UVOD

Aminoglikozidni antibiotici ili aminoglikozidi su antimikrobni lijekovi poznati po svom irokospektralnom djelovanju i efikasnom aktivnou u tretmanu infekcija uzrokovanih rezistentnim bakterijskim sojevima.Od otkria streptomicina njihova primjena je poveana.

Zbog specifiknosti hemijske strukture, osjetljivi su na bakterijske enzime i primjenjuju se u kombinovanoj terapiji gdje se ostvaruju efikasni sinergistiki rezultati.Njihova glavna primjena je na Gram-negativnim aerobima.Danas postoji itav niz aminoglikozida i svi se razlikuju po djelotvornosti i toksinosti.

OTKRIE AMINOGLIKOZIDNIH ANTIBIOTIKA

Aminoglikozidi ili aminoglikozidni antibiotici predstavljaju grupu irokospektralnih antibiotika koji se karakteriu naroito izraenom djelotvornou protiv Gram-negativnih tapia (Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter).Do otkria prvog predstavnika aminoglikozida, streptomicina, dolo je sistematskim istraivanjima provoenim u periodu izmeu 1939. i 1944. godine.

Ameriki Ured za patente je dodijelio patent za otkrie i proces pripreme streptomicina i Waksmanu i Schatzu (1948).

Albert Schatz (lijevo na slici) i Selman Waksman (desno na slici)

Danas postoji itav niz aminoglikozidnih antibiotika i veina ih je registrovana na tritima irom svijeta, od SAD do Evrope.

Struktura: amino eeri povezani glikozidnim vezama(najee aminoheksoze, rijetko aminopentoze)Centralna aminoheksoza supstituisana Glavni supstituent na centralnoj aminoheksozi je 2-deoksistreptamin(amikacin, neomicin,gentamicin...)

Fiziko-hemijske osobine aminoglikozidnih antibiotika

Struktura aminoglikozidnih antibiotika

Primjena, apsorpcija, raspodjela i eliminacija aminoglikozidnih antibiotika iz organizma

Slaba apsorpcija nakon peroralne primjene, zbog prisustva eera i OH grupe koji aminoglikozidima daju hidrofilne osobine;Primjenjuju se parenteralno;Metabolizam izostaje, pa se urinom izluuju u nepromijenjenom obliku;Dobra distribucija u tjelesne tenosti, a slaba u CNS, masno tkivo i kostiNajee se primjenjuju u formi soli sulfata(najstabilnija forma)

Odnos izmeu strukture i pojave mikrobioloke rezistencije

Danas je poznato kako se aminoglikozidi mogu inaktivirati od strane 3 vrste enzima :

Opta struktura kanamicinske grupe na kojoj se mogu jasno vidjeti poloaji na kojima bakterijski enzimi mogu dovesti do inaktivacije aminoglikozida (crvenom bojom su oznaeni poloaji na kojima moe djelovati .

AAC, zelenom bojom poloaj na kojem moe djelovati APH, a plavom bojom poloaji na kojima moe djelovati ANT, dok je narandastom strelicom oznaen poloaj na kojem mogu djelovati i APH i ANT).

ODNOS IZMEU STRUKTURE I DJELOVANJA (SAR)

SAR (Structure-Activity Relationship) aminoglikozida pokazuje stanovite varijacije u zavisnosti od toga o kojem prstenu se radi.Prsten I je od krucijalnog znaaja za irokospektralnu aktivnost ovih antimikrobika. Ovaj prsten je primarni cilj bakteriolokih enzima koji su odgovorni za inaktivaciju aminoglikozida. Od specifinog znaaja na strukturi prstena I jesu NH2 grupe u razliitim poloajima, a koje uvjetuju razlike u djelotvornosti izmeu razliitih predstavnika aminoglikozida, prvenstveno kanamicinske grupe.

Kanamicin B djelotvorniji od kanamicina A, jer u poloaju 2' ima NH2 grupu u odnosu na OH grupu koju ima kanamicin A (oba u poloaju 6' posjeduju NH2 grupu). Ukoliko doe do inverzije poloaja NH2 i OH grupe dolazi do smanjenja djelovanja, to je sluaj kod kanamicina C koji u poloaju 2' ima NH2 grupu, a u poloaju 6' ima OH grupu. Ovo su, uglavnom, one modifikacije koje doprinose promjeni djelotvornosti aminoglikozida.

Prsten II odlikuje se zadravanjem antibakterijske aktivnosti, ak i nakon odgovarajuih supstitucija. Supstitucija dovodi do poveanja antibakterijske djelotvornosti i rezistencije na bakterijske enzime.Prsten III pokazuje smanjen afinitet prema promjenama uzrokovanim strukturalnim modifikacijama u odnosu na prethodna dva.

