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Farmaci Biotecnologici e Biosimilari:
Innovazione e sostenibilità del sistema pubblico
Luca Pani
Direttore Generale
Outline
Il processo regolatorio del biosimilare
Le iniziative europee
Gli aspetti economici
Il mercato dei biosimilari in Italia
Case Studies
2
MEDICINALE BIOLOGICO: medicinale il cui principio attivo è prodotto o derivato da un organismo vivente.
MEDICINALE BIOSIMILARE: un medicinale simile ad un medicinale biologico già autorizzato (medicinale biologico di riferimento).
La biosimilarità non si estende agli altri prodotti biologici a base dello stesso principio attivo, poiché è dimostrata solo rispetto allo specifico prodotto biologico di riferimento.
Brand, aspetto e confezionamento del medicinale biosimilare sono differenti rispetto al medicinale biologico di riferimento. Medicinali biosimilari e biologici di riferimento sono, generalmente, impiegati nelle stesse dosi per trattare le medesime patologie.
Farmaci Biologici e Biosimilari
Il principio attivo del biosimilare è analogo ma non identico a quello del medicinale biologico di riferimento: la complessità del metodo di produzione dei principi attivi dei medicinali biologici ne determina, infatti, differenze qualitative e quantitative (contenuto, potenza, microeterogenicità, immunogenicità).
Processo autorizzativo dei Biosimilari (1)
Al fine di ottenere l’autorizzazione all’ immissione in commercio di un prodotto biosimilare, l’azienda produttrice è tenuta a presentare un dossier completo ed esaustivo:
• con i risultati dei test-preclinici • con i risultati del trial clinici
A differenza dei farmaci generici non è sufficiente presentare solamente i risultati di bioequivalenza. Devono essere forniti i risultati dei test pre-clinici appropriati e dei trial clinici.
La tipologia e la quantità di informazioni supplementari da fornire deve aderire a quanto riportato nell’allegato tecnico della Direttiva Europea e nelle relative Linee Guida. (Directive 2004/27/EC, Art. 10(4)) Linea Guida CHMP/437/2004 Linea Guida CHMP/49348/2005 Linea Guida CHMP/42832/2005
L’autorizzazione viene rilasciata dall’EMA tramite procedura centralizzata di valutazione scientifica sull’efficacia, la qualità e la sicurezza del medicinale;
La normativa definisce gli studi di confronto che devono essere condotti:
• per dimostrare che il medicinale biosimilare è simile e pari per sicurezza ed efficacia al medicinale biologico di riferimento(Dir. 2003/63/EC, Ann. I, P. II )
• per garantire qualità e omogeneità del prodotto e del processo produttivo.
Il Parlamento Europeo/EC e il Network of EU Medicines Agency presso l’EMA hanno creato un sistema di valutazione per i biosimilari fondato su principi di “good science” in continuo aggiornamento ed evoluzione
Il livello di regolazione è tanto elevato per i biosimilari quanto per i prodotti biotecnologici (es. ICHQ5E), tramite un approccio “ case-by-case basis”
Rilevanza dello Scientific Advice soprattutto a livello preclinico
Processo autorizzativo dei Biosimilari (2)
L’esercizio di comparabilità è una procedura di confronto graduale (stepwise) che inizia dagli studi di qualità, PK e PD e prosegue con i trial di efficacia clinica e di sicurezza. Il concetto chiave è “similarity throughout” che stabilisce che il prodotto test (quando usato come prodotto terapeutico) non deve presentare alcuna differenza clinica significativa rispetto al prodotto reference. Qualità → Non clinica →Efficacia Clinica → Sicurezza Clinica (inclusa immunogenicità)
Processo autorizzativo dei Biosimilari (3)
Guideline on Similar Biological Medicinal Product (Overarching Guideline)
Action: Revision of guideline
Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology- Derived Proteins as Active Substance: Non-Clinical and Clinical Issues
Action: Revision of guideline
Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Recombinant Human Insulin
Action: Revision of guideline
Guideline on Similar biological medicinal products containing low- molecular-weight-heparins
Action: Revision of guideline
Guideline on Similar Biological Medicinal Product containing Follitropin alpha
Action: Preparation of guideline
Guideline on Similar Biological Medicinal Product containing Beta-Interferon
Action: Preparation of guideline
Guideline on Immunogenicity assessment of Monoclonal antibodies for in vivo clinical use
Action: Finalisation of guideline
Guideline on Similar Biological Medicinal Product containing Monoclonal Antibodies
Action: Finalisation of guideline
Workplan BMWP/EMA 2011
Il Processo regolatorio EMA
Sicurezza dei prodotti Biosimilari
I medicinali biosimilari vengono prodotti secondo gli stessi standard qualitativi richiesti per gli altri tipi di medicinali.
