Embed Size (px)
Citation preview
ÉTUDE DE L’ADDITION DE VINYLALANES SUR DES ALDÉHYDES α-CHIRAUX ET ÉLABORATION D'UNE MÉTHODE DIASTÉRÉOSÉLECTIVE D'ADDITION DE
VINYLLITHIENS SUR DES ALDÉHYDES α-CHIRAUX EN PRÉSENCE DE TRIMÉTHYLALUMINIUM
Par
Marie-Claude Granger
Mémoire présenté au département de chimie en vue de l’obtention du grade de maître ès sciences (M.Sc.)
FACULTÉ DES SCIENCES UNIVERSITÉ DE SHERBROOKE
Sherbrooke, Québec, Canada, novembre 2002
SOMMAIRE
Des travaux visant à trouver les conditions pour obtenir les meilleures sélectivités d'addition de
vinylmétaux sur des aldéhydes α-chiraux sont nombreux. Par contre, l'addition de vinylalanes
a peu été étudiée. Initialement, nous avons démontré que ceux-ci permettent d'obtenir des
sélectivités d'addition supérieures à celles obtenues avec les vinyllithiens et les
vinylmagnésiens (chapitre 1). Cependant, grâce à une étude pour comprendre cette hausse de
sélectivité, nous avons pu déterminer que le triméthylaluminium en était responsable.
À partir de ces résultats, nous avons pu créer une méthode générale d'addition de vinyllithiens
en présence de triméthylaluminium sur des aldéhydes α-chiraux qui donne des sélectivités
supérieures à celles des vinylalanes (chapitre 2). Les tentatives de généralisation de cette
méthode aux alkylmétaux, phényllithium et vinylmagnésium n'ont pas donné les résultats
escomptés.
Avec tous ces résultats en main, nous avons élaboré une hypothèse pour expliquer les
différences de sélectivités et de réactivités des différents nucléophiles en présence du
triméthylaluminium sur les aldéhydes α-chiraux. Cette hypothèse est basée sur la formation de
complexes de type "ate" qui additionneraient sur un aldéhyde seulement en présence d'un excès
de triméthylaluminium.
En regardant plus attentivement dans la littérature, une hypothèse pour expliquer la plus grande
sélectivité des vinylalanes par rapport aux autres vinylmétaux a été soumise. Plusieurs
expériences seront proposées pour tenter de vérifier ces deux hypothèses.
ii
REMERCIEMENTS
Tout d'abord, je voudrais remercier le professeur Claude Spino pour sa grande disponibilité.
Claude continue de croire en nous et à notre projet même lorsque nous avons des moments de
découragement.
Merci aussi à ma famille : à mes parents qui m'ont encouragé, qui ont veillé à ma santé et qui
ont pris le temps de corriger ce mémoire, même s'ils n'y comprenaient pas grand chose. Merci
à mon frère et ma sœur pour les petites visites au labo. Merci aussi à Luc pour son aide et sa
patience et d'être là quand il faut.
Il a été très agréable de travailler dans ce laboratoire; un grand merci à mes actuels et anciens
collègues. Je tiens à remercier : Stéphane pour ses petits trucs, Bryan pour ses conseils,
Christian Nadeau pour son écoute, Cédrickx, Pascal, Jean-François et Luc pour leur joie de
vivre et aussi mes compagnes de "work-out", assistante secrétaire et amies Julie et Magali.
Un merci tout spécial à Marie-Claude Tremblay, une petite nouvelle du labo, qui a réalisé la
majorité des travaux avec les alkylmétaux (chapitre 2) lors de son projet de trimestre. Son
travail bien fait et les résultats qu'elle a obtenus nous ont aidés à mieux comprendre et à
élaborer notre hypothèse.
Je me dois aussi de remercier tous les gens du département de chimie qui m'ont aidée, de près
ou de loin, par leur travail ou leur sourire à réaliser cette maîtrise. En terminant, je remercie
les fonds de recherche de l'Université de Sherbrooke, du FCAR et du CRSNG.
iii
TABLE DES MATIÈRES
REMERCIEMENTS…………………………………………………………………………....ii
i
TABLE DES MATIÈRES……………………………………………………………………...iv
LISTE DES ABRÉVIATIONS………………………………………………………………..vii
LISTE DES
TABLEAUX………………………………………………………………….….viii
LISTE DES FIGURES……………………………………………………………………….…x
LISTE DES SCHÉMAS…………………………………………………………………..……xi
INTRODUCTION……………………………………………………………………………....1
CHAPITRE 1 : ÉTUDE COMPARATIVE DE LA SÉLECTIVITÉ D’ADDITION DE
VINYLALANES ET DE DIFFÉRENTS VINYLMÉTAUX………………...18
1.1 Introduction……………………………………………………………………………...18
1.2 Addition de vinylalane, vinyllithien et vinylmagnésien sur différents
aldéhydes………….19
1.2.1 Choix et synthèse des
aldéhydes……………………………………………….…19
iv
1.2.2 Formation des
vinylmétaux…………………………………………………….…23
1.2.3 Résultats de l’addition des vinylmétaux sur les
aldéhydes…………………….….25
1.3 Essais d’addition d’autres vinylmétaux sur un
aldéhyde……...……………………….....36
1.3.1 Carbocupration……………………...……………………………….…….……..36
1.3.2 Hydroalumination…………………………………………………………….….37
1.3.3 Transmétalations……………………………………………………………..…..4
1
1.4 Addition d'alkylmétaux sur un
aldéhyde……………………………………………........43
1.5 Études de solvant lors de l’addition du vinylalane sur un
aldéhyde…………….………..44
1.6 Conclusion…………………………………………………………………….…………47
CHAPITRE 2 : IMPORTANCE DU TRIMÉTYLALUMINIUM POUR L'AUGMENTATION
DES SÉLECTIVITÉS ET CRÉATION D'UNE MÉTHODE GÉNÉRALE...49
2.1 Introduction…………………………………………………………………..……...…..49
2.2 Addition de vinylmétaux en présence de
triméthylaluminium…………………………....54
v
2.2.1
Vinyllithiens………………………………………………………………….…..54
2.2.2 Vinylmagnésiens…………………………………………………………….…...5
7
2.3 Généralisation de la
stratégie………………………………………………...…...…..….60
2.3.1
Phényllithium………………………………………………………………….….61
2.3.2 Méthylmétaux…………………………………...…………………………..…...63
2.4 Étude pour tenter de prouver l'implication du complexe
"ate"……………………….….67
2.4.1 Méthyllithium et
triéthylaluminium…………………………………….………...68
2.4.2 Éthyllithium et
triméthylaluminium………………………………………….…...69
2.4.3 Conclusions……………………………………………………………………...71
2.5 Comparaison et hypothèse…………………………………………………...……..……73
2.5.1 Comparaison du triméthylaluminium aux MAD et
MAT………………………...73
2.5.2 Hypothèses et explications ………………………………………………...…....76
2.6 Méthode générale pour l'addition de vinyllithiens sur des aldéhydes en présence de
triméthylaluminium……………………………………………………………………....8
5
2.6.1 La méthode……………………………………...……………………………….85
vi
2.6.2 Problème de
solvant……………………………………………………………...89
2.7 Projets futurs……………………………………………………………………..…..….94
2.8 Conclusion………………………………………………………………………...…..…98
CONCLUSION GÉNÉRALE…………………………………………………….…...…..…100
PARTIE EXPÉRIMENTALE……………………………………………………..…..……..102
ANNEXES…………………………………………………………………………………....141
Annexe 1 NOE du composé 42……….………………………………………………..141
Annexe 2 COSY du composé 103……………………………………………………...146
Annexe 3 spectres 1H RMN des produits
synthétisés…………………………………..148
BIBLIOGRAPHIE………………………………………………………………………...….198
vii
LISTE DES ABRÉVIATIONS
Homo Orbitale moléculaire rempli de plus haute énergie
NBS N-bromosuccinimide
DIBAL-H Hydrure de diisobutylaluminium
Nu Nucléophile
M Métal
CCM Chromatographie sur couche mince
RMN1H Résonance magnétique nucléaire du proton
CPV Chromatographie en phase gaseuse
SM Spectroscopie de masse
THF Tétrahyrofurane
CCM Chromatographie sur couche mince
TBAF Fluorure de tétrabutylammonium
Pent. Pentane
Bu Butyle
Ph Phényle
S Singulet
d Doublet
t Triplet
q Quadruplet
quint. Quintuplet
six Sextuplet
sept Septuplet
MAD Méthylaluminium bis-(2, 6-di-t-butyl-4-méthylphenoxide)
MAT Méthylaluminium bis-(2, 4, 6-tri-t-butylphenoxide)
SMBR Spectre de masse basse résolution
viii
LISTES DES TABLEAUX
Tableau 1 Influence de la facilité de chélation du groupement en alpha de la cétone sur la
sélectivité lors de l’addition de
MeMgBr……………………………………....3
Tableau 2 Influence de la grosseur du nucléophile sur la sélectivité lors de l’addition sur
un aldéhyde………………………………...…………………………………..4
Tableau 3 Influence de la grosseur du contre-ion cationique sur la sélectivité d’addition
du nucléophile sur
l’aldéhyde…………………………………………………..….5
Tableau 4 Addition de différents vinylmétaux sur l’aldéhyde de
Garner………………….7
Tableau 5 Résultats d’addition de vinylalanes sur le
menthylcarboxaldéhyde…………...16
Tableau 6 Résultats de l'addition des vinylmétaux sur les
aldéhydes………………….…27
Tableau 7 Additions d'alkylmétaux sur le 2-phénylpropionaldéhyde
(10)……………….44
Tableau 8 Effets de solvant et du temps d'évaporation du dichlorométhane sur les
sélectivités…………………………………………………………………….46
Tableau 9 Résultats de Clayden et ses
collaborateurs………………………………..…..51
Tableau 10 Addition du vinyllithien 32 sur l'aldéhyde 10 en présence de différentes
quantités de
triméthylaluminium………………………………………….…...55
Tableau 11 Addition du bromure de 2-méthylpropénylmagnésium (36) en présence de
ix
triméthylaluminium sur l'aldéhyde
10…………………………………….…...59
Tableau 12 Addition du phényllithium en présence de triméthylaluminium sur l'aldéhyde
10………………………………………………………………………….….62
Tableau 13 Addition de méthyllithium en présence de triméthylaluminium sur l'aldéhyde
10………………………………………………………………………….….64
Tableau 14 Addition de bromure de méthylmagnésium en présence de triméthyaluminium
sur l'aldéhyde
10……………………………………………………………....66
Tableau 15 Addition de méthyllithium en présence de triéthylaluminium sur l'aldéhyde
10…………………………………………………………………….…..….71
Tableau 16 Addition d'éthyllithium en présence de triméthylaluminium sur l'aldéhyde
10…………………………………………………………………………..…71
Tableau 17 Résultats de Yamamoto: inversion de sélectivité avec MAD ou
MAT…….…74
Tableau 18 Stéréochimie de l'éthylation de la 4-t-butylcyclohexanone avec le
triéthylaluminium dans le
benzène………………………………………….…77
Tableau 19 Addition de différents vinyllithiens sur plusieurs aldéhydes en présence ou non
de
triméthylaluminium………………………………………………………...87
Tableau 20 Ouverture de l'époxyde 110 par l'alcynyllithien 111 à l'aide du
triméthylaluminium…………………………………………………………....9
7
x
LISTE DES FIGURES
Figure 1 États de transition Felkin-Anh………………………………………………....2
Figure 2 États de transition Cram-chélate………………………………………………2
Figure 3 État de transition à quatre membres de l'addition de HAlMe2 sur
l'éthylène….11
Figure 4 État de transition à trois membres de l'addition de BH3 sur
l'éthylène….…….12
Figure 5 État de transition pour l'attaque nucléophile de CH3- sur
l'éthylène……….….12
Figure 6 État de transition pour l'attaque électrophile de CH3+ sur
l'éthylène……….…12
Figure 7 Conformation préférentielle du
menthylcarboxaldéhyde……………………...17
Figure 8 Différents aldéhydes
utilisés……………………………………………….….20
Figure 9 Bromure de 2-méthylpropénylmagnésium
36…………………….………..….25
Figure 10 α-Hydroxyaldéhyde
39…………………………………………………….….30
Figure 11 NOE-différence des acétonides
42…………………………………………....33
Figure 12 MAD et MAT…………………………………………………………….…..74
Figure 13 État de transition de l'addition de deux (83A) ou un (83B) équivalents de
triéthylaluminium sur un
carbonyle…………………………………………...77
Figure 14 Effet de l'ajout d'une acide de Lewis (A.L.) sur la trajectoire de l'addition d'un
xi
nucléophile sur un
aldéhyde…………………………………………………..79
Figure 15 État de transition à six membres forçant le nucléophile à adopter une
trajectoire
non perpendiculaire…………………………………………………………...79
Figure 16 Dimère et complexe mixte démontrés par Zweifel
…………………………...81
Figure 17 Dimère du
triméthylaluminium…………..……………………………………81
