EÜ Diþhek Fak Derg 2001; 22: 1-12Derleme

Diþetinin Ekstraselüler Matriksi

Extrace//u/ar Matrix of Gingiva

Nurcan BUDUNELi

Ege Üniversitesi, Diþhekimliði Fakültesi, Periodontoloji AD, izmir

ÖzetBu derlemenin amacý, periodontal saðlýk ve hastalýðý belirleyen m~kanizmalarla ilgili olarak, ekstraselüler matriks molekülleri ve

matriks-hücre iliþkileri hakkýndaki bilgileri gözden geçirmektir.

Diþ yüzeylerindeki mikrobiyal dental plak birikimi sonucunda olyþan gingivitis ve periodontitis, insanlarda görülen en yaygýn

kronik enflamatuvar hastalýklar olmayý sürdürmektedir. Diþeti ekstraselüler matriksinin içeriði ve yapýsý sadece enflamasyonda

deðil, yara iyileþmesi ve ilaca baðlý diþeti büyümelerinde de önemýli bir yapýyý oluþturur. Diþeti ekstraselüler matriksi kollagenler,nonkollagenöz proteinler ve proteoglikanlar ile bunlarýn reseptörl$rini içerir. Epitel ile bað dokusu, ve hücreler ile eks~raselüler

matriks iliþkilerinin anlaþýlabilmesi, periodontal hastalýklarýn patogenezine yönelik önemli bilgiler ortaya koyacaktýr. Hücrelerin

manipülasyonu, yeni tedavi yöntemlerinin geliþtirilebilmesi, dok~ rejenerasyonunuýn yönlendirilebilmesi ve bireysel yatkýnlýk

yaratan faktörlerin tanýmlanabilmesi için bu bilgilerden yararlarnfatÝ>ilecektir. i

Anahtar sözcükler: ekstraselüler matriks, diþeti, enflamasyon, yara iyileþmesi

Abstract

The aim of the present review is to provide an overview to the ext(ace//u/ar matrix mo/ecu/es, the interactions between ttýe matrix

and cells in re/ation to periodonta/ health and diseases.

Gingivitis and periodontilis remain to be the most common chrorl{c inf/ammatory diseases affecting humans. The structure and

composition of gingiva/ extrace/lu/ar matrix is important not only ~or inf/ammation, bul a/so for wound hea/ing and drug-induced

gingiva/ overgrowth. Extracellu/ar matrix of gingiva comprises bollagens, noncollagenous proteins, proteog/ycans and their

receptors. C/arification of the interactions between the epithe/iurn and connective tissue as well as cells and the extracellular

matrix may provide important information upon the pathogenic mebhanisms acting in gingivitis and periodontilis. Such stýbstantial

knowledge may eventually lead to manipulation of periodontal cell$, development of new treatment approaches. guiding the tissue

regeneration and identification of individual susceptibility factorsoi i

Keywords: extracellular matrix, gingiva, inflammation, wound heal!ng

lar olduðu dahi düþünülmektedir. Periodontiis, baþ-lama yaþý, ilerleme þekli ve hýzý yönünden farklý

tiplerden oluþmaktadýr. Farklý periodontitis tiplerininortaya çýkýþýnda konak faktörleri ve mikrdfIoranýn

içeriði ana etkenlerdir. Bakteriler olmadan gingivitisya da periodontitis ortaya çýkmaz, ancak bakterilerhastalýðý baþlatsa da ilerlemesi için konak faktörlerigereklidir. Epitel ve bað dokusu birlikte periodontal

hastalýklarýn seyrinde önemli roloynarlar. Kýmyasal,

Diþ yüzeylerindeki mikrobiyal dental plak birikiminekonak savunma sisteminin verdiði yanýtla oluþangingivitis ve periodontitis, insanlarý etkileyen en yay-gýn kronik enflamatuvar hastalýklardýr. Gingivitisinperiodontitise ilerlemesini belirleyen mekanizmalarhenüz tam olarak açýklanamamýþtýr. Bazý olgulardagingivitis, periodontitise ilerlemeksizin senelercepersiste kalabilm~ktedir. Bu nedenle, gingivitis veperiodontitisin birbirinden tamamen ayn klinik durum-

Kabul Tarihi: 03.01.2001

Budunel;

moleküler ya da hücresel tedavi stratejilerinin geliþ-tirilmesinde bu iki dokunun etkileþim mekanizma-Iannýn anlaþýlmasý önem kazanýr.

I~ndirebilir, ve belli hücreler çoðalýrken diðer bazýhücre gruplarýnýn ölümü söz konusu olabilir.

Tablo 1. Diþeti bað dokusuna ait ekstraselüler matfiksin makromo-

lekülleri.Bu derlemenin amacý, periodontal saðlýk ve hastalýðý

belirleyen mekanizmalarla ilgili olarak matriks prote-

inleri ve matriks-hücre iliþkileri hakkýndaki bilgileri

bir sistem içinde sunmaktýr. Matriks elemanlarý ve

hücreler arasýndaki etkileþirnde roloynayan mole-

küllerin incelenmesi, periodontal hastalýðýn neden,

nasýlortaya çýktýðýný anlamayý ve bireysel yatkýnlýk

yaratan faktörleri tanýmlamayý saðlayabilir. Konunun

çok geniþ olmasý ve bugüne kadar çok sayýda araþ-týrmanýn yayýnlanmýþ olmasý nedeniyle bazý bölümler

hariç tutulmuþ ya da çok kýsa geçilmiþtir.

Kqllagen Kollagen tip i, III, LV, V, VI

NQn-kollagenöz proteinler Elastin, fibronektin, laminin, osteanektin,

vitronektin, tenasin

Gl kozaminoglikanlar Dermatan sülfat, kondroitin sülfat, hyaluro-

nan, heparan sülfat

Dekorin, biglikan, versikan, sindekan, per-

",1'- lekan

Proteoglikanlar

KoýýagenEkstraselüler matriks (ESM); dokulann normal geliþimve fonksiyonlarý için gereklidir. ESM, baþta proteinve karbonhidrat olmak üzere karmaþýk bir makro-molekül içeriðine sahiptir. Önceleri ESM'in hücre-lerarasý mesafeleri dolduran homojen bir yapý vehücrelerin büyümesi ya da birarada durmasý için birkýlýftan ibaret olduðu düþünülüyordu. Özellikle son15 yýlda yapýlan araþtýrmalar, ESM'nin, hücrelerinbüyüme, protein sentezi, salgý ve göç gibi çeþitlifonksiyonlarýnýn yönlendirilmesinde çok önemli roloynadýðýný ortaya koymuþtur. ESM'de bulunan spesi-fik moleküller, genetik olarak benzer hücrelerleetkileþerek çeþitli biyolojik yanýtlara sebep olurlar.ESM'nin içeriði ve fonksiyonlan bulunduðu dokuyagöre deðiþkenlik gösterir. Periodonsiyum, fibröz vemineralize dokulardan oluþur ve bu dokularýn pro-tein içerikleri, hücresel elemanlarý, inorganik bile-þenleri, metabolizmalarý ve fonksiyonlarý birbirindenfarklýlýk gösterir. Farklý periodontal hastalýklar gibiçeþitli metabolik ya da kalýtsal hastalýklar da perio-donsiyum dokularýndan bazýlarýný özelolarak etki-

leyebilir.

