Eventos adversos das novas terapias para LLC

Laura Fogliatto

HCPA e Sta Casa de Porto Alegre

São Paulo, 12 de Março de 2020

Declaração de Conflitos de Interesses

• Pesquisa Clinica: Abbvie, Janssen, Novartis, Acerta, Celgene, Roche, Astra-Zeneca

• Honorários em aulas de eventos médicos: Novartis, Roche, Janssen, Takeda, Astra-Zeneca

• Apoio em Congressos Nacionais e Internacionais: Roche, Janssen, Takeda, LIbbs

Leucemia Linfocítica Crônica

Benjamin L. Lampson and Matthew S. Davids. Blood 2018 132:1547-1548

Introdução

• Múltiplas classes de medicamentos estão disponíveis para o tratamento da LLC

• Quimioterapia

• Anticorpos monoclonais

• Inibidores de quinases

• Inibidores de BCL-2

• Usados em monoterapia ou combinação

• Todos, potencialmente, estão ligados a EAs

NCCN , LLC versão 2,2018

Conhecer o risco, reduzir o evento

Se um paciente portador de LLC, em uso de ibrutinibe, necessitar de uma

colecistectomia. Como manejar o ibrutinibe?

A) Não suspender a medicaçãoB) Suspender o ibrutinibe 3 dias antes e 3 dias após a cirurgiaC) Suspender o ibrutinibe 7 dias antes e 7 dias após a cirurgiaD) Reduzir a dose em 50%

Qual evento adverso pode ocorrer com o uso do venetoclax, porém pode ser prevenido com estratégias profiláticas adequadas baseadas no risco?

A) Sangramento B) DiarréiaC) TransaminiteD) Síndrome de Lise Tumoral

Eventos adversos com novos agentesIbrutinibe, Acalabrutinibe, Venetoclax

Ibrutinibe

Mecanismo de ação: homing

IbrutinibeIbrutinibe

Ibrutinibe

Inibidores BTK: off-targets

A. Berglöf, e col. Scand J Immunol. 2015 Sep; 82(3): 208–217.

Sangramento

• Quinases BTK e TEC participam na ativação do receptor da glicoproteína IV (colágeno). Seu bloqueio prejudica a agregação plaquetária (vW)

Em geral, equimoses leves (grau 1)Risco maior com uso concomitante de antiagregantes plaquetários ou anticoagulantesIncidência de até 17% fora dos estudos clínicos

Seiter K e col. Stem Cell Investig. 2016;3:27Levade M e col. Blood. 2014;124(26):3991-3995.Nuttal e col. J Blood Med. 2019; 10: 199–208.

Estudos Clínicos com Ibrutinibe > 50% dos pacientes usaram Anticoagulante ou Antiagregante Plaquetário

Jones JA, et al. Br J Haematol 2017; 178(2):286–91 (suplemment); Ghia P, et al. EHA 2016 Poster P217

Tratamento Concomitante

RESONATE1

Todos os pacientestratados(n = 195)

RESONATE-22,3

Todos os pacientestratados(N=135)

PCYC- 11021

Todos os pacientestratados(n=132)

Qualquer anticoagulante ou antiplaquetário 98 (50%) 66% 77 (58%)

Apenas anticoagulante 25 (13%) NR 10 (8%)

Anticoagulante e antiplaquetário 17 (9%) NR 13 (10%)

Anticoagulante: Heparina de baixo peso molecularAntagonista de vitamina K*

HeparinaDabigatranaRivaroxabanaApixabanaAlteplase†

DOAC (não especificado)

34 (17%)4 (2%)5 (3%)3 (2%)1 (1%)1 (1%)

--

18 (13%)-

5 (4%)----

5 (4%)

14 (11%)6 (5%)3 (2%)

---

1 (1%)

Apenas antiplaquetário 56 (29%) NR 54 (41%)

Agentes antiplaquetáriosAASClopidogrelDipiridamole/AASAINEs

37 (19%)7 (4%)1 (1%)

45 (23%)

42 (31%)8 (6%)

-34 (25%)

33 (25%)-

1 (1%)46 (35%)

*4 pacientes que receberam antagonistas de Vitik no braço de ibrutinibe do RESONATE não estavam recebendo esses agentes durante osestudos, † Agente trombolitico usado para o suporte ao CVAD.

NR, not reported.