Figure 18 Complexe entre le vinylalane 30 et du
triméthylaluminium…………………...81
Figure 19 Dimère du vinylalane 30 et complexe entre le vinylalane et du
triméthylaluminium……………………………………………………………8
2
Figure 20 Vinylalanes
proposés……………………………………………………….…84
Figure 21 Produit secondaire 103………………………………………………………..90
LISTE DES SCHÉMAS
Schéma 1……………………………………………………………………………………..…6
Schéma 2…………………………………………………………………………………….….8
Schéma 3……………………………………………………………………………………..…9
Schéma 4………………………………………………………………………………………10
Schéma 5………………………………………………………………………………………10
Schéma 6………………………………………………………………………………………10
Schéma 7………………………………………………………………………………………14
Schéma 8………………………………………………………………………………………15
Schéma 9………………………………………………………………………………………20
xii
Schéma 10……………………………………………………………………………………...21
Schéma 11……………………………………………………………………………………...22
Schéma 12……………………………………………………………………………………...23
Schéma 13…………………………………………………………………………………...…24
Schéma 14…………………………………………………………………………………...…25
Schéma 15……………………………………………………………………………………...31
Schéma 16……………………………………………………………………………………...33
Schéma 17……………………………………………………………………………………...34
Schéma 18……………………………………………………………………………………...35
Schéma 19……………………………………………………………………………………...35
Schéma 20……………………………………………………………………………………...37
Schéma 21……………………………………………………………………………………...37
Schéma 22……………………………………………………………………………………...39
Schéma 23…………………………………………………………………………………...…40
Schéma 24…………………………………………………………………………………...…41
Schéma 25……………………………………………………………………………………...42
Schéma 26…………………………………………………………………………………...…43
Schéma 27…………………………………………………………………………………...…45
Schéma 28……………………………………………………………………………………...52
Schéma 29……………………………………………………………………………………...53
Schéma 30…………………………………………………………………………………...…53
Schéma 31……………………………………………………………………………………...58
Schéma 32……………………………………………………………………………………...60
Schéma 33…………………………………………………………………………………...…67
Schéma 34……………………………………………………………………………………...70
Schéma 35……………………………………………………………………………………...75
Schéma 36…………………………………………………………………………………...…83
Schéma 37……………………………………………………………………………………...83
Schéma 38……………………………………………………………………………………...91
xiii
Schéma 39……………………………………………………………………………………...93
Schéma 40……………………………………………………………………………………...93
Schéma 41………………………………………………………………………………..….…94
Schéma 42……………………………………………………………………………………...95
Schéma 43…………………………………………………………………………………...…96
xiv
INTRODUCTION
Il y a déjà quelques années, Felkin1, Anh2, Cram3 et d’autres ont émis des explications pour
l’addition stéréosélective de nucléophiles sur des carbonyles prochiraux possédant un centre
chiral en position alpha. Encore aujourd’hui, ces théories sont utilisées pour tenter de prévoir
les sélectivités lors de ces additions. Certaines ont été contredites et d’autres sont pleinement
acceptées et enseignées dans les cours de chimie organique. Voici un bref rappel des règles
les plus fréquemment utilisées. La règle dite de "Felkin-Anh", prône que l’on doit placer le
plus gros groupement (ou le groupement le plus électronégatif) situé en β du carbonyle,
antipériplanaire au nucléophile attaquant.4 Celui-ci stabilise l’état de transition. Il y a alors
deux états de transition possibles qui respectent l’angle d’attaque de Dunitz.5 L’état de
transition menant au produit majoritaire (produit Felkin) sera celui où il y a le moins
d’encombrement stérique c’est-à-dire du côté du plus petit substituant (Figure 1). L’autre
produit formé est nommé anti-Felkin. Un autre modèle fréquemment utilisé est nommé
"Cram-chélate".1 Cet état de transition est utilisé lorsqu’on retrouve un groupement en alpha
du carbonyle pouvant faire un lien de coordination avec ce dernier. Le cation métallique fige
l’oxygène du carbonyle et ce groupement dans une orientation synpériplanaire. Dans ce cas
l’attaque préférentielle du nucléophile se fait encore du côté où l’encombrement stérique est le
plus faible, donc, du côté du plus petit substituant (Figure 2). Le produit formé
majoritairement est nommé le produit "Cram-chélate" qui correspond, dans les faits, au
produit d’addition anti-Felkin.
1
H
O
G
P
H
O
G
M
MNu
PNu
Minoritaire Majoritaire Figure 1 : États de transition Felkin-Anh
RO
GP
M
Majoritaire Minoritaire
Nu-Nu-
O
H
Figure 2 : État de transition Cram-chélate
Le rapport des produits Felkin et anti-Felkin dépend aussi de la capacité du groupement en
alpha du carbonyle à chélater (tableau 1) .6 Par exemple, la présence d’un groupement
méthoxy en alpha donne lieu à de bonnes sélectivités en produit Cram-chélate (entrée 1). Par
contre, la présence d’un alcool protégé avec un groupe très encombrant comme un t-
butyldiphénylsilyle empêche la coordination de l’oxygène de l’éther avec le métal et la forme
non-chélatée de l’état de transition (Felkin-Anh) devient importante. La quantité de produit
anti-Felkin diminue alors et la sélectivité peut même s’inverser dans le cas de groupements
encore plus encombrants, ce qui donne majoritairement le produit Felkin (entrées 2 et 3). Le
lien de coordination de l'état de transition "Cram-chélate" fige la molécule dans une seule
2
conformation ce qui permet d'obtenir de meilleures sélectivités que dans le cas de l'état de
transition "Felkin" où plusieurs conformations d'énergie semblable sont présentes
Tableau 1 : Influence de la facilité de chélation du groupement en alpha de la cétone sur la
sélectivité lors de l’addition de MeMgBr.
MgMe2Ph
O
RH
PhR
OHMe
HPh
R
MeHO
HFelkin Cram-chélate
Entrée R Sélectivité
Cram-chélate : Felkin
1 OMe 99 : 1
2 OSi(t-Bu)Ph2 63 : 37
3 OSi(i-Pr)3 42 : 58
La sélectivité d’addition des nucléophiles sur les carbonyles α-chiraux, c’est-à-dire le rapport
des produits Felkin / anti-Felkin dépend non seulement de la différence de grosseur des
substituants en alpha, mais aussi de celle du nucléophile.4 Plus le nucléophile est gros, plus la
sélectivité sera grande puisque celui-ci sera plus sensible aux effets stériques (tableau 2).7 Par
conséquent, l’addition d’un méthyle nucléophile est moins sélective que celle d’un t-butyle.
3
Tableau 2 : Influence de la grosseur du nucléophile sur la sélectivité lors de l’addition sur un
aldéhyde.
NuPh
HO H
Me HNu
PhH OH
Me H
Felkin anti-Felkin
HPh
O
Me
NuMgBr
Entrée Nu Ratio
Felkin : anti-Felkin
références
1 Me 72 : 28 7 a, b
2 Bu 87 : 13 7 a, b
3 t-Bu 98 : 2 7 c
Le contre-ion (souvent un cation métallique) a aussi une importance sur la sélectivité de la
réaction d’addition. Plus il est gros, plus le ratio Felkin / anti-Felkin augmentera (tableau 3).8
La grosseur du métal lui-même peut influencer la sélectivité (entrée 1 versus 3) ou bien, par
exemple, un métal coordiné à un éther-couronne devient plus volumineux et le résultat est le
même (entrée 1 versus 2).
4
Tableau 3 : Influence de la grosseur du contre-ion cationique sur la sélectivité d’addition du
nucléophile sur l’aldéhyde.
EtPh
HO H
Me HEt
PhH OH
Me H
Felkin anti-Felkin
HPh
O
Me
EtM
Entrée EtM Ratio
Felkin : anti-Felkin
références
1 EtMgBr 80 : 20 7 b; 8a, b
2 EtMgBr (éther
couronne 15-5)
93 : 7 8 a
3 Et2Zn,
Me2N(CH2)2OH
93 : 7 8 c
Il est possible de faire l’addition de vinylmétaux sur des aldéhydes pour former des alcools
allyliques. Ces derniers ont un grand intérêt synthétique (schéma 1). L’addition de ces
vinylmétaux sur des aldéhydes α-chiraux respecte les mêmes règles que dans le cas des autres
nucléophiles. Voici quelques exemples tirés de la littérature concernant l’addition de ces
vinylmétaux sur l’aldéhyde de Garner 1 (Tableau 4).9 Certains d’entre eux sont bien connus
comme les vinyllithiens et les vinylmagnésiens et d’autres sont moins souvent utilisés, comme
c’est le cas des vinylalanes et vinylzinciques. Plusieurs vinylmétaux peuvent être obtenus via
l’hydrométallation ou la carbométallation10 d’alcynes, par exemple, l’hydrozirconation11,
l’hydroalumination12, la carbocupration13 et la carboalumination.14
5
M
R'
R
HR1
O
R2R3
R1
OH
R2R3
R'
R
Schéma 1
L’hydrozirconation se fait par l’addition de Cp2ZrCl2, le réactif de Schwartz, sur des alcynes,
des alcènes et même des allènes. Pour ce qui est de l’addition sur des triples liaisons, le
vinylzirconocène résultant réagit bien avec les électophiles comme l’iode, le brome, le N-
bromosuccinimide et l’eau. Celui-ci n’additionne pas de façon efficace sur des carbonyles.
Par contre, la transmétallation de ce métal a déjà été effectuée pour l’aluminium15 (qui permet
l’addition sur les chlorures d’acides), le zinc16 (qui permet l’addition sur les aldéhydes), et
d’autres métaux.11b L’hydroalumination d’alcynes terminaux peut se faire à l’aide de l’hydrure
de diisopropylaluminium qui s'additionne avec une bonne stéréosélectivité syn et une bonne
régiosélectivité favorisant l’addition de l’hydrogène du côté du substituant. Ce réactif peut
aussi s’additionner sur des alcènes. L’utilisation du triméthylaluminium, ou d’autres alanes,
peut aider l’hydroalumination des alcynes.17 La carbocupration des alcynes est connue depuis
plusieurs années.1 3 Cette réaction d’addition sur les alcynes est régiosélective, stéréosélective
et assez générale. De plus, il est possible de fabriquer une grande diversité d’alkylcuprates.
Ceux-ci s'additionnent sur les alcynes pour produire des vinylcuprates. Ces derniers peuvent
réagir avec une multitude d’électrophiles comme les époxydes, les aldéhydes, les carbonyles
α,β-insaturés, l’iode et l’eau. Par contre, la carbocupration démontre certaines limitations.
L’utilisation de plusieurs équivalents est souvent nécessaire et plusieurs organocuprates sont
instables thermiquement.14a De plus, la méthylcupration ne fonctionne pas toujours avec de
bons rendements et est souvent remplacée par la carboalumination .
6
Tableau 4 : Addition de différents vinylmétaux sur l’aldéhyde de Garner
MO N
O
H
O
Ot-Bu O N
OH
O
Ot-Bu O N
OH
O
Ot-Bu
syn anti12 3
entrée Nucléophile Solvant /
Températur
e
Équivalent
Nucléophile
Acide de
Lewis
Solvent syn /
anti
1 MgBr
THF , -78 °C 3.0 ---- THF 1 : 3
2 Li
THF , -78 °C 1.6 ---- THF 1 : 5
3 Li
THF , -78 °C 3.0 1.0 éq.
TiCl4
THF 1 : 5
4
CuLi2
THF , -78 °C 1.5 ---- THF 1 : 1.5
5 AlEt2
Pent/Et2O ,
-78 °C
3.0 ---- Et2O 1.5 : 1
6 ZnCl
Pent/Et2O ,
-78 °C
1.5-3.0 ---- Et2O 6 : 1
La carboalumination d'une triple liaison se fait par l’addition du triméthylaluminium catalysée
par le dichlorodicyclopentadiénylziconium. L’addition est généralement stéréosélective à plus
de 98% (addition syn).14a Dans le cas d’une alcyne terminale, l’addition est régiosélective à
7
95%, favorisant le produit où l’aluminium se retrouve sur le carbone terminal.14a Lors de
l’addition sur une triple liaison terminale, deux mécanismes sont possibles. Les schémas 2 et
3 illustrent ces mécanismes. Les deux débutent par la même étape, soit l’échange d’un ligand
et la formation du complexe d’aluminium zirconium 4. Cet échange réversible d’un méthyle
et d’un chlore entre AlMe3 et ZrCp2Cl2 peut être observé par spectroscopie RMN.18 Ensuite,
il y a complexation de la triple liaison par l’aluminium du complexe aluminium-zirconium (5).