Yapýsal özellikleri

Sirekten insana kadar bi~çok canýýda en fazla bulu-n~n protein kollagendir. Insan vücudundaki toplampýjoteinin yaklaþýk %30'unu yapar.! Kelime olarakY~nanCa'dan kaynaklýdýr; colla= tutkal (yapýþtýrýcý)v~ gene. Fransýzca'da da tutkal kaynaðý yapýlar anla-m~ný taþýr, çünkü kollagenöz dokular tutkal ve jela-

i

tÝn kaynaðý olarak kullanýlmýþtýr. Kollageni diðermatriks moleküllerinden ayýran özellikleri þunlardýr:

1. a zinciri olarak adlandmlan, üç polipeptit zin-cirden oluþan üçlü heliks yapýdadýr.

2. Glisin bu üçlü heliks yapý için esastýr.,

3.11 Ýki özgün aminoasit içerir; hidroksilizin ve hid-

roksipirolin.

4.1 Lizin kaynaklý intra ve intermoleküler çaprazbaðlar ile stabilizasyonu saðlanýr.

Kollagen tipleri

Bý-güne kadar en az 19 farklý kollagen tipi tanýmlan-

mýþtýr ,2 Genelolarak, fibril oluþturma yeteneðine

göre, kolIagenler 3 gruba ayrýlýrlar: iDiþeti Bað Dokusuna Ait BkstraselÜlerl\1atriksin Ýçeriði ve Yapýsý

Diþeti bað dokusunda yer alan ESM'nin organik bile-þenleri kollagenler, nonkollagenöz proteinler ve pro-teoglikanlardýr. Kollagenler esas yapý elemanýný oluþ-turur. Periodontal hastalýklara bireysel yatkýnlýk yara-tan faktörlerden biri de epitel ve bað dokusu ara-sýndaki etkileþimlerin doðasý olabilir. Enflamasyon,belli hücre gruplarýnýn ESM sinyallerine yanýtýný yön-

1. Fibril oluþturan kollagenler: Tip i, ii, lll, V, Xi.

2. Kesikli üçlü heliks yapýda fibriIle iliþkili kollagen-

ler: iX, Xii, XLV

3. Nonfibriler kollagenler: Að oluþturan kollagenler;LV, VIIl, X, çapa fibriller; Vii, boncuk kollagen;Vi. Aynca omurgasýzlardaki kütükül kollagen de

bu grupta yer alýr. ý

EÜ Diþhek Fak Derg 2001; 22: 1-12

Birinci gruptaki kollagenlerde üçlü heliks kesintisiz

izlenirken, ikinci gruptaki kollagenlerde üçlü heliks

yapý non-helikal kýsýmlar ile kesintiye uðrar ve bunla-

ra kesikli üçlü yapýda fibrille iliþkili kollagenler (Fib-

ril-associated collagens with interrupted triple heli-

ces; FACITs) adý da verilir.

~ollagen sentezindeki deðiþikliklerin yoðunlaþtýðý

~erlerdir.12

Nonkollagenöz proteinler

Elastin

Ý sanda birçok dokunun fonksiyon görebilmesi içinerekli olan elastikiyeti saðlayan protein elastindir.eriodontalligament gibi dokulardaçok az bulunur.lastin çözünürlüðü en az olan proteinlerdendir.ollagene benzer þekilde aminoasit içeriðinin % 33'ülisindir. Hidroksipirolin içerir, fakat hidroksilizin

i ermez. Fibroblastlar elastin sentezleyebilen hücre-i rdir.

Diþetinde bulunan kollagenler

Diþeti bað dokusunun kollagen fibrilleri saðlam bir

yapý saðlar. Kollagen, total doku proteininin %60'ýnl

yapar.3 Kollagen fibriller farklý kollagen tiplerinin

heteromerik karýþýmýndan oluþur ve tip i en fazla

bulunan kollagen tipidir.3-5 Ýki farklý kollagen fibrili

görülür; büyük, yoðun, kalýn veya gevþek, kýsa, incefibriller. 6, 7 Saðlýklý' diþetinde ekstrakte edilebilen

kollagenin %99'u tip i ve III, %I'den azý tip V'dir.3

Tip i ve III'ün esas görevi dokunun mekanik direnci-

ni saðlamaktýr. Tip i kalýn kollagen fibrillerde, tip III

ise daha ince fibrillerde bulunur.6,8 Ayrýca, tip III

lamina propriada daha yaygýn haldedir. Diþetinde ti~.

III kollagen total kollagenin yaklaþýk %9'udur. Tip V

de buna paralel diffüz filamentöz daðýlým gösterir ve

tip i ile Ill'ün oluþturduðu kollagen fibrilleri kaplar.8

Ayrýca, bazal membranda bulunur, hücre yapýþma-

sýný ve göçünü arttýrýr. Tip III ve V kollagenler enfla-

masyon ve rejenerasyon ile iliþkilidir. Tip ýv kolla-

gen sadece bazal membranda, özellikle lamina den-

sada bulunur, periodontopatojenlerin proteolitik

enzimlerine karþý oldukça hassastýr. Tip VI diffüz

mikrofibriler formdadýr,9 bazal membranýarda da

bulunur, bað doku hücrelerini fibriler koIlagene

baðlar. Çapa fibriller ise Tip VII kollagenden oluþur.

Fibronektin

iþetinin bütün bað dokusunda yaygýndýr, bazalembranda ve kan damarlarýnda da bulunur. Yara

lanýnda baþlýca kaynaðý makrofajlardýr. fibronek-

t n, hücreler ve kollagen arasýnda köprü görevi görür.

ücrelerin fibronektinle etkileþimi hücre adezyonu-

u, yayýýýmýný ve göçünü kolaylaþtýrýr. Bu özellikleri

edeniyle fibronektin büyüme ve geliþmede, yara

i leþmesinde ve onkojenik dönüþümde önemli rol

ynar.13 Re-epitelizasyon, yara kontraksiyonu ve

ranülasyon dokusunun oluþumunda etkilidir. fibro-

ektin pýhtý içindeki fibrin ile etkileþir ve fibrini

alýnlaþtýrýr. Ayrýca, opsonin görevi yaparak enfla-

~asyon alanýndan' fibrinin temizlenmesinde de rolfynar. Çeþitli sitakin ve büyüme faktörleri (TGf-!),

rNf-a) için depo görevi görür. fibronektinin $pesifik

irtegrinlerle etkileþimi sonucunda hücre içine sinyal

~letimi gerçekleþir .14Geliþim, enflamasyon ve yara iyileþmesi sýrasýnda

kollagen sentezi çeþitli büyüme faktörleri, hormon-

lar, sitokinler ve lenfokinlerden etkilenir. Periodon-

tal hastalýk varlýðýnda kollagen yapý m ve yýkýmýnýnarttýðý bildirilmiþtir. ýo Transforme edici büyüme fak-

törü-beta (TGF-P) kollagen ve diðer matriks eleman-

la-rýnýn yapýmýný uyarýr, fibrotik lezyonlann geliþi-minde roloynar. Özellikle TGF-pý yara iyileþmesi vefibrozisde çok etkilidir. II Enflamatuvar sitokinler

olan tümör nekrotizan faktör-alfa (TNF-<x) ve interferon-

gama (IFN-y) ise kollagen üretimini yavaþlatýr. Kolla-

gen sentezini etkileyen birçok büyüme faktörü ve

sitokin trombosit, makrofaj, keratinosit ve fibroblast-

lar tarafýndan enflamasyon alanýnda salýnýr ve bu

hücrelerden oluþan enflamatuvar odaklar genellikle

Lamininler

f irçok hücre bir bazal membrana yapýþýk durumda-

ýr. Bazal membran ile hücre yüzey reseptörleri ara-

ýndaki etkileþimler sonucunda hücre þekli, göç,

arklýlaþma ve apopitozis gibi fonksiyonlar ';Iönlen-

f irilir. Aynca, bazal membran büyüme faktörlerini

aðlayarak hücrelere ulaþtýnr.15 Bazal membranlar

ip iV ko LI age n , laminin, nidojen ve diðer protein-

lerden oluþur. Bunlardan laminin bazal membranýn

~aþlýca nonkolIagenöz proteinidir. Laminin E$M bile-

renleriyle etkileþimlerin yanýsýra çeþitli hücrelerin

apýþma, çoðalma ve göç faaliyetlerini de düzenler.16

aminin hücrelerin hareketliliðini arttýrabilir ya da

Buduneli

azaltabilir. Bazal epitel hücrelerinin bazallaminadan

ayrýlmasý, hýzlý büyüme ve matriks metaloproteinaz

(MMP) salgýsý gibi agresif faaliyetler için sinyal oluþ-

turabilir. Bu özellik, diþeti bað dokusunun yýkýmý ve

periodontal cep oluþumunda baðlantý epitelinin kat-kýsým açýklayabilir.

