tiroidee si verificano nel 14-18% dei

pazienti in terapia a lungo termine con A.

(E. Martino 2001 Endocrine Reviews)(E. Martino 2001 Endocrine Reviews)

• Con basse dosi di A. (150-330 mg/die) l’incidenza di

disfunzioni tiroidee è del 3.7%

((Thyroid Dysfunction Induced by Amiodarone Therapy Gopalan e BurkThyroid Dysfunction Induced by Amiodarone Therapy Gopalan e Burks s –– 2007)2007)

IPERTIROIDISMO

IPOTIROIDISMOda amiodarone

FIG. 3. Prevalence of amiodarone-induced hyperthyroidism and hypothyroidism

in an iodine-deficient area of Northern Tuscany, Italy,

and in an iodine-sufficient area of Worcester, Massachusetts. [Derived

from E. Martino et al.: Ann Intern Med 101:28–34, 1984 (62).]

Ipertiroidismo da amiodaroneIpertiroidismo da amiodarone

• L’amiodaroneamiodarone può indurre due forme distinte di ipertiroidismo:

•• Tipo ITipo I: In pazienti con malattia tiroidea preesistente. In questo caso il

carico di iodio può far emergere una malattia latente (Graves o gozzo

multinodulare tossico)

•• Tipo IITipo II: in apparente assenza di malattia tiroidea preesistente. Prevalgono

gli effetti citotossici dell’amiodarone, l’andamento della malattia è del tutto

simile alla tiroidite subacuta, con una prima fase di ipertiroidismo da

dismissione di T3 e T4 preformate, seguita da una fase tardiva di relativo

ipotiroidismo.

• La condizione più frequente tuttavia è un quadro misto in cui di volta in

volta possono prevalere aspetti del tipo I o del tipo II.

• La distinzione non è accademica in quanto la terapia terapia èè differente.differente.

AIT: CLASSIFICAZIONE

PossibileNoSuccessivo ipotiroidismo

SìProbabilmente noRisposta ai corticosteroidi

NoSìRisposta al perclorato

NoSìRisposta alle tionamidi

0I-IIIPattern color Doppler

Nettamente aumentatiNormali/lievemente

aumentati

Livelli sierici di

interleuchina-6

Bassa/soppressaBassa/normale/aumentataCaptazione tiroidea di iodio

AssentiSpesso presentiGozzo/autoanticorpi

Effetto citotossico diretto

con eccessiva dismissione

di ormoni preformati

Eccessiva ormonosintesi

indotta dal carico di

iodio

Patogenesi

TIPO IITIPO I

CLASSIFICAZIONE AIT TIPO I

PossibileNoSuccessivo ipotiroidismo

Probabilmente noNoRisposta ai corticosteroidi

SìSìRisposta al perclorato

SìSìRisposta alle tionamidi

PresentiAssentiAnticorpi antitiroidei

Ipervascolarizzazione

diffusa

Uno o più noduli

ipervascolarizzati

Colordoppler

Ecostruttura disomogenea

ed ipoecogenecità diffusa

Uno o più noduliEcografia

Gozzo diffuso o volume

normale

Gozzo nodulareEsame tiroideo

Ipertiroidismo

autoimmune

Gozzo nodulare

tossicoMalattia basale

• Prevalenza 5-32% (variabilitàdipendente dall’apporto iodico), in Italia:5,3%, in crescita.

• Insorge nei primi mesi di terapia

• Fattori predisponenti: sesso femminile,età avanzata, presenza di autoanticorpiantitiroide, familiarità per patologiatiroidea autoimmune

IPOTIROIDISMO DA AMIODARONE

1. Esito della tireopatia distruttiva indottadall’Amiodarone

2. Tireopatia autoimmune preesistente: vieneaccelerata l’evoluzione in insufficienzafunzionale

3. Preesistenti difetti dell’organificazione delloiodio: blocco della sintesi ormonale indottadall’eccesso di Iodio

Patogenesi dell’ipotiroidismo da

amiodarone

• TSH persistentemente elevato

• FT4 ridotto

• Ecotomografia tiroidea: può precisare la

diagnosi (aspetto del parenchima,

dimensioni, vascolarizzazione)

