WEST SENDROMU:

ETYOPATOGENEZ

Dr.YÜKSEL YILMAZ

Marmara Üniversitesi

Tıp Fakültesi

Çocuk Nörolojisi BD

WEST SENDROMU-ETYOLOJİ

Semptomatik

% 70-75

Kriptojenik

%. 8.5-42.5 Kriptojenik WS kriterleri

• Normal doğum ve gebelik, spazmlara yol açacak etyolojik faktör öyküsü olmamaması

• Spazmlar başlamadan önce normal gelişme ve nörolojik bulgu olmamaması

• Spazmlardan önce başka tip nöbetlerin olmaması, spazmların demetler halinde gelmesi

• Başlangıçta normal BT, MRG, laboratuar

• Simetrik spazmlar ve hipsaritmi

(Natsume-1996, Haga-1995, Watanabe-1993)

İdyopatik? %9-14 ?

• Kriptojenik WSe ait özellikler,

• Ailede epilepsi veya FK öyküsü,

• Nöbet prognozu iyi,

• Normal nöropsikolojik gelişim

(Vigevano-1993)

WEST SENDROMU-ETYOLOJİNİN ÖYKÜSÜ

• Postmortem incelemeler

• İlk postmortem inceleme: 1860

• Dr.John Langdon Down

• Hasta:James Edwin West

• Bulgu: Normal beyin, ac tb

• 1964-1987

• Pakigiri, Down, tuberoz skleroz

• Kortikal dentritlerde anormal büyüme

• Serebral korteks, talamus ve beyin sapı tegmentumda displastik veya destruktif lezyonlar

WEST SENDROMU-ETYOLOJİNİN ÖYKÜSÜ

• MRG, fonksiyonel görüntüleme, metabolik inceleme, genetik analiz yılları

• Farklı genler (Displaziye yol açan veya açtığı gösterilememiş, WS için sspesifik olmayan )

• Metabolik hastalıklar

• Fokal displastik lezyonlar

• Kriptojenik kabul edilen olgularda fokal hipometabolizma ve gen defektleri

Semptomatik WS

• Prenatal (%30-45): • Serebral displaziler-Gelişimsel serebral anomaliler:

• Nörokutan displaziler: Tuberoz skleroz, NF, Sturge Weber s, Lineer sebase nevus s.,incontinentia pigmenti, epidermal nevus s

• Korteks dışı anomaliler: Kallosal agenezi-disgenezi, holoprozensefali, septo-optik displazi, septal agenezi, kong. mikrosefali, ependimal kist ile birliktte multipl pineal kist, kraniosefalik kutanöz angiofibromatosis, aicardi s.

• Kortikal displaziler

• Kromozom anomalileri: Down s, Miller Dieker s, 7q trizomi, parsiyal 2p trizomi, 18q duplikasyonu, 15p tetrazomi, 15 q duplikasyonu, 18 p monosomi, 4p trizomi

Semptomatik WS

• Prenatal • Antenatal serebral hasarlar

• Enfeksiyöz: TORCH-S

• Nonenfeksiyöz: Porensefali, hidransefali, PVL

• Dogumsal metabolik hastalıklar: PKU, hiperornitinemi, homositrülinemi, pyridoxine bağımlılığı, nonketotik hiperglisinemi, pirüvat karboksilaz eksikliği, pirüvat dehidrogenz eksikliği, sülfit oksidaz eksikliği, neonatal ALD, Krabbe, ortokromatik lokodistrofi, sitokrom C oksidaz eksikliği, mitokondrial sitopatiler, biotinidase deficiency, Menkes, 3-hidroksi 3-metilglutarikasidüri

• Kongenital sendromlar Sjögren larson, CHARGE, PEHO, COFS, Smith-Lemni-Opitz, Freeman Sheldon, Williams s.

Semptomatik WS

• Perinatal (%14-25)

• HIE

• Hipoglisemi

• Postnatal

• İntrakranyal infeksiyon

• İntrakranyal kanama

• Travma

• HIE

• Tümor

• Boğmaca aşısı???

Kriptojenik WS olgularında saptanan mutasyonlar

• ARX geni(Aristaless related homeobox gen)

(GABAerjik nöronların gelişimin kontrol eder)

• CDKL5

Kromozom Xp22 de lokalize, fetal beyinde rol oynayan genler

(Koto-2006, Sherr 2003)

Kriptojenik WS olgularında:

-MRG normal olmasına rağmen PET ile fokal hipopoerfüzyon gösterilmesi-displastik lezyon? (Chugani-1996, Watanabe-1996)

-BOS ta kortikotropin, GABA ve NGF düzeyleri yüksek, serum progesteron düzeyi yüksek

KRİPTOJENİK?