Ii an' terimi ilk kez 1967'de bir protein çekirdeðe

b ðlý GAG'leri ifade etmek için kullanýlmýþtýr.18

P teoglikanlar, dokunun hidrasyonu, kollagen fibril-

le n oluþumu, büyüme faktörlerinin baðlanmasý, hüc-

re adezyonu ve hücre büyümesinde roloynarlar.

D þetinde GAG'ler ve proteoglikanlar ESM için temel

y pý elemanlandýr ve özellikle agresif periodontitis

h stalannda önemli derecede yýkýma uðrarlar.19

D ha önceleri GAG içeriðine göre adlandýrýlan prote-

likanlar, son zamanlarda çekirdek proteinin

s kansýna ya da bulunduklan dokuya göre adlandý-

rýl aktadýrlar.

Osteanektin

Morfogenez, remodelasyon ve tamir olaylarýnda doku-

lardaki miktarý artar. Kollagen, hidroksilapatil albü-

min, trombospondin gibi çeþitli katyonlara baðIa-

nabilir. Periodontal f1broblastlar tarafýndan sentezle-

nebilir. Yara iyileþmesinde önemli roloynadýðý düþü-

nülmektedir. Hücrelerin yayýlmasým engeller. Sitakin

ve büyüme faktörlerine baðlanarak endotel hücre-

leri gibi bazý hücrelerin büyümelerini düzenler. ESM

bileþenlerinin ve özellikle MMP'lerin sentezini etki-

ler. TGf-~ osteonektinin aktivasyonunu düzenleme-

de etkilidir.

G Del yapý ve içeriði

G G'ler proteoglikanlarýn esas karbonhidratlarýdýr.2o

Di eti bað dokusunda bulunan GAG'Ierin %60'1 der-

m tan sülfat, %30'u kondroitin sülfat, %5'i hyaluro-n n ve geri kalan %5'i de heparan sülfattan oluþur.

H aluronan, en yüksek molekül aðýrlýðýna sahip

G G'dir. Ayrýca, bir protein çekirdeðe kovalan bað-

la la baðlanarak proteoglikan molekülü oluþturma-

y n tek GAG'dir. Bir baþka ayýrýcý özelliði, diðerleri

gi i Golgi apareyinde yapýlmamasýdýr, hücre memb-ra ýnda bulunan hyaluronan sentaz enzimi aracýlý-

ðý la yapýlýr.

Vitronektin

Plazma ve ESM'de bulunan asidik bir glikoprotein-

dir. Çeþitli integrinlere baðlanabilir. Hücre-matriks

haberleþmesinde önemli olduðu düþünülmektedir.Hücre adezyonunu arttýrýr, hücre yayýlýmýný ve göçü-nü yönlendirir. Yara iyileþmesinde önemlidir. Konak

immün fonl{siyonlarýný etkileyebilir. Belirli bazý hüc-

reler, özellikle polimorf nüveli lökositler (PNL) vitro-nektin üzerinde göç eder.

Diþetinde bulunan proteoglikanlar

D konu (dermatan sülfat proteoglikan): Diþetinde

k Ilagen fibril demetleriyle iliþkilidir ve kollagen fib-

rilierin büyümesini düzenlediði düþünülmektedir.

Fi ronektine de afinitesi vardýr. TGF-~ i gibi büyüme

fa törlerini baðlayabildiði ve dokuda bunlar için

d po görevi gördüðü düþünülmektedir. TGF-~1 prote-

o likanlarýn zincir uzunluðunu arttýrýr. Periodontalh stalýkta dekorinde deðiþiklik saptanmamýþtýr.

Tenasin

Hücre ataþmanýný arttýrabilir ya da engelleyebilir.

Kondroitin sülfat, proteoglikan tenasin ile yüksek

etkileþim özelliðine sahiptir. Kollagen, fibronektinveya lamininlere önemli bir baðlanma özelliði yok-tur. Epitel-mezenkimal doku birleþim bölgelerinde

bulunur. Eriþkin dokularýnda azdýr fakat yara iyileþ-

mesinde, özellikle granülasyon dokusunun oluþumsafhasýnda artar.

Bi glikan (dermatan sülfat proteoglikan); Kollageneb ðlanmaz fakat fibronektine baðlanýr, Normal diþ-et'nde az miktarda bulunur, fakat TGF-~1 uyarýsýylaa ar,

V~ rSikan (kondroitin sülfat proteoglikan): Hücre yü-

z y reseptörlerinin matrikse baðlanmasým kolaylaþ-

tý dýðý, fibroblast göçünde roloynadýðý düþünütmek-

te ir. TGf-~l uyarýsýyla artar.

Proteoglikanlar

ý 958'de ortaya atýlan "mukopolisakkarit' terimi

1960'da "glikozaminoglikan" (GAG) terimi ile yerdeðiþtirmiþtir. 17 GAG'ler (hyaluronan hariç) her zaman

bir protein çekirdeðe baðlý olarak bulunurlar. Bütün

olarak molekül aslýnda bir proteoglikandýr. 'Proteog-

St ndekan (heparan sülfat proteoglikan): Fibronek-

tl , kollagen gibi ESM moleküllerini, temel fibrob-

la t büyüme faktörü (bFGF) gibi büyüme faktörlerini

EÜ Oiþhek Fak Oerg 2001; 22: 1-12

baðlar. Hem hücre-hücre hem de hücre-matriks etki.

leþimlerinde roloynar.

Perlekan (heparan sülfat proteoglikan): Bazal memb-randa bulunur, lami~ine ve bfOf'ye baðlanabilir.Doku yaralanmasý halinde proteolitik faaliyetler pro-teoglikanlarý parçalar ve büyüme faktörleri serbest-lenir.

CD44: Fibronektin, laminin ve kollagenleri baðlaya-bilir. p i integrinler gibi hem hücre-hücre hem de

hücre-matriks etkileþimlerinde roloynar.

Matriks Proteinlerinin Keseptörleri

Hücrelerin bulunduklarý çevreye adezyonu, hücreþeklini belirlediði gibi hücre fonksiyonlarýnýn gerçek-leþmesi ve doku bütünlüðünün saðlanmasý için de

gereklidir.

qýn ligand baðlanmasýndaki rolü kesin bilinmemek-

t dir. Ýntegrin-ligand baðlantýsýnda özel bir amino-

sit dizisi roloynar; Arg-Gly-Asp (RGD). Bu dizide bir

eðiþiklik olmasý halinde ataþman gerçekleþmez.27

~ ununýa birlikte integrin-ligand baðlantýsý genellikle

onspesifiktir, bir integrin farklý ligandlara baðlana-

ildiði gibi, bir ligand da farklý integrinlere baðlana-

~ilir. Ýntegrinlerle yönlendirilen hücre adezyonu farklýnksiyon ve gereksinimlere baðlý olarak 3 þekilde

erçekleþebilir.

