Embed Size (px)
Citation preview
Exercise Training in
Adverse Cardiac Remodeling
13-06-201213-06-2012
Dirk J DunckerExperimental Cardiology, Thoraxcenter
Cardiovascular Research Institute COEURErasmus MC, University Medical Center Rotterdam
Rotterdam, The Netherlands
Cardiac Remodeling
Myocardial
Infarction
LV Remodeling and Function
Physical Exercise
Aortic Stenosis
Perfusion ↓
Function ↓
LV Remodeling and Function
Perfusion ↑
Function ↑
Physical Exercise
Exercise in Adverse Cardiac Remodeling
• Exercise in Chronic Heart Failure
- Clinical Evidence
- Mechanisms
• Exercise in Adverse Remodeling
- Initial Observations
- Mechanisms
- Clinical Evidence
Exercise in Adverse Cardiac Remodeling
• Exercise in Chronic Heart Failure
- Clinical Evidence
- Mechanisms
• Exercise in Adverse Remodeling
- Initial Observations
- Mechanisms
- Clinical Evidence
Exercise Training in Chronic Heart Failure
AJ Coats Nat Rev Cardiol 2011
Exercise Training in Chronic Heart FailureESC Guidelines May 2012
McMurray et al. Eur Heart J 2012
Exercise in Adverse Cardiac Remodeling
• Exercise in Chronic Heart Failure
- Clinical Evidence
- Mechanisms
• Exercise in Adverse Remodeling
- Initial Observations
- Mechanisms
- Clinical Evidence
Exercise Training in Chronic Heart Failure
Mechanisms of Action
• Peripheral Training Effects
- skeletal muscle adaptations
• Cardiovascular Training Effects • Cardiovascular Training Effects
- Increased dynamic heart rate range
• Interaction With Adverse Remodeling
Benito & Nattel J Physiol 2009
Exercise Training in Chronic Heart Failure
Aerobic Exercise
End-Diastolic Volume
Haykowsky et al. J Am Coll Cardiol 2007
End-Systolic Volume
Cardiac Remodeling
Myocardial
Infarction
LV Remodeling and Function
Physical Exercise
Perfusion ↓
Function ↓
LV Remodeling and Function
Perfusion ↑
Function ↑
Physical Exercise
Exercise in Adverse Cardiac Remodeling
• Exercise in Chronic Heart Failure
- Clinical Evidence
- Mechanisms
• Exercise in Adverse Remodeling
- Initial Observations
- Mechanisms
- Clinical Evidence
Cardiac Remodeling and DysfunctionEffect of Exercise Training After an Acute MI
• Most clinical and experimental studies reported
either no effect or beneficial effects
de Waard et al. Circ Res 2007
• Exercise training early after a large acute MI may
aggravate cardiac remodeling and dysfunction
Jugdutt et al. JACC 1988
Kubo et al. Am Heart J 2004
Kloner et al. Am Heart J 1983
Gaudron et al. Circulation 1994
Mouse Models of Cardiac Remodeling
Myocardial infarction
8 wk Myocardial Infarction (MI) by
permanent LAD ligation
van den Bos et al. AJP 2005
Pressure overload
8 wk Transverse Aorta Constriction
van Deel et al. JMCC 2011
Mouse Models of Cardiac Remodeling
Myocardial infarction
8 wk Myocardial Infarction (MI) by
permanent LAD ligation
van den Bos et al. AJP 2005
Pressure overload
8 wk Transverse Aorta Constriction
Methods
Echography
Left Ventricular (LV) dimensions
FS
FS =LVDED-LVDES
LVDED
X 100%
Hemodynamics
Pre
ssu
re
(mm
Hg
)
40
80
120
AoP
Methods
LV
dP
/dt
(mm
Hg
/s)
-2000
0
2000
Pre
ssu
re
0LVP
0.1 0.2 0.3
7000
-7000
0.0
Time (s)
Results
Pressure Diameter Loop
Left Ventricular Pressure-Diameter RelationControl MI
Control
MI
de Waard et al Circ Res 2007 LV diameter (mm)
4 5 6 7
Exercise
Dis
tan
ce
(km
)
6
8
10
Weeks
Dis
tan
ce
(km
)0
2
4
6
SHEX
MIEX
0 1 2 3 4 5 6 7 8
de Waard et al Circ Res 2007
Exercise and LV Dysfunction and Remodeling after MI
de Waard et al Circ Res 2007
Exercise and LV Dysfunction and Remodeling after MIWildtype Wildtype
SED
EX
de Waard et al Circ Res 2007
asbg
Sarcolemma
SR
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
ATPcAMP
PKA
PLBSERCA
Noradrenaline
Ca2+
channela i b
g
ACb-ARK
P
Sham MI
b-AR
myosin filament
actin filament
tropomyosin
Tn-I
Tn-TTn-C
PLB
T-tu
bule
Ca2+
SERCA
Ca2+
channel
ser
P
P
de Waard et al Circ Res 2007; Bito et al Cardiovasc Res 2010
