32
Faibles doses : controverse sur la cancérogenèse radioinduite: arguments « inquiétants » en faveur de la prudence Pr. Michel Bourguignon Commissaire ASN [email protected] & www.asn.fr Rencontres nucléaires et santé 8 Février 2013

Faibles doses : controverse sur la cancérogenèse ...ecolo.org/documents/documents_in_french/hormesis-anti-hormesis... · Faibles doses : controverse sur la cancérogenèse radioinduite:

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Faib

les

dose

s : c

ontro

vers

e su

r la

canc

érog

enès

e ra

dioi

ndui

te:

argu

men

ts «

inqu

iéta

nts

»

en fa

veur

de

la p

rude

nce

Pr.

Mic

hel B

ourg

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onC

omm

issa

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SN

m

iche

l.bou

rgui

gnon

@as

n.fr

&w

ww

.asn

.fr

Ren

cont

res

nucl

éaire

s et

san

té 8

Fév

rier 2

013

Pla

n

•C

ancé

roge

nèse

•Fa

ible

s do

ses

•P

rude

nce

Can

céro

genè

se (1

)•

Can

cer =

Pro

lifér

atio

n de

cel

lule

s po

rteus

es d

’une

m

auva

ise

com

bina

ison

de

mau

vais

es lé

sion

s de

l’A

DN

–A

ccum

ulat

ion

prog

ress

ive

sur p

lusi

eurs

ann

ées

de 1

0 à

20 lé

sion

s de

l’A

DN

d’a

u m

oins

une

cel

lule

(sou

che

?)–

«La

isse

r fai

re»

du ti

ssu

envi

ronn

ant

•Pe

rte d

e l’i

ntég

rité

du g

énom

e co

ntrô

lé e

n pe

rman

ence

par

un

rése

au d

’inte

ract

ions

cel

lula

ires

soph

istiq

uées

(DD

R =

DN

A D

amag

e R

espo

nse)

–P

roté

ines

mob

ilisée

s en

répo

nse

au s

tress

gén

otox

ique

–P

roté

ines

impl

iqué

es d

ans

la s

igna

lisat

ion

et la

répa

ratio

n de

s lé

sion

s de

l’A

DN

, en

parti

culie

r les

cas

sure

s do

uble

s br

ins

(CD

B)

Can

céro

genè

se (2

)

Sur

le p

lan

fonc

tionn

el•

Anom

alie

s da

ns le

con

trôle

du

cycl

e ce

llula

ire

(che

ckpo

ints

)•

Anom

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s da

ns la

répa

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n de

l’A

DN

Per

te d

e fre

ins

de la

div

isio

n ce

llula

ire (g

ènes

su

ppre

sseu

rs d

e tu

meu

rs)

•B

loca

ge e

n po

sitio

n «

mar

che

» d’

un a

ccél

érat

eur

de la

div

isio

n ce

llula

ire (o

ncog

ène)

•Ac

quis

ition

d’u

ne c

apac

ité p

erm

anen

te d

e di

visi

on

cellu

laire

(tél

omèr

es)

•Pe

rte d

u m

écan

ism

e de

l’él

imin

atio

n de

s «

viei

lles

cellu

les

abîm

ées

» (a

popt

ose)

•In

stab

ilité

gén

omiq

ue

Can

céro

genè

se (3

)

Le d

éfi d

e l’in

tégr

ité d

u gé

nom

e : p

réve

nir l

es

mut

atio

ns e

t abe

rratio

ns c

hrom

osom

ique

s–

Des

mill

iers

de

lési

ons

quot

idie

nnes

–E

n m

ajor

ité li

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au m

étab

olis

me

cellu

laire

no

rmal

Et a

ux g

énot

oxiq

ues

de l’

envi

ronn

emen

t (ta

bac,

al

cool

, age

nts

infe

ctie

ux, r

adia

tions

ioni

sant

es,

toxi

ques

chi

miq

ues…

) –

Cas

sure

s pr

ogra

mm

ées

du ré

arra

ngem

ent

géno

miq

ue (l

ymph

ocyt

es, c

ellu

les

souc

hes…

)Li

ndah

l & B

arne

s 20

00 –

Jack

son

& B

arte

k 20

09

Can

céro

genè

se (4

)

