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Farmaci Antinfiammatori Non-Steroidei (FANS)
(A. Antipiretici, A. Non Narcotici)
– antipiretiche
– uricosuriche (utili nel trattamento della gotta)
– anticoagulanti (utili nella prevenzione delle recidive di ictus e infarto)
I FANS comprendono farmaci con proprietà:I FANS comprendono farmaci con proprietà:I FANS comprendono farmaci con proprietà:I FANS comprendono farmaci con proprietà:
Disturbi Infiammatori Trattati con i FANS
Un italiano su due soffre di disturbi reumatici (donne > uomini)
I disturbi reumatici sono la prima causa di invalidità
Disturbi Infiammatori Trattati con i FANS
Disturbi ReumaticiDisturbi ReumaticiDisturbi ReumaticiDisturbi Reumatici
Forme di artrite Forme di artrite ad eziologia ignotaad eziologia ignota
Forme di artrite Forme di artrite ad eziologia ignotaad eziologia ignota
Disfunzioni del tessutoDisfunzioni del tessutoconnettivoconnettivo
Disfunzioni del tessutoDisfunzioni del tessutoconnettivoconnettivo
• Artrite reumatoide
• Spondilite anchilosante
• Lupus erimatoso sistemico
• Malattia degenerativa delle giunture (osteoartrite)
FANS: difficoltà di classificazione
FANS +/-adjuvants
Pain persisting or increasing
Opioids for mild to moderate pain +/- FANS +/- adjuvants
Pain persisting or increasing
Opioids for moderateto severe pain +/-FANS +/- adjuvants
FANS: difficoltà di classificazione
4agenti vari
(M)1SNC(N)
2Farmacodinamici
(B)
3chemioterapici
FANS: difficoltà di classificazione
4agenti vari
1SNC
2farmacodinamici
3chemioterapici
FANS
Modificatoriselettivi di
funzionidel SNC
Sedativi
Anestetici generali
Ipnotici
Analgesici
Anticonvulsivanti
Miorilassanti centrali non sedativi
Antiparkinsoniani
Antitussivi
Tranquillanti minori
Tranquillanti maggiori
Normotimizzanti
Antidepressivi
Psicostimolanti
Psicodislettici
Nootropi
Analettici centrali
Stimolanti spinali
ClassificazioneClinico-Terapeutica
Anestetici generali
Ipnotici
Analgesici
Anticonvulsivanti
Miorilassanti centrali non sedativi
Antiparkinsoniani
Antitussivi
Tranquillanti minori
Tranquillanti maggiori
Normotimizzanti
Antidepressivi
Psicostimolanti
Psicodislettici
Nootropi
Analettici centrali
Stimolanti spinali
Analgesici (antalgici, antidolorifici)
A.Narcotici(A. stupefacenti, oppiacei, op-pioidi, A. oppionarcotici, oppio-mimetici, morfinosimili)
Naturali………… Sintetici…………
morfinametadone
A.Antipiretici(antinfiammatori, FANS)
Acidi carbossilici…….
Anilidi……………….Pirazoloni……………Enoli…………………Solfonammidi e bioisost.