I produttori di farmaci biologici e biosimilari sono tenuti ad istituire un sistema di monitoraggio della sicurezza del prodotto, incluse le risposte immunitarie derivanti dalla somministrazione di biologici.
Le autorità regolatorie, come per qualsiasi medicinale, sono tenute a svolgere ispezioni periodiche del prodotto, degli stabilimenti di produzione e del sistema di monitoraggio, sia in fase pre-autorizzativa sia durante la commercializzazione.
Tutti i prodotti biosimilari attualmente disponibili in Italia sono inseriti in un piano di Monitoraggio intensivo
Risk Management Plan (RMP)
RMP è un documento confidenziale
richiesto per tutti i prodotti
farmaceutici
Il RMP è raccomandato per
l’originatore e per tutti i biosimilari
ad esso collegati e deve riportare
gli effetti di classe
L’RMP del biosimilar deve coprire i
rischi noti del reference e quelli
potenziali e teorici del biosimilare
stesso
L’EPAR contiene le tabelle riassuntive
del RMP mentre in Annex IV sono
riportate le più ristrette misure di
minimizzazione del rischio che ciascuno
SM deve assicurare
Il produttore del biosimilare deve
riportare tabelle dettagliate anche sul
prodotto di riferimento al fine di
garantire la compatibilità dei sistema di
gestione del rischio del biosimilare
rispetto al reference
EPAR = European Public Assessment Report
I segnali di ADR dalla Rete Nazionale di Farmacovigilanza
Risk Management per i Biologici e Biosimilari Nuova legislazione di EU Pharmacovigilance (Dir. 2010/84/EU)
Centralizzazione delle attività PhV
Istituzione presso l’EMA del Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) comitato consultivo del CHMP, CMD e NCA per tutti gli aspetti di PhV
Signal detection da parte dell’EMA per tutti i prodotti e usi
Monitoraggio della letteratura da parte dell’EMA
Portale EMA sulla Sicurezza
Audizioni pubbliche
Registrazione obbligatoria di tutti i prodotti in EVMP Profondi Cambiamenti EudraVigilance diviene il centro collettore di tutte le ADR europee
Istituzione del Consumer’s reporting
Post-authorisation safety & efficacy studies
Biologici e Biosimilari sono classificati come “priority” per le attività di PhV
Biosimilari in Europa
■ 14 Prodotti autorizzati
■ 3 Sostanze approvate Somatropina
Epoetina alfa e zeta
Filgrastim
■ 3 Richieste ritirate
■ 1 Opinione negativa
Biosimilar products authorised by EMA
(Status – Dicembre 2010)
18 Nivestim (filgastrim) Hospira Authorised
A Class= out-patient reimbursable pharmaceuticals H Class= in-patient reimbursable pharmaceuticals (HOM)
Biosimilari disponibili in Italia
ATC INN BRAND COMPANY REFERENCE
PRODUCT
ITALIAN
APPROVAL
ITALIAN
COMMERC.
REIMB.
CLASS
H01AC01 Somatropine Omnitrope® Sandoz Genetropin® 29/10/2007 10/04/2008
A
Binocrit® Sandoz 28/02/2008 24/10/2008 A/H
Epoetine alpha
Abseamed® Medice
Eprex®
(JnJ)
Erypro® 3/11/2008 6/04/2009 A/H
B03XA01
Epoetina zeta Retacrit® Hospira
Eprex®
(JnJ)
Erypro®
22/12/2008 9/02/2009
A/H
Ratiograstim® Ratiopham 16/03/2009 23/04/2009 A
Zarzio® Sandoz 24/11/2009 27/01/2010 A
Tevagrastim® Teva 5/05/2010 24/05/2010 A
L03AA02 Filgrastim
Nivegrastim Hospira
Neupogen®
(Amgen)
7/06/2011 8/06/2010 A
Procedure di P&R dei Biosimilari in Italia
In Italia la procedura di P&R dei farmaci per i prodotti rimborsabili è una procedura di negoziazione del prezzo condotta dall’AIFA con il produttore (Delibera CIPE, 1° febbraio 2001).