.ESM bileþenleri ile doðrudan etkileþim sonucu

hücre-matriks adezyonu yönlendirilir.

.Hücre membran proteinlerine baðlanarak hücre-

hücre adezyonu yönlendirilir.

.Çözünür adeýyon proteinlerine baðlanarak hücre

adeýyonlarý yönlendirilir.

integrinlerin fonksiyonlan..lntegnnler

Ýntegrin kelimesi ilk kez 1987'de Hynes tarafýndankullanýlmýþtýr. Zamanla 17a ve .8P altünitesi taným-lanmýþtýr.22 Bu altünitelerin farklý kombinasyonlarýsonucunda 23 farklý integrin oluþmaktadýr ve integri-nin fonksiyonelolmasý için her iki altünite de gerek-lidir. Genelolarak pý integrinler hücreler ile ESM

moleküllerinden özellikle kollagen, laminin ve fibro-

nektin arasýndaki etkileþimlerde rol oynar, hücreadezyonu, göçü, faý:klýlaþmasý ve sinyal iletiminiyönlendirirler. p2 integrinler, enflamatuvar hücrele-rin matriks ile veya diðer hücrelerle etkileþimlerinderoloynar ve lökosit integrinleri olarak da bilinirler.p3 integrinler ise, genellikle hücrelerin vasküler sis-tem elemanlarý ile (trombospondin, vitronektin, fib-rinojen gibi) iliþkilerinde etkili olur .23.24 Diþeti epite-linde pt, p4, a6 integrinler, fibroblastlarda ise pý,a2, aS, av, a vp3 integrinler gösterilmiþtir.25

4ökosit göçü, T hücresi-makrofaj etkileþimi, pýhtý

luþumu, epitel hücresi göçü ve fibroblast adezyo-unda integrinler önemli roloynarlar. Yara iyileþme-

i ve tümör geliþiminde yüksek oranlarda bulunur-

I r.28 Matriks birikimi ve olgunlaþmasýnda hayatine-me sahiptirler. Matriks tamirinde ilk olay fibro-

~last-Iann a5~1 ile fibronektine baðlanmasýdýr. Ýntegrin-ler ESM ile hücre iskeletinin iliþkisinde ve hücre

i ine sinyal iletiminde de rol oynarlar.29 Hücre-matriks

tkileþimi normal geliþme, enflamasyon, yara iyileþ-esi ve doku tamiri için çok önemlidir. Bu nedenle,

ücre-matriks iliþkisinde roloynayan moleküllerin

aha detaylý þekilde tanýmlanmasý, doku yanýtýnýn

ýnanipüle edilmesi, yýkýmýn düzeltilebilmesi ye reje-

~erasyonun geliþtirilebilmesi için faydalý olab/lir.

Bkstraselüler Matriksin Yýkým Mekaniz-

,"alarýÝntegrinlerin yapýsý

Birçok hücre yüzey glikoproteini gibi integrinler detýç kýsýmdan oluþur; büyük bir hücre dýþý kýsým,hücre membranýnda uzanan kýsým ve küçük bir sito-plazmik kýsým. Alfa altünitesi genellikle 1200-1800aminoasitten oluþurken ~ altünitesi yaklaþýk 800

aminoasitten oluþur.26

eriodontal bað dokularýnýn biyokimyasal içeriðiaðlýkta ve hastalýkta etkili olan yapým ve yýk_m olay-arýnýn boyutuyla ilgilidir.3o Yýkým saðlýklý dokular

çin normal bir olaydýr ve dokularýn sürekli yenilen-esine imkan saðlar. Ayrýca, periodontilis, römatoid

rtrit ve diðer kronik enfiamatuvar hastailýklarda

örülen patolojik olaylarýn da önemli bir özelliðidir.

ýkým aslýnda çok iyi düzenlenen bir mekanizmadýr,

akat hiperplazi ve fibrozis tablosunda kollagen yýký-

i azahr, enfiamasyonda ise artar. Normal diþetin-

Ýntegrin-ligand baðlantýsý

Ligand baðlanmasý için kalsiyum ve maðnezyum gibikatyonlar gere.klidir. Ýntegrinin hücre içindeki kýsmý-

EÜ Diþhek Fak Derg 2001; 22: 1-12

liklere baðlý olabilir ve bunda da integrinler rol oyna-

yabilir.28.38 Örneðin, a2~1, a3~1 integrinlerin cep epi-telinde daha yaygýn bulunmasý keratinosit proliferas-ybnu ve göçü ile ilgili olabilir, a6~4 integrinin cepepitelinde daha az bulunmasý ise epitelin dij yüze-y/nden ayrýlmasýnda rol oynayabilir.38

Gingivitis ve periodontitiste bað doku matriks

deðiþiklikleri

Gingivitiste daha çok PNL'lerin sentezlediði MMP'leretkili olurken periodontitiste PNL, makrofaj, ,kerati-no sit ve fibroblastlar da matriks yýkýmýna ,katýlýr.Diþeti kollageninde kantitatif ve kalitatif deðiþIkliklerolur. Diþetindeki kollagen daha çözünür haýb gelirbu durum yeni ve aktif sentezi gösterir. Bað dokukpllageninin yaklaþýk %70'i harab olabilir. En"amas~ybnda tip I, III ve V kollagenler sýrasýyla %87, r4 ve 8

oranýnda bulunur.? Yavaþ ilerleyen periodontitistediþetinde fibrozis görülebilir. Akut enflama~yondatip III tip I'den daha fazla yapýlýrken, fibrozisqe tip I

daha fazla yapýlýr. Nonkollagenöz proteinler de yýký-ma uðrar. Ancak, proteoglikanlar daha az etkilenirYýkým MMP'ler ile TIMP'ler arasýndaki dengenin, bozul-muþ olmasýna baðlanmaktadýr. MMP'lerin pr<1>teogli-kanlar üzerine etkileri kollagenlere olandan azdýr.Proteoglikan protein çekirdeklerinin ve hyaluronikasitin parçalanmasý enflame bað dokusunun karak-teristik özelliklerindendir.39 Enflamasyon odaklarý n-

da proteoglikan kaybý olurken, periferde biriki~ olur.Periodontitisin ortaya çýkýþýyla beraber baðlartý epi-telinin apikale göç etmesi sadece hücre prqliferas-

yonu ile açýklanamaz. Ayný zamanda, bað cjtokusuüzerinden hücre göçü de olur. Son yýllarda yapýlanaraþtýrmalar epitel-bað dokusu ve epitel-diþ baðlantýbölgelerinde çeþitli integrin ve diðer adezyon mole-küllerinin varlýðýný göstermektedir.38.4o Keratinosit-lerdeki integrin reseptörleri bað dokusu deðiþiklik-

lerinde önemli roloynar.

lll. Serum ve dokularda bulunan inhibitörler MMP'le-ri nötralize ederler. Alfa2-makroglobulin serumda

bulunan baþlýca inhibitördür ve kollagenazlara

çapraz baðlanarak inaktive eder. Bu arada prote-inazIara karþý etkili baþka bir inhibitör de aý pro-teinaz inhibitörüdür. Dokularda ise TIMP bulu-nur. Bugüne kadar 3 farklý TIMP tanýmlanmýþtýr.