acido acetilsalicilico(Aspirina)paracetamolo propifenazonepiroxicamnimesulide
Antiemicranici Naturali……………Sintetici……………
ergotaminasumatriptan
ClassificazioneClinico-Terapeutica
SottoclassificazioneChimica
Infiammazione: reazione di difesa dei tessuti nei confronti Infiammazione: reazione di difesa dei tessuti nei confronti di agenti nocivi o a corpi ritenuti estranei di agenti nocivi o a corpi ritenuti estranei all’organismo all’organismo
Vasodilatazione e aumento della permeabilità capillare
1) Fase acuta transitoria Rilascio di mediatori chimici flogogeni, algogeni e anafilattogeni (es.: istamina, bradichinina, serotonina, SRS-A, PG)
2) Fase subacuta
RuborCalorDolorTumor
Proliferazione cellulare e fibrosi
3) Fase cronica
Functio laesa
Elementi figurati
Fosfolipasi A2
ACIDO ARACHIDONICO
STIMOLI fisiologici, chimici, fisici, farmacologiciSTIMOLI fisiologici, chimici, fisici, farmacologici
Fosfolipasi A2
LTBLTB44 LTCLTC44, LTD, LTD44, LTE, LTE4 4
PGDPGD22
PGEPGE22 PGFPGF22
PGIPGI22
TXATXA22
Fosfolipidi
5-HPETE 5-HETE, 5-HPETE 5-HETE, LTALTA44
5-lipossigenasi
PGHPGH22
ciclossigenasi
Fosfolipasi A2
ACIDO ARACHIDONICO
5-lipossigenasi
5-HPETE 5-HETE, 5-HPETE 5-HETE, LTALTA44
PGHPGH22
Fosfolipidi
ciclossigenasi
LTBLTB44 LTCLTC44, LTD, LTD44, LTE, LTE4 4
PGDPGD22
PGEPGE22 PGFPGF22
PGIPGI22
TXATXA22
FansFans
CorticosteroidiCorticosteroidi
STIMOLI fisiologici, chimici, fisici, farmacologiciSTIMOLI fisiologici, chimici, fisici, farmacologici
PGDPGD22PGDPGD22
PGIPGI22PGIPGI22
PGFPGF22PGFPGF22
Vasodilatazione.Contrazione della muscolatura bronchiale
Vasodilatazione.Contrazione della muscolatura bronchiale
Vasodilatazione, dolore e febbre.Contrazione e rilassamento muscolatura liscia, gastro-intestinale e bronchiale. Regolazione dellafunzione renale.Inibizione secrezione acida a livello gastrico eaumento muco a livello gastrico
Vasodilatazione, dolore e febbre.Contrazione e rilassamento muscolatura liscia, gastro-intestinale e bronchiale. Regolazione dellafunzione renale.Inibizione secrezione acida a livello gastrico eaumento muco a livello gastrico
Broncocostrizione e contrazioni del miometrioBroncocostrizione e contrazioni del miometrio
Vasodilatazione sinergica con istamina e bradichinina.Inibizione della coagulazione; dolore. Regolazionedella funzione renale.
Vasodilatazione sinergica con istamina e bradichinina.Inibizione della coagulazione; dolore. Regolazionedella funzione renale.
PGEPGE22PGEPGE22
Ruolo delle ProstaglandineRuolo delle Prostaglandine
Ruolo dei Trombossani e delle ProstaciclineAntagonismo Funzionale
TXATXA22TXATXA22
VasocostrizioneInduzione aggregazione piastrinica
VasocostrizioneInduzione aggregazione piastrinica
VasodilatazioneInibizione aggregazione piastrinica
VasodilatazioneInibizione aggregazione piastrinica
PGIPGI22PGIPGI22
PiastrinePiastrine
Celluleendoteliali
Celluleendoteliali
Isoforme della CiclossigenasiIsoforme della Ciclossigenasi
• Produce prostanoidi che mediano l’infiammazione, il dolore e l’aumento della temperatura
• E’ indotta
• E’ localizzata:
– Siti di infiammazione
– Endotelio
– Cervello
– Reni
• Produce prostanoidi che mediano le funzioni omeostatiche
• E’ costitutiva
• E’ localizzata:
– Mucosa gastrica
– Reni
– Piastrine
Ciclossigenasi-1 (COX-1)Ciclossigenasi-1 (COX-1)Ciclossigenasi-1 (COX-1)Ciclossigenasi-1 (COX-1) Ciclossigenasi-2 (COX-2)Ciclossigenasi-2 (COX-2)Ciclossigenasi-2 (COX-2)Ciclossigenasi-2 (COX-2)
Cascata dell’acido arachidonico Cascata dell’acido arachidonico e inibizione delle ciclossigenasie inibizione delle ciclossigenasiCascata dell’acido arachidonico Cascata dell’acido arachidonico e inibizione delle ciclossigenasie inibizione delle ciclossigenasi
COX-1COX-1 COX-2COX-2
Mantenimento Mantenimento meccanismi fisiologicimeccanismi fisiologici• Integrità gastricaIntegrità gastrica• Funzione piastrinicaFunzione piastrinica• Funzione renaleFunzione renale
Dolore Dolore infiammatorioinfiammatorio
Funzione renaleFunzione renale
Tratto da Needleman P et al. Tratto da Needleman P et al. J RheumatolJ Rheumatol. 1997; 24(suppl 49): 6-8.. 1997; 24(suppl 49): 6-8.
