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KIM III, Abteilung für Rheumatologie
Clemens Scheinecker
1
Familiäres Mittelmeerfieber (FMF)
Clemens Maria Scheinecker
KIM III, Abteilung für Rheumatologie
Pat. AM, Anamnese
• 21a, ägyptischer Abstammung
• SA: Studentin, ledig
• FA: Mutter: DM II, Vater: verstorben „Herzstillstand“ , 1
gesunde Schwester
• KK: unauff.
• FK: 0
• VA: Nik/Alk: 0; Schlaf: gut; Nachtschweiß: fallweise;
Appetit: gut; Gewicht: konstant; Miktio/Stuhl: unauff.
• Gyn. Anamnese: unauff.
• Keine Allergien bek.
Jetzige Krankheit
• 12/2011: Fieber für 3w (stat. A. Donauspital > AKH-Wien
18K (Abtlg f. Infektiologie): V.a. Morbus Still; Besserung
auf Therapie mit Glukokortikoiden (GC), Tapering und ex
bis 3/2011
• 7/2012: Ägypten: Fieber+Juckreiz; V.a. EBV
• 12/2012: Exanthem > Juckreiz > Fieber (bis 40°C) und
Gelenksschmerzen seit 2d: stat. A. AKH Wien NFA > ICU
Status bei Aufnahme ICU
• 164cm, 82kg
• RR: 67/30
• Tachykardie (HF bis 200/min)
• Eupnoe
• Caput: Rachen gerötet
• Cor / Pulmo: unauff.
• Abdomen: keine Def, Druckschmerz re OB, Hepar
unauff., LK inguinal vergrößert und druckdolent
• Haut: initial Exanthem, urtikariell imponierend, juckend
Verlauf I
Klinik Befund Massnahmen
Schocksymptomatik
Prärenales
Nierenversagen
Hypotonie
Tachykardie
Oligurie
Krea 2,29 mg/dl
ZVK
Volumen +
Katecholamin
unterstützung
V.a. septischen Infekt Status febrilis
CRP 14 mg/dl
Septifast neg
Procalcitonin erhöht
Antibiose mit Tazonam
V.a. Reaktivierung des
M. Still
Anamnese, Fieber,
Exanthem
Rheuma Konsil:
Aprednislon 75mg/d
Labor bei Aufnahme I
Labor bei Aufnahme II
CP Rö
Befund:
Cor aortal, plump und
vergrößert mit Zeichen einer
Stauung und betonten
Hilusstrukturen. Kein Erguss.
Kein umschriebenes Infiltrat
abgrenzbar. Kein Pneu.
Mediastinum unauff.
Herzecho (NFA): gute LVF, Klappen unauff., kein Perikarderguss
CT Thorax/Abdomen
Dermatologie
Histologie jetzt: kein eindeutiges Ergebnis
12/2011:
DD in welche Richtung?
Infekt
Autoimmunity
Malignom
DD in welche Richtung?
Infekt Septifast: negativ
Bakteriologie: BK 1xig Staph epiderm.
Ansonsten wiederholt negativ
Virologie: (Hepatitis, Herpes, VZV, CMV,
EBV, Influenza,Parainfluenza, Adeno, Entero,
Coxsackie, Parvo, Roeteln, Masern, Mumps,
LCM, HIV) negativ
Sputum: (Ziehl Neelsen, Gram) keine
säurefesten Stäbchen, M. tuberculosis
Komplex PCR negativ
Harnkultur: negativ
Weiters: Malaria Ag negativ, Brucella spp Ak
negativ, Quantiferon negativ, Echinokokken,
Fasciola, Bilharziose, Toxoplasmose,
Leishmaniose, Dengue Ak negativ
DD in welche Richtung?
Malignom Händ. Diff-BB: (unauff.)