Les

CD

B d

e l’A

DN

et l

eur r

épar

atio

n–

faci

lem

ent d

ues

aux

RI (

dépô

ts d

’éne

rgie

en

grap

pe e

n fin

de

parc

ours

) –

les

plus

gra

ves

car p

as d

e br

in c

ompl

émen

taire

de

répa

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n •

pas

de ré

para

tion

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e pa

r rec

ombi

nais

on•

sutu

re a

près

per

te d

e su

bsta

nce

–in

fluen

ce d

u cy

cle

cellu

laire

–m

ort c

ellu

laire

pas

inél

ucta

ble

Har

tlero

de &

Scu

lly 2

009

–P

ardo

& a

l 200

9

Prot

ein

dyna

mic

s to

and

from

site

s of

DN

A b

reak

s. Po

lo S

E ,

Jack

son

S P

Gen

es D

ev. 2

011;

25:4

09-4

33

©20

11 b

y C

old

Sprin

g H

arbo

r Lab

orat

ory

Pres

s

Spat

ial o

rgan

izat

ion

of D

DR

pro

tein

acc

umul

atio

n at

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A D

SBs.

(A) D

DR

sig

nal s

prea

ding

.

Polo

S E

, Ja

ckso

n S

P G

enes

Dev

. 201

1;25

:409

-433

©20

11 b

y C

old

Sprin

g H

arbo

r Lab

orat

ory

Pres

s

Une

nou

velle

te

chni

que

d’in

vest

igat

ion

Visu

alis

atio

n de

s do

mm

ages

ra

dioi

ndui

ts p

ar l’

anal

yse

des

foci

JH

2AX

imm

unof

luor

esce

nts

Col

orat

ion

bleu

e de

la c

hrom

atin

e au

DA

PI

De

nouv

elle

s te

chni

ques

d’in

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igat

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•M

ise

en é

vide

nce

de c

assu

res

doub

le b

rins

(CD

B) d

e l’A

DN

à

la d

ose

de 1

mG

y pa

r la

tech

niqu

e de

s an

ticor

ps

fluor

esce

nts

anti-

hist

ones

JH

2-A

X (R

othk

amm

& L

öbric

h 20

03) :

–ga

in d

e se

nsib

ilité

d’u

n fa

cteu

r 100

: se

uil d

e 1

mG

y–

les

effe

ts d

’un

seul

exa

men

radi

olog

ique

peu

vent

être

vis

ualis

és

et q

uant

ifiés

!•

Mis

e en

évi

denc

e pa

r im

mun

oflu

ores

cenc

e de

s C

DB

mal

paré

es e

t de

l’inst

abilit

é gé

nom

ique

: M

RE

11 ?

53B

P1

? Fo

ray

2010

, Sch

anz

2012

, Mat

suda

201

1, F

ink

2011

•A

utre

s m

arqu

eurs

de

la c

hain

e de

sig

nalis

atio

n et

de

la

répa

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n de

s lé

sion

s de

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DN

(ATM

, …),

auta

nt d

e ci

bles

po

tent

ielle

s à

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ualis

er p

ar im

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ores

cenc

e

Can

céro

genè

se (5

)

Poi

nts

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La p

lupa

rt de

s ca

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s co

rresp

ond

le p

lus

souv

ent à

une

m

alad

ie d

u vi

eillis

sem

ent c

ellu

laire

ave

c un

risq

ue 3

00

fois

plu

s gr

and

à 80

ans

qu’

à10

ans

–Le

s m

auva

ises

lési

ons

de l’

AD

N ré

sulte

nt d

e l’a

ctio

n de

noto

xiqu

es, p

arm

i les

quel

s le

s R

I = m

ultir

isqu

e–

La m

auva

ise

com

bina

ison

de

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vais

es lé

sion

s es

t san

s do

ute

due

au h

asar

d, a

vec

un c

apita

l de

dém

arra

ge d

ans

la v

ie d

e 㼼

bonn

e qu

alité

(can

cers

du

suje

t jeu

ne,

sein

…)

–Il

n’es

t pas

judi

cieu

x de

s’e

xpos

er o

u d’

être

exp

osé

à un

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e qu

el q

u’il

soit

quan

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peu

t fai

re a

utre

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t : j

ustif

icat

ion

et o

ptim

isat

ion

des

expo

sitio

ns

Pla

n

•C

ancé

roge

nèse

•Fa

ible

s do

ses

•P

rude

nce

Faib

les

dose

s (1

)