X XFANS non FANS non selettiviselettivi
Acido arachidonicoAcido arachidonico
XInibitori Inibitori specifici specifici
della della COX-2COX-2
Pirazoloni
non selettivi(COX-1 + COX-2)
analgesici antipiretici antinfiammatoriFANS
selettivi(COX-2)
Ac.Carboss.
Anilidi
EnoliSolfonamm.e bioisost.
salicilati
acidi arilacetici
profeni
fenamati
(pro)pa(ra)cetamolo
fenazoni
pirazolidindioni
oxicam coxib
*
sulidi
non selettivi(COX-1 + COX-2)
analgesici antipiretici antinfiammatoriFANS
selettivi(COX-2)
Ac.Carboss.
salicilati
acidi arilacetici
profeni
fenamati
salicilati
O
O
O
OH
ac. acetilsalicilico
sal
M01BAN02BAB01AC
O
O
O
OO
guacetisal(Prontomucil)
Salicilati: storia.
1899 1999~1900
“Tutti i prati, le colline, i monti sono farmacie di Dio”J. W. Goethe
Salicilati: storia. Da Ippocrate (V-IV sec. A.C.) al Rev. Stone (1763)
Salicilati: storia. Dalla Droga (1826) all’Aspirina® (1899)
O O
OH
OHOH
OHOH
salicina(Leroux,1830)
saligenina
salicoside(Piria, 1845)
OH
OH O
ac. salicilico(Piria, 1839)
ONa
OH O
salicilati
O
O
O
OH
ac. acetilsalicilico(Hoffman, 1897)
Salicilati: storia. Seconda giovinezza (dal 1948 ai giorni nostri)
1988: L’FDA approva l’aspirina come potenziale farmaco salva-vita
“An Aspirin a Day”(L. Craven, 1948)
L’acetilazione della ciclossigenasiase
è alla base dell’inattivazione
permanente dell’enzima
Roth & Majerus1975-1978
Vane, 1971
Acido Arachidonico
PGE2, PGF2
Aspirina
Meccanismo d’azione dell’AspirinaMeccanismo d’azione dell’Aspirina
Hamberg & Samuelsson1973-1975
PGH2
Aspirina
PGG2
TXA2
AcidoArachidonico
PGE2, PGF2
Aspirina Salicylic Acid
Ser 530–OCOCH3
COX-1 inattivata
Ser 530–OH
COOH
OCOCH3
COOH
OH
COOH
COX-1
PGG2
COOH o
o
Acido ArachidonicoOOH
Meccanismo d’azione dell’AspirinaMeccanismo d’azione dell’Aspirina
25
Meccanismo d’Azione dell’AspirinaMeccanismo d’Azione dell’Aspirina
NH
O
O
H3C
O
COOH
O
OH3C
NH
HO
O
Aspirina
+
COOH
OH
Acido salicilico
Inibizione irreversibile della ciclossigenasi per acilazione di una Ser nel sito catalitco
L’acetilazione della Ser-530 ostruisce il canale della COX-1 proprio sotto la tasca
catalitica
L’acetilazione della Ser-530 ostruisce il canale della COX-1 proprio sotto la tasca
catalitica
Arg-120
Ser-530
SITO RECETTORIALE DELLA CICLOSSIGENASISITO RECETTORIALE DELLA CICLOSSIGENASI
CC
29
Salicilati: Effetti CollateraliSalicilati: Effetti Collaterali
• Disturbi gastro-intestinali:Disturbi gastro-intestinali:
– Nausea e vomito
– Bruciore di stomaco
– Ulcerazioni gastriche
– Emorragia gastro-intestinale
• Il meccanismo di tali danni può essere dovuto ai Il meccanismo di tali danni può essere dovuto ai seguenti fattori:seguenti fattori:
– acidità gastrica
– capacità di danneggiare la normale barriera mucosa che protegge contro la diffusione dei protoni
– inibizione della formazione di PG
– inibizione dell’aggregazione piastrinica
non selettivi(COX-1 + COX-2)
analgesici antipiretici antinfiammatoriFANS
selettivi(COX-2)
Ac.Carboss.