MEHANIZAM DJELOVANJA AMINOGLIKOZIDA

Mehanizam djelovanja ovih antimikrobika zasniva se na inhibiciji sinteze proteina i prouzrokovanju interferencije u procesu translacije. Sve ovo je mogue zahvaljujui osobini aminoglikozida da ulaze u interakciju sa 30S ribosomalnom podjedinicom bakterija i da se posljedino veu za nju, formirajui kompleks koji ne moe da inicira polimerizaciju adekvatne aminokiseline.

Interakcija aminoglikozida i bakterijskih ribosoma prouzrokuje i greke u itanju genetikog koda, ime dolazi i do ugradnje pogrenih aminokiselina tokom sinteze proteina. Kakvo e djelovanje pokazati, ovisi prvenstveno o plazmatskoj koncentraciji koju e aminoglikozidi postii, ali injenica je da svi aminoglikozidi pokazuju baktericidno djelovanje, izuzev spektinomicina.

SPEKTAR DJELOVANJA AMINOGLIKOZIDA

Aminoglikozidi se odlikuju izraenom aktivnou na bakterijske sojeve iz grupe aerobnih Gram-negativnih bacila ili tapia. Djelotvorni su i protiv nekih Gram-pozitivnih aeroba, poput Staphylococcus ili Streptococcus vrsta, no, ipak su jo uvijek zapostavljeni lijekovi u tom segmentu u poreenju sa, na primjer, -laktamskim antibioticima.Aktivnost aminoglikozida protiv anaerobnih bakterija do sada nije utvrena.

Antibiotik

Spektar optimalnog djelovanja

posljedino

Streptomicin

Mycobacterium tuberculosis, Francisella tularensis, Pasteurella pestis, Klebsiella spp., Escherichia coli, Proteus vulgaris, Shigella, Brucella, Staphylococcus aureus

Neomicin

Escherichia coli, Klebsiella

spp.i ostali koliformni bacili, Proteus spp., Staphylococcus aureus

Kanamicin

Antimikrobni spektar slian neomicinu; vano djelovanje na sojeve Proteus-a koji su rezistentni na druge antibiotike.

Gentamicin

Tobramicin

Amikacin

Escherichia spp., Proteus spp. (osim Proteus vulgaris), Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus

Spektinomicin

Neisseria gonorrhoeae

Gentamicina se nerijetko preporuuju u kombinaciji sa odgovarajuim -laktamima, zahvaljujui specifinom sinergistikom efektu koji proizilazi iz ovakvih kombinacija. streptomicina i penicilina, u tretmanu infekcija uzrokovanih od strane Enterococcus vrsta, produava 2 do 3 puta u odnosu na post-antibiotski efekat uzrokovan od strane samog penicilina.

Takoer, kombinacija gentamicina i karbenicilina je djelotvorna i protiv sojeva P. aeruginosa rezistentnih na sam gentamicin, to samo po sebi naglaava znaaj ovakvih kombinacija. ). Ovakav sinergistiki efekat nastaje vjerovatno kao posljedica pojave da -laktamski antibiotici dovode do naruavanja integriteta elijskog zida bakterija, to olakava prodiranje aminoglikozida unutar same elije. Streptomicin i dalje tuberkulostatik I reda.

PREDSTAVNICI AMINOGLIKOZIDNIH ANTIBIOTIKA

Aminoglikozidi se generalno mogu podijeliti prema tipu centralnog eera u strukturi, i to na:derivate streptidinaderivate 2-deoksistreptamina (2-DOS)

Streptidin

2-deoksistreptamin (2-DOS)

DERIVATI STREPTIDINA

Streptomicin

Streptomicin B

Oksistreptomicin

Dihidrostreptomicin

STREPTOMICIN

Streptomicin se strukturalno sastoji iz dva elementa:

streptidina streptobiozamina (L-streptoza i 2N-metilamino-2-deoksi-L-glukoza)

Streptomicin se primjenjuje u terapiji tuberkuloze (kombinirana terapija od 3 lijeka iz grupe tuberkulostatika). Primjena je parenteralnim putem, najee u vidu intramuskularne injekcije

Streptomicin sulfat se takoer moe koristiti i u tretmanu tularemije, bakterijskog endokarditisa (u kombinaciji sa penicilinima), te u tretmanu kuge, zahvaljujui djelotvornosti protiv uzronika Yersiniae pestis.