LMWH/heparina

Varfarin DOAC

Número de pacientes em uso de AC durante o tratamento com ibrutinibe

243 45 49

Duração mediana do tratamento com AC † (intervalo)- dias

9.0(1.0–

596.0)

57.0(1.0–

519.0)

116.0(1.0–

619.0)

Com hemorragia grave durante o tratamento (%)

15 (6.2) 5 (11.1) 1 (2.0)

AINEsOutros (quase

todos AAS)

Número de pacientes com AP durante tratamento com ibrutinibe

356 409

Com hemorragia grave durante tratamento, n(%)

14 (3.9) 18 (4.4)

Brown JR, et al. ASH 2017. Poster 1743.

Ocorreu hemorragia grave: 2% dos pacientes com NOACOcorreu hemorragia grave em 4,4% dos pacientes tratados com antiagregante plaquetário

Sangramento nos Estudos Clínicos com Ibrutinibe

Recomendações e manejo de situações específicas

Os pacientes devem ser advertidos contra o uso de AINEs, óleos de peixe, vitamina E3

Uso de antiplaquetários em pacientes tratados com ibrutinibe:

• Aspirina pode ser utilizada

• Monitorar sangramento

• Interromper o uso de aspirina se sangramento excessivo

Para pacientes que necessitam de terapia Dupla Agregação ou Tripla Agregação Plaquetária:

• Considere tratamento alternativo ao ibrutinibe 2,4,

• Se não houver, ideal é interromper um agente antiagregante plaquetário ao iniciar o ibrutinibe3

1. Bula de IMBRUVICA®(ibrutinibe). 2. Gribben JG, et al. Ir. J Haematol 2018; 3. Shatzel JJ, et al. J Thromb Haemost 2017; 15 (5): 835–47; 4. de Weerdt I, et al. Haematologica 2017; 102 (10): 1629–39.

Procedimentos Cirúrgicos Eletivos

• Ibrutinibe deve ser interrompido por 3-7 dias pré op1-5

• Ibrutinibe pode ser reiniciado 3-7 dias após a cirurgia.1,2

Procedimentos não planejados:

• O risco de sangramento durante procedimentos urgentes e não planejados pode ser mitigado com a transfusão de plaquetas ³

Recomendações e manejo de situações específicas

1. Bula de IMBRUVICA®(ibrutinibe). 2. Gribben JG, et al. Ir. J Haematol 2018; 3. Shatzel JJ, et al. J Thromb Haemost 2017; 15 (5): 835–47; 4. de Weerdt I, et al. Haematologica 2017; 102 (10): 1629–39. 5. Thorp BC, Badoux X. Leuk Lymphoma 2018; 59 (2): 311–20.

Fibrilação Atrial

• Pode ocorrer em qualquer momento do tratamento

• Graus 1 e 2 são mais comuns

• Corrigir hipertireoidismo, infecção, distúrbio metabólico, isquemia, IC, doença valvular

• Avaliação cardiologista

Leong et al., 2016; Lee, Chihara, Wang, Mouhayar, & Kim, 2016Thompson et al., 2016

MecanismoInibição das quinases BTK e TEC, expressas no coração, evidenciandoum papel cardio-protetor da via de sinalização PI3K-AKT durante o stress

• DOAC é preferível ao Varfarin

• Não há evidências clínicas para demonstrar a superioridade de um DOAC sobre outro.

• Entre um grupo de especialistas europeus em LLC, apixaban (2,5 mg ou 5 mg BID) e dabigatran (150 mg BID) são os dois NOACs de escolha devido a:

• Poucos eventos de TGI com apixaban

• A disponibilidade de um antídoto para o dabigatran

• Uma dose reduzida (110 mg BID) de dabigatran pode ser considerada em pacientes com alto risco de sangramento ou com insuficiência renal

Anticoagulação para prevenção de AVC na FA

Gribben JG, et al. Ir. J Haematol 2018

Hipertensão: recomendações

1. Bula de IMBRUVICA®(ibrutinibe); 2. Mancia G, et al. Eur Heart J 2013;34(28):2159–219; 3. NCCN Guidelines Version 5.2019. Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma; 4. Gribben JG, et al. Br J Haematol 2018; Epub ahead of print; 5. de Weerdt I, et al. Haematologica 2017;102(10):1629–39.