MIEX
MISED
MIEX
MISED
asbg
Sarcolemma
SR
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
ATPcAMP
PKA
PLBSERCA
Noradrenaline
Ca2+
channela i b
g
ACb-ARK
P
b-AR
myosin filament
actin filament
tropomyosin
Tn-I
Tn-TTn-C
PLB
T-tu
bule
Ca2+
SERCA
Ca2+
channel
ser
P
P
de Waard et al Circ Res 2007; Bito et al Cardiovasc Res 2010
asbg
Sarcolemma
SR
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
ATPcAMP
PKA
PLBSERCA
Noradrenaline
Ca2+
channela i b
g
ACb-ARK
P
b-AR
pCa
4.55.05.56.06.5
Forc
e
(kN
/m2
)
0
5
10
15
20
25
P<0.05
A
MISED
SHSED
pCa
4.55.05.56.06.5
Forc
e
(kN
/m2)
0
5
10
15
20
25
B
SHEXMIEX
SHSEDMISED
�� �
myosin filament
actin filament
tropomyosin
Tn-I
Tn-TTn-C
PLB
T-tu
bule
Ca2+
SERCA
Ca2+
channel
ser
P
P
de Waard et al Circ Res 2007; Bito et al Cardiovasc Res 2010
• Exercise attenuates interstitial fibrosis, apoptosis, cardiomyocyte (myofilament) dysfunction, and cardiac remodeling and dysfunction after MI
de Waard et al Circ Res 2007
Exercise in Adverse Cardiac Remodeling
What are the molecular mechanisms underlying these beneficial effects of exercise training?
Molecular Mechanisms of Cardiac Remodeling
Mudd & Kass
Nature 2008
• Exercise attenuates interstitial fibrosis, apoptosis, cardiomyocyte (myofilament) dysfunction, and cardiac remodeling and dysfunction after MI
de Waard et al Circ Res 2007
• Exercise is mimicked, in part, by overexpression
Exercise in Adverse Cardiac Remodeling
• Exercise is mimicked, in part, by overexpression of endothelial NO synthase
Jones et al PNAS 2003; de Waard et al Am J Physiol 2009
Exercise and LV Dysfunction and Remodeling after MI
Endothelial Nitric Oxide Synthase knockoutWildtype Wildtype
de Waard et al J Mol Cell Cardiol 2010
SED
EX
*P<0.05 vs Sham†P<0.05 vs SED‡P<0.05 vs Wildtype
Exercise and LV Dysfunction and Remodeling after MI
de Waard et al J Mol Cell Cardiol 2010
• Exercise attenuates interstitial fibrosis, apoptosis, cardiomyocyte (myofilament) dysfunction, and cardiac remodeling and dysfunction after MI
de Waard et al Circ Res 2007
• Exercise is mimicked, in part, by overexpression
Exercise in Adverse Cardiac Remodeling
• Exercise is mimicked, in part, by overexpression of endothelial NO synthase
Jones et al PNAS 2003; de Waard et al Am J Physiol 2009
• Effects of exercise appear to be fully dependent on intact eNOS expression
de Waard et al J Mol Cell Cardiol 2010
Exercise in Adverse Cardiac Remodeling
• Exercise in Chronic Heart Failure
- Clinical Evidence
- Mechanisms
• Exercise in Adverse Remodeling
- Initial Observations
- Mechanisms
- Clinical Evidence
Exercise and Cardiac Remodeling after MI
End-Diastolic Volume
Haykowsky et al. Trials 2011
Exercise and Cardiac Remodeling after MIEjection Fraction
Haykowsky et al. Trials 2011
• Exercise training improves quality of life, exercise capacity and cardiac function while blunting cardiac remodeling in patients with chronic (systolic) heart failure
• Exercise training early after AMI appears safe
Conclusions
• Exercise training early after AMI appears safe and effective in attenuating cardiac remodeling and improving cardiac function
• The optimal type, start, duration and intensity of exercise training remains to be established
Erasmus University MC Rotterdam
Experimental Cardiology
Elza van Deel
Martine de Boer
Monique de Waard
Ewout Jan van den Bos
Biochemistry
Dick Dekkers
Free University MC Amsterdam
Jolanda van der Velden
Nicky Boontje
Ger Stienen
Acknowledgements
Maastricht University
An Moens
Dick Dekkers
Jos Lamers
Cell Biology and Genetics
Rini de Crom
Rien van Haperen
Frank Grosveld
Catholic University of Leuven
Karin Sipido
Virginie Bito
Liesbeth Biesmans
Funding
Netherlands Organization of Scientific Research (ZonMW / NWO)
Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences (KNAW)
Netherlands Heart Foundation (NHS)
Emory University
David Lefer
Take the Stairs!!