L’addition directe de l’aluminium sur la triple liaison et la dissociation subséquente du
complexe donne lieu à la formation du vinylalane 7. Le schéma 3 décrit le deuxième
mécanisme proposé dans lequel l’atome de zirconium du complexe aluminium-zirconium 4
s'additionne sur l’alcyne pour donner le complexe 8 puis le dérivé zirconium 9. Il s’ensuit une
transmétallation avec l’aluminium et une dissociation du complexe pour former le même
vinylalane 7.
AlMe3 Me2AlCl
ClZrCp2Me
R H
Al
H
Me
R
Cl Cl
Me
AlMe2
H
Me
R
HR
AlMe Cl ZrCp2Me
Me Cl
+ ZrCp2Cl2
ZrCp2Cl2 +
ZrCp2Me
45
6
7
Schéma 2
8
AlMe3 Me2AlCl
ClZrCp2Me
R H
ZrCp2
H
Me
R
Cl
AlMe Me
ClAlMe2
H
Me
R
HR
ZrMeCp Cp
Cl AlMe2Cl+ ZrCp2Cl2
ZrCp2Cl2 +
4 8
9
7
Schéma 3
Il est difficile de dire par lequel des mécanismes la réaction procède car il existe des évidences
pour les deux voies. On a déterminé que le zirconium peut s’additionner sur des triples
liaisons (schéma 4), ce qui supporte le mécanisme du schéma 3.14b Par contre, si on
additionne le triéthylaluminium en présence d’un complexe de méthylzirconium (schéma 5),
les produits obtenus proviennent seulement de l’addition de l’éthyle, c’est-à-dire de l’addition
directe de l’aluminium comme le démontre le mécanisme du schéma 2.14a
La carboalumination possède quelques limitations. En observant la réaction d’addition de
Al(n-Pr)3 (schéma 6), on remarque la formation de deux produits comme dans le cas du
triéthylaluminium (schéma 5), soit une perte de régiosélectivité pour l’addition d’alkyles
d’aluminium autres que le méthyle. Une autre limitation de la carboalumination est que la
présence d’un hydrogène en β peut donner lieu au transfert d’un hydrogène plutôt que du
groupement alkyle, ce qui correspond à de l’hydroalumination (schéma 6).19 La réaction n’est
donc vraiment utile que dans le cas des triples liaisons symétriques et seul le triméthylalane
donne des résultats satisfaisants avec les alcynes terminales. Il est à noter que si l’on met
seulement l’un ou l’autre du triméthylaluminium ou du complexe de (Me)ZrCp2Cl avec
l’alcyne, aucune réaction n’est observée. Donc, la présence du catalyseur de zirconium lors de
l’addition du triméthylaluminium sur une triple liaison est absolument nécessaire.
9
AlMe2RZrCp2Cl
AlMe2
Me
RMeZrCp2Cl
Schéma 4
HRH
H
Et
R
Et
H
H
R1) Et3Al
Me(Cl)ZrCp2
2) H3O++
Schéma 5
n-Hex H
1) n-Pr3AlZrCp2Cl2 (0.1 éq)
6 hrs20-25°C
2) H2O H
H
n-Pr
n-Hex
n-Pr
H
H
n-Hex
H
H
H
n-Hex
+
29% 8%
47% Schéma 6
Michelle Miller Francl et ses collaborateurs ont fait des calculs pour essayer de mieux
comprendre l’état de transition de l’hydro et de la carboalumination.20 Pour ce qui est du
mécanisme, comme Negishi l’expliquait, il y a complexation de la triple liaison (ou la double
liaison) par l’aluminium.1 4 Ce complexe π abaisse l’énergie d’activation du transfert du
10
méthyle puisqu’il est plus stable que les produits de départ séparés. Par la suite, il y a
formation d’un état de transition à quatre membres (figure 3). Cet état est asynchrone.
Al CH3
CH2CH2
CH3
H
Figure 3 : État de transition à quatre membres de l’addition de HAlMe2 sur l’éthylène
L' hydroalumination et l’hydroboration sont deux réactions semblables, mais très différentes
en même temps, car les métaux utilisés dans chacune de ces réactions ne sont pas dans la
même colonne du tableau périodique. L’état de transition de l’hydroboration en est un à 3
membres (figure 4).2 0 Une différence marquante est que l’hydroboration s’effectue plus
facilement sur des alcènes alors que l’hydro et la carboalumination procèdent plus rapidement
sur les alcynes. M.M. Francl a tenté une explication : selon l’énergie de la HOMO de l’alcène
calculée à l’état de transition, la carboalumination ressemblerait à l’attaque nucléophile de
l’anion-méthyle sur une insaturation, catalysée par AlR2 (figure 5). Par contre, l'énergie de la
HOMO de l’alcène calculée à l’état de transition pour l’hydroboration concorde mieux avec
une attaque électrophile (figure 6). Ceci correspond aux attentes, car un électrophile préfère
les alcènes plus substitués (c’est-à-dire les plus riches en électrons), comme c’est le cas pour
un hydroborane. La préférence des trialkylalanes pour les doubles liaisons non-substituées et
les alcynes est bien documentée.21, 22 Michelle Miller Francl et ses collaborateurs ont aussi
calculé l'influence de l'ajout de groupements alkyles à différentes positions (pour la
carboalumination) sur l'état de transition et ont déterminé que ceux-ci n'avaient pas vraiment
d'influence sur la géométrie de l'état de transition. En considérant le modèle de l’attaque
nucléophile, plus la nucléophilie du groupement transféré augmente, plus la réactivité devrait
augmenter. Une évidence supportant cette hypothèse est que AlEt3 est plus réactif que AlMe3
puisque Et- est plus nucléophile que Me-. En conclusion, la carboalumination est l’équivalent
11
d’une attaque nucléophile de R- sur une insaturation activée par un acide de Lewis passant par
un état de transition à quatre membres (asynchrone) contrairement à l’état de transition à trois
membres (attaque électrophile) observée pour les métaux de la première rangée du tableau
périodique.
CH2H2C
H3B
Figure 4 : État de transition à trois membres de l’addition de BH3 sur l’éthylène.
CH2H2CCH3
-
Figure 5 : État de transition pour l’attaque nucléophile de CH3- sur l’éthylène
CH2H2C
H3+
C
Figure 6 : État de transition pour l’attaque électrophile de CH3+ sur l’éthylène
12
Les vinylalanes sont bien connus pour s'additionner sur des électrophiles comme l’iode, le N-
bromosuccinimide et l’eau (ou l’eau lourde) et quelques chlorures d’acide. Par contre, très
peu d’exemples d’addition de ceux-ci sur des aldéhydes (ou autres carbonyles) sont connus.
En voici quelques-uns (schéma 7). Ces exemples sont peu concluants soit par leurs
rendements ou par leurs rapports diastéréomériques faibles. Pour les expériences faites par
Newman en 1971 (équations 1 et 2), les vinylalanes ont été formés par hydroalumination, les
rapports n’ont pas été déterminés et les rendements ne sont pas très bons. 23 En plus du
produit désiré, on retrouve dans les produits finaux, un produit de réduction du carbonyle,
l’alcyne de départ et l’alcène correspondant. Pour ce qui est des réactions sur l’aldéhyde de
Garner 1 (équations 3 et 4), les rapports diastéréomériques obtenus sont faibles, mais dans ce
cas, il y a chélation du carbonyle du carbamate et de celui de l’aldéhyde.9, 24 En effet, il a été
prouvé que les alkylalanes peuvent faire des complexes à 5 membres en coordinant des
hétéroatomes.25, 26 Les trialkylalanes peuvent aussi s'additionner sur des carbonyles au même
titre qu’un alkyllithien ou qu’un Grignard (schéma 8).27
13
(i-Bu)2Al
(CH2)12CH3
H
AlEt2
H OH
DIBAL-H, éther
PhCHO 50%
DIBAL-H, éther
CH3CH2CHO 30%
toluène-hexanes, -78 °C 80% (2 : 1)
pentane-éther, -78 °C (1.5 : 1)
O N
O
H
O
Ot-Bu
Ph
OH
O N
O
H
O
Ot-Bu O N
OH
O
Ot-Bu
O N
OH
O
Ot-Bu(CH2)12CH3
[1]
[2]
[3]
[4]
Schéma 7
14
S
OH O
TolPh
Me
AlMe3
CH2Cl2, 0 °C R1 NMe2
O
Me
Me OH
S
OH O
TolMePh
R1 NMe2
O
Me
HO Me
PhS
O O
Tol
R1 NMe2
O O
Me
AlMe3
toluène,-20 °C 66%
[5]
1 : 3
99 : 1
[6]
Schéma 8
Dans les laboratoires du professeur Claude Spino, Christian Beaulieu a effectué quelques
essais de carboalumination d'alcynes et il a ensuite additionné les vinylalanes sur un aldéhyde
chiral le menthylcarboxaldéhyde.28 Le but était d’essayer d’augmenter les rapports Felkin /
anti-Felkin des produits d’addition, puisque ceux obtenus avec les vinyllithiens n’étaient pas
satisfaisants. En effet, des rapports de 2 : 1 en faveur du produit d’addition Felkin ont été
obtenus pour tous les vinyllithiens étudiés. Par contre, des rapports pouvant atteindre 18 : 1
en faveur du produit Felkin ont pu être obtenu lors de l'addition de vinylalanes (tableau 5).
Christian a pu prouver la stéréochimie des produits d’addition en séparant par
chromatographie éclair sur gel de silice les deux diastéréoisomères et en faisant les dérivés
d’ester de Mosher correspondants.
15
Tableau 5 : Résultats d’addition de vinylalanes sur le menthylcarboxaldéhyde
AlMe2Me
R1H
O
R1
MeOH
R1
MeOH
R1 rendement (%) Felkin / anti-Felkin
1 n-Bu 70 12 : 1
2 (CH2)3OTBDMS 68 8 : 1
3 Cy 80 14 : 1
4 Ph 63 18 : 1
5 CH2Ph 76 11 : 1
En comparant les résultats rapportés au tableau 3, qui démontrent l’importance de la grosseur
du contre-ion, avec ceux rapportés au tableau 5, ces derniers ne sont pas surprenants, compte
tenu du fait que l’aluminium est plus gros que le lithium. La conformation préférentielle du
menthylcarboxaldéhyde permet une approche préférentielle de type Felkin du nucléophile
(figure 7). Le lithium est plus petit que l’aluminium et est moins sensible à la différence de
grosseur entre les groupements, ce qui expliquerait la hausse de la sélectivité des vinylalanes.
À la lumière des résultats obtenus par Christian Beaulieu, nous avons entrepris de vérifier si
ces résultats étaient valables uniquement pour le menthylcarboxaldéhyde ou s’il s’agissait
d’une hausse générale de la sélectivité. C’est de là qu’est né le présent projet.
16
HH
O
Figure 7 : Conformation préférentielle de la menthylcarboxaldéhyde
Pour démontrer la généralité de la sélectivité d’addition des vinylalanes, il fallait additionner
des vinylalanes à différents aldéhydes et mesurer les rapports ainsi que les rendements des
produits obtenus. Par la suite, il suffit de comparer ceux-ci aux rapports obtenus par l’addition
d’autres vinylmétaux, comme les vinyllithiens et les vinylmagnésiens, sur les mêmes
aldéhydes. Pour élargir les possibilités de la méthode, il fallait ensuite essayer
l’hydroalumination sur des triples liaisons et étudier l’addition des vinylalanes résultants sur
les mêmes aldéhydes. Nous planifions aussi d'essayer l’addition de vinylcuprates, obtenus par
carbocupration, sur ces aldéhydes.1 3 Si la grosseur de l’ion métallique fait vraiment une
différence, les résultats avec les vinylcuprates devraient être semblables à ceux avec les
vinylalanes. Puisque la formation directe des vinylalanes par la carboalumination présente
certaines restrictions, il pourrait être utile d’essayer la transmétallation des vinyllithiens en
vinylalanes. En effet, les vinyllithiens sont en général plus faciles à fabriquer que les
vinylalanes. Peu d’exemples de cette transmétallation sont rapportés dans la littérature. Par
contre, nous avons pu trouver un exemple où l’on transformait l’acétylure de lithium en
acétylure d’aluminium.29 Par la suite, à la lumière des résultats obtenus, il nous faudra essayer
de comprendre plus précisément comment fonctionne l’addition des vinylalanes. Par exemple,
la carboalumination s’effectue en général dans le dichlorométhane ou le dichloroéthane tandis
que l’addition des lithiens et des magnésiens se fait dans le tétrahydrofurane. Il faudra donc
trouver un solvant commun afin de s’assurer que la hausse de sélectivité n’est pas seulement
due à un effet de solvant.