Tratamento

• Deve ser gerenciado com anti-hipertensivos, conforme apropriado• HAS é um fator de risco para a FA• Descontinuar se hipertensão incontrolável

Infecções

1. Coutré S, et al. ASH 2016. Poster 4383; 2. Byrd, JC; et al. Targeting BTK with Ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leucemia, N Engl j Med. 2013, 369(1):32-42. INFOC:23782158; 3. Byrd JC, Hillmen P, O’Brien S, Barrientos JC, Reddy NM, Coutre S, Tam CS, Mulligan SP, Jaeger U, Barr PM, Furman RR, Kipps TJ, Thornton P, Pagel JM, Burger JA, Jones J, Dai S, Vezan R, James DF, Brown JR. Long-term Efficacy and Safety With Ibrutinib (ibr) in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Up to Four Years Follow-up of the RESONATE Study. Poster presented at the ASCO Annual Meeting 2017, June 2-6, 2017, Chicago, IL.

Varughese e col. Clin Infect Dis. 2018 Aug 16;67(5):687-692.

378 pacientes

Citopenias associadas ao Ibrutinibe

• Não há padrão específico

• Citopenias auto-imunes durante as primeiras semanas de tratamento

• Neutropenia graus 3 e 4 podem ocorrer• G-CSF

• Redução da dose

• Interrupção temporária do ibrutinibe

• Raramente interrupção definitiva

• Febre deve ser imediatamente avaliada:• Hemograma

• Avaliar presença de infecção

Montillo M e col. Blood Cancer J.2017;7(2):e524; Rogers KA e col. Leukemia. 2016;30(2):346-350.; Vitale C e col. Haematologica. 2016;101(6):e254-e258.

Prevalência de Eventos Adversos ≥ 3 de interesse clínico no braço de ibrutinibe(população ITT) RESONATE FOLLOW UP DE 6 ANOS

Referência: Barr, P. et al. Final Analysis From RESONATE: 6-Year Follow-Up in Patients With Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma on Ibrutinib, Poster

presented at the 2019 ASCO Annual Meeting; May 31 – June 4, 2019; Chicago, IL, USA.

FC

Adaptado de Barr, P. et at. Poster presented at ASCO, 2019

Acalabrutinibe

Acalabrutinibe é Altamente Seletivo para BTKCom Menor Atividade Off-Target

• Ensaio de ligação competitiva avaliando 395 quinases humanas wild-type

• Acalabrutinibe: 1,5% das quinases foram inibidas ≥65%

• Ibrutinibe: 8,9% das quinases foram inibidas ≥65%

• Acalabrutinibe não inibiu quinases da família SRCa Results are a mean ± error of two independent experiments. AGC = protein kinase A, G, and C families; BTK = Bruton tyrosine kinase; CMGC = CDK, MAPK, GSK3, and CLK; CAMK = calmodulin/calcium-regulated kinases; CK1

= casein kinase 1; FGR = Gardner-Rasheed feline sarcoma viral (v-fgr) oncogene homolog; FYN = Fgr/Yes related novel protein; HCK = hematopoietic cell kinase; IC50 = half maximal inhibitory concentration; LCK = lymphocyte-

specific protein tyrosine kinase; LYN = Lck/Yes novel; SRC = Rous sarcoma oncogene cellular homologue; STE = homologs of the yeast STE7, STE11, and STE20 genes; TK = tyrosine kinases; TKL = tyrosine kinase-like; YES = Yamaguchi sarcoma viral oncogene homologue.

1. Byrd JC et al. N Engl J Med. 2016;374:323-33. 2. Barf T et al. J Pharmacol Exp Ther. 2017;363(2):240-252.

QuinaseAcalabrutinibe

(IC50 nM)a

BTKi 1ª Geração(IC50 nM)a

BTK 5.1 ± 1.0 1.5 ± 0.2

TEC 126 ± 11 10 ± 2

ITK >1000 4.9 ± 1.2

BMX 46 ± 12 0.8 ± 0.1

RLK/TXK 368 ± 141 2.0 ± 0.3

EGFR >1000 5.3 ± 1.3

ErbB2 ~1000 6.4 ± 1.8

ErbB4 16 ± 5 3.4 ± 1.4

BLK >1000 0.1 ± 0.0

JAK3 >1000 32 ± 15

Potência e Seletividade do Acalabrutinibe e

Ibrutinibe2 à [1μM]Perfil de Seletividade à [1μM]

Acalabrutinibe BTKi 1ª Geração

Estudo Fase II de acalabrutinibe em pacientes com LLC

R/R intolerantes ao Ibrutinibe

Mediana do tempo do uso prévio de Ibrutinibe: 6 meses (< 1–55); EA mais comum que levou a descontinuação fibrilação/fluter atrial (25%)

Outros diarreia (12%), artralgia (10%) e rash (12%)

Em 19 meses de follow-up (1–31 meses): 67% permaneciam no AcalabrutinibePrincipal causa para descontinuação: progressão em 13%

Fibrilação atrial 5% (graus 1 e 2)

ASCO 2010. Abstract 7530Rogers KA, Thompson PA, Allan JN e col.