Ephorese:
Harn: Freie Kappa 693 mg/l, Freie
Lambda 27 mg/dl, Immunfixation: keine
Paraprotein
Molekulare Diagnostik:
Ig Kappa Genrearrangement negativ
Ig Schwerkette Genrearrangement nicht
mit Sicherheit auszuschließen
T-Zellrezeptor beta und gamma Kette
negativ
KM-Biopsie: normozytär,
linksverschobenene Myelopoese
PET-CT 12/2011: Hepatosplenomegalie,
gen. Lymphadenopathie (reaktiv),
geringe Pleuraergüsse bds
DD in welche Richtung?
Autoimmunity
ANA 1:160, 1:320, 1:640
Muster: Homogen, speckled
Ak gegen dsDNA (RIA) negativ
Ak gegen dsDNA (ELIA)
negativ
Ak gegen Histone negativ
ENA Subsets negativ
Anti-SSA (Ro) negativ
Anti-SSB (La) negativ
Anti-Scl-70 negativ
Anti-SM negativ
Anti-Jo-1 negativ
Anti-Centromer Ak negativ
c-ANCA Fluoreszenz negativ
c-ANCA ELISA negativ
p-ANCA Fluoreszenz negativ
p-ANCA ELISA negativ
Kryoglobuline negativ
Anti-Cardiolipin IgG, IgM negativ
Anti-beta2-GP IgG, IgM negativ
Lupusantikoagulans negativ
Coombs Test direkt: 1x positiv, 1x negativ
Anti-Thrombozyten Ak negativ
Ak gegen glatte Muskulatur (ASMA)
negativ
Ak gegen Mitochondrien (AMA) negativ
Morbus Still
• Sir George Still 1897
• = systemic onset juvenile idiopathic
arthritis (JIA)
• Adults Still´s disease 1971
• Etiology unknown
• 0,16/100.000
• M = F
• Peak: 15-25a
36-46a
M. Still: Yamaguchi criteria
Major
•Fieber >39°C > 1w
•Arthralgien oder Arthritis > 2w
•Lachsfarbenes Exanthem, nicht-juckend,
Stammbetont, Extremitäten, zusammen mit Fieber
•Leukozytose (>10,000 G/l) mit 80 % Granulozyten
Minor
•Pharyngitis
•Lymphadenopathie
•Hepatomegalie oder Splenomegalie
•Erhöhung von GOT, GPT, LDH
•ANA negativ, Rheumafaktor negativ
Yamaguchi, J Rheumatol 1992
5 davon 2 Major
= 93,5%
Sensitivity
✔
(✔)
✔
✔
✔
✔
✔
✔
Labor
CRP
Ferritin >3000 ng/ml
Röntgen: nicht-erosiv
Therapieoptionen bei M. Still
• NSAIDS
• Glukokortikoide (GC)
• Biologika:
– Anti-TNF-a
– Anakinra (anti-IL-1)
– Rituximab
– Tocilizumab (anti-IL-6)
• Methotrexat
• Cyclosporin-A
36
36,5
37
37,5
38
38,5
39
39,5
40
40,5
0
5
10
15
20
25
CRP mg/dlTemperatur °C
Verlauf II
w1 w2 w3 w4 w5 w6 w7 w8
ICU
NFA
20K ICU 20K
Fieberanstieg Hypotonie Tachykardie Kein Exanthem DIC
Meningeale Symptomatik
Rheuma Neuro
Infekt
Intensiv
Häma
CRP Temp
Meningeale Symptomatik
CCT Keine Blutung oder Ischämie
Keine fokale Pathologie
Keine Neoplasie
MRT Soweit beurteilbar keine suspekten
Signalalterationen oder Veränderungen mit
eingeschränkter Diffusion, keine suspekten KM-
aufnehmende Veränderungen
Meningeale Symptomatik: Liquor Punktion
Bakteriologie:
Kultur: kein Wachstum
Gram Färbung: + Granulozyten
Ziehl Neelsen: keine säurefesten Stäbchen
Cryptococcus Ag: negativ
Pilzkultur: negativ
Zytologie: mäßig dichte Liquorzellpräparat
mit monzytär/neutrophilen Zellbild