–D

éfin

ition

: va

leur

s de

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es e

n de

ssou

s de

sque

lles

on n

’obs

erve

pas

d’e

ffets

san

itaire

s pa

r l’é

pidé

mio

logi

e–

Ord

re d

e gr

ande

ur :

dose

effi

cace

add

ition

nelle

de

l’or

dre

de 1

00 m

Sv

chez

l’ad

ulte

(50

mS

v ch

ez l’

enfa

nt) …

val

eurs

don

nées

en

Gy

dans

la

CIP

R n㼻

99 «

Low

-dos

e ex

trapo

latio

n of

ra

diat

ion-

rela

ted

canc

er ri

sk»

!–

CIP

R :

le ri

sque

exi

ste

à de

s ni

veau

x pl

us fa

ible

s m

ais

l’inc

ertit

ude

est g

rand

e, le

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bre

des

cas

est f

aibl

e et

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conc

lusi

ons

sont

pru

dent

es

Faib

les

dose

s (2

)

Typo

logi

e de

s fa

ible

s do

ses

•Fa

ible

s do

ses

à fa

ible

déb

it de

dos

e : r

ayon

nem

ent

natu

rel (

14C

, 40 K

de

notre

cor

ps)

•Fa

ible

s do

ses

à fo

rt dé

bit d

e do

se :

expo

sitio

ns

méd

ical

es (2

0 m

Gy

d’un

sca

nner

) •

Forte

s do

ses

décl

arée

s fa

ible

s do

ses

–pa

r moy

enna

ge s

ur la

pop

ulat

ion

(rado

n da

ns l’

habi

tat :

40

0 B

q/m

3=

200

mS

v/an

au

poum

on)

–pa

r «do

se-e

ffica

cisa

tion

» av

ec le

WT

•Fa

ible

s do

ses

répé

tées

= p

lus

forte

s do

ses

en

cum

ul

Faib

les

dose

s (3

)

Que

l ris

que

pour

les

faib

les

dose

s ?

–P

ar d

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stri

cto-

sens

u ré

sulta

nt d

e l’é

pidé

mio

logi

e, le

s fa

ible

s do

ses

ne p

rodu

isen

t pa

s d’

effe

ts–

Le ri

sque

, s’il

exi

ste,

est

(trè

s) fa

ible

pui

squ’

on n

e sa

it pa

s vr

aim

ent l

e dé

mon

trer p

ar le

s ét

udes

ép

idém

iolo

giqu

es e

n de

ssou

s de

100

mG

y sa

uf

chez

le fœ

tus

–E

xcès

de

canc

er a

près

exp

ositi

on fœ

tale

(6-1

0 m

Gy)

: M

ole

1990

, Dol

l & W

akef

ord

1997

Faib

les

dose

s (4

)

Mai

s le

risq

ue e

st-il

le m

ême

pour

tous

?–

La m

ême

dose

abs

orbé

e pr

odui

t les

mêm

es

lési

ons

initi

ales

(40

CD

B /G

y +

tout

es le

s au

tres

lési

ons

50 à

100

fois

plu

s no

mbr

euse

s /G

y)

–C

’est

la p

ersi

stan

ce d

e lé

sion

s qu

i com

pte

: la

si

gnal

isat

ion

et la

répa

ratio

n de

s lé

sion

s de

l’A

DN

fait

la d

iffér

ence

ent

re in

divi

dus

–Le

s fo

ci J

H2A

X d

’imm

unof

luor

esce

nce

mon

trent

de

s C

DB

à 1

mG

y. Il

exi

ste

de v

raie

s lé

sion

s ré

sidu

elle

s m

al ré

paré

es a

ux fa

ible

s do

ses

Rot

hkam

m &

Löb

rich

2003

–P

olo

& J

acks

on 2

011

Faib

les

dose

s (5

)

La ra

diob

iolo

gie

mon

tre d

es e

ffets

aux

faib

les

dose

s qu

e no

us n

e po

uvon

s pa

s/pl

us ig

nore

r–

Les

cellu

les

des

suje

ts je

unes

son

t plu

s ra

dios

ensi

bles

–Le

s ce

llule

s je

unes

(sou

ches

ou

prog

énitr

ices

) son

t pr

obab

lem

ent l

es c

ellu

les

cibl

es d

e l’in

duct

ion

du c

ance

r–

Exc

ès d

e ca

ncer

che

z l’e

nfan

t apr

ès s

cann

er :