Acalabrutinibe monoterapia em pacientes com LLC R/Rintolerantes ao Ibrutinibe: recorrência de eventos

Awan F e col. Blood Adv (2019) 3 (9): 1553–1562.

33 pacientes

Venetoclax

Mecanismo de Ação - Venetoclax restaura apoptose1-4

Venetoclax inibe BCL-2 , liberando o estoque de proteínas pró-apoptóticas

HOMEOSTASE

HOMEOSTASIS

CELL DEATH

CELL SURVIVAL

VENETOCLAX

PRO-APOPTOTIC PROTEINSBCL-2

O aumento da expressão de BCL-2 permite a sobrevivência de células malignas1–4

BCL-2

HOMEOSTASIS

CELL DEATH

CELL SURVIVAL

VENETOCLAX

PRO-APOPTOTIC PROTEINSBCL-2

HOMEOSTASIS

CELL DEATH

CELL SURVIVAL

VENETOCLAX

PRO-APOPTOTIC PROTEINSBCL-2 PROTEÍNA PRÓ-APOPTÓTICA

1.Cory S et al. Oncogene 2003;22:8590–8607.2. Plati J, Bucur O, Khosravi-Far R. Integr Biol (Camb) 2011;3:279–296. 3.Deng, J., et al., Cancer Cell, 2007. 12(2): p. 171-85. 4. Certo et al, Cancer Cell 9, 351-365; 2006

Síndrome de Lise Tumoral (SLT)

• SLT é um grupo de desordens metabólicas causadas pela rápida lise tumoral

• Venetoclax:• Escalonamento de dose em 5 semanas

• Verificar o risco de acordo com tamanho dos linfonodos e leucometria

• Profilaxia e monitoramento baseados no grupo de risco

1. Venetoclax Prescribing Information AbbVie Inc & Genentech Inc; April 2016

Escalonamento de dose nas 5 primeiras semanas

Bula VENCLEXTA®

1. Venetoclax Prescribing Information AbbVie Inc & Genentech Inc; April 2016

Disfunção RenalCrCl < 80 ml/min

Baixa Carga TumoralMassa nodular ≤5 cm e ALC

<25.000¹

Média Carga TumoralMassa nodular ≥5 cm a <10 cm ou ALC ≥25.000¹

Função renal normal

CrCl > 80ml/min

Alta Carga TumoralMassa nodular ≥10 cm ou

Massa nodular ≥5 cm e ALC ≥25.000¹

Comorbidadesadicionais

Comorbidadesadicionais

RiscoBAIXO ALTOMÉDIO

Venetoclax: SLT baseada no Risco

LN = linfonodo, ALC = Contagem Absoluta de LinfócitosaAdministrar hidratação intravenosa para qualquer paciente que não possa tolerar hidratação oral; bIniciar alopurinol ou inibidor da xantina oxidase de 2 a 3 dias antes do início do venetoclax; cAvaliar bioquímica sanguínea (potássio, úrico ácido, fósforo, cálcio e creatinina); analisar em tempo real; dPara pacientes em risco de SLT, monitorar bioquímica sanguínea em 6 a 8 horas e em 24 horas a cada escalonamento da dose subsequente.1. Venetoclax Prescribing Information AbbVie Inc & Genentech Inc; April 2016

BAIXA ALTAMÉDIA

CARGA TUMORAL

Todos os LN < 5 cm e ALC < 25 × 109/L

Qualquer LN 5 cm a < 10 cm ou ALC ≥ 25 × 109/L

Qualquer LN > 10 cm ou ALC ≥ 25 × 109/L e LN ≥ 5 cm

SLT: Profilaxia e Monitoramento

Oral (1.5-2 L)Oral (1,5-2 L) e considerar IV adicional

Oral (1,5-2 L) e IV (150-200 mL/h, conforme tolerado)HIDRATAÇÃO

AlopurinolConsiderar rasburicase se o ácido úrico basal estiver elevado

AlopurinolAlopurinolb

AGENTES ANTI-HIPERURICÊMICOS

Monitoramento Ambulatorial(escalonamentos da dose subsequentes)Pré-dose, 6-8, 24 h

Monitoramento Ambulatorial

• Pré-dose, 6-8, 24 h (na 1ª dose de 20 mg e 50 mg)

• Pré-dose nos escalonamentos da dose subsequentes

Monitoramento na Internação

1ª dose de 20 mg e 50 mg)