Le procedure di prezzo e rimborso dei biologici e dei biosimilari sono le medesime;
Per i generici, la negoziazione del prezzo deve garantire una riduzione di prezzo di almeno il 20% rispetto al prezzo del farmaco originatore, questo è stato applicato per analogia anche per i biosimilari.
Analisi dei Prezzi
Biosimilari disponibili in Italia
ATC INN Brand Company Riduzione
H01AC01 Somatropina Ommitrope ® Sandoz 20%
B03XA01 Epoetina alfa
Binocrit ® Sandoz
15% Abseamed ® Medice (Fidia)
Epoetina zeta Retacrit ® Hospira
L03AA02 Filgrastim
Ratiograstim ® Ratiopharm
28%
Tevagastrim ® Teva
Zarzio ®
Sandoz
Nivestim ® Hospira
I prezzi dei prodotti biosimilari sono stati negoziati con riduzioni comprese tra il 15 e
il 28% del prezzo del biologico di riferimento.
Sostituibilità
I medicinali biologici di riferimento e i biosimilari sono medicinali simili ma non identici, pertanto:
i prodotti biosimilari disponibili in Italia sono attualmente esclusi dalle liste di trasparenza che consentono la sostituibilità tra prodotti equivalenti;
la scelta di trattamento di un paziente con un farmaco biologico o con un biosimilare è una decisione clinica affidata al medico;
i biosimilari costituiscono una scelta terapeutica aggiuntiva.
La normativa europea e quella nazionale hanno chiarito che i medicinali biologici e i biosimilari non possono essere considerati alla stregua dei prodotti generici, escludendone quindi la vicendevole sostituibilità terapeutica.
Biologici: Patent Expiration
Opportunità dei biosimilari
L ’ introduzione di medicinali biosimilari nei sistemi sanitari UE può garantire - come irrinunciabile risultato - che un numero maggiore di pazienti possa accedere ai farmaci di cui necessitano
I medicinali biosimilari offrono un'occasione unica per contribuire a gestire i costi crescenti dei medicinali biologici in Europa. Lo sviluppo di una concorrenza del mercato derivante dall’introduzione
anche di un piccolo numero di biosimilari costo-efficaci:
può permettere la riduzione dei costi sanitari e il risparmio di diversi
miliardi di €/anno
utilizzare tali risorse per ampliare il numero di pazienti trattabili a
parità di budget
utilizzare tali risorse per finanziare altri trattamenti e stimolare
l’innovazione
Biologici: market share and therapeutic categories
A10A INSULINE
B03XA EPOETINE
H01CB ORMONI DELLA CRESCITA
L01XC ANTICORPI MONOCLONALI
L01XE INIBITORI PROTEIN KINASE
L03AA FATTORI
STIMOLANTI LE COLONIE
L03AB INTERFERONI
L04AA IMMUNOSOPPRESSIVI
L04AB PRODOTTI ANTI-TNF
L04AC ALTRI IMMUNOSOPPRESSIVI
M010A SPECIFICI AGENTI A/REUM.