MMP tipi salgýlayan hücreye göre deðiþir. Perio-

dontitis hastalarýna ait DOS'da bulunan baþlý-caMMP'ler MMP-8 ve MMP-9'dur.32 Bu enzimler PNLkaynaklýdýr ve do~u yýkýmýndan primer olarak so-rumludurlar.32,33 Fibroblast ve endotel hücrele-rinden kaynaklý MMP'ler ise daha çok normaldoku remodelasyonunda rol oynarlar.34

Fibroblastlarýn çeþitli uyarýlara yanýtý, hücrelerinyaþý, hücre siklusundaki durumu ve lokal çevre gibifaktörlerden etkilenir .35 Farklý matriks bileþenlerinin

sentezi ve çeþitli hücre tiplerinin spesifik sitokinlere

yanýtý deðiþkenlik gösterir. Örneðin, IL-l uyarýsýylatip Vii kollagenin sentezi artarken tip i etkilenmez.Fibroblastlarýn, fonksiyonel özellikler ve çeþitli medi-

yatörlere yanýt açýsýndan birbirinden farklý alt grup-larý vardýr.36 Aktif periodontal doku yýkýmýnda MMP'lerve TIMP'ler arasýndaki denge bozulmuþtur.3o Enfla-

masyanda ESM içeriðinde meydana gelen deðiþiklik-ler bu alanda üretilen MMP tiplerinin de deðiþmesi-ne yol açabilir.

Gingivitis ve Periodontitiste ESM' deMeydana Gelen Deðiþiklikler

Epitel

Diþeti epiteli, özellikle baðlantý epiteli enflamasyo-nun baþlangýcýndan Itibaren etkilenir ve hastalýðýnilerlemesinde de roloynar. Epitel hücreleri nötrofiltrafiðini etkileyen lL-l ve lL-8 gibi çeþitli sitokinleri,trombosit kaynaklý büyüme faktörü (PDGF) gibi büyü-me faktörlerini üretebilir. Nötrofil göçü arttýkça inter-selüler adezyon molekülü (ICAM- ý) ekspresyonu daartar, infiltrat odaðý yoðunlaþtýðýnda ise azalýr.37Enflamasyonda baðlantý epitelinde hücreler arasýmesafe geniþler ve enflamatuvar eksudanýn diþetin-den sulkusa geçiþine olanak saðlar. Bu geniþle-menin mekanizmasý kesin olarak anlaþýlamamýþolmakla beraber, biriken enflamatuvar eksudanýnsebep olduðu hidrostatik basýnca baðlanmaktadýr.Epitel-bað dokusu birleþim yerindeki doku yýkýmý bu2 dokunun etkileþimlerinde meydana gelen deðiþik-

Bað dokusu deðiþikliklerinin enflamatuvar reak.siyonlara etkileri

Saðlýklý durumda fibroblastlar ESM içine gömülüdür.Daðýnýk ve yassýlaþmýþ durumdadýrlar. Bu da düþükmetabolik döngüyü gösterir. Yaralanma ve enfla-masyon sonrasýnda matriks parçalanýr ve fibroblast-lar yara bölgesine göç eder, çoðalýr ve yeni matriksiyapar. Bu aþamada düz kas hücrelerine benzerlikkazanýr ve myofibroblast adýný alýrlar. Matriks yýkýmürünleri, sitokinler ve büyüme faktörleri fibroblast

Buduneli

aktivitelerini düzenler. Fibroblast göçü, adezyonu,

çoðalmasý ve matriks sentezi bunlardan etkilenir.

Enflamatuvar yanýtta hücre-matriks etkileþimleri önem-li roloynar. Bugüne kadar integrinler ve CD44 gibi

çeþitli adezyon molekülleri ekstraselüler matrikstetanýmlanmýþtýr. Matrisdeki deðiþikliklerin hücrelerinsadece adezyon ve "göçüne deðil çeþitli hücresel

fonksiyonlarýna da etkili olduðu düþünülmektedir.

ra yon olmazsa, fibröz skar dokusu oluþumu ile

ta ir gerçekleþir. Yara iyileþmesi sýrasýnda, sadece

e briyolojik geliþme döneminde mevcut olan birçokm lekül granülasyon dokusunda bulunur. Epitelde

n rmalde bulunmayan ekstraselüler matriks resep-

tö leri ortaya çýkar. Granülasyon dokusunda özel bir

fe otipte fibroblastlar görülür. Yaralanmýþ bazal

m mbran ve bað doku matriksinden proteolitik en-

zi ler ve çeþitli büyüme faktörleri salgýlanýr. Matriks

p rçalanmasý sonucunda biyolojik aktif peptitler or-ta a çýkar. Yeni oluþan matriks, büyüme faktörleri,

m triks yýkým ürünleri ve hücreler arasýndaki karma-

Þý iliþkilerin aydýnlatýlmasý yara iyileþmesinin anla-þýI asýný saðlayacaktýr.

Fibroblast-enflamatuvar hücre etkileþimleri

Enflamasyonun erken dönemlerinde bað dokusun-da nötrofil ve lenfosit infiltrasyonu vardýr, bu hücre-

lerin fibroblastlar ile etkileþim potansiyeli yüksektir.Bu etkileþimler sonucunda ortama çeþitli çözünür

maddeler salýnýr. Yeni bazý araþtýrmalar, lenfositlerin

fibroblastlara yapýþmasý sonucunda IL-I a ve IL-6için mRNA ekspresyonunun uyarýldýðýný göstermiþ-

tir.4\ Uygun hücre yüzey reseptörlerinin varlýðýnda,bir hücre baþka bir hücrenin fonksiyonlarýný etkile-

yebilir. Fibroblastlar da lenfositlerin fonksiyonlarýný

etkileyebilir. Örneðin, IFN-y ile uyanlan gingival fib-robIastlar T lenfositlerin çoðalmasýný inhibe edebilir.

Gingival fibroblastlarýn antijen sunan hücre olarak

görev yapabilecekleri düþünülmektedir. Lenfositle-rin diþeti dokusunda yerleþmeleri ve periodontal

doku yýkýmýna katýlmalannda fibroblastlar ile lenfo-sitler arasýndaki etkileþimler rol oynayabilir.

E~iteliyaI yara iyileþmesi

R~.epitelizasyon

Ya a iyileþmesi çok karmaþýk bir olaydýr. Yaralanma-

da sonra doku bütünlüðünün tekrar saðlanabilmesi

içi en kýsa zamanda re-epitelizasyon olmasý gere-ki .Keratinositler yaralanmadan 24 saat sonra yara

al nýna göç ederler. Rezidüel epitelyal yapýlardaki

ep tel hücreleri hemidesmosomal baðlantýlanný çöze-

re bazal membrandan ayrýlýr ve hýzla yaranýn diðer

ta arýna hareket ederler. Hangi epitel hücrelerinin

ilk önce hareket ettiði kesin olarak bilinmemektedir,

fa at suprabasal hücreler olduðunu ileri sürenler

va dýr. Epitel hücrelerinin, fibrin-fibronektin pýhtý altýn-

da ,açýk bað doku matriksi üzerinden yaranýn karþý

ta fýna göç ettikleri gösterilmiþtir. Bununla birlikte,

kü ük diþeti yaralanmalannda epitel hücreleri pýhtý

içi den hareket ederek bað dokusu ile hiç temaset eyebilir. Göç eden keratinositlerin fagositik özel-

lik eri çok yüksektir, böylece doku artýklan ve pýhtý

içi de yol alabilirler. Fibrin pýhtýnýn parçalanmasý

ya a iyileþmesi için kritik öneme sahiptir. Ýntegrin-

le n pýhtýmn parçalanmasýnda rol oynadýkIan düþünül-

m ktedir. Göç eden keratinositler MMP-9, MMP-l ve

M P-Iü içerirler. Hücre kültüründe MMP aktivasyo-

nu un bloke edilmesi keratinosit göçünü engeller.