Disseminated Intravascular Coagulation
In ca. 1% stationärer Patienten Mortalitätsrate 40-80%
• Bleeding (64%) • Renal dysfunction (25%) • Hepatic dysfunction (19%) • Respiratory dysfunction (16%) • Shock (14%) • Thromboembolism (7%) • Central nervous system involvement
(2%)
w1 w2 w3 w4 w5 w6 w7 w8
ICU
NFA
20K ICU 20K
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Fibrinogen mg/dl
LDH U/l
Thrombozyten G/l
0
10
20
30
40
50
60
70
80
D-Dimer mcg/ml
Verbrauchskoagulopathie
26%
20%
24%
19%
Therapieoptionen bei DIC
Therapie Klinik
Thrombozytenkonzentrat
Gerinnungsfaktoren
Blutungen / hohes
Blutungsrisiko (OP)
Fresh Frozen Plasma
(FFP)
Erhöhte INR
Fibrinogen < 50mg/dl
Heparin Chronic compensated
DIC
Therapieverlauf
w1 w2 w3 w4 w5 w6 w7 w8
ICU
NFA
20K ICU 20K
GC 75mg
GC
500mg
GC 125mg GC 100mg
Piperacillin-Tazobacatam 4,5g 3x/d
36
36,5
37
37,5
38
38,5
39
39,5
40
40,5
0
5
10
15
20
25
CRP mg/dlTemperatur °C
Leukopenie
0
2
4
6
8
10
12
14Leukozyten G/L
w1 w2 w3 w4 w5 w6 w7 w8
ICU
NFA
20K ICU 20K
02468
1012141618202224
CRP mg/dl
Leukopenie, Agranulozytose
Neutropenia = absolute neutrophil count (ANC) <1500/ml.
ANC = WBC (cells/microL) x % (PMNs + bands) ÷ 100
ANC = 2000 (cells/microL) x 15 (PMNs + bands) ÷ 100 = 300
G-CSF (Neupogen®)
!!!
Leukopenie
0
2
4
6
8
10
12
14Leukozyten G/L
w1 w2 w3 w4 w5 w6 w7 w8
ICU
NFA
20K ICU 20K
02468
1012141618202224
CRP mg/dl
Neupogen® 30Mio IE s.c.
Metamizol
Risk of agranulocytosis:
1 / 1Mio
1 / 31.000
1 / 1.400
Molekulare Diagnostik Familiäres
Mittelmeerfieber (FMF)
MEFV Gen
• 1997
• Chr 16p; 781 aa protein: Pyrin (alt. Marenostrin)
• PMN, Monocytes, dendritic cells, synovial fibroblasts
• Regulates IL-1b
• 332 disease assoc. mutations (Stand 12/2017)
E148Q in exon 2
M680I, M694I, M694V, and V726A in exon 10
• 30% single mutation
http://fmf.igh.cnrs.fr/ISSAID/infevers/
Bonyadi et al. Clin Genet 2009
Autoimmun-, vs. autoinflammatorisch
Witebsky et al., J Am Med Assoc 1957
Rose & Bona, Immunol Today 1993
• Direkte Evidenz aufgrund pathogener Antikörper oder T Zellen
• (Identifikation eines Autoantigens)
• Indirekte Evidenz durch Reproduktion in Tiermodellen
• Indizien aus klinischen Beobachtungen
Autoinflammatorische Syndrome
Autoinflammatory Syndromes (monogen)
• Cyropyrin-associated periodic syndrome
• IL-1Ra deficiency (DIRA)
• Familial mediterranean fever (FMF)
• PAPA Syndrome
• Hyperimmunglobulin D periodic fever syndrom (HIDS)
• TNF Rezeptor associated periodic fever syndrome (TRAPS)
• Blau Syndrome
Non-hereditary autoinflammatory Syndromes (polygen)
• PFAPA-Syndrome
• Schnitzler Syndrome
• Morbus Still
• Morbus Behcet
• Cristall-induced arthritis
Vorwiegend im
Erwachsenenalter
• Spondylarthropathies
• Morbus Crohn
• Typ II Diabetes
• Athererosclerosis
• .......
