Επίδραση Φαρµάκων στο ΚΝΣ

Προσυναπτικά:1.δυναµικό παλµού2.σύνθεση νευροδιαβιβαστών

3.µεταβολισµός4.έκκριση5.επαναπρόσληψη 6.διάσπαση

Μετασυναπτικά:7.σύνδεση µε τον υποδοχέα

8.µεταβολές διαπερατό-τητας ιόντων

Κατηγορίες Φαρµάκων που δρουν στο ΚΝΣ

•Αντιπαρκινσονικά•Κατασταλτικά του ΚΝΣ•Οπιούχα αναλγητικά•Ψυχοτρόπα•Ψυχοδιεγερτικά

∆ιαγνωστική Νευροεκφυλιστικών Νοσηµάτων

Λήψη ιστορικούΝευρολογική εξέτασηΓενική εξέταση του ασθενήΕργαστηριακές εξετάσεις

•Ακτινογραφία κρανίου, σπονδ.στήλης•Εξέταση Ε.Υ.•ΗΕΓ•Αρτηριογραφία, µυελογραφία, σπινθηρογράφηµα•Ηλεκτροµυογράφηµα, ταχύτητα αγωγής νεύρου•Υπολογιστική Αξονική Τοµογραφία (CT)•Μαγνητική Τοµογραφία (MRI)•Τοµογραφία εκποµπής φωτονίων (SPECT)•Τοµογραφία εκποµπής ποσιτρονίων (PET)

Εκλεκτική Ευπάθεια

Μηχανισµοί επιλεκτικής νευρωνικής ευπάθειας στις νευροεκφυλιστικές ασθένειες.

(Goodman’s & Gilman’s Pharmacology)

Αντιπαρκινσονικά Φάρµακα

James Parkinson: Μελέτες σε 6 ασθενείς, δηµοσίευση το 1817

Συµπτώµατα: Τρέµουλο άνω άκρων, ακαµψία µυών, δυσκινησία, µειωµένη κινητικότητα µυών προσώπου και µατιών, σταδιακή ανικανότητα ισορροπίας στάσης και βάδισης

Συνήθης ηλικία ασθενών: 50-70 χρονών1.000.000 πάσχουν στις ΗΠΑ50.000 περιστατικά τον χρόνο

Ντοπαµινεργικό σύστηµα

Σταδιακή απώλεια νευρώνων από τη µέλανα ουσία (substantia nigra) που περικλείει τα βασικά γάγγλια του ντοπαµινεργικού συστήµατοςµε την ταυτόχρονη εµφάνιση των σωµάτων Lewy

Χάνεται ο έλεγχος του µυϊκού τόνου και ο συγχρονισµός των κινήσεων

Η ντοπαµίνη (DA) µετατρέπεται από την µονοαµινο-οξειδάση (MAO) και την aldehyde δεϋδρογονάσησε 3,4 διυδροξυφαινυλακετικό οξύ (DOPAC), παράγοντας υπεροξείδιο του υδρογόνου. Με την παρουσίαιόντων σιδήρου το υπεροξείδιο υπόκειται αυθόρµητα υδρόλυση, δίνοντας µια υδροξυ-ελεύθερη ρίζα. (Goodman’s & Gilman’s Pharmacology)

Υποθετικός µηχανισµός νευροτοξικότητας του 1-µεθυλ-4φαινυλ-1,2,3,6τετραυδροπιρυδίνη ΜΑΟ-Βµοναοαµινοξιδάση τύπος Β.ΑΤΡ: τριφωσφορική αδενοσίνη και ΜΡΡ+, 1µεθυλο-4φαινυλοπυριδίνη (ΜΡΤΡ), που προκαλούν PDστα ανώτερα είδη. (The Biochemical Basis of Neuropharmacology)

Η θεραπεία µε εγχείρηση δεν αποδείχθηκε ιδιαίτερα αποτελεσµατική

Ιατρογενής Παρκινσονισµός: από χρήση αντιψυχωσικών φαρµάκων που δεσµεύονται στους D2 υποδοχείς

Νέες έρευνες για ανακάλυψη φαρµάκων χωρίς παρενέργειες

Κληρονοµικότητα

Στην περίπτωση της PD, µεταλλάξεις τριών διαφορετικών πρωτεϊνών µπορεί να οδηγήσουν σε κυρίαρχες αυτοσωµικές µορφές της ασθένειας:alpha-synuclein, µια πρωτεΐνη άφθονη στο χώρο της σύναψης,Parkin, µια υδρολάση ουβικινόνης, και UCHL1 η οποία συµµετέχει επίσης σε µια ουβικινινο-σχετιζόµενηεκφύλιση πρωτεϊνών στον εγκέφαλο.