An ak bu MMP aktivitesi iyi kontrol edilmelidir, iyi-

le meyen kronik yaralarda aþm MMP aktivitesi sap-

ta mýþtýr.43

Nötrofiller ile gingival fibroblastlar arasýndaki adez-

yon iliþl~ileri de araþtýrýlmýþtýr. Bu hücreler arasýnda

spontan adezyondan söz edilmekle beraber IFN-y,Ilrl ve Ilr6'nýn rolü önemlidir.42 Ancak, bu etki le-

þimde esas rol p i integrinlere (CD II/CD 18) aittir veICAM-I molekülü daha önemsiz bir etkiye sahiptir.

Bu etkileþimlerin kesin önemi açýklanamamýþ olmak-la birlikte, bu iki hücre grubunun birlikte kültüre

edilmesi serbest oksijen radikallerinin sitotoksik et-

kilerinin ortaya çýkýþýna sebep olmuþtur. LPS, nötro-

fil-Ierin gingival fibroblastlara yapýþmasýnda rol oy-nar ve bunun da nötrofillerin periodontal fibroblast-lara verdiði hasarda önemli olduðu düþünülmektedir.

Yara Ýyileþmesinde Ekstraseliller MabiksinRolü

Yara iyileþmesi organizmanýn doku hasarýný gidermeve fonksiyonu yeniden saðlama giriþimidir. Rejene-rasyon olursa, yapý ve fonksiyon açýsýndan orijinaldoku ile ayný özelliklere sahip doku oluþur. Rejene-

Ya~a iyileþmesinde epitelin açýða çýkmýþ bað doku-

su u hýzla kapatmasý, hücreler ile ESM arasýndaki

et ileþlmlere baðlýdýr. Bazal keratinositler fenotipik

EÜ Diþhek Fak Derg 2001; 22: 1-12

areket faktörü iken, proteolitik faaliyet varlýðýnda

emidesmozomlar için çekirdek yapar ve bazal

embran elemanlanriýn oluþumunu kolaylaþtýrýr.

örüldüðü gibi, basit bazý proteolitik olaylar çeþitli

roteinlerin fonkSiyonlarýný tersine çevirebilmek-

edir.

deðiþikliðe uðrayarak bazal membrandan aynýýr, yara

yataðýna göç eder ve. bazal membranýn rejenerasyo-

nunu saðlarlar. Yara iyileþmesi sýrasýnda bazal mem-

branýn birçok bileþeni; tip ýv, Výý kollagen, laminin-l

ve heparan sülfat bulunmaz. Laminin-5 burada kri-

tik öneme sahiptir. Kronik aftöz ülserlerde keratino-

sitlerin göçü kötüdür ve laminin-5'den zengin bir

mcýtnks depolamayý da baþaramazlar.44 Laminin-5,

a6~4 integrine baðlanmasý ve bazal membranýn

Qrganizasyonunda çekirdek görevi görmesi baký-

.mýndan önemlidir. Fibronektin ve tenasin de göç

eden keratinositler tarafýndan kullanýlýr. Yani kera-

tinositler kendi kullanacaklarý ESM'yi yapabilme özel-

liðine sahiptirler. Küçük diþeti yaralarýnda (yarakenarlarý arasý 2-3 mm), yeni bazal membranýn olu-

þumu göç eden epitel hücreleri birbirine ulaþýp kay-

naþtýðýnda baþlar. Bazal membranýn çekirdeklenme-

si birçok alanda birden olur. Epidermal yaralarda

bunun fermuar aðzý þeklinde olduðu öne sürülmüþ-tür. 4 hafta içinde bazal membranýn yeniden düzen-

lenrýýesi tamamlanmýþ olur ve kollagen tip IV, VII;

laminin-l ve heparan sülfat normal þekilde bulunur.

Keratinositler bunlarý sentezleyebilir fakat esas

kýsým yara fibroblastlarý tarafýndan sentezlenir. Kera-

tinositler ve fibroblastlar arasýnda sinyal iletiminin

bazal membranýn yeniden organizasyonu için çokönemli olduðu açýkça ortadadýr.

ara iyileþmesi sýrasýnda ~ i integrinlerin ekspresyo-

u artar. a2~ 1 ve a3~ 1 integrinler eþit oranda görü-

ür. a3~1 hem laminin-5 hem de fibronektine, a2~1

se birçok kollagen tipine baðlanabilir. Tip I, III, V,i kollagenler göç eden keratinositlere substrat

örevi görür. Tam kalýnlýkýý yaralarda keratinositlerin

ip I, IlI, V gibi fibriler kollagenlerle etkileþimi daha

azladýr. Burada a2~1 integrin roloynar. ESM yýký-

ýnda da integrinler etkili olur. Epitel ve bað doku

ücreleri a2~ i integrin ile kollagene baðlanýr, böy-

ece MMP-I uyarýlIf ve kollagen matriksin parçalan-

asýyla epitel göçü kolaylaþtýrýlýr.

jroF-P ve re-epitelizasyon

ý u büyüme faktörü yara iyileþmesinde çok önemli

bir role sahiptir. p i, p2 ve p3 tipleri tanýmlanmýþtýr.

GF-p i yara bölgesindeki keratinositlerde bulunan

baþlýca formdur ve baþarýlý bir re-epitelizasyon için

göç eden keratinositlerde mutlaka bulunmasý gere-

kir. Keratinositlerin farklýlaþma aþamasýndan rejene-rasyona geçmelerini, fibronektin ve laminin-5 üret-

melerini saðlar, çeþitli integrinlerin mRNA düzeyle-

rini de artýnr. Yara bölgesinde ilk kollagen fibriIIer

avp6 integrinin kuvvetli eksprese edildiði ve TGF-p i 'in

aktif olduðu bölgelerde yerleþir.

Ke-epitelizasyon sýrasýnda keratinosit-ESM etki.

leþimleri

Keratinositler yara iyileþmesi sýrasýnda deðiþen çev-resel þartlara uygun Qlarak integrinlerini deðiþtirirler.Fibronektin, pýhtý ve granülasyon dokusu oluþumun-da' en önemli öncü faktörlerdendir. Keratinositlerfibronektinle baðlanabilen baþlýca iki integrin içerir-ler; a5~ i ve av~6. Bunlardan a5~ i spesifik fibro-nektin reseptörüdür, fibronektin üzerinde hücrelerinadezyon ve göçünde rol oynar. av~6 ise hem fibro-nektin hem de tenasine baðlanabilir. Bu integrinleristirahat halindeki epitel hücrelerinde bulunmaz,fakat yara iyileþmesinde görülür. Ýlki epitelin erkengöç aþamasýnda, ikincisi ise reorganizasyon aþama-sýnda görülür. Laminin-5 ise a6~4 ile baðlanýr. Buintegrin bazal keratinositleri bazal membrana baðlarve bu baðlantý laminin-5 ile çapa fibrilIer arasýndakietkileþimlere baðlýdýr. a3~1 integrin de laminin-5'ibaðlar. Saðlýklý halde laminin-5 keratinositler için

Bað doku tamiri

Fibroblastlann aktivasyonu

Yara iyileþmesinde fibroblastlar fenotipik deðiþimeuðrar. Fibroblastlar yara bölgesinde bulunan kanpýhtýsýndaki serum ile temas sonucu, hücre çoðal-masý için uyarýlýr. Serum temasýndan baþka, çeþitlimatriks proteinlerine adezyon da gen ekspresyonuve protein sentezini etkiler. Bað dokusunda fibro-blastlar baþta kollagen ve fibronektin olmak üzere

E5M elemanlan ile çevrilidir, matrikse yapýþmak içinkolIagen reseptörleri olan a 1 ~ 1, a2~ 1 ve fibronektinreseptörü olan a5~ ý integrin taþýr.