17
CHAPITRE 1
ÉTUDE COMPARATIVE DE LA SÉLECTIVITÉ D’ADDITION DE VINYLALANES
ET DE DIFFÉRENTS VINYLMÉTAUX
1.1 Introduction
Le but du projet était de vérifier si l’augmentation de la sélectivité d'addition des vinylalanes
aux aldéhydes est générale et non seulement applicable au menthylcarboxaldéhyde (tableau 5,
introduction). Dans ce but, nous avons décidé d’utiliser un seul et même vinylalane, formé
par carboalumination du hept-1-yne, et de le faire réagir avec différents aldéhydes. À titre de
comparaison, nous avons choisi d’additionner les vinyllithiens et les vinylmagnésiens
correspondants. Nous avons utilisé quelques aldéhydes dans le but de vérifier l'influence de
certains facteurs sur la sélectivité d'addition : la grosseur des substituants en α de l’aldéhyde,
la position du substituant (α versus β) ainsi que le pouvoir chélatant de l’aluminium. Nous
voulions aussi vérifier la généralité de la méthodologie en utilisant, par exemple, des
vinylalanes formés par hydroalumination ou par transmétallation. Également, la sélectivité
d'addition des vinylcuprates sur ces mêmes aldéhydes serait étudiée puisque les vinylcuprates
sont plus faciles à préparer que les vinylalanes à partir de la carbocupration des alcynes.
Enfin, il fallait élucider le rôle de l'aluminium dans la sélectivité observée.
18
1.2 Addition de vinylalane, de vinyllithien et de vinylmagnésien sur différents aldéhydes
1.2.1 Choix et synthèse des aldéhydes
La figure 8 montre les aldéhydes choisis pour l'étude. Les aldéhydes 10, 11, 12 sont
disponibles commercialement tandis que l'aldéhyde 13 a dû être synthétisé. Les aldéhydes 10,
11 et 13 ont été choisis pour voir comment se comporte l'organoalane lorsque la grosseur des
substituants en alpha varie. L'addition à l'aldéhyde 11, portant un méthyle et une chaîne n-
alkyle en bêta de l'aldéhyde, devrait être moins sélective que l'addition à l'aldéhyde 13. Ce
dernier diffère de l'aldéhyde 11 par un carbone tertiaire en bêta. L'addition à l'aldéhyde 10
devrait être la plus sélective puisqu'il porte un substituant phényle qui peut induire des effets
électroniques (stabilisant l'état de transition), ce que les alkyles ne peuvent pas faire.
L'aldéhyde 12 a été choisi pour vérifier l'effet d'induction assymétrique d'un substituant en
bêta du carbonyle. On sait que les lithiens et les magnésiens ne sont pas très bon pour induire
de la chiralité à l'aide d'un centre chiral en bêta, mais les alanes étant plus sélectifs d'après les
travaux de Christian Beaulieu, nous permetteraient peut-être d'obtenir une certaine sélectivité.2 8
Nous avons trouvé dans la littérature que l'aluminium est capable de former des complexes à
cinq membres, c'est-à-dire que lors de la réaction de l'aldéhyde avec le vinylalane, l'addition
pourrait ce faire via un état de transition "Cram-chélate".25, 26 Nous avons donc synthétisé
deux différents α-alkoxyaldéhydes. L'aldéhyde 14 favorise la chélation entre le carbonyle et
l'oxygène en alpha. L'aldéhyde 15, dont l'oxygène en alpha est encombré par le groupement t-
butyldiphénylsilyloxy, défavorise l'état de transition "Cram-chélate". Il est à noter que les
aldéhydes 10, 11, 14 et 15 sont racémiques. L'aldéhyde 12 est optiquement pur et l'alcool
((+)-p-menth-1-én-9-ol) servant à produire l'aldéhyde 13 est disponible dans un mélange
d'isomères (67% (R, R) et 33% (R, S)).
19
HPh
O
Me
H
O
Me
H
O
H
O
H
O
OMe
H
O
OTBDPS
10 11 12
13 14 15
Figure 8 : Différents aldéhydes utilisés
Le 2-(4-méthylcyclohex-3-ényl)propanal (13) a été préparé par l’oxydation de l'alcool 16 à
l’aide du periodinane de Dess-Martin (schéma 9).
H
OOH
périodinane de Dess-Martin
16 13
CH2Cl2
40%
Schéma 9
20
Au départ, nous voulions synthétiser le 2-méthoxy-2-phénylacétaldéhyde (20) (schéma 10).
Pour ce faire, nous avons fait réagir le phényllithium avec l’acroléine (17). Nous avons voulu
protéger l’alcool 18 résultant avec l’iodure de méthyle pour former l’éther allylique 19.
Malheureusement, toutes les tentatives de protection de l’alcool ont échoué. Les conditions
essayées incluent l’hydrure de potassium avec l’iodure de méthyle avec ou sans éther
couronne (18-C-6) ainsi qu’avec ou sans DMF et la 2,6-di-t-butyl-4-méthylpyridine avec le
triflate de méthyle. Si la réaction avait fonctionné, nous envisagions de faire l’ozonolyse de
19 pour obtenir le produit désiré 20. Nous avons plutôt changé de voie de synthèse.
O
H
OH
Ph
2,6-di-t-butyl-4-méthylpyridine,
OMe
Ph O3
PPh3
O
OMe
PhH
17 18
1920
n-BuLi, PhBr
THF, -78 °C
KH,THF, 18-C-6, MeI,
MeOSO2CF3, CH2Cl2
KH, DMF, O °C à t.a., MeIou
ou
78%
Schéma 10
La deuxième approche possible pour la synthèse de l'aldéhyde 20 consiste à déprotoner le 1,3-
dithiane 21 et à l'additionner sur le benzaldéhyde (22) (schéma 11). Par la suite, nous avons
protégé l'alcool avec l’iodure de méthyle dans les conditions standard pour former le composé
24. Le dithiane a été clivé avec l’oxyde de mercure rouge et le BF3•OEt2 dans le
tétrahydrofurane aqueux. L’aldéhyde 20 formé se décompose rapidement et nous avons perdu
21
beaucoup de produit durant la chromatographie sur colonne de gel de silice lors de la
purification. Les essais de distillation n’ont pas été plus fructueux. Un produit semblable,
mais plus stable a donc dû être synthétisé.
S
S
R
OHS
S
H R
O
1) t-BuLi, THF,-40 ° C, 1h30
2)
S
S
R
OR'
1) KH, THF 0 °C à t.a. 2) R'X, THF 0 °C à t.a.
HgO-BF3 OEt2.
THF-H2O, reflux HPh
O
OMe
21
23 R = Ph26 R = Bu
24 R = Ph R' = Me27 R = Bu R' = Me28 R = Bu R' = TBDPS
14 R = Bu R' = Me15 R = Bu R' = TBDPS20 R = Ph R' = Me
22 R = Ph25 R = Bu
-70 °C à -50 °C
87%
50%
86%
Schéma 11
Nous avons refait la dernière synthèse, mais en additionnant le lithien du 1,3-dithiane 21 sur le
valéraldéhyde (25) (schéma 11). Les autres étapes ont été les mêmes que lors de la synthèse
du composé 20 c’est-à-dire la protection de l’alcool suivie de la déprotection de la fonction
dithiane pour former le 2-méthoxyhexan-1-al (14). Ce produit se décompose plus lentement
22
que le 2-méthoxy-2-phénylacétaldéhyde (20). C’est donc le 2-méthoxyhexan-1-al (14) qui a
été utilisé.
L'α-silyoxyaldéhyde 15 a été synthétisé d'une façon semblable à l’α-méthoxyaldéhyde 14
(schéma 11). Le composé 26 a été formé par l’addition du lithien du 1,3-dithiane 21. Par la
suite, l'alcool 26 a été protégé avec le chlorure de t-butyldiphénylsilyle pour former le
composé 28 dont le groupement dithiane a été clivé avec l’oxyde de mercure rouge, le
BF3•OEt2 et de l’eau. Cette fois-ci encore l’aldéhyde 15 , bien qu'il soit plus stable que
l'aldéhyde 14, a été utilisé brut pour éviter une dégradation sur la silice.
1.2.2 Formation des vinylmétaux
Le vinylalane 30 a été formé par carboalumination de l’heptyne 29 à l’aide du
triméthylaluminium et du catalyseur ZrCp2Cl2 (schéma 12). Cette réaction a été réalisée dans
le dichlorométhane à la température de la pièce.
AlMe3, ZrCp2Cl2
CH2Cl2, t.p,20-24h.
H AlMe2
29 30
Schéma 12
Le vinyllithien 32 a été formé à partir de l’iodure vinylique 31 (schéma 13). Le vinylalane 30
a été traité avec de l’iode moléculaire pour former l’iodure vinylique 31. Nous avons fait un
échange métal halogène entre l’iodure 31 et le t-butyllithium dans le THF pour former le
vinyllithien 32. Le bromure vinylique 33 a été produit en faisant réagir le vinylalane avec le
23
N-bromosuccinimide, mais les rendements obtenus étaient plus faible. La réaction n'était pas
complète et le produit purifié contenait beaucoup d'heptène et ces deux produits n'étaient pas
séparables par chromatographie. Les expériences subséquentes ont donc été faites sur l'iodure
vinylique 31.
AlMe2
30
I2I
31Li
32
t-BuLi (2 éq.)
THF
80%
THF, -78 °C à t.a.
NBS
THF
50%
Br
33
schéma 13
Plusieurs essais pour former le vinylmagnésien (34, 35) correspondant au vinyllithien ont été
tentés (schéma 14). Que ce soit avec le bromure 33 ou l’iodure 31, en présence ou non
d’iodure d’éthyle, le Grignard correspondant ne se formait pas. Puisque selon nous, la
sélectivité ne sera pas très influencé par la longueur de la chaîne alkyle, nous avons choisi
d’utiliser un vinylmagnésien commercial. Il s’agit du bromure de 2-
méthylpropenylmagnésium 36 (figure 9).
24
X
Mg, I2
(EtI)
MgX
31 X = I33 X = Br
34 X = I35 X = Br
schéma 14
MgBr
36
Figure 9 : Bromure de 2-méthylpropénylmagnésium 36
1.2.3 Résultats de l’addition des vinylmétaux sur les aldéhydes
À une solution du vinylmétal dans le tétrahydrofurane à –78 °C, les différents aldéhydes ont
été ajoutés sauf dans le cas du vinylmagnésien qui a été ajouté à l'aldéhyde à –78 °C. L'ajout
des aldéhydes a été fait à –78 °C afin d’avoir les meilleures sélectivités possibles. En général,
la trace de la chromatographie en phase gazeuse du produit brut permet d’obtenir les ratios des
diastéréoisomères; quelques fois, le spectre RMN H1 a suffi. Selon la littérature, l'addition de
lithiens et de magnésiens sur des aldéhydes ne contenant pas de substituant pouvant être
chélaté en alpha du carbonyle donne majoritairement le produit d’addition "Felkin".4 Par
contre, si un groupement pouvant être chélaté est présent en bêta de l'aldéhyde, les lithiens
donnent souvent le produit "Felkin" majoritairement, mais lors des réactions avec les
magnésiens le produit "Cram-chélate" est obtenu préférentiellement.4 C'est sur ces
25
connaissances que les résultats contenus dans le tableau 6 ont été appuyés puisque aucune
expérience n'a été faite pour prouver la stéréochimie relative des produits obtenus sauf pour
les aldéhydes α-oxygénés 14 et 15. Le tableau 6 résume les résultats de l'addition de
différents vinylmétaux sur les aldéhydes de la figure 8.
En regardant le tableau 6, nous pouvons remarquer quelques tendances. Lorsque nous
comparons la réactivité des différents vinylmétaux l'un par rapport à l'autre vis-à-vis les trois
aldéhydes 10, 11 et 13, possédant seulement des groupements alkyles en bêta de l'aldéhyde
(entrées 1 à 3), on remarque que les sélectivités de l'addition du vinylalane sont environ 2 fois
meilleures que celles de l'addition du vinyllithien et environ 4-5 fois meilleures que celles de
l'addition du magnésien. Pour ce qui est de la différence de rapports pour les aldéhydes α-
oxygénés 14 et 15 (entrées 5 et 6 respectivement), le vinylalane semble moins sélectif que le
vinyllithien et le vinylmagnésien donne parfois des sélectivités inverses dépendant s'il y a
possibilité ou non de chélation.