Pré-dose, 4, 8, 12, 24 h

Monitoramento Ambulatorial

• Pré-dose, 6-8, 24 h (na 1ª dose de 20 mg e 50 mg)

• Pré-dose nos escalonamentos da dose subsequentes

• Considere hospitalização se CrCl < 80ml/min na 1ª dose de 20 mg e 50 mg

MONITORAMENTO LABORATORIAL

• Avaliar bioquímica sanguínea e revisar em tempo real

• Se risco de SLT, monitorar bioquímica sanguínea em 6 a 8 horas e em 24 horas a cada escalonamento da dose subsequente

EVENTO OCORRÊNCIA AÇÃO

Alterações da bioquímica sanguínea ou sintomas sugestivos de SLT

Qualquer

• Adiar a dose do dia seguinte. Se resolvido dentro de 24-48 horas da última dose, reiniciar na mesma dose

• Para qualquer alteração na bioquímica do sangue que necessite de mais de 48 horas para resolução, reiniciar em uma dose reduzida

• Para eventos de SLT clínica, reiniciar em uma dose reduzida após a resolução

Toxicidades Não-Hematológicas: Grau 3 ou 4

1ª ocorrência

• Interromper Venetoclax

• Uma vez que a toxicidade estiver resolvida para Grau 1 ou nível basal, a terapia com Venetoclax pode ser reiniciada na mesma dose. Não é necessário alteração da dose

2ª e ocorrências

subsequentes

• Interromper Venetoclax

• Seguir as diretrizes de redução de dose quando reiniciar o tratamento com venetoclax após resolução

• Uma redução maior da dose pode ocorrer a critério médico

Toxicidades Hematológicas:

neutropenia grau 3 ou 4 com infecção

ou febre;

ou toxicidade hematológica Grau 4

(exceto linfopenia)

1ª ocorrência

• Interromper Venetoclax

• Para reduzir os riscos de infecção associados à neutropenia, fator de estimulação de colônias de granulócitos (G-CSF) pode ser administrado com Venetoclax, se clinicamente indicado. Uma vez que a toxicidade estiver resolvida para Grau 1 ou nível basal, a terapia com Venetoclax pode ser reiniciada na mesma dose

2ª e ocorrências

subsequentes

• Interromper Venetoclax

• Considerar o uso de G-CSF conforme clinicamente indicado. Seguir as diretrizes de redução de dose quando reiniciar o tratamento com Venetoclax após resolução. Uma redução maior da dose pode ocorrer a critério médico

*1. Venetoclax Prescribing Information AbbVie Inc & Genentech Inc; April 2016

Venetoclax: Mudanças na Dose

CYP3A=Citocromo P450, Familia 3, Subfamília A. P-gp=Glicoproteína de Permeabilidade

1. Venetoclax Prescribing Information AbbVie Inc & Genentech Inc; April 2016

INIBIDORESINÍCIO E FASE ESCALONAMENTO

DA DOSEDOSE DIÁRIA ESTÁVEL

Fortes Inibidores do CYP3A Contra indicadoEvitar uso de inibidor ou reduzir a dose de Venetoclax dose em pelo menos 75%

Moderados Inibidoresdo CYP3A Evitar o uso de inibidor ou reduzir a dose de Venetoclax em pelo menos 50%

Inibidores da P-gp

FORTES INIBIDORES DO CYP3A:

• O uso concomitante de Venetoclax com fortes inibidores do CYP3A aumenta a exposição ao Venetoclax e pode aumentar o risco para SLT no início e durante a fase de escalonamento da dose

INIBIDORES MODERADOS DO CYP3A OU INIBIDORES DA P-GP:

• Monitorar estes pacientes mais de perto para sinais de toxicidade

• Reiniciar a dose de Venetoclax que foi usada antes de iniciar o inibidor do CYP3A ou inibidor da P-gp, 2 a 3 dias depois da descontinuação do inibidor

GERENCIAMENTO DE POTENCIAIS INTERAÇÕES DE VENETOCLAX COM INIBIDORES DO CYP3A E DA P-GP

Venetoclax: Potenciais Interações Medicamentosas

“Dicas” para manejo de EA

• Conhecer bem o medicamento, indicações e EAs

• Identificar comorbidades, medicamentos em uso, histórico médico do paciente

• Conversar sobre os possíveis EAs e estimular o relato dos mesmos

• Equipe multiprofissional “ideal”• Enfermagem

• Farmácia

• Médico generalista/especialista

Jennifer R. Brown. Blood 2018 131:379-386

Obrigada!

fogliattolaura@gmail.com