eNOS transgenic mice
Jones et al. PNAS 2003
van Haperen et al. J Biol Chem 2002
Exercise and LV Dysfunction and Remodeling after MI
Endothelial Nitric Oxide Synthase Overexpression
FibrosisLV Hypertrophy
Jones et al. PNAS 2003; de Waard et al. Am J Physiol 2009
% ShorteningLV dP/dtP30
Exercise Training in Chronic Heart FailureHospitalization Free Survival
Piepoli et al. BMJ 2004
All-Cause Death or Hospitalization CV Death or / HF Hospitalization
JAMA 2009;301:1439-1450
All-Cause Death or Hospitalization CV Death or / HF Hospitalization
Adverse Cardiac Remodeling
Effect of Exercise Training
• Exercise after Myocardial Infarction
- Role of eNOS
• Exercise after Pressure Overload
• Importance of Cardiac Loading Conditions
Mouse Models of Cardiac Remodeling
Myocardial infarction
8 wk Myocardial Infarction (MI)
permanent LAD coronary artery ligation
Pressure overload
8 wk Transverse Aorta Constriction (TAC)
mTAC: 25G 37± 3 mmHg
sTAC: 27G 57± 4 mmHg
Effects of exercise in mice with TAC
LV
ED
D (
mm
)
3
4
5
LV
weig
ht
/ T
L (
mg/c
m)
75
100
125
**
* *
†† *† *†sedentary
exercise
LV weight LV Diameter
Left ventricular geometry
LV
ED
D (
mm
)
0
1
2
3
LV
weig
ht
/ T
L (
mg/c
m)
0
25
50
75 *
00SH mTAC sTAC SH mTAC sTAC
Van Deel et al J Mol Cell Cardiol 2011
Effects of exercise in TAC versus MI
% Shortening Filling Pressure Lung Edema
Maximum Force Passive Force Ca2+ Sensitivity SERCA
Fibrosis
Maximum Force Passive Force Ca2+ Sensitivity SERCA
Van Deel et al J Mol Cell Cardiol 2011
• Exercise training attenuates left ventricular dysfunction in post-MI remodeling, but not in pressure overload hypertrophy
Ø The effects of exercise training on left ventricular dysfunction appear critically dependent on the
Conclusions
dysfunction appear critically dependent on the underlying cause of hypertrophy / remodeling
Ø The divergent effects of exercise may be due to intrinsic differences in the remodeling phenotype, but may also be related to the different hemodynamic responses to exercise
150
200
250
Systo
lic P
ressu
re (
mm
Hg
)
AACPROXIMAL
SHAM
Hemodynamic Responses to Exercise
Aortic Stenosis vs Myocardial Infarction
0
50
100
- AoB
OK Day 1
Systo
lic P
ressu
re (
mm
Hg
)
rust 2 km/h 4 km/h
Run Week 3
Rest
AACDISTAL
SHAM
MI
Exercise Training and Ejection Fraction
Aerobic
Static
Aerobic
Static
Aerobic + Static
Static
Aerobic + Static
Haykowsky et al J Am Coll Cardiol 2007
• The lack of a beneficial effect of exercise training in mice with aortic constriction could be due to the exaggerated hemodynamic loading conditions during running
Conclusions
during running
Ø eNOS overexpression: The benefit of exercise without the hemodynamic overloading?