Buduneli

ÝI~c:a Baðlý Diþeti Büyümelerinde Ekstra-selüler Matriksin Rolü

Fenitoin, siklosporin ve kalsiyum kanal blokeri kul-lanan hastalarda görülen ilaca baðlý diþeti büyüme-

lerinin karakteristik özelliði fibroepitelyal deðiþiklik-

ler ve bað doku matriksi birikimi sonucunda diþeti

kütlesinde artýþ olmasýdýr.45 Diþeti enflamasyonu

ilaca baðlý diþeti büyümelerinin ortak bulgusudur.

Ancak, gingivitis ve periodontitiste matriks yýkýmý

olurken, ilaca baðlý büyümelerde matriks depolanma-sý olur. Üç ilaç grubunda da lezyonlar birbirine ben-

zer ve esas özellik, epitel ve bað dokusu eleman-

larýnda özellikle kollagende aþýrý çoðalmadýr. Ýlaç

kullanýmý tek baþýna diþeti büyümesi için yeterli

görülmemektedir, genetik yatkýnlýk ve enflamasyonda gereklidir. Büyümenin erken döneminde yüksek

oranda hücre bulunurken, ileri dönemde matriksý

hücre oraný normale yaklaþýr.45 Farklý kollagen tip-

lerinin yerleþimi saðlýklý dokuya benzer bulunmuþ-

tur. Örneðin, tip I, III, V ve VI kollagenler ve fibro.

nektin bað d<;>kusunda ve kollagen tip IV ve VII de

bazal membranda bulunurlar.46 Kollagen tip I/III

oraný tip I'in artmasý ve tip III'ün azalmasý sopucu

deðiþir.47 Fenitoine baðlý diþeti büyümesinde Inon-

kollagenöz proteinler de artar. Saðlýklý dokuda non-

kollagenöz proteinler kuru aðýrlýðýn yaklaþýk %7'sini,fenitoine baðlý diþeti büyümesinde ise yaklaþýk

%20'sini yapar.48 Ayrýca, proteoglikan içerikleri de

artmýþtýr.49 Matrikste meydana gelen deðiþikliklere ya

matriksi parçalayan enzim sistemlerindeki azalmalar

ya da matriks üretiminde artýþýn sebep olduðu düþü-

nülmektedir. Kollagen üretiminin uyarýlmasý ya doð-

rudan ilaç etkilerine baðlý olarak5o ya da kollagenaz

üretiminin azalmasýna baðlý olarak51 ortaya çýka-

bilir. Kollagen artýþý doðrudan gen transkripsiyon

oranýnýn etkilenmesi ya da TOF-~, bFOF gibi büyüme

faktörlerinin etkileri sonucunda olabilir.52.53 Ayrýca,

kollagenazlarýn miktanndaki deðiþimler de matriksin

aþýrý artýþýna sebep olabilir.54 Vemillo ve ark.55 feni-

toinin kollagen yýkýmýný azaltlýðýný bildirmiþtir. ilaca

baðlý büyümeler ve diðer fibrotik lezyonlardan alý-

nan fibroblastlann kollagen sentez kabiliyetleri nor-

malden yüksektir, kollagenaz ve TIMP sentezleri de

farklýdýr.51 Bütün bu araþtýrmalar sonucunda belirli

bazý fibroblast fenotiplerinin varlýðýnýn ilaca baðlý

büyümelerde roloynadýðý hipotezi kabul göi1mek-tedir.3

,

ynakIar i

1. Nimni ME. The molecular organization of collagen and

.its role in determining the biophysical properties of

the connective tissues. Biorheology 1980; 17: 51-82.

2 Prockop DJ, Kivirikko KI. CoIlagens: Molecular biology,

diseases and potential for therapy. Annu Rev Bi6chem

1995; 64: 403-434. i

3 Narayanan AS, Page RC. Connective tissues Jf the

periodontium: a summaýy of current work. c~lagen

Rel Res 1983; 3: 33-64. i

4 Bartold PM, Narayanan AS. Biology of the perio<llontal

connective tissues. Quintessence Publishing, Chicago,

1998,73-92.

5 Narayanan AS, Bartold PM. Biochemistry of periodontal

connective tissues and theÝr regeneration: a current

perspective. Connect Tissue Res 1996; 34: 191-~01.

6 Chavrier C, Couble ML, Magloire H, Grimau6 JA.

Connective tissue organization of healthy h~man

gingiva. ultrastructurel localization of coIlagen types

I-III-IV. JPeriodontRes 1984; 19: 221-229. i

7 Narayanan AS, Page RC, Meyers DF. Characteriýation

of coIlagens of diseased human gingiva. Bioche1nistýy

1980; 19: 5037-5043.

8 Narayanan AS, Clagett JA, Page RC. Effe~t of

infiammation on the distribution of collagen types I,

III, IV and V and type i tniller and fibroneclin in

humangingiva. JDentRes 1985;64: ýýýý-ýýý,.

9 Romanos GE, Schröter KC, Hinz N, Wachtel HC,

Bemimoulin J-P. Immunohistochemical localiýation

of coIlagenous components in healthy periodontal

tissues of the rat and marmoset (Callithrix jacchus). II.

Distribution of coIlagen types LV, V and Vi. J PeriOdant

Res 1991; 26: 323-332. i

ýo Akalýn FA, Þengün D, Eratalay K, Renda N, Çaðlayan G.

Hydroxyproline and total protein levels in gingi~ and

gingival crevicular fluid in patients with ju~enile,

rapidly progressiye and adult periodontitis. J Periodontol

1993; 64: 323-329.

II Roberts AB, Spom MB. The transforming growth

factor-~s. Hand t:xp Pharm 1990; 95: 419-458.

12 ClarK RAF. The molecular and ceIlular biology of t ound repair. 2nd edn. Plenum Press, New York, 1996.

13 Hynes R, Yamada K. Fibronectins: multifunc ional

modular giycoproteins. J Cell Bio11982; 95: 369 77.

14 Juliano RL, HaskiIl S. Signal transduction from the

extraceIlular matrix. J Cell Biol 1993; 120: 557-585.

15. Timpl R. Macromolecular organization of bas!t;ment

membranes. Curr Opin Cell Bio11996; 8: 618-614.

EÜ Diþhek Fak Derg 2001 ;,22: .12

I. Birkedal-Nansen N, Moore WG[, Bodden M~, et al.Matrix metalloproteinases: a review. CrÝt Rev Oral BÝolMed 1993; 4: 197-250.

2. Sorsa T, Suomalainen K, Uitto VJ. The role ofgingivalcrevicu[ar fluid and salivaýy interstitia[ collagej1ases inhuman periodontal diseases. Arch Oral BÝol 1!IJ90; 35:S[93-S196.

3. Overall CM, Wrana JL, Sodek J. [nduction of formativeand resorptive cellu[ar phenotypes in human! gingivalfibroblasts by TGF-[31 and concanavalin A: regu1ationof matrix metalloproteinases and TIMP. J PeriodontRes 1991; 26: 279-282.