Ipotiroidismo da amiodaarone: dati di

laboratorio

• Levotiroxina: iniziare con dosaggi bassi, 25

microg/die con successivi incrementi di 12,5

microg ogni 4-6 settimane fino ad

eutiroidismo

• Sospensione Amiodarone non indispensabile

Terapia dell’ipotiroidismo da

amiodarone

farmacifarmaci


•• LitioLitio










Litio e tiroide, dati clinici

• Nei Pazienti trattati con litio per molti anni, l’incidenza complessiva di ipotiroidismo, gozzo e tireopatie autoimmuni è paragonabile a quella della popolazione generale. L’esposizione al litio comunque rappresenta un fattore di rischio aggiuntivo per ipotiroidismo nelle donne e/o in presenza di autoanticorpi anti tiroide.

• Paola Mossa, et al, Journal of Clinical Psychopharmacology 2001

• Nello studio di Baethge 41% dei pazienti era in terapia con levotiroxina, contro il 6% dei controlli (p < 0.001), anche se è vero che alcuni pazienti utilizzavano la levotiroxina come terapia della malattia psichiatrica. L’ipotiroidismo subclinico era presente nell’8.5% dei pazienti privi di terapia sostitutiva, contro il 3.2% dei controlli (p = 0.001). Vi era rilievo di gozzo all’ecografia nel 54% dei pazienti, contro il 19% dei controlli. Comunque l’ipotrioidismo dei pazienti trattati con litio non era in relazione con presenza di autoanticorpi anti tiroide (nessuna differenza tra pazienti e controlli), dato che suggerisce un’azione antitiroidea del litio indipendente dall’autoimmunità.

• Christopher Baethge, Holger Blumentritt et al, J Psychiatry Neurosci 2005;30(6):423-7.

• La comparsa di ipotiroidismo è più rapida in pazienti con familiaritàpositiva per patologia tiroidea (3,7 anni contro 8,6)./Le donne sopra i 60 anni sono il gruppo di età più esposto alla comparsa dell’ipotiroidismo, che tende ad essere più marcato./Durante la terapia con litio i livelli di calcemia sono più elevati rispetto al dato basale e ai controlli.

• Maria Kusalic, Frank Engelsmann, J Psychiatry Neurosci 1999;24(3):227-33.

Litio e tiroide: azioni farmacologiche

• E’ potente inibitore dell’adenilato ciclasi

• Agisce su molti secondi messaggeri, come G-protein, inositol-

fosfolipidi, calcio e magnesio

• altera la captazione dello iodio

• Altera l’organificazione dello iodio e limita la sintesi di

diiodotirosina

• inibisce la desiodasi periferica alterando il rapporto T4/T3

• Inibisce il sistema paratiroide-AMPciclico

• Maria Kusalic, Frank Engelsmann, J Psychiatry Neurosci 1999;24(3):227-33.

farmacifarmaci


•• LitioLitio










Carbamazepina Carbamazepina e tiroidee tiroide

•• Durante il trattamento con Durante il trattamento con carbamazepina carbamazepina (CBZ) (CBZ) vi vi èè progressiva riduzione di fT4, mentre fT3 e progressiva riduzione di fT4, mentre fT3 e TSHTSH mantengono livelli normali.mantengono livelli normali.

•• La risposta al TRH test rimane normale e La risposta al TRH test rimane normale e paragonabile a controlli anche in caso di bassi paragonabile a controlli anche in caso di bassi valori di fT4valori di fT4

•• La causa dei bassi valori di fT4 non La causa dei bassi valori di fT4 non èè chiara, ma chiara, ma non sembra avere alcun significato clinico e non non sembra avere alcun significato clinico e non richiede trattamentorichiede trattamento

Alberto Alberto MerrottiMerrotti, Melissa , Melissa LausLaus etet al,al, EuropeanEuropean Journal ofJournal of EndocrinologyEndocrinology (2009) 160: 81(2009) 160: 81--8686

farmacifarmaci


•• LitioLitio










Interferon alfa

CARATTERISTICHE:

Interferone classe I. Le Infezioni virali sono l’induttore piùpotente. Indotto da altre citochine, ipossia, estratti batterici.