salicilati
acidi arilacetici
profeni
fenamati
-ac-metacina
M01ABM02AA
N
O
O
OH
ketorolac
N
O
O OH
Cl
O
indometacina
NH
OO
OHetodolac
NH
O F
Cl
OH
CH3
lumiracoxib(Prexige)
acidi arilacetici
31
• Il gruppo N- p-clorobenzoilico è lontano dal metile in posizione 2 (è, cioè, in posizione cis rispetto al metossifenile del nucleo indolico)
Indometacina: Relazioni Struttura-AttivitàIndometacina: Relazioni Struttura-Attività
cis
• Il gruppo N- p-clorobenzoilico risulta non coplanare con l’indolo a causa dell’ingombro sterico (con metile in 2 e idrogeno in 7).
32
• L’azoto indolico non è strettamente necessario: gli analoghi 1-benzilidenindenici (sulindac) sono ugualmente attivi
N
O
CH3
COOH
H3CO
Cl
Indometacina
N
O
CH3
COOH
H3CO
Cl
Indometacina
Indometacina : Relazioni Struttura-Attivita’Indometacina : Relazioni Struttura-Attivita’
H
CH3
COOH
F
S
O
H3C
Sulindac
H
CH3
COOH
F
S
O
H3C
Sulindacindometacina sulindac
33
Nabumetone Nabumetone (M01AX)(M01AX)
• E’ un profarmaco che viene convertito in un metabolita attivo (6MNA)
O
O
nabumetone
OH
OO
6MNA
• Efficacia minore rispetto agli altri FANS a funzione carbossilica
• Minori effetti gastrolesivi diretti e indiretti
non selettivi(COX-1 + COX-2)
analgesici antipiretici antinfiammatoriFANS
selettivi(COX-2)
Ac.Carboss.
salicilati
acidi arilacetici
profeni
fenamati
-profene
M01AEM02AA
profeni
O
F
OH
O
OH
flurbiprofene(Ansaid)
ibuprofene
In vitro: S > RIn vivo: S R
O
F
OH
non selettivi(COX-1 + COX-2)
analgesici antipiretici antinfiammatoriFANS
selettivi(COX-2)
Ac.Carboss.
salicilati
acidi arilacetici
profeni
fenamati
-fenamatoac. -fenamico
M01AGM02AA
NH
OCl
OH
Cl
meclofenamato
NH2
O OH
ac. antranilico
OH
O OH
ac. salicilico
fenamati
non selettivi(COX-1 + COX-2)
analgesici antipiretici antinfiammatoriFANS
selettivi(COX-2)
Anilidi (pro)pa(ra)cetamolo
NH
O
acetanilide(Antifebbrina)
1886
NH
O
O
fenacetina1887
NH
O
OH
paracetamolo(1893) 1953
NH
O
O
ON
propacetamolo(Pro-Efferalgan)
N02BE(pro)pa(ra)cetamolo
NHO
OH
NHO
OS
O
O
OH
O
HOH
OHOH
CO2H
NHO
O
NO
O
5%
via N-ossidazione oper ossidazione diretta
NH
NH
S
O
O
O
O
OH
NH2
OH
NHO
OH
NHO
OH
proteine epatiche
NHO
OH
NHS
H
OOH
O
N-acetilCys
fenazoni
non selettivi(COX-1 + COX-2)
analgesici antipiretici antinfiammatoriFANS
selettivi(COX-2)
Enoli Solfonamm.e bioisost.
pirazolidindioni
oxicam coxib
-azone
N02BBN02BE
NN
O
propifenazone
fenazone
NN
S
N
O
O-
OO
metamizolo(noramminofenazone metansolfonato sodico)
Na+
fenazoni
sulidi
Pirazoloni
fenazoni
non selettivi(COX-1 + COX-2)
analgesici antipiretici antinfiammatoriFANS
selettivi(COX-2)
Enoli Solfonamm.e bioisost.
pirazolidindioni
oxicam coxib
-icam
M01ACM02AA
sulidi
Pirazoloni
oxicam
SN
OH
O O
NH
O
N
piroxicam(Feldene)
SN
OH
O O
NH
O S
N
meloxicam(Mobic)
fenazoni
non selettivi(COX-1 + COX-2)
analgesici antipiretici antinfiammatoriFANS
selettivi(COX-2)
Enoli Solfonamm.e bioisost.