4. Sodek J, Overall CM. Matrix metalloprotei~ases inperiodonlar tissue remodeling. Matrix 1992; !Supp I:352-362.

5. Irwin CR, Schor SL, Fergusson MJW. Ef~ects ofcytokines on gingiva[ fibroblasts in vitro are ýtýediatedby the extracellu[ar matrix. J Periodont Res 1994; 29:309-317. !

36. Fries KM, Bleiden T, Looney J, et al. Eviqence offibroblast heterogeneity and the role of ftbroblastsubpopulations in fibrosis. CIÝn /mmunol /mmUnopathol1994; 72: 283-292.

37. Gemmell E, Walsh LJ, Savage NW, Seymour GJ.Adhesion molecule expression in chronic infldmmatoýyperiodontal disease tissue. J Periodant Res 1994;29: 46-53.

38. Gürses N, Thorup AK, Reibel J, Carter GW, NolmstrupP. Expression of VLA-integrins and theit relatedbasement membrane ligands in gingiva from patientsof various periodontitis categories. J C/Ýn PerÝodonto/1999; 26: 217-224.

39. Bartold PM, Page RC. The effect of chronic infl~mationon gingival connective tissue proteoglyçans andhyaluronic acid. J Oral Patho/1986; 15: 367;374.

40. NaapasaImi K, Make[a M, Oksala O et al. Exp{ession ofepithelial adhesion proteins and integrins ih chronicinfiammation. AmJPatho/1995; 147: 193-206.

41. Guiliani AL, Spisani S, Cavalletti T, et al. Fýbroblastsincrease adhesion to neutrophils af ter s~imulationwith phorbol ester and cytokines. Ce///mmunol 1993;149: 208-222.

42. Murakami S, Shimabukuro y, Saho T, et al.[mmunoregulatoýy roles of adhesive interactionsbetween Iymphocytes and gingival fil>rob[asts.JPeriodontRes 1997;32: 110-114.

43. Pilcher BK, Wang M, Qin XJ, Parks WC, Senior RM,Welgus NG. Role of matrix metalloproteirtases andtheir inhibition in cutaneous wound healing andallergic contact hypersensitivity. Ann N Y Acad ScÝ1999; 878: 12-24. i

16. Beck K, Nunter i, Engel J. Structure and function oflaminin: anatomy of a multidomain glycoprotein.FASEBJ 1990; 4: 1.48-160.

i 7. Jeantoz RW. The nomenclature of mucopolysacchaýides.Arthritis Rheurn 1960; 3: 233-250.

18. Balasz EA. Guide to nomenclature. In: BalaszEA ed.Chemistry and Molecular Biology of the IntercellularMatrix. Academic Press; New York, 1967, 1-39.

19. Yamalýk N, Kýlmç K, Çaðlayan F, Eratalay K, ÇaðlayanG. Molecular size distribution analysis of humangingival proteoglycans and glycosaminoglycans inspecific periodonla! diseases. J Clin Periodonto! 1998;25; 145-152.

20. Jackson DG, Beli JI, Dickinson R, Timans J, ShieldsJ, Whittle N. Proteoglycan forms of the Iymphocytehoming receptür CD44 are altematively spliced vaýiantscontaining the v3 exon. J Ce/J Bio! 1995; 128: 673-685.

21. Nynes RO. Integrins; a family of cell surface rJceptors.Ce// 1987; 48: 549-554.

22. Nakkinen L, Uitto V-J, Larjava N. Cell biology ofgingival wound healing. Periodonto! 2000 2000; 24:127-152.

23. Graber N-G, Conrads G, Wilharm J, Lampert F. Roleof interactions between integrins and extracellularmatrix components in healthy epithelial tissue andestablishment of a.long junctional epithelium duringperiodontal wound healing: a review. J Periodonto!1999; 70: 1511-1522.

24. Nynes RO. Integrins: versatility, modulation and signalingin cell adhesion. Ce// 1992; 69: 11-25.

25. Normia M, Ylanne J, Virtanen E. Expression of integrinsin human gingiva. J Dent Res 1990; 69: 1817-1823.

26. Tuckwell DS, Numphries MJ. Molecular and cellularbiology of integrins. Crit Rev Onca! ffernato! 1993;15: 149-171.

27. Rouslahti E, Pierschbacher MD. New perspective incell adhesion: RGD and integrins. Science 1987; 238:491-497.

28. Larjava N, Naapasalmi K, Salo T, Wiebe C, Uitto V-J.Keratinocyte integrins in wound healing and chronicinfiammation of the human periodontium. Oral Dis1996; 2: 77-86.

29. Schwartz MA. Transmembrane signal1ing by integrins.Trend Ce// Bio! 1992; 2: 304-308.

30. Reynolds JJ, Meikle MC. The functional balance ofmetalloproteinases and inhibitors in tissue degradation:relevance to oral pathologies. J R Ce// Surg Edinb1997; 42: 154-160. i

Buduneli

5 .Overall CM. Regulation of tissue inhibitor of matrixmetalloproteinase expression. Ann N Y Acad Sci 1994;732: 51-64.

5 .Nasseli T. Evidente for production of an inactivetollagenase by fibroblasts from phenytoin-enlargedhuman gingiva. J Oral Pathal 1982; ll: 313-317.

5 .Yemiýla AT, Schwartz NB. Stimulation of collagen and

glycosaminoglycan proctuttian by phenytoin(5.5-diphenylhydantoin) in monolayer cultures ofmesenchmal cells derived from embroyonic chicksternae. Arch Oral Bio/1986; 31: 819-823.

44. Richards DW, MacPhail LA, Dekker N, et al. Expressionof laminin 5, fibronectin, and epithelium-associatedintegrins in recurrent aphtous ulcers. J Dent Res 1996;75: 1512-1517.

45. Hassell T, Hefti A. Drug-induced gingival overgrowth:old problem, new problem. Crit Rev Oral Biol Med1991; 2: 103-137. .

46. Romanos GE, Strub JR, Bernimoulin J-P.Immunohistochemical distribution of extracellularmatrix proteins as a diagnostic parameter in healthyand diseased gingiva. JPeriodonto/1993; 64: 110-119.

47. Narayanan A, Hasseli T. Characterization of côllagensin phenytoin-enlarged human gingiva. Matrix 1985; 5:513-518.

48. Ballard JB, Butler WT. Proteins of the periodontium.Biochemical studies on the collagen and noncollagenousproteins of human gingiva. J Oral Pathol 1974; 3:i 76-184.

49. Seymour RA, Thomason JM, ElIis JS. The pathogenesisof drug-induced gingival overgrowth. J Clin Periodontol1996; 23: 165-175.

50. Schincaglia G, Forniti F, Cavallini R et al. Cyclosporin-Aincreases type i procollagen production in humangingival fibroblasts in vitro. J Oral Pathol 1992; 2 I:181-185.

51. Tipton D, Stricklin G, Dabbous M. Fibroblast heterogeneilyin coIlagenolytic responses to cyclospoýine. J Cell Biochem1991; 46: 152-165.

52. Saito I\, Mori S, Iwakura M et al. Immunohistochemicallocalization of transforming growth factor beta, basicfibroblast growth factor and heparan sulphateglycosaminoglycan in gingival hyperplasia. J PeriodontRes 1996; 31: 545-555.

Y zýþma Adresi:

Dr Nurcan BUDUNELi

E e Üniversitesi, Diþhekimliði FakültesiP riodontoloji Anabilim Dalý

35100 Bornova, iZMiRT i. : (232) 388 11 05F ks : (232) 388 0325

E- osta: nurcan@bornova.ege.edu.tr