Pie

rce

2012

–Le

phé

nom

ène

d‘hy

per-

radi

osen

sibi

lité

: Joi

ner &

Mar

ples

20

01–

La ra

dios

ensi

bilit

é in

divi

duel

le :

Col

in 2

011

L’hy

per-

radi

osen

sibi

lité

faib

les

dose

s (1

)

HR

S/IR

R

Cou

rbes

de

surv

ie•C

ellu

les

de g

liom

e hu

mai

n T9

8G•R

ayon

s X

240

kV

C.T

hom

as 2

005

Mic

ro n

oyau

x•F

ibro

blas

tes

et k

érat

inoc

ytes

hum

ains

•R

ayon

s J

Join

er e

t Mar

ples

, 200

1

Ent

re 1

00 e

t 300

mG

y ~

effe

t max

imal

sig

nific

atif

com

para

ble

à de

s do

ses

de p

lus

de 1

000

mG

y

Slo

nina

, 20

06, 2

007

0510152025303540

0.4

0.8

1.2

1.6

2

Dos

e (G

y)

180B

R

1BR

3

01H

NG

C. C

olin

& N

. For

ay e

t al.,

201

1, IJ

LR

Etu

de d

e 3

ligné

es d

e fib

robl

aste

s hu

mai

ns,

norm

osen

sibl

e,

un p

eu s

ensi

ble

et tr

ès h

yper

sens

ible

Pic

~20

0 m

Gy

Non

répa

rés

L’hy

per-

radi

osen

sibi

lité

faib

les

dose

s (2

)

L’hy

per-r

adio

sens

ibilit

é fa

ible

s do

ses

(3)

Que

ls m

écan

ism

es ?

•E

n ph

ase

G2

seul

emen

t : J

oine

r 201

2•

Sup

prim

é pa

r l’a

ctiv

atio

n d’

ATM

et a

mpl

ifié

par l

a ne

utra

lisat

ion

d’A

TM :

Join

er 2

012

•D

imin

utio

n de

DN

A-P

K (p

roté

ine

de s

igna

lisat

ion

des

dom

mag

es m

ais

cellu

le tu

mor

ale)

:V

agan

ay J

uery

20

00•

Exc

ès d

e fo

ci 5

3BP

1 =

dim

inut

ion

de la

répa

ratio

n au

x fa

ible

s do

ses

(10m

Gy)

par

rapp

ort à

des

dos

es p

lus

forte

s (1

00 e

t 100

0 m

Gy)

dan

s 3

ligné

es c

ellu

laire

s (c

œur

, rei

n, in

test

in) à

12h

, 24h

et 3

6h: G

rudz

ensk

i 20

10

1

0 m

in

24

h

0%10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

02

42+

22

42+

2

percentage of cells

�15

1-14

no

a.m

Gfoci

1

0 m

in

24

h

0%10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

02

42+

22

42+

2

percentage of cells

�15

1-14

no

mG

foci

3 ef

fets

maj

orés

che

z le

s fe

mm

es à

hau

t ris

que

fam

ilial

de

canc

er d

u se

in

Faib

le R

isqu

e de

can

cer d

u se

inH

aut R

isqu

e de

can

cer d

u se

inp

< 0,

001

Col

in 2

011

La ra

dios

ensi

bilit

é in

divi

duel

le

aux

faib

les

dose

s Fo

ci J

H2A

X s

ur é

pith

éliu

m m

amm

aire

hum

ain

expo

sé e

x vi

vo e

n co

nditi

on m

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ogra

phiq

ue

Effe

t dos

e, e

ffet r

épét

ition

de

dose

, ef

fet d

’indu

ctio

n de

CD

B

en

tre

10 m

in e

t 24h

Exp

ositi

ons

en m

Gy

Expo

sitio

ns e

n m

Gy

La ra

dios

ensi

bilit

é in

divi

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le

•Con

nue

des

radi

othé

rape

utes

dep

uis

long

tem

ps e

t a

prio

ri re

spon

sabl

e de

s ef

fets

sec

onda

ires

«no

rmau

& c

ompl

icat

ions

de

la ra

diot

héra

pie

(effe

ts d

éter

min

iste

s) s

ans

erre

ur d

e do

se o

u de

ce

ntra

ge•E

st d

ue à

des

ano

mal

ies

géné

tique

s da

ns la

si

gnal

isat

ion

et la

répa

ratio

n de

l’A

DN

: pl

us d

e 20

m

arqu

eurs

iden

tifié

s•E

ffet s

igni

ficat

if de

1 à

10.