26
Tableau 6 : Résultats de l’addition des vinylmétaux sur les aldéhydes
M
R
-78 °C
HR2
O
R1
R
R2
OH
R1 R
R2
OH
R1
38 Felkin 38 anti-Felkin37
Ratio Felkin / anti-Felkin b
(rendement en %) c
Entréea
Aldéhyde
R1
R2
AlMe2
4
30
Li
4 32
MgBr
36
1 10 Me Ph 38a
20 : 1 (82)
38a
10 : 1 (53)
38g
4 : 1 (56)
2 13 Me
38b
10.5 : 1 (25)
38b
3 : 1 (46)
38h
1.5 : 1 (71)
3 11 Me
38c
3 : 1 (86)
38c
1.5 : 1 (59)
38i
1 : 1 (46)
4 12 H
38d
1 : 1 (69)
38d
1 : 1 (57)
38j
1 : 1 (58)
5 14 OMe Bu 38e
1.5 : 1 (46)
38e
2 : 1 (12)d
38k
1 : 1.5 (11)e
6 15 OMe Bu 38f
2.5 : 1 (82)
38f
3 : 1 (71)f
38l
3 : 1 (49) (a) Chaque réaction a été effectuée deux fois. (b) Ratio déterminé par chromatographie gazeuse. (c) Rendement de produit total isolé par chromatographie éclair sur gel de silice. (d) Le produit se dégrade durant la réaction. (e) Le produit décompose sur silice. (f) Le ratio (par 1H RMN) et le rendement du diol (voir la fin de cette section).
27
Nos résultats semblent consistants avec la tendance observée par Christian Beaulieu pour
l'addition des vinylalanes et des vinyllithiens sur le menthylcarboxaldéhyde.2 8 La différence de
sélectivité entre le lithien et le magnésien peut être due en partie au métal et/ou à la nature de
la chaîne alkyle (pentyle et méthyle respectivement). En effet, selon les travaux de Christian
Beaulieu, les vinylalanes provenant de différents alcynes terminaux (chaînes différentes)
donnent des sélectivités légèrement différentes, mais qui vont dans le même sens (produit
"Felkin" majoritaire) (tableau 5, introduction).2 8
La sélectivité de l'addition du vinylalanes 30 sur les aldéhydes pour l’induction-1,2 suit les
mêmes tendances que pour le vinyllithien 32 ou le vinylmagnésien 36 (entrées 1,2 et 3, tableau
6). Regardons donc les sélectivités d'addition du vinylalane 30. L’aldéhyde 10 ayant comme
substituant en bêta du carbonyle, un proton, un méthyle et un phényle donne une sélectivité de
20 : 1 en faveur du produit "Felkin". Si nous changeons le phényle pour un cyclohexène
(aldéhyde 13), la sélectivité chute à 10.5 : 1 toujours en faveur du produit "Felkin". Si nous
regardons seulement la différence de la grosseur des substituants, le cyclohexène devrait
donner une meilleure sélectivité puisqu’il est plus gros que le phényle. Par contre, le phényle
a des propriétés électroniques dues à son aromaticité que le cyclohexène n’a pas et qui
favorisent encore plus (stabilise) l’état de transition "Felkin" et permettent d’obtenir une
sélectivité supérieure. Si nous remplaçons le cyclohexène par une chaîne alkyle presque
linéaire (aldéhyde 11), la sélectivité chute jusqu’à 3 : 1 en faveur du produit "Felkin" toujours.
Cette fois, la baisse du rapport est due à la différence de grosseur. En effet, le cyclohexène est
plus encombrant compte tenu qu’il présente un carbone tertiaire en bêta du carbonyle tandis
que la chaîne alkyle présente un carbone secondaire en α du centre chiral.
Puisque les vinylalanes ont tendance à donner de meilleures sélectivités, nous avons voulu
pousser plus loin et voir si ceux-ci permettent d’induire une sélectivité-1,3 ce que les autres
vinylmétaux ne font pas en général. Nous avons alors additionné les différents vinylmétaux
sur le citronellal (12), mais aucune sélectivité n’a été observée peu importe le vinylmétal
utilisé (entrée 4, tableau 6).
28
Un autre facteur que nous voulions étudier est le pouvoir chélatant de l’aluminium. Selon la
littérature, le magnésium est reconnu pour additionner préférentiellement via un état de
transition "Cram-chélate" lorsqu'il y a possibilité de chélation par le métal de l'aldéhyde et
d'un groupement en bêta (figure 2, introduction). Ceci permet d'obtenir majoritairement le
produit "Cram-chélate", c’est-à-dire "anti-Felkin".4 Par contre, le lithien n’est pas très bon
pour chélater, il donnera donc majoritairement le produit "Felkin".4 En analysant les résultats
d’addition sur l’α-méthoxyhexanal 14 (entrée 5, tableau 6), nous pouvons constater cette
tendance. Le vinylmagnésien génère l'alcool allylique 38k avec une légère préférence pour
"l'anti-Felkin" tandis que le lithien additionne préférentiellement via l’état de transition non-
chélaté, ce qui donne le produit "Felkin" en majorité. Si nous regardons le résultat avec le
vinylalane la tendance est moins claire. Nous savons que le triméthylaluminium est capable
de faire un complexe à cinq membres, donc de chélater. De plus, dans les autres cas, nous
avons observé une augmentation de la sélectivité avec l'addition du vinylalane par rapport à
celle du vinyllithien. Pour les aldéhydes α-oxygénés, nous remarquons plutôt une diminution
de la sélectivité de l'addition du vinylalane par rapport à celle du vinyllithien. Alors, nous
supposons que la baisse de sélectivité est due à une chélation partielle du vinylalane. Il y
aurait compétition entre la forme chélatée et non-chélatée ce qui aurait pour effet de diminuer
la sélectivité. Les résultats des réactions des vinylmétaux avec l’α-silyloxyhexanal 15 (entrée
6, tableau 6) sont consistants avec notre hypothèse. Dans ce cas, l’addition du vinylmagnésien
donne majoritairement le produit Felkin. Il y a eu inversion de sélectivité par rapport à
l'addition sur l'aldéhyde 14. Donc le vinylmagnésien s'additionne à l'aldéhyde via l'état de
transition non-chélaté. Le t-butyldiphénylsilyle est très encombrant et la chélation ne se fait
peu ou pas. Le vinyllithien donne les mêmes sélectivités que le magnésien, mais le vinylalane
conduit à une sélectivité légèrement inférieure. Si nous comparons les sélectivités de
l'addition du vinylalane et du vinyllithien sur les aldéhydes 14 et 15, nous pouvons observer la
hausse de sélectivité lorsque la chélation est plus difficile. La compétition entre la forme
chélatée et non-chélatée est moins forte. Pour obtenir une réponse plus claire, il serait
29
intéressant de refaire les mêmes réactions, mais sur un aldéhyde portant un alcool sur le centre
chiral en alpha de l'aldéhyde, comme par exemple, le produit 39 (figure 10).
H
O
OH
39 Figure 10 : α-hydroxyaldéhyde 39
Dans le cas du vinylalane, nous croyons qu’il y a chélation entre l'oxygène du carbonyle et
l'oxygène en alpha par l'aluminium, mais nous ne savons pas par quelle forme d'organoalane.
C’est que lors de la formation du vinylalane, nous utilisons un excès de triméthylaluminium.
Lors de l’ajout de l’aldéhyde, il reste près de trois équivalents de triméthylaluminium dans le
mélange réactionnel. Donc, est-ce le triméthylaluminium qui chélate l’aldéhyde et l’alcool
protégé ou si c’est le vinylalane lui-même et alors, pourrait-il y avoir livraison du vinyle? Une
hypothèse sera émise et discutée plus tard.
Un fait important à noter est que les réactions d'addition du vinylalane sur les différents
aldéhydes ont été effectuées dans le dichlorométhane et que celles du vinyllithien et du
vinylmagnésien ont été faites dans le tétrahydrofurane. Cette différence sera abordée dans la
section 1.5 traitant de l'effet du solvant.
Lors de l’addition du vinyllithien 32 sur l’α-silyloxyhexanal 15, nous avons remarqué la
formation de deux produits semblables, l'un était le produit désiré 38f et l'autre, un produit très
semblable. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (1H RMN) et les
spectres de masse basse résolution étaient très similaires. Nous avons alors émis l'hypothèse
que le groupement silylé avait migré vers l'autre oxygène présent durant la réaction (produit
40) (schéma 15). Ces produits ont été séparés et chacun d'eux a été déprotégé à l’aide du
30
fluorure de tétrabutylammonium (TBAF). Nous avons alors confirmé notre hypothèse puisque
nous ne retrouvions qu’un seul produit sous forme de mélange de deux diastéréoisomères. On
peut donc conclure qu'il y a transfert du groupement silylé entre les deux oxygènes et
formation du produit 40 dans les conditions réactionnelles. Puisque nous ne savions pas si les
deux isomères avaient la même tendance à faire migrer le groupement silylé d’un alcool à
l'autre, il était difficile de déterminer un ratio. Nous avons donc choisi de refaire la réaction
d’addition du vinyllithien sur l’α-silyloxyhexanal 15 et de déprotéger le produit brut avec le
TBAF. Le ratio des diastéréoisomères a été déterminé sur le diol 41. Les produits étaient
difficilement séparables par chromatographie en phase gazeuse, mais le spectre 1H RMN a
permis de déterminer la sélectivité de la réaction.
OH
OTBDPS
OTBDPS
OH
Li H
O
OTBDPS
THF, -78
OH
OH
TBAF TBAF
32
15
38f 40
41
Schéma 15
31
Dans le cas où il n’y a pas de possibilité de chélation (entrées 1 à 4, tableau 6), l’addition de
tous les vinylmétaux donne le produit Felkin en majorité. Compte tenu du fait que les
diastéréoisomères ne sont pas séparables, aucune preuve de stéréochimie n’a été faite. Par
contre, dans ces conditions, il est bien connu que les lithiens et magnésiens donnent
majoritairement le produit Felkin. Nous supposons que nos expériences suivent les tendances
de la littérature. Dans le cas où la forme chélatée peut entrer en jeu, les résultats décrits
précédemment (entrée 5 et 6, tableau 6) devraient être prouvés.
Pour ce faire, le produit final 38f (mélange des deux diastéréoisomères) obtenu par l'addition
du vinylalane 30 sur l'aldéhyde 15 portant le groupement silylé a été déprotégé à l'aide du
fluorure de tétrabutylammonium générant le diol 41 (schéma 16). Encore une fois, les deux
diastéréoisomères n'étaient pas séparables par chromatographie éclair sur gel de silice. Le
composé 42 a été formé en faisant réagir le mélange des deux diastéréoisomères 41 avec le
2,2-diméthoxypropane et l'acide camphorsulfonique. Les deux isomères du composé 42 n'ont
pas été séparés par chromatographie éclair sur gel de silice.
Puisque plusieurs signaux du produit majoritaire et du produit minoritaire étaient facilement
identifiables par 1H RMN, un NOE différence ("Nuclear Overhauser Effect", couplage des
protons dans l'espace) a été effectué sur le mélange des deux diastéréoisomères (figure 11), ce
qui nous a permis de déterminer la stéréochimie relative des produits d'addition du vinyllithien
et du vinylalane sur l'aldéhyde 15 (schéma 17). Le produit majoritaire obtenu correspond au
produit d'addition "Felkin". Les spectres de NOE différence se retrouvent dans l'annexe 1.
32
OH
OTBDPS
OH
OH
TBAF, THF
38f 41
CSA, acétonereflux
MeO OMe
O
O
42
88%
94% brut
AlMe2H
O
OTBDPS
THF
-78 °C
30 15
Schéma 16
O
O
42-cis
H1
H2
O
O
42-trans
H1
H2
Majoritaire
Minoritaire
H4 H4H3
H3
H4 H4
Figure 11 : NOE différence des acétonides 42
33
OH
OTBDPS
38f anti
O
O
42 cis
H
H
O
O
42 trans
H
HOH
OTBDPS
38f syn
Majoritaire
Minoritaire
"Felkin"
"anti-Felkin"
Schéma 17
La même séquence réactionnelle a été effectuée pour l'alcool allylique 38l issu de la réaction
du vinylmagnésien 36 avec l'α-silyloxyaldéhyde 15 (schéma 18). Le mélange des
diastéréoisomères obtenus a été déprotégé avec le TBAF et le diol correspondant 43 a été
protégé sous forme d'acétonide à l'aide de l'acide camphorsulfonique et du 2,2-
diméthoxypropane. Les expériences NOE-différence des deux diastéréoisomères n'ont pas
encore été effectuées, mais les spectres H1 RMN des acétonides ayant des chaînes différentes
(addition du vinyllithien et du vinylmagnésien) sont très semblables avec ceux des acétonides
42 (les signaux H1RMN intéressants ont les mêmes déplacements chimiques à plus ou moins
0.1 ppm). On peut donc conclure avec confiance que le produit majoritaire est le produit
d'addition "Cram-chélate".