ISTANBUL’DA WS ETYOLOJİSİ

Aydınlı 2003

Saltık- 2003

N: 86 %91 semptomatik WS %30 HIE

MRG bulguları: Ince korpus kallosum (%50), ventriküler dilatasyon (%26), myelinizasyon gecikmesi (%26)

Yılmaz-1999 (1997-98)

N:41

%63 semptomatik

HIE : 7

Serebral malformasyon: 6

Özmen-1994

N:284 (1989-1993)

%94 semptomatik

%24.8 prenatal

%29.5 perinatal

%24.8 postnatal

%20.9 bilinmeyen Aydınlı-1998 (1995-97)

N:143

%88 semptomatik

HIE %26.9

Serebral malformasyon%19.8

HIE

...

PKU

...

Sizensefali

....

Trizomi

....

Tuberoz skleroz

.......

ARX geni

?

Vizüel agonozi, psikososyal duraklama, kognitif etkilenme

İnfantil spazmlar

Neden hipsaritmi ve infantil spazmlar yaşla bağlantılı bir durumdur?

Burst-supresyon ve hipsaritmi yaşa bağlı mıdır?

Because of the close relationship of Ohtahara syndrome, West syndrome, and Lennox-Gastaut syndrome, it is suggested that they all represent age-specific reactions of the brain at various developmental stages to heterogeneous, nonspecific exogenous factors (Ohtahara 1984).

Burst supresyon

9 ay, Erkek

Pakigirik bölgeler

Agirik bölgeler

SPECT bulgusu

Hipoperfüzyon lokalizasyonu

Epilepsi

B i f r o n t a l , Bitemporal, parietal loblarýn ön bölgeleri

Bioksipital, p a r i e t a l loblarýn arka bölgeleri

Multifokal hipoperfüzyon

Bifrontal, Biparietal, Sað temporal sol parietal

WS

Difüz

Multifokal hipoperfüzyon

-Sol Parietal, SaðTemporoparietal

WS

Bifrontal, biparietal, bitemporal

Bioksipital Multifokal hipoperfüzyon

Sol Temporoparietal, -Bilateral Temporal, (sað>sol) -Sað Parietal,

-Bilateral Frontal

WS

• Hipereksitabilite

• Paroksismal aktivitenin yayılmasına eğilim fazla

• Hemisferlerde diken aktivitesi senkronize edilemez

Süt çocuğu beyninin özellikleri

• Hipereksitabilite :

• NMDA Eksitatör sinapsların fazlalığı

(postnatal 2.hfta NMDA reseptörler maksimum düzeyde)

• Kollateral aksonal liflerin fazlalığı, programlanmış budanmanın henüz gerçekleşmemesi, tamamlanmaması

• YD da GABAerjik yapılar eksitatör

• GABAerjik yapılar geçici olarak depolarize

Süt çocuğu beyninin özellikleri

Süt çocuğu beyninin özellikleri

• Paroksismal aktivitenin yayılmasına eğilim fazla

• Myelizasyon yetersiz, sinir ileti hızı yavaş, intra ve interhemisferik ileti yavaş

• Apopitoza uğramamış kollateral aksonal liflerin korpus kallosum yoluyla interhemisferik bağlantı sağlaması

• Hemisferlerde diken aktivitesi senkronize edilemez

Hipereksitabilite Uzun süreli paroksismal aktivite

Kollateral aksonal liflerin varlığını sürdürmesi

Hemisferlerin difüz tutulumu

Myelinizasyon yetersizliği

Deşarjların senkronizasyonunda yetersizlik

Süt çocuğu beyninin özellikleri

Hipotezler (Fizyolojik)

• Kortikotropin salgılayıcı hormon hipotezi

• NMDA hipotezi

• Serotonin-kynurenine hipotezi

Hipotezler (Topografik)

• Beyin sapı-diensefalon

• Temporal lob, limbik sistem

• Korteks, korpus kallosum

• BOS interleukin-6

Yeni tanı almış 12 WS

(8 semptomatik, 4 kriptojenik)

BOS IL-6 düzeyleri Normal

Tekgul-2006

• Serum ve BOS Nöron spesifik enolaz

Yeni tanı almış 18 olgu (15 semptomatik, 3 kriptojenik)

Serum ve BOS NSE düzeyleri normal

Suzuki-1999

• Serum ve BOS prolaktin düzeyleri

15 WS olgusu

BOS prolaktin düzeyi yüksek

Aydın-2002

• BOS eksitatör amino asit düzeyleri

13 WS olgusu

BOS aspartat düzeyleri yüksek,

glutamat düzeyleri normal

İnce-1997

Immun mekanizma?