Biologici vs MKT totale - 2011
Vendite Ex-factory (mln. €)
Fonte: Elaborazione Centro Studi Aifa su dati Ims (territoriale + ospedaliero)
ITALIA Farmaci Biologici: trend consumi e fatturato
-
50
100
150
200
250
2006 2007 2008 2009 2010 2011
Co
nsu
mi (S
U in
m
ilio
ni)
€ -
€ 500
€ 1.000
€ 1.500
€ 2.000
€ 2.500
€ 3.000
€ 3.500
Fattu
rato
ex-facto
ry (€ in
m
ilio
ni)
Fatturato ex-factory Consumi in standard units
Fonte: Elaborazione centro studi Aifa su dati Ims (territoriale + ospedaliero)
Biologic Market: Italia 2011
Fonte: elaborazione Centro Studi Aifa su dato Ims (Territoriale + ospedaliero)
Consumi e fatturato ex-factory per farmaci biologici
nei principali paesi europei - anno 2011
Fonte: Elaborazione Centro Studi Aifa su dati Ims (territoriale + ospedaliero)
Anno 2011 - Farmaci biologici: consumi ed incidenza sul mercato totale
274,7
434,3
214,9 224,7
317,1
0,29%
0,40%
0,41% 0,42%
0,37%
-
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
FRANCE GERMANY ITALY SPAIN UK
Mil
ion
i
Co
nsu
mi
(sta
nd
ard
un
its)
Consumi biologici (SU) Incidenza con riferimento ai consumi (SU)
Anno 2011 - Farmaci biologici: fatturato ex-factory ed incidenza sul mercato totale
4,5
6,1
3,12,7
2,2
15,2%
19,9%
15,3%16,9%
13,8%
-
1,0
2,0
3,0
4,0
5,0
6,0
7,0
FRANCE GERMANY ITALY SPAIN UK
Mil
iard
i
Fat
tura
to e
x-fa
cto
ry (
€)
Fatturato ex-factory Incidenza con riferimento al fatturato ex-factory
Italia 2011 - Importanza del farmaci biosimilari rispetto al mercato dei biologici
89,9% 89,6%
10,1% 10,4%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Consumi 2011 (DDD) Fatturato ex-factory
NON BIOSIMILARE BIOSIMILARE
Importanza dei farmaci biosimilari rispetto al
mercato dei biologici in Italia – anno 2011
Fonte: Elaborazione Centro Studi Aifa su dati Ims (territoriale + ospedaliero).
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
2009 2010 2011
Mil
ion
i
DD
D
€ -
€ 5
€ 10
€ 15
€ 20
€ 25
€ 30
€ 35
€ 40
Mil
ion
i
Fatt
ura
to e
x-f
acto
ry (
€)
CONSUMI FATTURATO EX-FACTORY
Trend e spesa per farmaci biosimilari - Italia 2009-2011
Fonte: Elaborazione Centro Studi Aifa su dati Ims (territoriale + ospedaliero).
CASE HISTORY ITALIA: EPOETINA ALFA
Penetrazione del Biosimilare
Fonte: Elaborazione Centro Studi Aifa su dati Ims (territoriale + ospedaliero).
EPOETINA ALFA / ZETA: dettaglio regionale
Fonte: Elaborazione Centro Studi Aifa su dati Ims (territoriale + ospedaliero)
CASE HISTORY ITALIA: SOMATROPINA
Fonte: Elaborazione Centro Studi Aifa su dati Ims (territoriale + ospedaliero)
Penetrazione del Biosimilare
SOMATROPINA: dettaglio regionale
Fonte: Elaborazione Centro Studi Aifa su dati Ims (territoriale + ospedaliero)
CASE HISTORY ITALIA: FILGRASTIM
Fonte: Elaborazione Centro Studi Aifa su dati Ims (territoriale + ospedaliero)
Penetrazione del Biosimilare
FILGRASTIM: dettaglio regionale
Fonte: Elaborazione Centro Studi Aifa su dati Ims (territoriale + ospedaliero)
I farmaci biologici rappresentano il 15% del mercato totale con un trend in crescita in termini di spesa e di consumi
Il mercato dei medicinali biosimilari sul territorio nazionale è ancora immaturo:
8 prodotti contrattati e commercializzati in Italia
prezzi scarsamente competitivi
La maggior parte dei farmaci biologici di prima generazione è prossima alla scadenza della copertura brevettuale
I farmaci biosimilari rappresenteranno un’opportunità irrinunciabile per lo sviluppo di un mercato dei biologici competitivo e concorrenziale, necessario alla sostenibilità del sistema sanitario e delle terapie innovative, mantenendo garanzie di sicurezza e qualità per il paziente.
Conclusioni
DG Enterprise:Project Group su
Accesso al Mercato e Utilizzo dei Biosimilari
Lanciato a gennaio 2011.
L’obiettivo del progetto è quello di “definire le condizioni necessarie in ambito farmaceutico per assicurare un adeguato utilizzo e accesso ai prodotti biosimilari”
Descrizione del mercato europeo
Esperienza corrente in accesso e utilizzo di biosimilari
Come assicurare e promuovere l’utilizzo di biosimilari
Possibili risultati:
Scambio di esperienze e conoscenze
Sviluppo di un set di raccomandazioni
Materiale informativo per gli operatori sanitari
Materiale informativo per i cittadini