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Evolución de la terapia antiviral¿Qué hay de nuevo?

Cecilia Perret P.

Curso Terapia Antimicrobiana

2008

Contenidos

• Generalidades de antivirales

• Viejos antivirales para nuevas infecciones

• Nuevos antivirales

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Mecanismo de acción antivirales

• Bloqueo adsorción(unión con receptor):– VIH (en investigación)

• Inhibición liberación intracelular del virus(denudamiento):– Amantadina (influenza)– Pleconaril (enterovirus)

• Inhibición enzimas virales específicas:– Inhibidores proteasa, integrasa (VIH)– Inhibidores neuraminidasa (influenza)

• Inhibición síntesis de ácidos nucleicos:– Análogos de nucleósidos

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Requisitos antiviral “ideal”

• Conocer mecanismo de acción

• Bloqueo completo replicación (evitar infecciones persistentes)

• Resistencia al antiviral “manejable”

• Seguro, sin efectos colaterales

• Barato y fácil de producir

• Fácil de administrar

Antivirales disponibles

CidofovirVirus BK /JC

Interferón, ribavirinaHepatitis C

Interferón, lamivudina (3TC)Hepatitis B

RibavirinaHantavirus

PleconarilEnterovirus

RibavirinaVRS

Amantadina, rimantadina, zanamivir, oseltamivir

Influenza

Ganciclovir, foscarnetCMV

Aciclovir, valaciclovir, famciclovir

Varicela zoster

Aciclovir, valaciclovir, famciclovir

Herpes simplex

AntiviralesVirus

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Aciclovir

• Análogo de nucleósidosimilar a guanosina

• Herpes simplex 1 y 2 y varicela zoster

• Tópico, oral y parenteral• Prodroga: requiere

activación (fosforilación) por kinasa viral (timidinakinasa) y celulares

• Droga activa (trifosfato) incorporada al DNA por polimerasa viral, bloqueo replicación

Activación del aciclovir

Aciclovir Aciclovir monofosfato

Aciclovir trifosfato

Incorporación a nueva hebra DNA: terminación de cadena

timidina kinasa viral kinasas celulares

DNA polimerasaviral

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Derivados del aciclovir

• Valaciclovir• Famciclovir

• Modificaciones químicas que aumentan su biodisponibilidad y eficacia

• Proprodrogas:– Famciclovir penciclovir– Valaciclovir aciclovir

Ganciclovir

• Derivado del aciclovir• Infecciones por CMV• Parenteral: alta toxicidad

(hematológica y renal)• Infecciones graves

(neumonia, retinitis, colitis) en inmunocomprometidos(SIDA, transplantados, prematuros)

• Infección congénita • Oral: tratamiento y

profilaxis de CMV

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Viejos antivirales para nuevas infecciones

Infección por adenovirus

DNA virusAdenoviridae

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Infección por adenovirus

• Infección emergente en inmunocomprometidos– Transplante de médula osea

• Injerto depletado cels T• Terapia GVH

• Creciente población de inmunocomprometidos– Más frecuente en niños

• Mayor grado de inmunosupresión• Frecuencia cercana al 10%• Mortalidad del 50-60%

Infección por adenovirus

• Drogas utilizadas– Cidofovir– Ribavirina Menos efectiva que cidofovir– Nuevas drogas

• DNA viral no codifica para timidino kinasaviral– Aciclovir-ganciclovir son inactivos

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• Activo contra virus herpes, adenovirus, poliomavirus, papilomavirus, poxvirus

• Eficacia es relativa

• Depende de recuperación inmune

Cidofovir

• Análogo de nucleósido(citosina)

• bloquea la DNA polimerasa viral

• Mayor afinidad por polimerasa viral

• Inhibe la síntesis de DNA viral

• Independiente de la fosforlicación de enzimas virales

Cidofovir

• Indicado en infección:– Diseminada: compromiso > de 1 órgano

– Adenovirus en sangre: viremia (PCR)• Aparece promedio 20 días antes desenlace fatal

• Cargas altas en pacientes con infección diseminada

• Complicación: nefrotoxicidad

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Adenovirus. Nuevas drogas

• Nuevos análogos de nucleósidos– S-2242

• Inhibidores de proteasa

• Inhibidores de la adsorción viral– Bloquea el receptor celular

• Inmunoterapia– Transfusión de linfocitos T citotóxicos

Infección por adenovirusdiseminado

• Tratamiento de elección

• Cidofovir

• Probenecid

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Infección por poliomavirus

DNA virusPolyomaviridae

Virus BK-JC

• Se presentan en inmunocomprometidos

• Infección creciente en los últimos años

• BK: nefritis en transplantados renales

• JC: leucoencefalomalacia multifocalprogresiva en VIH y otros

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poliomavirus

• Cidofovir– Mecanismo no bien comprendido ya que no

codifican para DNA polimerasa

• Leflunomida: BK– Inhibidor de la síntesis de pirimidina– Inmunomodulador– Actividad antiviral