DERIVATI 2-DEOKSISTREPTAMINA

Uodnosu na streptidin, ovi aminoglikozidi sadre aglikon u formi 2-deoksistreptamina (2-DOS). Formiranje derivata 2-DOSa odvija se, uglavnom, formiranjem dvije glikozidne veze sa aglikonom i to u poloajima:C4 i C6 4,6-disupstituirani aminoglikozidi 2-deoksistreptaminaC4 i C5 4,5-disupstituirani aminoglikozidi 2-deoksistreptamina

. Opa struktura 2-deoksistreptamina

4,6-disupstituirani aminoglikozidi 2-deoksistreptamina

Kanamicinska grupa (A, B, C)

Tobramicin

Dibekacin

Amikacin

Gentamicin

Izepamicin

Sisomicin

Pentisomicin

KANAMICINSKA SKUPINA (A, B, C)

Izolirani iz Streptomyces kanamyceticusspecifini eer, kanozamin

Uglavnom se upotrebljava

kanamicin A (manje toksian)

u obliku soli sulfata

G(-): Escherichia coli,

Klebsiella pneumoniae,

vrste iz roda Proteus

Preduslov za aktivnost kanamicina prisustvo NH2 grupe u poloaju C3 kanozamina

Kanamicin- na listi lijekova preporuenih u tretmanu tuberkuloze i to kao tuberkulostatik II reda

Kanamicin AKanamicin BKanamicin C

AMIKACIN

strukturni analog kanamicinaaciliranje NH2 grupe u poloaju C1 2-DOSa kanamicina

Aplikacija: i.v. ili i.m.

Prednost: izuzetna stabilnost i otpornost na bakterijske enzime

primjena protiv bakterijskih sojeva rezistentnih na aminoglikozide poput gentamicina ili tobramicina

TOBRAMICIN

strukturni analog kanamicina B

Izolovan je iz Streptomyces tenebrarius

Jae djeluje na Ps. Aeruginosa nego gentamicin, slabije na neke druge G(-) uzronike

Ototoksian efekat- oteenje vestibularne komponente

DIBEKACIN

Dobija se polusintezom iz kanamicina B

Razlika tobramicin-dibekacin: nema OH grupe

u poloaju C4 diamino eera glikozidno vezanog za 2-deoksistreptamin

Ova razlika nema signifikantan znaaj za antibakterijsku aktivnost

*

GENTAMICIN

*

SISOMICIN

dehidro derivat gentamicina C1au strukturi sadri garozamin, u odnosu na gentamicin sadri sisozamin, a ne purpurozaminu odnosu na gentamicin pokazuje pojaanu aktivnost, ali i toksinostprimjena sisomicina u poveanim dozama dovodi do poveanja serumskih koncentracija kreatinina, bilirubina, enzima aspartat aminotransferazeod sisomicina se polusintetskim putem dobija netilmicin - derivat ija je primjena indicirana u sluajevima rezinstencije na gentamicin, amikacin, sisomicin.

*

4,5-disupstituirani aminoglikozidi 2-deoksistreptamina

Ova grupa aminoglikozida karakterizirana je visokom antibakterijskom djelotvornou.Preduslov za djelovanje: postojanje amino grupe u C1 i C3 poloaju 2-DOS-a,poloaji C2 i C6 D-neozamina, tj eera vezanog u poloaju C4 2-DOS-a,te glikozidno vezane 2,6-diaminoheksoze za D-ribozu u poloaju C3.U ovu grupu spadaju neomicin i paromomicin.

*

NEOMICIN

izoliran iz soja Streptomyces fradiaedanas je jedan od najznaajnijih antimikrobika u tretmanu infekcija GIT-a i dermalnog sistemasadri 2-deoksistreptamin supstituiran u poloaju C4 i C5, a osim dva eera (L i D-neozamin), sadri i D-ribozuizolirani neomicin je smjesa neomicina B i C, terapijsku prednost ima neomicin B koji se primjenjuje u terapiji razliitih infekcija, najee u formi sulfatnih soli.

*

PAROMOMICIN

Strukturni analog neomicinairokospektralni antibiotik koji se koristi u tretmanu amebnih infekcija GIT-a kao antiparazitikSadri D-glukozamin umjesto 6-amino-6-deoksi-D-glukozaminaDolazi najee u formi sulfatne soliNjegova primjena je indicirana u tretmanu infekcija uzrokovanih sa razliitim patogenim sojevima, poput Salmonella i Shigella vrstaTretman amebne dizenterije.

*

ZAKLJUAK

Interes nauke u pogledu primjene aminoglikozida je izuzetno izraen.Od otkria do danas, primjena aminoglikozida se transformisala iz samostalne u kombinovanu terapiju.Streptomicin i dalje na listi kao jedan od est lijekova koji spadaju u grupu tuberkulostatika I reda, dok su neki tuberkulostatici II reda, poput kanamicina, ili se mogu koristiti i kao antiparazitici, to je sluaj sa paramomicinom.Zbog porasta rezistentnih bakterijskih sojeva aminoglikozidi e i u budunosti igrati vanu ulogu u antimiktobnoj terapiji.

HVALA NA PANJI.