34
OH
OTBDPS
OH
OH
TBAF, THF
38l 43
CSA, acétonereflux
MeO OMe
O
O
44
87%
70%
Schéma 18
Pour compléter cette section, il resterait à déprotéger les produits d'addition des différents
vinylmétaux sur l'aldéhyde 14 afin d'obtenir les mêmes diols 41 et 43 et pouvoir affirmer avec
certitude la stéréochimie des produits majoritaires et minoritaires lors de l'addition sur l'α-
méthoxyheptanal 14 (schéma 19). Cette déprotection ne se fait pas aussi facilement que celle
des produits silylés 38f et 38l. Par contre, grâce à la comparaison des spectres H1 RMN des
produit 38e et 38f ainsi que 38k et 38l, nous sommes très confiant que les stéréochimies
d'addition sur l'aldéhyde 14 sont celles indiquées au tableau 6.
R
OH
OMe
38e R = Bu38k R = Me
R
OH
OH
41 R = Bu43 R = Me
Schéma 19
35
1.3 Essai d’addition de d’autres vinylmétaux sur un aldéhyde
1.3.1 Carbocupration
Comme mentionné précédemment, la carbocupration est plus générale que la
carboalumination puisque nous pouvons additionner une grande variété de groupements
alkyles sur les alcynes terminales.1 3 Nous avons donc fait quelques expériences pour s'assurer
que cette réaction était facilement réalisable et qu'il était possible d'additionner un
vinylcuprate sur nos aldéhydes. Nous avons suivi un protocole de la littérature mais le
vinylcuprate formé a été traité avec l'aldéhyde 10 plutôt qu'avec de l'eau.13d Par contre, même
en changeant le réactif de cuivre (CuBr, CuI et même CuBr•SMe2) ou le solvant
(tétrahydrofurane ou l'éther diéthylique), les spectres H1 RMN et les spectres du
chromatographe en phase gazeuse couplé au spectromètre de masse (CPV-MS) nous ont
permis d'observer seulement des traces de produit désiré 47, et ce dans certains cas seulement
(schéma 20). Selon les spectres RMN1H et les CPV-MS des produits bruts, les produits
majoritaires étaient toujours l'alcène terminal 46 (réaction du vinylcuprate avec de l'eau) et le
produit d'homo couplage 45 entre deux vinylcuprates. De plus, nous pouvions parfois
observer la formation du produit d'addition du bromure d'éthylmagnésium directement sur
l'aldéhyde (produit 48).
De façon générale, ces résultats indiquent que la formation du vinylcuprate s'effectue
(nécessaire pour générer 45 ou 46), mais l'addition sur l'aldéhyde est lente. Nous nous
sommes alors tournés vers la carboalumination.
36
EtMgBr
1) CuBr ou CuI ou CuBr SMe2
2)
-50 °C à 0 °C
3) , -78 °C
THF ou Et2O -60 °C, 1h
H
HPh
O
Me
parfois traces de
OH
Ph
Me
2945 46
47
Ph
Me
OH
4810
Schéma 20
1.3.2 Hydroalumination
Les premiers essais d'hydroalumination ont été tentés sur l'heptyne, mais aucune réaction n'a
eu lieu. Par contre, le produit de départ n'étant pas facilement détectable par chromatographie
sur couche mince, nous avons décidé d'utiliser une alcyne portant un alcool protégé à l'aide
d'un benzyle ou d'un silyle30 sur la chaîne. Ces réactions n'ont pas fonctionné non plus
(schéma 21).
R
H
49 R = OBn50 R = OTBDPS29 R = Et
1) DIBAL-H
hexanes ou toluène60 °C, 2h
2) I2 ou
H PhO
Me-78 °C
Produit de départ
10
37
Schéma 21
Nous avons trouvé dans la littérature un exemple d'hydroalumination avec une alcyne ayant un
t-butyléther en bout de chaîne. Selon Alexakis et ses collaborateurs, c'est le seul groupe
protecteur qui peut être utilisé pour protéger un alcool en gamma d'un alcyne lors de son
hydroalumination.31 La présence d'un groupement oxygéné (une base de Lewis) dans un
solvant non-polaire affecte grandement la réactivité de l'hydrure d'isobutylaluminium (un
acide de Lewis). C'est peut-être ce qui explique en partie les résultats du schéma 20. Le
groupement t-butoxy, tel que proposé par Alexakis, est une base de Lewis trop faible pour
interférer dans la réaction. D'abord, le 4-butyn-1-ol (51) a été protégé avec l'isobutène en
présence d'un catalyseur acide (schéma 22). Par la suite, l'hydroalumination a été effectuée à
l'aide de l'hydrure de diisobutylaluminium. L'hydroalumination se fait de façon anti dans ce
cas à cause de la formation d'un chélate à six membres.31 Pour obtenir une addition syn, la
chaîne doit être longue de cinq carbones ou plus, ce qui défavorise la formation d'un chélate
intramoléculaire.3 1 Le vinylalane correspondant a été traité avec de l'iode pour obtenir l'iodure
vinylique 533 2. Par cette réaction, nous avons pu démontrer que l'hydroalumination
fonctionnait bien. Afin de s'assurer que le vinylalane formé par hydroalumination de l'alcyne
5232 ne s'additionnait pas sur l'aldéhyde, l'adduit 54 a été formé par l'addition du vinyllithien
correspondant. L'échange métal-halogène a été effectué à l'aide du t-butyllithium sur l'iodure
53 et l'aldéhyde 10 a été additionné à la solution de vinyllithien ainsi formé. L'alcool allylique
54 a alors été obtenu avec des sélectivités qui semblent être d'environ 1.2-1.5 : 1 (spectre
RMN1H du produit brut).
38
HO
H
O
H1) CH2Cl2 -78 °C
2) H2SO4
27%
1) DIBAL-H (hex), hexanest.a., 50 °C (4h), t.p. (toute la nuit)
2) enlever hexanes
3) ajout de THF, 0 °C4) I2, THF, -78 °C (2h)
61%
O I
1) t-BuLi, THF
-78 °C à t.a.
2) -78 °C
49%
H PhO
Me10
O P
OH
Me
51 52
53
54
h
Schéma 22
À partir de ces résultats, nous avons fait l'hydroalumination de l'alcyne 52 et l'aldéhyde 10 a
été ajouté directement au vinylalane (schéma 23). Les premiers essais n'ont pas été fructueux;
plusieurs produits étaient formés dont un peu de produit de réduction, mais aucun produit
désiré n'était présent sur le chromatographe CPV-MS du produit brut.
39
O
H
1) DIBAL-H (hex), hexanest.a., 50 °C (4h), t.p. (toute la nuit)
2) enlever hexanes
3) ajout de THF ou CH2Cl2, 0 °C
4) -78 °C
H PhO
Me10
52
Plusieurs produits non-identitfiés
Schéma 23
Tsuda et Saegusa ont fait l'hydroalumination de composés de type ynone (carbonyles α,β-
acétyléniques) qu'ils additionnaient ensuite sur des aldéhydes et des cétones.33 Leurs réactions
se font à température ambiante et, dans le cas des cétones, un acide de Lewis (BF3•OEt2) doit
être ajouté pour que la réaction fonctionne. Nous avons alors aussi opté pour l'ajout d'un acide
de Lewis pour aider la réaction d'addition sur l'aldéhyde. Un excès de DIBAL risquant de
réduire l'aldéhyde, notre choix s'est arrêté sur un autre réactif d'aluminium.
L'hydroalumination de l'alcyne 52 a été effectuée dans les mêmes conditions, mais du
triméthylaluminium a été ajouté juste avant l'addition de l'aldéhyde 10 (schéma 24). Dans ce
cas, le rendement n'est pas très élevé, mais environ 30% de produit désiré 54 a été récupéré.
Par contre, à cause de ce faible rendement, le rapport des diastéréoisomères d'environ 2 : 1
(spectre RMN1H du produit brut) n'est peut-être pas représentatif. Le produit de réduction 55
de l'aldéhyde 52 par l'hydrure d'aluminium a été détecté. Cette voie a été mise de côté pour
nous permettre de concentrer nos efforts sur une voie plus prometteuse soit l'ajout du
triméthylaluminium lors de l'addition de vinyllithiens sur des aldéhydes alpha-chiraux. Cette
voie sera expliquée au chapitre 2.
40
O
H
1) DIBAL-H (hex), hexanest.a., 50 °C (4h), t.p. (toute la nuit)
2) enlever hexanes
3) ajout de THF ou CH2Cl2, 0 °C
5) -78 °C
H PhO
Me10
O Ph
OH
Me
52 544) AlMe3
HPh
OH
MeH
55
30%
Schéma 24
1.3.3 Transmétallation
Puisque jusqu'à présent aucune réaction d'addition de vinylmétaux autres que les lithiens, les
magnésiens et les alanes sur les aldéhydes ne semble prometteuse, quelques essais de
transmétallation ont été réalisées. En transmétalant des métaux comme le lithium (qui donne
de moins bons rapports diastéréomériques) et le cuivre (le vinylcuprate ne semble pas
s'additionner facilement sur l'aldéhyde) vers l'aluminium, nous espérions retrouver des
rendements et des rapports semblables à l'addition du vinylalane sur ces aldéhydes. Cela nous
permettrait d'additionner une plus grande variété d'alkyl ou de vinylalanes sur des aldéhydes.
D'après la littérature, il serait possible d'échanger un lithium pour un aluminium.2 9 D'abord, une
carbocupration a été réalisée sur l'heptyne et le vinylcuprate a été traité avec de l'iode (schéma
25). Par la suite, le mélange d'iodure vinylique 56 et le produit de couplage 45, qui sont
inséparables par chromatographie éclair sur gel de silice, a été traité avec le t-butyllithium. La
transmétallation a été tentée avec le chlorure de diméthylaluminium. Seulement 15% du
produit d'addition 47 sur l'aldéhyde a pu être récupéré. Nous ne savons pas si la
transmétallation s'est produite, car le lithien seul peut aussi réagir avec l'aldéhyde. À cause
du faible rendement, nous ne pouvons pas nous fier à la différence de sélectivités pour
41
connaître l'espèce qui a pu réagir avec l'aldéhyde 10. Selon nous, la sélectivité du vinyllithien
devrait être plus faible que celle du vinylalane.
OH
Ph
Me
45 56
47
I
1) t-BuLi, tol-78 °C à t.a.
2) AlMe2Cl,-35 °C
3)-78 °C
H
OPh
Me10
45 : 56 1 : 5
15%
produits de départ et décomposition
EtMgBr
1) CuBr ou CuITHF ou Et2O-60 °C, 1h
2 ) heptyne (29)-50 °C à -10 °C
3) I2
Schéma 25
La transmétallation entre le zirconium et le trichloroaluminium34, 35 ou le zirconium et le
chlorure de dialkylaluminium3 5 est connue. Dans notre cas, nous voulions obtenir un
trialkylaluminium correspondant au vinylalane produit lors de la carboalumination. L'échange
avec le trichloroaluminium ne nous intéressait donc pas. L'hydrozirconation a été effectuée
sur l'alcyne 49, ensuite l'échange avec l'aluminium a été tenté et finalement l'aldéhyde a été
additionné (schéma 26). Nos essais ont été infructueux peu importe le réactif d'aluminium
utilisé (chlorure de diméthylaluminium ou triméthylaluminium). Nous n'avons pas changé les
solvants ou les températures et cette voie a aussi été laissée de côté.
42
BnO
-78 °CH
OPh
Me10
HPh
O
Me
MePh
OH
Me
BnO
H
1) Cp2ZrCl2, super-hydrureTHF, 0 °C à t.a.
2 ) AlMe2Cl, -78 °C à 0°Cou
2) AlMe3, -65 °C
3)
THF ou CH2Cl2
Parfois présence de
49
5710
58
Schéma 26
1.4 Addition d'alkylmétaux sur un aldéhyde
D'après les résultats de la section 1.3.2, les vinylalanes permettent en général d'obtenir de
meilleures sélectivités lors d'addition sur les aldéhydes que les vinyllithiens et les
vinylmagnésiens. Nous voulons savoir si la tendance resterait la même avec les alkylmétaux,
c'est-à-dire savoir si c'est une règle générale pour les réactions avec les organoalanes. Pour ce
faire, différents méthylmétaux ont été additionnés sur le 2-phénylpropionaldéhyde (10)
(tableau 7). Nous pouvons remarquer que la tendance est inversée, c'est à dire que l'addition
du triméthylaluminium est moins sélective que celles des autres méthylmétaux. L'addition du
triméthylaluminium dans le dichlorométhane permet d'obtenir une sélectivité de seulement 2.5
: 1 (entrée 1), tandis que les sélectivités obtenues avec le méthyllithium et le bromure de
méthylmagnésium sont respectivement de 6 : 1 (entrée 3) et de 4 : 1 (entrée 4), toujours en
faveur du produit "Felkin". Un autre fait intéressant est que le triméthylaluminium ne
s'additionne pas sur l'aldéhyde dans le THF (entrée 2), par contre, cette réaction fonctionne
très bien dans le dichlorométhane (87%, entrée 1).