Poliomavirus

• Tratamiento de elección actual

• Reducción de la inmunosupresión

• Cidofovir

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Nuevos antivirales

Antivirales para Hepatitis C

Virus RNAFlaviviridae

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Interferón

• Uno de los primeros antivirales utilizados

• Eficacia limitada

• Se requieren altas dosis

• Producción: tecnología recombinante

• Uso en hepatitis B y C

Terapia actual

• Interferon alfa pegilado-ribavirina– Mantiene inhibición de replicación viral por

tiempo más prolongado

– Alta toxicidad• Neutropenia

• Anemia

• Trombictopenia

• Artralgias

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Nuevas terapias

• Interferon pegilado más ribavirina

Simin,(protocol)Cochrane Database of Systematic Review, 2005, issue 3

Interferon pegilado más ribavirina

Simin, (protocol)Cochrane Database of Systematic Review, 2005, issue 3

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• Nuevos tipos de interferón• Nuevos análogos de nucléosidos

– Valopicitabina (NM283). Buena eficacia en combinacion ribavirina-interferón

• Inhibidores de proteasa• Inhibidores de enzimas virales: replicasa-

polimerasa• Inhibidores de la liberación viral

Hepatitis C nuevas terapias

Antivirales para virus influenza

RNA virusOrthomyxoviridae

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Influenza A, B y C

Virus RNA con envoltura

Envoltura tiene 2 proteínas importanteshemaglutininaneuroaminidas

antivirales

• Adamantanos– Bloquean la proteína M2

• Inhibidores de la neuroaminidasa

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Adamantanos

• Inhibe sólo virus influenza A

• Blanco: proteína M2 (canal iónico transmembrana)

• Bloquea canal iónico: evita la liberación del virus en citoplasma celular (denudamiento)

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Mecanismo de acción de adamantanos

Proteína M2

Adamantanos

• Amantadina- Rimantadina

• Alta resistencia de H3N2 desde 2006-2007

90-98% respectivamente (Lab. Virología UC)

• Baja resistencia (8%) de H1N1 (M.Ferrés 2008)

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Nuevos adamantanos

• No se conoce eficacia en profilaxis o tratamiento

• Su utilidad ser el uso frente a cepas

resistentes a amantadina o rimantadina

• En investigación

Nuevas drogas derivados de adamantanos

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Inhibidores de neuroaminidasa

• Neuraminidasa viral permite liberación

virus infecciosos y propagación viral a

nuevas células

• Liberación de la unión de la hemaglutinina

viral con el receptor de acido sialico de la

membrana celular

• Inhibe neuroaminidasa de influenza A y B

Mecanismo acción de inhibidores neuraminidasa

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Inhibidores neuraminidasa

• Oseltamivir (Tamiflú®, Rimivat ®)

• Vía oral

• Desde 1 año de edad

• Zanamivir (Relenza®)

• Vía inhalatoria

• Desde 7 años

Actividad de inhibidores de neuroaminidasa

• Oseltamivir y Zanamivir tienen distinto target en la neuroaminidasa viral

• Mutaciones de la neuroaminidasa que confieren resistencia al oseltamivir (posición 292) no confieren resistencia al zanamivir(posición 119)

• La presencia de mutaciones de resistencia se asocia a cepas menos virulentas

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• Cepa H5N1 resistente a oseltamivir(posición 274) es sensible a zanamivir

• Oseltamivir ha demostrado control de infección en animales infectados con H5N1

• Uso en dosis más altas y tiempos más prolongados

Actividad de inhibidores en H5N1

Nuevos inhibidores de neuroaminidasa

• Ciclopentanos, ciclopentanoamidas y derivados de pirrolidinos– Peramivir: ciclopentano. Altamente eficaz en influenza

A (H1N1, H5N1) y B– Eficaz en influenza resistente a oseltamivir– Uso parenteral

• Inhibidores diméricos: derivados del zanamivir– Mucho más potente que zanamivir– Prolongada vida media– Uso semanal- ideal en profilaxis

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Otras drogas anti virus influenza

• Ribavirina IV– Inhibe enzima celular inosina monofosfato

– No se desarrolla resistencia

– Mejor eficacia en presentación intravenosa

– Efectiva contra cepas aviares (H5N1) y humanas

• Proteina de fusión; sialidasa– Remueve el receptor de acido sialico del

epitelio respiratorio

– Activa en influenza A (cepas aviares y humanas) y B

– Uso en aerosol

• Oligonucleotidos y partículas que interfieren con la traducción del RNA viral

Otras drogas anti virus influenza

De Clercq, Nature review; 2006:1015

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• Inhibidores de la RNA polimerasa viral

• Inductores de interferón

• Inhibidores de la traducción

• Inhibidores de la proteína NS1

• Uso combinado de distintas drogas

Otras drogas anti virus influenza

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Muchas gracias