Effetti: attivazione cellule dendritiche, stimolo proliferativo cellule T, “switching” per le classi di immunoglobuline, aumenta le funzioni degli effettori citotossici e l’apoptosi.

INDICAZIONI CLINICHE COMUNI• Epatite cronica da HCV ( ribavirina)• Epatite cronica da HBV ( lamivudina)• Carcinoma renale ( IL-2)• Melanoma (stadio IIb, III)• (Leucemia mieloide cronica)• (Leucemia a cellule capellute)• Mieloma multiplo• Trombocitemia essenziale

Ransohoff R. N Engl J Med 1998;338:616-618

JAK-STAT Signaling by the Interferon-{alpha} Receptor

Tireopatie da INF Tireopatie da INF αα

• Comparsa di autoanticorpi senza evoluzione in disfunzione (frequente : 15 - 40%)

• Tiroidite distruttiva (ipertiroidismo seguito da ipotiroidismo)

• Ipertiroidismo autoimmune (tipo Graves,~ 2-3 %)

• Ipotiroidismo autoimmune (2,4 - 19% , 2/3 dei quali dopo episodio di tiroidite distruttiva)

• Ipotiroidismo non autoimmune (autoanticorpi non rilevabili)

Carella et al JCEM 2004

Mandac et al Hepatology 2006

Prima di iniziare terapia con INF a :AnamnesiTSHAnticorpi anti TPO

Evoluzione

probabile

PrimaPrima durante INFadurante INFa fine ciclofine ciclo

TSHTSH↑↑ TPOTPO↑↑ ipotiroidismoipotiroidismo persistenzapersistenza

TPOTPO↑↑ ipoipo--ipertiroidismoipertiroidismo persistenzapersistenza

tiroidite distruttivatiroidite distruttiva ipotiroidismoipotiroidismo

NormaleNormale qualsiasi quadroqualsiasi quadro risoluzionerisoluzione

Ipertiroidismo da INF Ipertiroidismo da INF αα

Quadro clinico elementi diagnostici

Tiroidite distruttiva TSH↓, fT3↑, fT4↑

RAIU⇓

Ipertiroidismo tipo TSH↓, fT3↑, fT4↑

Graves RAIU⇑

Ipertiroidismo da INF Ipertiroidismo da INF αα• Possibili complicanze:

– Fibrillazione atriale - Episodi ischemici acuti

– Scompenso cardiaco - Disidratazione

– Diabete mellito

• Vantaggi della sospensione di INF α:– La malattia tiroidea va in remissione più facilmente

– Più rapidamente controllabile

• Terapia:– A. l’immunoterapia è indispensabile e dovrà essere

ripristinata

• Iodio 131

• Chirurgia (se possibile)

– B. immunoterapia non più necessaria o di dubbia utilità

• Metimazolo (tossicità midollare ed epatica !)

• Prednisone 0,5 - 1 mg/Kg (tiroidite distruttiva, assenza di controindicazioni)

Interferon alfa, IL-2, autoimmunità,

risposta antitumorale

• Vi è crescente evidenza di una relazione positiva

tra comparsa di malattie autoimmuni e favorevole

risposta antitumorale (Koon, Atkins NEJM 2006)

• Nel melanoma metastatico la comparsa di

autoimmunità (83% tireopatia autoimmune, 21%

vitiligine) è fortemente correlata alla risposta

clinica all’INF alfa (H.Gogas et al NEJM 2006)

farmacifarmaci


•• LitioLitio







•• Interferon Interferon



ILIL--22

– INDICAZIONI CLINICHE -

• Carcinoma renale ( INFα)

• Melanoma ( INFα)

• Infezione da HIV

SL Gaffen, KD Liu, Cytokine 2004

farmacifarmaci


•• LitioLitio










Indicazioni cliniche Indicazioni cliniche

delldell’’Inteferon betaInteferon beta

• Sclerosi multipla con andamento

fluttuante (remissione-recidiva)

Interferon

The safety and efficacy of INF- products for the treatment of multiple sclerosisMarcelo Kremenchutzky et al

Expert Opin, Drug Safety -2007 - 6(3): 279-288

Malattie tiroidee preesistenti hanno prevalenza maggiore in pazienti con

sclerosi multipla, particolarmente tiroidite di Hashimoto e ipotiroidismo

autoimmune, suggerendo una generica maggiore suscettibilità alla

patologia autoimmune.