43
Tableau 7 : Additions d'alkylmétaux sur le 2-phénylpropionaldéhyde (10)
HPh
O
Me10
MeM
solvant-78 °C
PhMe
Me
OH
PhMe
Me
OH
58-syn 58-anti
entrée Réactif Solvant Ratio syn : anti a Rendement (%) b
1 AlMe3 CH2Cl2 2.5 : 1 87
2 AlMe3 THF ----- Produit départ
3 MeLi THF 6 : 1 47
4 MeMgBr THF 4 : 1 52 (a) ratio déterminé par chromatographie en phase gazeuse couplé à un spectromètre de masse. (b) rendement isolé après purification par chromatographie éclair sur gel de silice
1.5 Étude de solvants lors de l’addition du vinylalane sur un aldéhyde
Nous nous sommes dits qu'il pourrait être intéressant de trouver un solvant commun pour
l'addition de tous les métaux. En effet, le solvant pourrait jouer un rôle important dans la
sélectivité d'addition des vinyl ou alkylmétaux sur les aldéhydes α-chiraux. Nous avons fait
nos essais avec les vinylmétaux. Il n'est pas possible de faire l'addition d'un lithien dans le
dichlorométhane à cause de la réaction de ce solvant avec le t-butyllithium et puisque qu'il est
connu que l'hydroalumination peut se faire dans les hexanes, nous avons essayé la
carboalumination dans ce solvant (schéma 27). Le rendement de la réaction n'était pas très
bon (30%) et on retrouvait une bonne quantité du produit d'addition 58 du triméthylaluminium
sur l'aldéhyde 10 (25%). Aucun produit d'addition du méthyle 58 n'a été observé lorsque la
44
carboalumination a été effectuée dans le dichlorométhane. Il semble donc que le solvant ait
une influence sur les vitesses de transfert du vinyle et du méthyle.
-78 °CH
OPh
Me10
H
2)
29
1) ZrCp2Cl2, AlMe3
hexanes, t.a., 20-24h OH
Ph
Me
PhMe
Me
OH
5838a
30% 25%
Schéma 27
À la lumière de ces résultats, nous avons préféré continuer de réaliser la carboalumination
dans le dichlorométhane. Nous avons alors pensé évaporer le dichlorométhane une fois le
vinylalane formé. De cette façon, nous pouvons faire la réaction d'addition sur l'aldéhyde 10
dans le solvant désiré. Notre choix s'est arrêté sur le tétrahydrofurane puisque les autres
réactions se font dans ce solvant (tableau 8). La réaction a aussi été faite dans le
dichlorométhane pour des fins de comparaison. Le vinylalane en solution dans le
dichlorométhane a été placé sous le vide de la pompe mécanique juste le temps d'évaporer la
majorité du solvant (quelques minutes). À cette étape, il faut être prudent, car le vinylalane
est très sensible à l'humidité. D'après le tableau 8, on peut dire que la sélectivité d'addition sur
l'aldéhyde n'est pas vraiment influencée par le solvant. Il est préférable de réaliser l'addition
de l'aldéhyde dans le dichlorométhane puisque la réaction dans le tétrahydrofurane est
incomplète pour le même temps de réaction.
45
Tableau 8 : Effets du solvant et du temps d'évaporation du dichlorométhane sur les
sélectivités
HPh
O
Me10
C5H11 H
1) AlMe3(3 équiv.), Cp2ZrCl2CH2Cl2, t.a.
2) évaporation du CH2Cl2
3) ajout du solvant
4) -78 °C
C5H11
HO
Me
Ph
38a29
Entrée Solvant Temps
d'évaporation (h)
Sélectivité
syn : anti aAldéhyde non-
réagi (%) b
1 THF 15 min. 16 : 1 15%
2 CH2Cl2 15 min. 18 : 1 -----
3 CH2Cl2 30 min. 15 : 1 -----
4 CH2Cl2 2 h 10 : 1 -----
5 CH2Cl2 3 h 9 : 1 ----- (a) Ratio déterminé par chromatographie en phase gazeuse. (b) Quantité d'aldéhyde n'ayant pas réagit déterminé par RMN1H.
En faisant ces expériences, nous nous sommes aperçus que le temps d'évaporation sous la
pompe à vide avait une influence sur le rapport des diastéréoisomères obtenus (tableau 9).
Plus nous évaporions longtemps, plus les sélectivités diminuaient jusqu'à devenir équivalentes
à l'addition du vinyllithien sur le même aldéhyde (tableau 6, entrée 1). Les sélectivités sont
passées de 15 : 1 après une demi-heure, jusqu'à 10 : 1 après deux heures et 9 : 1 après trois
heures d'évaporation. Nous avons alors pensé que lors de l'évaporation du solvant, l'excès de
triméthylaluminium présent dans le mélange réactionnel s'évaporait aussi, en partie ou en
totalité. Le triméthylaluminium a une température d'ébullition de 125 °C. Nous avons émis
46
l'hypothèse que le triméthylaluminium était impliqué dans la hausse de sélectivité lors de
l'addition du vinylalane sur l'aldéhyde. Cette hypothèse sera vérifiée et expliquée au prochain
chapitre.
1.6 Conclusion
L'addition du vinylalane 30 sur des aldéhydes α-chiraux contenant seulement des groupements
alkyles est plus diastéréosélective que celle du vinyllithien 32 ou du vinylmagnésien 36. Dans
le cas de l'addition sur le citronnellal (12) (centre chiral en β), peu importe le vinylmétal
utilisé, aucune sélectivité n'a pu être observée. De plus, les réactions avec le vinylalane 30
donnent en général de meilleurs rendements qu'avec les autres vinylmétaux étudiés.
L'addition de vinylalane 30 sur les aldéhydes α-oxygénés donne majoritairement le produit
"Felkin-Anh" plutôt que le produit "Cram-chélate" malgré qu'il soit possible pour l'aluminium
de faire un chélate à cinq membres.
Lors de l'addition du vinylalane 30 sur les aldéhydes (dans le dichlorométhane), même s'il y a
un excès de triméthylaluminium présent dans le milieu réactionnel, les seuls produits observés
sont les alcools allyliques. Le vinyle doit donc être transféré plus rapidement que le méthyle
dans ce solvant. Cela ne semble pas être le cas dans tous les solvants puisque lorsque la même
réaction est réalisée dans les hexanes, nous pouvons observer la formation du produit
d'addition du méthyle 58.
Lors de l'évaporation du dichlorométhane (étude de solvant) sous le vide de la pompe
mécanique, une partie du triméthylaluminium s'évapore et les diastéréosélectivités observées
diminuent. Le triméthylaluminium présent joue donc un rôle important sur la sélectivité
d'addition sur les aldéhydes.
47
Puisque les tendances des sélectivités observées pour le méthyllithium versus
triméthylaluminium et le vinyllithien versus le vinylalane vont dans des directions opposées,
les mécanismes de réaction des deux types de réactifs doivent être différents.
48
CHAPITRE 2
IMPORTANCE DU TRIMÉTYLALUMINIUM POUR L'AUGMENTATION DES
SÉLECTIVITÉS ET CRÉATION D'UNE MÉTHODE GÉNÉRALE
2.1 Introduction
D'après les résultats discutés au chapitre 1, le triméthylaluminium pourrait jouer un rôle très
important dans la hausse de sélectivité de l'addition des vinylalanes sur les aldéhydes. En
effet, sans un excès de triméthylaluminium dans la réaction, les sélectivités d'addition des
vinylalanes sur les aldéhydes sont équivalentes à celles de l'addition des vinyllithiens.
Plusieurs expériences ont donc été effectuées afin de comprendre ces résultats. Cela nous a
aussi permis de faire des découvertes intéressantes. En effet, l'ajout de triméthylaluminium
aux vinyllithiens lors de leurs additions sur des aldéhydes alpha-chiraux permet d'obtenir des
sélectivités encore meilleures que l'addition des vinylalanes correspondants sur ces mêmes
aldéhydes. Par contre, en tentant de généraliser cette méthode, nous nous sommes rendu
compte qu'elle n'était pas applicable aux alkyllithiens et aux alkylmagnésiens. Voici donc un
résumé des manuscrits tirés de la littérature qui nous ont aidés réaliser nos expériences et à
expliquer nos résultats.
Nous avons trouvé un exemple dans la littérature où du triméthylaluminium ou de l'hydrure de
diisobutylaluminium (DIBAL) a été ajouté à des lithiens lors de leurs additions sur un
aldéhyde et les sélectivités obtenues variaient selon la quantité d'acide de Lewis ajoutée
(tableau 9).36 Par contre, dans ces cas, les composés d'aluminium pouvaient chélater deux
49
groupements de la molécule (chélate à 5 membres). Clayden et ses collaborateurs ont
additionné différents lithiens (mais aucun vinyllithien) et l'aldéhyde utilisé présente une
chiralité planaire.3 6 De plus, ils affirment, appuyés sur les travaux du groupe de Maruoka, que
le triméthylaluminium ne peut être utilisé qu'en quantité catalytique à cause de la formation
rapide de complexe "ate" avec les lithiens. 37 Par contre, l'hydrure de diisobutylaluminium
peut être utilisé avec un équivalent ce qui cause la formation d'un produit secondaire de
réduction de l'aldéhyde par le DIBAL. Ces travaux ne peuvent pas expliquer complètement
nos résultats, mais comfirment notre hypothèse voulant que la quantité d’un acide de Lewis
peut affecter les ratios d’addition sur un aldéhyde (voir section 1.5).
50
Tableau 9 : Résultats de Clayden et ses collaborateurs3 6
H
ON
O
R
OHN
O
R
OHN
O
60-anti 60-syn
R-Li
additif
59
Entrée R-Li Additif Sélectivité anti : syn
1 ----- 85 : 15
2 Li
0.1 équiv. AlMe3 94 : 6
3 ----- 20 : 80
4 0.1 équiv. AlMe3 93 : 7
5
C6H13 Li 1.0 équiv. (i-Bu)2AlH 99 : 1
Lors de la réaction, il y a plusieurs espèces pouvant réagir avec l'aldéhyde dont probablement
un complexe de type "ate" de lithium et d'aluminium. Cette idée, aussi proposé par Maruoka3 7,
est confirmé par Negishi qui a publié plusieurs articles où il additionnait des compexes "ate"
de lithium-aluminium 61 sur différents électrophiles comme le dioxyde de carbone, le
chlorométhoxyméthane et le para-formaldéhyde (schéma 28).38 En fait, on y rapportait la
carboalumination d'un alcyne terminal, et l’évaporation des substances volatiles pour ensuite
redissoudre le vinylalane dans l’hexanes avant d'ajouter le n-butyllithium au vinylalane afin de
former le complexe "ate". On ajoutait ensuite l'électrophile.
51
HC5H11Me
C5H11
AlMe2
Hn-BuLi
Me
C5H11
AlMe2(n-Bu)
H
Li
Me
C5H11
CH2OH
H
Me
C5H11
COOH
H
Me
C5H11
CH2OMe
H
(CH2O)n (3X)
25 °C, 3h
CO2 (excès)
25 °C, 3h
ClCH2OMe (3X)
0 °C, 2h
2930
61
62
63
64
82%
64%
79%
AlMe3
Schéma 28
Il y a déjà plusieurs années, en 1976, Zweifel a publié un article que nous avons trouvé
intéressant où il tente d'expliquer la réactivité ou la non-réactivité du complexe "ate" envers
les électrophiles.39 Il a réalisé l'hydroalumination de différents alcynes terminaux. Aux
vinylalanes, il a ajouté du méthyllithium pour former les vinylalanates. Des réactions entre
ces complexes "ate" et différents électrophiles comme le dioxyde de carbone et des aldéhydes
simples ont été réalisées (schéma 29). Ses réactions ont été effectuées avec des quantités
52
équimolaires de méthyllithium et de vinylalane dans l'heptane. L'auteur propose que l'espèce
réactive ne serait pas le trialkylvinylalanate de lithium 67, mais bien le vinyllithium 68 obtenu
par dissociation du trialkylvinylalanate de lithium 67 (schéma 30). Selon lui, ces deux espèces
seraient en équilibre. Par contre, la dissociation des tétraalkylalanates, elle, ne serait pas
favorisée ce qui expliquerait leur manque de réactivité avec le dioxyde de carbone (schéma
30). Les résultats que nous avons obtenus ne concordent pas toujours avec cette hypothèse,
mais elle nous a servi de base pour l'élaboration de notre propre hypothèse.