Che

z le

s pa

tient

s ho

moz

ygot

es, h

yper

sens

ibili

té a

ux R

I : d

ange

r de

mor

t en

radi

othé

rapi

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once

rne

de 1

0 à

20 %

de

la p

opul

atio

n (h

étér

ozyg

otes

pou

r ces

gèn

es :

1% d

e la

po

pula

tion

est A

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étér

ozyg

ote)

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ste

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faib

les

dose

s

Faib

les

dose

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clés

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faib

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dose

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–Il

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helle

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nèse

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ible

s do

ses

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rude

nce

Pru

denc

e (1

)

Le c

ance

r du

sein

(1)

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% d

es c

ance

rs d

e la

fem

me

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00 n

ouve

aux

cas/

an &

110

00 d

écès

), 1/

8 ap

rès

50 a

ns =

pist

age

chez

7,5

mill

ions

de

fem

mes

•Le

s ca

uses

du

canc

er d

u se

in ?

Nul

lipar

ité, â

ge

tard

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mie

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alim

enta

tion,

… l

e ha

ut

risqu

e fa

mili

al d

e ca

ncer

du

sein

:–

20 à

30

% d

es c

ance

rs d

u se

in–

iden

tific

atio

n d’

un g

ène

(BR

CA

1, B

RC

A2,

…) d

ans

15 %

de

s ca

s se

ulem

ent.

D’a

utre

s m

écan

ism

es à

déc

ouvr

ir.

Pru

denc

e (2

)

Le c

ance

r du

sein

(2)

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RC

A1

: gèn

e su

ppre

sseu

r de

tum

eurs

ave

c pl

us d

e 60

0 m

utat

ions

iden

tifié

es d

ont l

a m

ajor

ité e

st a

ssoc

iée

à un

e au

gmen

tatio

n du

risq

ue d

e ca

ncer

du

sein

(40%

de

can

cers

à 5

0 an

s et

70%

de

canc

ers

à 70

ans

), m

ais

auss

i de

l’ova

ire, d

e la

pro

stat

e …

•La

pro

téin

e B

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A1

est a

u cœ

ur d

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ompl

exes

form

és

pour

répa

rer l

es C

DB

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l’AD

N a

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RA

D51

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N …

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xcès

de

canc

er d

u se

in c

hez

les

fem

mes

mut

ées

BR

CA

1/2

avec

une

dos

e m

oyen

ne d

e 17

mG

y : P

ipje

20

12

Pru

denc

e (3

)

Le c

ance

r du

sein

(3)

•Le

s fe

mm

es à

hau

t ris

que

fam

ilial

de

canc

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u se

in

sont

don

c à

surv

eille

r à u

n âg

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une

du fa

it du

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ue

plus

éle

vé•

Dép

ista

ge m

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ogra

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lors

qu’

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s so

nt p

lus

radi

osen

sibl

es•

Dép

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ge m

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ue p

lus

préc

oce

et ré

pété

sur

un

e du

rée

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gra

nde

•D

oses

acc

rues

car

sei

n de

nse

de la

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me

jeun

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Dép

ista

ge m

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ue a

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de n

ombr

eux

clic

hés

addi

tionn

els

d’a

ppar

eilla

ges

nouv

eaux

san

s as

sura

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de q

ualit

é (to

mos

ynth

èse)

•U

tilis

atio

n de

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gio-

mam

mog

raph

ie q

ui a

ugm

ente

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dose

s du

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rodu

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con

trast

e

Pru

denc

e (4

)

Le c

ance

r du

sein

(4)

•Le

sei

n es

t un

orga

ne ra

dios

ensi

ble

: WT

= 0.