LV
we
igh
t /
tib
ia le
ng
th (
mg
/cm
)
0
20
40
60
80
100
120
sham TAC
***
LV
ED
lu
me
n d
iam
. (m
m)
0
1
2
3
4
5
sham TAC
* * *
dP
/dt P
40
(m
mH
g/s
)
0
2000
4000
6000
8000
10000
sham TAC
*
†
*
†
*†
§
Fra
ctio
na
l S
ho
rte
nin
g (
%)
0
10
20
30
40
50
sham TAC
* * *
†% Shortening LV dP/dtP40LV DiameterLV Hypertrophy
Effects of eNOS in TAC
eNOS Ko
Wt
eNOS Tg
*†
§
P<0.05 vs corr. eNOS-Ko
P<0.05 vs corr. Wt
P<0.05 vs corr. sham
tau
(m
s)
0
5
10
15
20
25
sham TAC
** *
Lun
g f
luid
we
igh
t /
TL
(m
g/c
m)
0
25
50
75
100
125
150
sham TAC
* **
†
†
Fib
rosis
(%
)
0
5
10
15
sham TAC
*†
*†
Relaxation Fibrosis Lung Edema
van Deel et al in preparation
• The effects of exercise training on left ventricular dysfunction appear critically dependent on the underlying cause of hypertrophic remodeling and the associated response to exercise
Conclusions
Ø These divergent effects of exercise appear to be due to different effect of eNOS in hearts with pressure-overload versus MI-induced hypertrophy subjected to exercise training
Exercise Training prior to Infarction
de Waard et al under revision 2009
Exercise Training prior to Infarction
de Waard et al under revision 2009
Force measurements in cardiomyocytesForce measurements in cardiomyocytesForce measurements in cardiomyocytesForce measurements in cardiomyocytes
De afbeelding kan niet worden weergegeven. Het is mogelijk dat er onvoldoende geheugen beschikbaar is op de computer om de afbeelding te openen of dat de afbeelding beschadigd is. Start de computer opnieuw op en open het bestand opnieuw. Als de afbeelding nog steeds wordt voorgesteld door een rode X, kunt u de afbeelding verwijderen en opnieuw
invoegen.
De afbeelding kan niet worden weergegeven. Het is mogelijk dat er onvoldoende geheugen beschikbaar is op de computer om de afbeelding te openen of dat de afbeelding beschadigd is. Start de computer opnieuw op en open het bestand opnieuw. Als de afbeelding nog steeds wordt voorgesteld door een rode X, kunt u de afbeelding verwijderen en opnieuw invoegen.
De
af
De afbeelding kan niet worden weergegeven. Het is mogelijk dat er onvoldoende
geheugen beschikbaar is op de computer om de afbeelding te openen of dat de afbeelding beschadigd is. Start de computer opnieuw op en open het bestand opnieuw. Als de afbeelding nog steeds wordt voorgesteld door
een rode X, kunt u de afbeelding verwijderen en opnieuw invoegen.
De afbeelding kan niet worden weergegeven. Het is mogelijk dat er onvoldoende geheugen beschikbaar is op de computer om de afbeelding te openen of dat de afbeelding beschadigd is. Start de computer opnieuw op en open het bestand opnieuw. Als de afbeelding nog steeds wordt voorgesteld door een rode X, kunt u de afbeelding verwijderen en opnieuw invoegen.
MotorForce transducerDe afbeelding kan niet worden weergegeven. Het is mogelijk
dat er onvoldoende geheugen beschikbaar is op de computer om de afbeelding te openen of dat de afbeelding beschadigd is. Start de computer opnieuw op en open het bestand opnieuw. Als de afbeelding nog steeds wordt voorgesteld door een rode X, kunt u de afbeelding verwijderen en opnieuw invoegen.
De afbeelding kan niet worden weergegeven. Het is mogelijk dat er onvoldoende geheugen beschikbaar is op de computer om de afbeelding te openen of dat de afbeelding beschadigd is. Start de computer opnieuw op en open het bestand opnieuw. Als de afbeelding nog steeds wordt voorgesteld door een rode X, kunt u de afbeelding verwijderen en opnieuw invoegen.
De afbeelding kan niet worden weergegeven. Het is mogelijk dat er onvoldoende geheugen beschikbaar is op de computer om de afbeelding te openen of dat de afbeelding beschadigd is. Start de computer opnieuw op en open het bestand opnieuw. Als de afbeelding nog steeds wordt voorgesteld door een rode X, kunt u de afbeelding verwijderen en opnieuw invoegen.
De afbeelding kan niet worden weergegeven. Het is mogelijk dat er onvoldoende geheugen beschikbaar is op de computer om de afbeelding te openen of dat de afbeelding beschadigd is. Start de computer opnieuw op en open het bestand opnieuw. Als de afbeelding nog steeds wordt voorgesteld door een rode X, kunt u de afbeelding verwijderen en opnieuw invoegen.