pirazolidindioni
oxicam coxib
-coxib
M01AH
sulidi
Pirazoloni
coxibsulidi
O
S
O
O
O
rofecoxib(Vioxx)
S
O
ONH2
O
N
valdecoxib(Bextre)
lumiracoxib(Prexige)
NH
O F
Cl
OH
CH3
SN+
NH
O-O
O
O
O
nimesulideM01AX
44
COX-1COX-1COX-1COX-1
““Tasca idrofilica”Tasca idrofilica”lateralelaterale
COX-2COX-2 COX-2COX-2
Sito attivoSito attivo
CanaleCanaleIdrofobicoIdrofobico
Canale Canale IdrofobicoIdrofobico
Val523Val523 apreapreuna “tasca una “tasca idrofilica”idrofilica”lateralelaterale
Sito attivoSito attivo
Arg120Arg120
Arg120Arg120
Ile523Ile523 chiudechiudeuna “tasca una “tasca idrofilica”idrofilica”lateralelaterale
Le Due Isoforme della CiclossigenasiLe Due Isoforme della Ciclossigenasi
45
COX-1COX-1COX-1COX-1 COX-2COX-2 COX-2COX-2
Sito attivoSito attivo
Canale Canale IdrofobicoIdrofobico
Val523Val523 apreapreuna “tasca una “tasca idrofilica”idrofilica”lateralelaterale
Sito attivoSito attivo
Arg120Arg120
Arg120Arg120
Ile523Ile523 chiudechiudeuna “tasca una “tasca idrofilica”idrofilica”lateralelaterale
Le Due Isoforme della CiclossigenasiLe Due Isoforme della Ciclossigenasi
Acido A
rachid
onico
NN
S
O
O
NH2F
F
F
celecoxib(Celebrex)
Arg 513 Arg 513 e His 90 His 90 formano legami idrogeno con l’ossigeno nella catena solfonammidica
47
COX-1COX-1COX-1COX-1 COX-2COX-2 COX-2COX-2
Sito attivoSito attivo
Val523Val523 apreapreuna “tasca una “tasca idrofilica”idrofilica”lateralelaterale
Sito attivoSito attivo
Arg120Arg120Arg120Arg120
Ile523Ile523 chiudechiudeuna “tasca una “tasca idrofilica”idrofilica”lateralelaterale
Le Due Isoforme della CiclossigenasiLe Due Isoforme della Ciclossigenasi
Acido A
rachid
onico
O
F
OH
flurbiprofene(Ansaid)
Acido A
rachid
onico
48
COX-1COX-1COX-1COX-1 COX-2COX-2 COX-2COX-2
Le Due Isoforme della CiclossigenasiLe Due Isoforme della Ciclossigenasi
fenazoni
non selettivi(COX-1 + COX-2)
analgesici antipiretici antinfiammatoriFANS
selettivi(COX-2)
Enoli Solfonamm.e bioisost.
pirazolidindioni
oxicam coxib
-coxib
M01AH
sulidi
Pirazoloni
coxibsulidi
S
O
ONH2
O
N
valdecoxib(Bextre)
parecoxib sodico(Dynastat)
S
O
ON-
O
N
O
Na+
“La salute dei pazienti viene prima di tutto”Raymond V. Gilmartin
Presidente e amministratore della Merck
Ottobre 2004
Ritiro del rofecoxib (Vioxx)
APPROVe (2000-02)(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx)
RCT versus placebo
VIGOR (1999-00)(VIoxx Gastrointestinal Outcomes Research)
RCT versus naproxene
1999 Il rofecoxib (Vioxx) entra in commercio in USA
Orientamenti attuali nell’uso delle ‘super-aspirine’ (prescrizione a carico del SSN):
- pazienti affetti da osteoartrosi o artrite reumatoide ad alto rischio per complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore;
- controindicati in pazienti sottoposti ad intervento di by-pass aorto-coronarico.
Orientamenti attualiConsumer Reports Best Buy Drugs: ibuprofene, naproxene e salsalato hanno il miglior rapporto benefici/costo ( www.CRBestBuyDrugs.org )