Familiäres Mittelmeerfieber (FMF)
• Mediterranean
• 1-5/10.000
• Sephardic Jews, Armenians,
Turks, North Africans, Arabs, less
commonly Greeks and Italians
• Autosomal recessive
• Clinic:
Fever attacks(1-3d), sporadic, self-limiting
Serositis (Peritonitis, Pleuritis)
Synovitis
Erysipelas-like skin lesions
Other: Pericarditis, orchitis, aseptic meningitis, vasculitis
Secondary (AA) Amyloidosis
✔ ✔
✔
✔
✔ ✔
✔
✔
✔ ✔
Inflammasome
Kötter et al. Z Rheumatol 2009
IL-1 family
IL-1 IL-1a, IL-1b, IL1Ra
IL-18 IL-18, IL-18BP
IL-33 IL-33
(IL-1F5, IL-1F6, IL-1F7, IL-1F8, IL-1F9, IL-1F10)
IL-1b IL-1Ra
Diseases associated with polymorphism of the IL-1Ra gene:
Lichen sclerosis, Alopecia areata, Early-onset psoriasis, Ulcerative colitis, Multiple
sclerosis, Sjögren´s Syndrome, Skin diseases in SLE, Juvenile rheumatoid
arthritis, Henoch-Schönlein purpura, IgA-nephropathy, Gastric cancer, Diabetic
nephropathy, Severe sepsis, Early-onset periodonitis, Nonatopic asthma, Fibrosing
alveolitis, Severity of GVHD, Idiotopic recurrent miscarriage, Ankylosing
spondylitis, Silicosis, Single vessel coronary artery disease, increased risk of death
from acute stroke.
Therapie des FMF: Colchicine
Wirkmechanismus:
•Mitosegift
•Wahrscheinlich Inhibition der von Adhäsionsmolekülen
neutrophiler Granulozyten
KIM III, Abteilung für Rheumatologie
Clemens Scheinecker
Colchicine
• 1500 v. Chr.
• FDA 2009
• Seit 1970er für FMF
42
KIM III, Abteilung für Rheumatologie
Clemens Scheinecker
43
Dasgeb et al. Br J Dermatol 2017
Mögliche Indikationen für Colchicine
Therapieverlauf
w1 w2 w3 w4 w5 w6 w7 w8
ICU
NFA
20K ICU 20K
GC 75mg
GC
500mg
GC 125mg GC 100mg GC 75mg GC 50mg
Colchicin
Piperacillin-Tazobacatam 4,5g 3x/d
36
36,5
37
37,5
38
38,5
39
39,5
40
40,5
0
5
10
15
20
25
CRP mg/dlTemperatur °C
Colchicine unresponsiveness
• Colchicine i.v. (24-88% Resorptionsrate)
• IFN-a
• Thalidomide
• Anti-TNF-alpha
• Anti-IL-6
• Anti-IL1
Portincasa, Current Medicinal Chemistry 2016
FMF : Biologika
KIM III, Abteilung für Rheumatologie
Clemens Scheinecker
47
Ozen et al. Arthrtis Care & Research 2017
FMF : Biologika
n Clinical
response (%)
Biochemical
response (%)
Functional
status
improved (%)
Anti-IL-1 22 50 43 91
Anti-TNF-alpha 4 25 25 33
IFN-alpha 1 - - -
Kineret (Anakinra®)
Infektionen • Erhöhte Rate an bakteriellen
Infekten (insb. + Steroid)
Lokalreaktionen • In bis zu 70%
• s.c. tgl. 100mg
• Therapiekosten / Jahr ca.
€16.340 (AVP)
Cryopyrin-associated
periodic syndromes
(CAPS)
Canakinumab
(Ilaris®)
Anti-IL-1 s.c./8w
Rilonacept
(Arcalyst®)
IL-1Trap s.c./w
Ilaris: Therapiekosten / Jahr ca. €101.000 (AVP)
Danke