HLA-DRw52 sıklığı WS olgularında yüksek

Aktive B hc sayısı yüksek Hrachovy –1985,1988

Diensefalon ve Beyin sapı disfonksiyonu?

REM uykusunun azalması

Serotoninerjik nöronlar etkilenmiş?

5-HIAA düzeyi↓ , ACTH dan sonra ↑(Langlais-1991)

Pontin tegmentum etkilenmiş?

EEG anomalisi genellikle bilateral ve senkronize

(Video monitoring öncesi savlar-%38 EEGde fokal bulgu)

Otopsi ve nöroradyoloji ile gösterilen bulgular

Küçük tegmentum, periaquaduktal fibrozis...

Monoamin ve nöropeptit içeren beyin sapı nukleuslarında etyolojiden bağımsız

olarak benzer bozukluklar (Hayashi)

Bulbusta trozin-triptofan ekspresyonu bozuk

Diensefalon ve Beyin sapı disfonksiyonu?

Beyin sapı tm olgusunda WS gelişmesi

Anormal BOS nörotransmitter ve nöropeptit konsantrasyonları

Anormal ABR yanıtları

Beyin sapı ve bazal gangliada PETte simetrik hipermetabolizma

Limbik sistem

• Otopsi çalışmalarında limbik bölgede glutamat taşıyıcıları ve kalsiyum bağlayıcı protein kontrollerden farklı değil.

• Glutamat reseptörleri aracılklı hipereksitabilite !

• Immature hipokampus, CRH nın eksprese edildiği alan

Serebral korteks?

-SPECT çalışmalarında difüz ve fokal hipoperfüzyon

-PET çalışmalarında fokal ve difüz metabolik anomaliler

-MRG de kortikal anomaliler

-EEGde fokal bulgular

Hipsaritmi, raphe-kortikal projeksiyon ile yayılır: kortikal deşarjların yayılmasında serotoninerjik raphe-striatal yol ve

dessenden spinal yollar kortikal deşarjların sekonder generalizasyonunu sağlayarak simetrik hipsartimi oluşturur.

Kortiko-kortikal yol da generalizasyonda rol oynar.

(Chugani-2001)

Hipsaritmi, raphe-kortikal

projeksiyon ile yayılır: kortikal

deşarjların yayılmasında serotoninerjik

raphe-striatal yol ve dessenden spinal yollar

kortikal deşarjların sekonder

generalizasyonunu sağlayarak

simetrik hipsartimi

oluşturur. Kortiko-kortikal yol da

generalizasyonda rol oynar.

(Chugani-2001)

• Moro refleks

• Retikülospinal trakt

• İnfantil spazm

• 4 ay

Tedaviden sonra, spazmlar ve hipsaritmi kaybolup, fokal EEG bulguları devam edebilir.

PET, SPECT, MRG ile fokal lezyon saptanmayan, veya altta tüm beyni difüz etkileyen metabolik

hastalıkların olduğu hastalarda???

• Hipsaritmi, beyin sapından kortekse projeksiyon sonucu oluşuyorsa, kallosotomi sonrası hiparitminin kaybolduğu olgular nasıl açıklanabilir?

Kortiko-kortikal yollar da generalizasyonda sorumlu olmalı.

• Beyin-adrenal aksında değişiklik?

BOS ACTH düşük, BOS kortikotropin salgılayıcı faktör yüksek, BOS kortisol ve kortikotropin salgılayıcı hormon normal

Baram-1992

• ACTH yanıt

• Yüksek beyin CRH

Kortikotropin salgılayıcı hormon hipotezi

• Infantil spazma yol açan farklı etyolojiler beynın stres yanıtına ve CRHnun aşırı salınımına yol açar.

• İmmatur beyinde ciddi nöbetler ve amigdala-hipokampusta nöron kaybına yol açar.

• Kronik aktivasyon→desensitize olan CRH reseptörleri

↓

ACTH düzeyinde azalma

↓

Yüksek beyin CRH düzeyi

Rho-2004

Kortikotropin salgılayıcı hormon hipotezi

Stresle aktive olan nöroendokrin

CRH döngüsü

Amigdalanın sentral nukleusu

ACTH Glukokortikoid

Limbik sistemde stresle aktive olan CRH döngüsü

Dentat gyrus

Hipokampus

Amigdalanın sentral nukleusu

Paraventriküler nukleus

Hipokampus ve dentat gyrustaki CRH ekspressing GABAerjik internöronlar piramidal ve granüle hclerin uyarılabilirliğini kontrol ederler.

• Pontin tegmentumunda ACTH immunoreaktif lifleri bulunur.