12•

Les

expo

sitio

ns a

ux R

I fav

oris

ent-e

lles

l’ind

uctio

n du

can

cer d

u se

in =

oui

pou

r les

épi

dém

iolo

gist

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Beso

in d

’une

aut

re s

traté

gie

chez

les

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mes

à

haut

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ue fa

mili

al (u

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ul c

liché

m

amm

ogra

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ue, I

RM

et é

chog

raph

ie)

•N

éces

sité

d’u

n dé

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prud

ent c

hez

les

autre

s fe

mm

es

Pru

denc

e (5

)

Exp

ositi

ons

méd

ical

es (1

)•

1ère

caus

e d’

expo

sitio

n de

s pe

rson

nes

aux

RI

•Ex

posi

tion

inte

ntio

nnel

le d

e 20

-25

% d

e la

po

pula

tion

chaq

ue a

nnée

•Au

gmen

tatio

n de

s do

ses

d’un

fact

eur 2

,5 e

n 20

ans

(U

NS

CE

AR

) lié

e en

gra

nde

parti

e au

sca

nner

et à

la

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olog

ie in

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le•

Dur

able

car

l’im

ager

ie m

édic

ale

cont

ribue

de

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n dé

cisi

ve a

u di

agno

stic

, à l’

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ntat

ion

de la

stra

tégi

e th

érap

eutiq

ue e

t au

suiv

i de

l’effi

caci

té d

es

traite

men

ts e

t au

traite

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t (in

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)

Pru

denc

e (6

)

Exp

ositi

ons

méd

ical

es (2

)•

Atte

ntio

n à

l’acc

umul

atio

n de

s do

ses

sur l

a vi

e–

Atte

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n au

x en

fant

s, a

dulte

s je

unes

et a

ux fe

mm

es

(sei

n, o

rgan

e trè

s ra

dios

ensi

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–A

ttent

ion

à la

répé

titio

n d’

exam

ens…

inut

iles.

Un

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en

est u

tile

si s

on ré

sulta

t, po

sitif

ou

néga

tif, c

onfo

rte le

di

agno

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mod

ifie

la p

rise

en c

harg

e du

pat

ient

Atte

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n au

x pa

tient

s pl

us â

gés

dont

l’es

péra

nce

de v

ie

est e

ncor

e gr

ande

. L’im

ager

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édic

ale

n’es

t pas

util

isée

qu

e ch

ez d

es p

atie

nts

en fi

n de

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(par

exe

mpl

e ex

amen

s de

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diol

ogie

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Atte

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n à

la ré

pétit

ion

imm

édia

te d

e cl

iché

s•

Atte

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n au

x pr

odui

ts d

e co

ntra

ste

et à

l’én

ergi

e de

s R

X (3

0kV

�12

0 kV

)

Pru

denc

e (7

)

•D

e no

mbr

eux

gène

s de

sus

cept

ibili

té a

u ca

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so

nt a

u ca

rref

our d

e la

sig

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atio

n et

de

la

répa

ratio

n de

s lé

sion

s de

l’A

DN

com

me

ceux

de

la

susc

eptib

ilité

aux

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ents

ioni

sant

s

•La

radi

osen

sibi

lité

indi

vidu

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tém

oign

e-t-e

lle d

e la

su

scep

tibili

té a

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? E

tudi

er l’

une

perm

et-e

lle

d’ét

udie

r l’a

utre

?•

La ra

dios

ensi

bilit

é in

divi

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le té

moi

gne-

t-elle

d’u

ne

susc

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ilité

à m

al ré

pare

r l’A

DN

lésé

par

d’a

utre

s ca

ncér

igèn

es ?

Pru

denc

e (8

)

Poi

nts

clés

: C

oncl

usio

n–

Les

canc

ers

sont

en

prog

ress

ion

et d

es fa

cteu

rs

d’en

viro

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ent

sont

impl

iqué

s–

La p

opul

atio

n es

t de

plus

en

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exp

osée

et d

e pl

us e

n pl

us je

une

à de

faib

les

dose

s de

RI

–La

sen

sibi

lité

indi

vidu

elle

aux

RI (

et a

ux g

énot

oxiq

ues)

se

mbl

e un

e cl

é de

l’ét

ude

et d

e la

lutte

con

tre le

can

cer

–R

esto

ns p

rude

nts

com

me

si to

ute

expo

sitio

n au

x ra

yonn

emen

ts io

nisa

nts

est d

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reus

e–

Pas

de

rais

on d

e ch

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r a p

riori

la ré

glem

enta

tion

qui

dem

ande

la ju

stifi

catio

n et

l’op

timis

atio

n de

s ex

posi

tions

au

x R

I, en

atte

ndan

t la

conf

irmat

ion

des

résu

ltats

sur

la

radi

osen

sibi

lité

indi

vidu

elle