Η ντοπαµίνη δεν περνά τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµόΧορηγείται L-Dopa που περνά τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό και µετά την αποκαρβοξυλίωσή της µετατρέπεται σε ντοπαµίνη, και αγωνιστές της ντοπαµίνης

Αιµατοεγκεφαλικός φραγµός

Ehrlich 1882, πειράµατα µε χρωστικές στο αίµα. Η χρωστική βρέθηκε παντού εκτός τον οπίσθιο λοβό τηs υπόφυσηs κ.α.

∆ιαπερατότητατριχοειδούς αγγείου

∆ιαπερατότητατριχοειδούς αγγείου µέσω αιµατοεγκεφαλικούφραγµού

L-Dopa

Παρενέργειες:•ανορεξία•ναυτία•εµετός•κ.ά. (αρρυθµίες, ταχυκαρδία, κατάθλιψη-σπάνια, ανησυχία, διανοητική σύγχυση)

συγχορήγηση µε αντιόξινα

L-Dopa:δεν σταµατά την εξέλιξη της ασθένειας

Απορρόφηση από το έντερο, ανάλογα µε το pHΜέγιστη συγκέντρωση στο πλάσµα: 1-1,5 ώρεςΗµιπερίοδος 1-3 ώρες

Το 1/3 της δόσης φτάνει τελικά στον εγκέφαλο ⇓

συγχορήγηση µε αναστολείς της αποκαρβοξυλάσης της ντοπαµίνης(αυτοί δεν διέρχονται τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό)

Αλληλεπιδράσεις: µε ταυτόχρονη χορήγηση πυριδοξίνης (Β6) αυξάνεται ο µεταβολισµός της L-Dopa

Πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση σε άτοµα µε καρδιακέςαρρυθµίες και γλαύκωµα

Αναστολείς αποκαρβοξυλάσης της L Dopa

∆εν διέρχονται τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό

παρατείνουν την ηµιπερίοδο ζωής της L-Dopa αναστέλλοντας τον µεταβολισµό της, ώστε µεγαλύτερο ποσοστό της αρχικής δόσης να φτάσει τελικά στο εγκέφαλο

Αγωνιστές της ντοπαµίνης

Η Βρωµοκρυπτίνη (Parlodel) είναι γνωστός αγωνιστής ντοπαµίνηςείναι εργοτοαλκαλοειδές D2 αγωνιστής χορηγείται µόνη ή και ταυτόχρονα µε L-Dopa

Η Αµαντιδίνη επηρεάζει την βιοσύνθεση της ντοπαµίνηςέχει πολλές παρενέργειες (κατάθλιψη, ανησυχία, παραισθήσεις, σύγχυση →ψύχωση)

Η Περγολίδη επιµηκύνει την ευεργετική δράση της L-Dopaκαι συνήθως χορηγείται ταυτόχρονα µε αυτήν

Αντιχολινεργικά Αντιπαρκινσονικά φάρµακα

Περιορίζουν την τρεµούλα και την δυσκαµψία

Ιατρογενής/Φαρµακογενής Παρκινσονισµός

Προκαλείται από:•φάρµακα που προκαλούν εξάντληση των αποθεµάτων των κατεχολαµινών στο εξωπυραµιδικό σύστηµα (ραβδωτά σώµατα) π.χ. ρεζερπίνη

•κατάληψη ντοπαµινεργικών υποδοχέων από αλλοπεριδόλη και φαινοθειαζίνες

•την µεπεριδίνη λόγω αλλοίωσης των υποδοχέων της ντοπαµίνης