L’INF- è associato a disfunzione tiroidea (10% ipotiroidismo e 23%

ipertiroidismo) nel primo anno di trattamento in pazienti con tireopatia

autoimmune preesistente.

E’ interessante notare che dopo il primo anno di trattamento, fino a 3 anni

di follow-up, non si sono osservati nuovi casi.

Altri studi non hanno mostrato significative modifiche della tiroide nel

corso del trattamento e ne hanno dedotto la mancanza di relazione tra

disfunzione tiroidea e INF- .

Generalmente viene raccomandato controllo della funzionalità tiroidea

prima dell’inizio della terapia e successivamente in base ai dati clinici,

particolarmente in pazienti con tiroidite già nota o rilievo incidentale di

disfunzione tiroidea.

farmacifarmaci


•• LitioLitio










Farmaci antineoplastici conFarmaci antineoplastici con

target biotarget bio--molecolari specifici:molecolari specifici:

ER: Tamoxifen

VEGF: Talidomide, Bevacizumab

Map Kinasi/VGFR-2/PDGFR: Sorafenib

EGFR/ VGFR-2/PDGFR: Sunitinib

Bcr-Abl/Kit/PDGFR: Imatinib

HER2: Trastuzumab

CD20: Rituximab

CD52: Alentuzumab

EGFR: Cetuximab, Gefitinib, Erlotinib

Proteasoma: Bortezomib

mTOR: Rapamicina e analoghi

Estrogen ReceptorER=

Fattore/recettoreabbreviazione

Mammalian Target of RapamycinmTOR =

Human Epidermal growth factor Receptor 2HER2 =

c-Kit oncogeneKit =

Breakpoint Cluster Region – Abelson murine leukemia oncogene homolog 1 (Philadelphia Chromosome)

Bcr-Abl =

Epidermal Growth Factor ReceptorEGFR =

Platelet-Derived Growth Factor ReceptorPDGFR =

Vascular endothelial growth factor receptor 2VEGFR-2 =

Vascular Endothelial Growth FactorVEGF=

Interferisce con gli effetti Interferisce con gli effetti deglidegli ormoni tiroidei sul ormoni tiroidei sul cuorecuore

Rapamicina e analoghi

mTOR

??BortezomibProteasoma

??Cetuximab, Gefitinib, Erlotinib

EGFR

Tireopatie Tireopatie autoimmuniautoimmuniAlentuzumabCD52

Miglioramento della Miglioramento della patologiapatologia tiroidea tiroidea autoimmuneautoimmune

RituximabCD20

Ipotiroidismo?Ipotiroidismo?TrastuzumabHER2

Ipotiroidismo (anche in Ipotiroidismo (anche in corso di terapia con corso di terapia con levotiroxinalevotiroxina))

ImatinibBcr-Abl/Kit/PDGFR

ipotiroidismoipotiroidismoSunitinibEGFR/ VGFR-2/PDGFR

Tiroidite subacutaTiroidite subacutaSorafenibMap Kinasi/VGFR-2/PDGFR

IpotiroidismoIpotiroidismo ??Talidomide, Bevacizumab

VEGF

noTamoxifenER

Effetti sulla tiroidefarmacoBersagli biomolecolari

Interferisce con gli effetti Interferisce con gli effetti deglidegli ormoni tiroidei sul ormoni tiroidei sul cuorecuore


mTOR



EGFR



RituximabCD20


Ipotiroidismo (anche in corso di terapia con levotiroxina)





VEGF

noTamoxifenER


mesi

10 20 30 40 50 60 70 80

imatinib

interferone

Terapie convenzionali

Curve di sopravvivenza nella leucemia mieloide cronica

Imatinib e inibizione delle

tirosin-chinasi

• Sono descritti casi di aumento di TSH e comparsa di sintomi di ipotiroidismo in pazienti tiroidectomizzati in terapia sostitutiva.