• ACTH tedavisinden sonra

•  pons tegmentumu ilişkili pazik inhibisyonun azalma (polisomnografi),

•  pons hacminde artış (MRG)

Systemic Adrenocorticotropic Hormone Administration Down-Regulates the Expression of Corticotropin-Releasing Hormone (CRH) and CRH-Binding Protein in Infant Rat Hippocampus WEI WANG, BRIDGID MURPHY, KIMBERLY E. DOW, R. DAVID ANDREW and DOUGLAS D. FRASER

Systemic adrenocorticotropic hormone (ACTH) administration is a first-line therapy for the treatment of infantile spasms, an age-specific seizure disorder of infancy. It is proposed that exogenous ACTH acts via negative feedback to suppress the synthesis of corticotropin-releasing hormone (CRH), a possible endogenous convulsant in infant brain tissue. The aim of this study was to determine whether systemic ACTH treatment in infant rats down-regulates the hippocampal CRH system, including CRH, CRH-binding protein (CRH-BP), and CRH receptors (CRH-R1 and

CRH-R2). Daily i.p. injection of ACTH for 7 consecutive days (postnatal days 3–9) elevated serum corticosterone levels 20-fold measured on postnatal day 10, indicating systemic absorption and circulation of the ACTH. Semiquantitative reverse transcriptase–PCR demonstrated that both CRH and CRH-BP mRNA obtained from the hippocampi of ACTH-injected infant rats was significantly depressed relative to saline-injected animals. Comparable reductions in both CRH and CRH-BP synthesis were further demonstrated with radioimmunoassay. In contrast, neither CRH-R1 nor CRH-R2 mRNA was altered by ACTH treatment, relative to saline-injected rats. This latter finding was confirmed electrophysiologically by measuring the enhancement of hippocampal population spikes by exogenous CRH, also showing no differences between ACTH- and saline-injected rats. The results of this study support the proposal that systemic ACTH treatment down-regulates CRH expression in infant brain, perhaps contributing to the therapeutic efficacy observed during treatment of infantile spasms.

Pediatric Research 55:604-610 (2004)

Semptomatik WS BOS glutamat yuksek

Spink-1988

NMDA hipotezi

• İmmatur rat beyninde intraperitoneal NMDA enjeksiyonu hiperfleksiyon tarzı nöbetlere yol açar, ancak hipsartimi oluşturmaz.

Serotonin-kinurenin hipotezi

5-HIAA düzeyi↓ , ACTH dan sonra ↑

BOS kyurenık asid düzeyi düşük.

BOS 3-hidroksikynurenın yüksek

ACTH sonrası nöbetsiz olan 5-HIAA düzeyi yükselir, kynurenın düzeyi düşer.

Langlais, Yamamoto-1991, 1994

B6

• Süt çocuğunda kortikal gelişim: Perislvian bölge, oksipital bölge, paryetooksipital bölge, frontal korteks

• Paryetooksipital bölgede serebral kan akımı 3-7 ay arasında erişkin düzeyine erişir (sağ >sol).

• Fokal kortikal lezyonlar frontalden çok, paryeto-oksipital bölgededir; bu alanlar 3-7 ay arasında hızlı maturasyona uğrar ve paryetooksipital bölgedeki deşarjlar vizuel agonozi ve sosyal iletişim yokluğunda rol oynar .

• Sürekli ve difüz yavaş dalga, diken aktivitesi nonkonvülsif status epileptikusta olduğu gibi kognitif fonksiyonların baskılanmasında rol oynar.

Dulac, Chugani, Chiron

Psikososyal duraklama

Kortikal lezyon, kortikal

disfonksiyon Subkortikal yapılar,

beyin sapı, spinal yollar Spasm

Sekonder generalizyon, hipsaritmi

Psikososyal duraklama, göz kontağı olmaması,

kognitif yetersizlik

• Spazmlar subkortikal yapılar ve spinal kökenli.

• Hipsaritmi, immatur beyinde paroksismal aktivitenin düzenli-düzensiz sekonder generalizasyonu ile ortaya çıkan, yaşla ilişkili bir bulgu.

• Vizuel agonozi ve psikososyal duraklama, payetooksipital bölge başta olmak üzere korikal deşarjlar sonucu

Spazmlar, hidranensefalide de ortaya çıkar, korteksten değil, subkortikal yapılardan kaynaklanması daha olasıdır.

• Infantil spasm ve hipsaritmi, immatur beyinde korteks ile beyin sapı yapıları arasındaki anormal interaksiyon sonucu ortaya çıkar.

• Stres oluşturan farklı faktörler immatur beyinde aşırı CRH salgsına yol açar ve beyin-adrenal aksı da etkilenir.

• ACTH ya klinik yanıt, CRH üretiminin azalması ile açıklanabilir.

Teşekkür ederim.

Bildiklerimiz gerçeğin çok azı