De afbeelding kan niet worden weergegeven. Het is mogelijk dat er onvoldoende geheugen beschikbaar is op de computer om de afbeelding te openen of dat de afbeelding beschadigd is. Start de computer opnieuw op en open het bestand opnieuw. Als de afbeelding nog steeds wordt voorgesteld door een rode X, kunt u de afbeelding verwijderen en opnieuw invoegen.
De afbeelding kan niet worden weergegeven. Het is mogelijk dat er onvoldoende geheugen beschikbaar is op de computer om de afbeelding te openen of dat de afbeelding beschadigd is. Start de computer opnieuw op en open het bestand opnieuw. Als de afbeelding nog steeds wordt
voorgesteld door een rode X, kunt u de afbeelding verwijderen en opnieuw invoegen.
De afbeelding kan niet worden weergegeven. Het is mogelijk dat er onvoldoende geheugen beschikbaar is op de computer om de afbeelding te openen of dat de afbeelding beschadigd is. Start de computer opnieuw op en open het bestand opnieuw. Als de afbeelding nog steeds wordt voorgesteld door een rode X, kunt u de afbeelding verwijderen en opnieuw invoegen.
De afbeelding kan niet worden weergegeven. Het is mogelijk dat er onvoldoende geheugen beschikbaar is op de computer om de afbeelding te openen of dat de
afbeelding beschadigd is. Start de computer opnieuw op en open het bestand opnieuw. Als de afbeelding nog steeds wordt voorgesteld door een rode X, kunt u de afbeelding verwijderen en opnieuw invoegen.
De afbeelding kan niet worden weergegeven. Het is mogelijk dat er onvoldoende geheugen beschikbaar is op de computer om de afbeelding te openen of dat de afbeelding beschadigd is. Start de computer opnieuw op en open het bestand opnieuw. Als de afbeelding nog
steeds wordt voorgesteld door een rode X, kunt u de afbeelding verwijderen en opnieuw invoegen.
De afbeelding kan niet worden weergegeven. Het is mogelijk dat er
onvoldoende geheugen beschikbaar is op de computer om de afbeelding te openen of dat de afbeelding beschadigd is. Start de computer opnieuw op en open het bestand opnieuw. Als de afbeelding nog steeds wordt voorgesteld door een rode X, kunt u de afbeelding verwijdere…
De afbeelding kan niet worden weergegeven. Het is mogelijk dat er onvoldoende geheugen beschikbaar is op de computer om de afbeelding te openen of dat de afbeelding beschadigd is. Start de computer opnieuw op en open het bestand opnieuw. Als de afbeelding nog steeds wordt voorgesteld door een rode X, kunt u de afbeelding verwijderen en opnieuw invoegen.
De afbeelding kan niet worden weergegeven. Het is mogelijk dat er onvoldoende geheugen beschikbaar is op de computer om de afbeelding te openen of dat de afbeelding beschadigd is. Start de computer opnieuw op en open het bestand opnieuw. Als de afbeelding nog steeds wordt voorgesteld door een rode X, kunt u de afbeelding verwijderen en opnieuw invoegen.
De afbeelding kan niet worden weergegeven. Het is mogelijk dat er onvoldoende geheugen beschikbaar is op de computer om de afbeelding te openen of dat de afbeelding beschadigd is. Start de computer opnieuw op en open het bestand opnieuw. Als de afbeelding nog steeds wordt voorgesteld door een rode X, kunt u de afbeelding verwijderen en opnieuw invoegen.
De afbeelding kan niet worden weergegeven. Het is mogelijk dat er onvoldoende geheugen beschikbaar is op de computer om de afbeelding te openen of dat de afbeelding beschadigd is. Start de computer opnieuw op en open het bestand opnieuw. Als de afbeelding nog s
�� �
Courtesy J. van der Velden / G. Stienen
Exercise and Cardiac Remodeling after MI
Haykowsky et al. Trials 2011
Left Ventricular Pressure-Diameter Relation
Control
TACmild
TACsevere
MI
LV diameter (mm)
4 5 6 7
Control
Adverse Cardiac Remodeling
Effect of Exercise Training
• Exercise after Myocardial Infarction
- Role of eNOS
• Exercise after Pressure Overload
• Importance of Cardiac Loading Conditions