• L’aumento del TSH compariva a dispetto di valori normali di fT3 ed fT4

• Queste prime osservazioni dimostrano la capacitàdi questi farmaci di bloccare l’effetto di T3 e T4 sull’ipofisi e su tessuti periferici (resistenza ormonale jatrogena).

• de Groot JW, et al; Clin Pharmacol Ther 2005

• J. W. B. de Groot, et al; Annals of Oncology 2006

Interferisce con gli effetti degli ormoni tiroidei sul cuore


mTOR



EGFR



RituximabCD20


Ipotiroidismo (anche in Ipotiroidismo (anche in corso di terapia con corso di terapia con levotiroxinalevotiroxina))





VEGF

noTamoxifenER


Rapamycin Prevents Thyroid Hormone-Induced

Cardiac HypertrophyJames A. Kuzman, Timothy D. O’Connell, and A. Martin Gerdes

Endocrinology 148(7):3477–3484 (2007)

• THYROID HORMONES (THs) (T3 and T4) have many effects on the heart including the induction of cardiac hypertrophy, although little is known about the mechanism. THs exert many of their effects through binding to nuclear receptors that activate or suppress gene transcription. Contrary to the classical genomic mechanism of THs, recent studies suggest that THs also act through a nongenomic mechanism by binding to a membrane receptor to activate signaling. Signal transduction pathways such as phosphatidylinositol 3-kinase/AKT and MAPK have been implicated in the effects of TH such as angiogenesis and cardiac hypertrophy […]

• Cardiac hypertrophy is likely due to a combination of both direct and indirect mechanisms. In this study, we show that TH stimulates myocyte hypertrophy both in vitro and in vivo, and this effect is blocked by rapamycin. This confirms that rapamycin blocks the direct effect of THs on myocyte hypertrophy.

Terapie “alternative”

(esempi)

Prodotti dietetici– Soia:

» Coronaropatia» Cancro» Osteoporosi» Disturbi della menopausa

– Alghe (es.: fucus)» Obesità» Rimedio per la “cellulite”

Cosmetici– Somatoline

» Rimedio per la “cellulite”

Altri prodotti– acido triiodoacetico (Tiratricol, Triac)

» Obesità

Effetti sulla tiroide

Ipertiroidismo e ipotiroidismoTriac

Assorbimento di ormoni tiroidei (soprattutto se lacute viene traumatizzata da depilazione o altreprocedure cosmetiche)

Somatoline

Ipertiroidismo, peggioramento della malattia diBasedow, necessità di utilizzare dosi più elevate ditionamidi. Ipotiroidismo nell’uso prolungato.

Evoluzione del gozzo multinodulare in tireotossicosi

Fucus

Interferisce con la funzione tiroidea.

Riduce l’assorbimento della levotiroxina

Soia

effettoprodotto

Ambiente

e

Tiroide

TDC - Thyroid Disrupting Chemicals

• Gli ormoni tiroidei sono essenziali per lo sviluppo del

sistema nervoso, particolarmente durante la gestazione e in

epoca neonatale. Da queste considerazioni deriva la grande

attenzione per sostanze che possano alterare la funzione

tiroidea su vasta scala.

• Il gruppo di sostanze più studiate finora appartiene al

gruppo delle diossine e degli idrocarburi aromatici

polialogenati (diossine e furani policlorinati in particolare).

• Uno dei problemi difficili è comprendere l’entità della

sommazione o del sinergismo degli effetti, quando

nell’ambiente sono dispersi vari inquinanti (dell’ordine di

diverse decine) con meccanismi d’azione differente.

Andreas Kortenkamp, Environmental Health Perspectives; 2007

QuickTime™ e undecompressore

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Metabolismo degli ormoni tiroidei e xenobiotici (rosso)

K.M. Crofton, Interational Journal of Andrology - 2007

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