H
C4H9
Al(C4H9)2CH3
H
Li
H
C4H9 H
6566
CH3CHO
HOMe
68%
Schéma 29
R
H
H
Al(C4H9)2
67
Me
LiR
H
H
LiAl(C4H9)2CH3
R4Al Li R3Al RLi
68
69
70
R = alkyle
Schéma 30
53
2.2 Addition de vinylmétaux en présence de triméthylaluminium
2.2.1 Vinyllithiens
À la lumière des résultats du chapitre 1 et de ce que l'on a trouvé dans la littérature, nous
avons ajouté du triméthylaluminium après la formation in situ du lithien et avant l'addition de
l'aldéhyde (tableau 10). Nous avons débuté par l'ajout d'une quantité catalylique de
triméthylaluminium et nous avons observé un certaine hausse de la diastéréosélectivité, 16 : 1
versus 10 : 1 sans triméthylaluminium, toujours en faveur du produit "Felkin" (entrées 1 et 2).
Le produit "Felkin" correspond au produit syn. À notre agréable surprise, l'ajout de trois
équivalents de triméthylaluminium (quantité qui se compare à l'excès présent dans le milieu
réactionnel lors de la réaction du vinylalane formé par carboalumination) a donné une
sélectivité de 40 : 1 (entrée 4). Ce ratio est supérieur au ratio de 20 : 1 obtenu lors de
l'addition sur le même aldéhyde 10 du vinylalane 30 (chapitre 1, tableau 6). Clayden et ses
collaborateurs affirmaient pourtant que l'ajout d'une quantité stoechiométrique de
triméthylaluminium empêchait l'accomplissement de la réaction d'alcyne lithien avec
l'aldéhyde 59 .3 6 Cette réaction a été tentée avec le vinyllithien 32 (généré par l'échange métal-
halogène de l'iodure 31) et l'aldéhyde 10, mais les produits obtenus étaient le 2-méthylhept-1-
ène, l'aldéhyde de départ et parfois des traces de produit désiré. Donc, nos résultats
concordent avec ceux de Clayden.3 6
54
Tableau 10 : Addition du vinyllithien 32 sur l'aldéhyde 10 en présence de différentes
quantités de triméthylaluminium.
C5H11
I1) t-BuLi, THF
-78 °C à t.a.
2) AlMe3, t.a.
3) -78 °CTHFH Ph
O
Me
C5H11
HO
Me
Ph
38a31
10
Entréea Équivalent de AlMe3b Sélectivité syn : anti c Rendement (%)d
1 ----- 10 : 1 53
2 0.1 16 : 1 57
3 1.0 ----- Tracese
4 3.0 40 : 1 65 (a) Chaque réaction a été effectuée deux fois. (b) Le nombre d'équivalents de AlMe3 est déterminé par rapport au nombre de moles de lithien; le nombre d'équivalent de lithien est de 1.3 par rapport à l'aldéhyde. (c) Ratio déterminé par chromatographie en phase gazeuse. (d) Rendement en produit isolé par chromatographie éclair sur gel de silice. (e) Seulement des traces de produit sont présentes. Produit majoritaire : aldédhyde de départ et hept-1-ène.
Jusqu'à présent, plusieurs hypothèses peuvent être émises à partir des résultats recueillis.
D'abord, nos résultats ont été analysés et comparés à la suggestion de Zweifel (schémas 29 et
30).3 9 Pour 0.1 et 3.0 équivalents de triméthylaluminium, il est possible que ce soit le
vinyllithien et non le vinylalanate (tel que proposé par Negishi3 8) qui additionne directement sur
l'aldéhyde (grâce à l'équilibre entre le complexe "ate" et la forme dissociée) et la différence de
rapport entre les deux serait due à la quantité de triméthylaluminium présent. Avec une
quantité plus élevé de triméthylaluminium, la sélectivité s'est avérée plus élevée, ce qui était
aussi vrai dans le cas des vinylalanes (chapitre 1, tableau 8). Le mode d'action du
triméthylaluminium est encore mystérieux, mais il est possible qu'il n'agisse qu'en tant
55
qu'acide de Lewis. Par contre, l'équilibre entre la forme dissociée et le vinylalanate (schéma
32) ne permet pas d'expliquer l'absence de réaction lorsque nous utilisons un seul équivalent
de triméthylaluminium (entrée 3, tableau 11). Il faut noter que nos réactions ont été réalisées
dans le tétrahydrofurane comparativement à l'heptane pour Zweifel.3 9
Nous proposons une autre hypothèse respectant aussi les dire de Clayden3 6, mais contredisant
l'hypothèse proposée par Zweifel et qui permettrait d'expliquer tous nos résultats.3 9 Le schéma
31 illustre notre hypothèse. Le vinylalanates serait l'espèce réactive dans certains cas et le
vinyllithien dans d'autres cas. Lors de l'utilisation d'un dixième d'équivalent de
triméthylaluminium, la majorité de la réaction s'effectuerait via l'addition du vinyllithien
(équation 2 à 4). En effet, puisque environ 1.5 équivalents de vinyllithien (formé in situ) et
0.15 équivalent de triméthylaluminium sont utilisés par rapport à l'aldéhyde 10, il reste au
moins un équivalent de lithien pour additionner sur l'aldéhyde. Pour expliquer la hausse de
sélectivité, il y a trois possibilités. Il pourrait y avoir formation de 0.15 équivalent du
complexe "ate" et celui-ci additionne sur l'aldéhyde non-complexé (équation 3) avec une
sélectivité plus élevée. Ceci n'est pas logique compte tenu des résultats obtenus avec un
équivalent de triméthylaluminium (équation 5). Il pourrait aussi avoir la formation de
seulement 0.07 équivalent de complexe "ate" qui s'additionne à l'aldéhyde complexé au
triméthylaluminium qui est présent à 0.07 équivalent (équation 4). Cette hypothèse est basée
sur le fait qu'il y a un équilibre entre le vinyllithien et le vinylalanate, ce qui ne semble pas
être la cas lorsque les mêmes quantités de triméthylaluminium et de vinyllithien sont utilisées.
La troisième possibilité est que le triméthylaluminium agit comme acide de Lewis (équation
2). Ceci impliquerait que le vinylalanate ne se forme pas, ce qui encore un fois ne semble pas
être la cas dans l'équation 5. Une explication a été tentée à la fin de la section 2.5.
L'élaboration d'une hypothèse pour de plus grandes quantités de triméthylaluminium semble
plus simple. Lorsqu'un équivalent de triméthylaluminium est utilisé, il y a formation d'un
équivalent de trialkylvinylalanate qui n'est pas assez nucléophile pour additionner sur
l'aldéhyde, aucun produit n'est alors observé. Par contre, lorsque nous utilisons plus de
triméthylaluminium que de vinyllithien, il y aurait encore formation du vinylalanate, mais
56
l'excès de triméthylaluminium complexerait l'aldéhyde, activant ainsi ce dernier le rendant
plus électrophile. Donc, le produit 38a proviendrait de l'addition du vinylalanate sur
l'aldéhyde.
Aucun produit d'addition du méthyle (produit 58) n'a été observé. Nous pouvons donc dire
que le vinyle est transféré plus rapidement que le méthyle. De plus, si le vinylalanate 71
pouvait se dissocier, il formerait uniquement le vinyllithien 32 et du triméthylaluminium, car
s'il formait le vinylalane 30 et du méthyllithium, nous observerions la formation du produit
d'addition du méthyle 58. Il faut se rappeler que le triméthylaluminium ne s'additionne pas sur
l'aldéhyde 10 dans le THF, mais que le méthyllithium le fait (tableau 7, chapitre 1).
57
C5H11
Li
C5H11
HO
Me
Ph
38a32
C5H11
Li
H PhO
Me
32 10C5H11
AlMe3
71
Li
C5H11
Li
H PhO
MeC5H11
HO
Me
Ph
38a32 10
ds = 10 : 1
H PhO
Me10
AlMe3
1.3 éq. 0.15 éq.
1.3 éq. 1.0 éq.
1
3
2H Ph
O
Me10
0.85 éq.ds = 16 : 1
1.15 éq.0.15 éq.
1.0 éq.
71 pas assez réactif
devrait donner comme équation 1
C5H11
AlMe3
71
Li
H PhO
Me10
C5H11
AlMe3
71
Li AlMe3
H PhO
Me10
C5H11
HO
Me
Ph
38a
C5H11
Li
H PhO
Me
32 10C5H11
AlMe3
71
Li
H PhO
Me10
AlMe3
C5H11
HO
Me
Ph
38aimpliquerait un équilibre entre 32, 71 et 101.23 éq.
0.07 éq. 0.07 éq.0.93 éq.
1.3 éq.1.0 éq.
AlMe3
1.3 éq. 1.0 éq.
1.6 éq.
ds = 40. : 1
4
5
6
Schéma 31
58
2.2.2 Vinylmagnésiens
Dans le cas des vinyllithiens, plus il y a de triméthylaluminium dans le milieu réactionnel,
plus les sélectivités augmentent. L'addition de triméthylaluminium à la réaction d'addition du
bromure de 2-méthylpropénylmagnésium (36) sur l'aldéhyde 10 a aussi permis d'obtenir de
meilleures sélectivités pour l'addition du vinyle (8.8 : 1 plutôt que 4.3 : 1) (tableau 11). Le
rendement de la réaction avec du triméthylaluminium n'a pas été déterminé. Le but était de
voir si le vinylmagnésien se comportait de la même manière que le vinyllithien. Pour
compléter cette partie de l'étude, il serait bon de refaire cette réaction en variant les quantités
de triméthylaluminium et en déterminant les rendements.
Tableau 11 : Addition de bromure du 2-méthylpropénylmagnésium (36) en présence de
triméthylaluminium sur l'aldéhyde 10.
HPh
O
Me10
-78 °C
PhMe
Me
OH
58
AlMe3
THF
Ph
Me
OH
36
38g
MgBr
Entrée a Équivalent de AlMe3 b Sélectivité 58 : 38g c Sélectivité syn : anti c
1 0 38g seulement 38g 4.3 : 1
2 2.0 1.6 : 1 58 1.3 : 1
38g 8.8 : 1 (a) Ces réactions n'ont été effectuées qu'une fois. (b) Déterminé par rapport au nombre de moles de magnésien; 1.5 équivalents de magnésien par rapport à l'aldéhyde sont utilisés. (c) Sélectivité déterminée par chromatographie en phase gazeuse couplée à un spectromètre de masse.
59
Nous avons aussi observé la formation du produit d'addition du méthyle (produit 58) lors de la
réaction d'addition du magnésien en présence du triméthylaluminium (entrée 2). Puisque le
triméthylaluminium seul ne réagit pas avec l'aldéhyde 10 lorsque la réaction est effectuée dans
le tétrahydrofurane (tableau 7, chapitre 1), tout porte à croire qu'il y a bel et bien formation
d'un complexe "ate". Par contre, rien ne prouve que ce soit l'alanate de magnésium 72
(schéma 32) qui s'additionne sur l'aldéhyde. Il pourrait y avoir formation du complexe "ate"
qui serait en équilibre avec les formes dissociées suivantes : bromure de méthylmagnésium et
vinylalane 73 (schéma 34). Plusieurs autres formes de magnésiens ou d'alanes peuvent aussi
être présentes. Notons que lors de la réaction du vinylalanate de lithium 71 sur l'aldéhyde 10,
aucun produit d'addition de méthyle n'a été observé (tableau 10). Les triméthylvinylalanates
de lithium et de magnésium ne réagissent donc pas exactement de la même manière.
AlMe3 MeMgBrMgBr AlMe2AlMe3 MgBr
36 7372
Schéma 32
2.3 Généralisation de la stratégie
Le tableau 7 du chapitre 1 indique que les trialkylalanes sont moins sélectifs que les autres
alkylmétaux. Nous nous sommes demandés s'il y aurait diminution de le sélectivité lors de
l'ajout de triméthylaluminium aux alkylmétaux. Nous nous sommes aussi questionnés sur
l'effet de l'ajout de triméthylaluminium sur un phénylmétal. Nous allons maintenant discuter
des résultats obtenus lors de la réaction des alkylmétaux et du phényllithium avec l'aldéhyde
60
10 en présence de triméthylaluminium. Toutes ces réactions ont été effectuées dans le THF à
–78 °C.
2.3.1 Phényllithium
Par l'addition du phényllithium sur l'aldéhyde 10 en présence de triméthylaluminium, nous
voulions vérifier si la hausse de sélectivité par l'ajout du triméthylaluminium était strictement
réservée aux vinyllithiens . Les résultats obtenus, montrés au tableau 12, indiquent que le
phényllithium ne réagit pas de la même façon que les vinyllithiens, puisqu'en utilisant deux
équivalents de triméthylaluminium, nous observons seulement le produit 58 provenant de
l'addition du méthyle (entrée 4). Ces sélectivités d'addition sont de valeurs semblables à celles
de l'addition du triméthylaluminium seul dans le dichlorométhane, soit de 2.3 : 1. Par contre,
une comparaison directe n'est pas vraiment valide puisque ces deux réactions ont été faites
dans des solvants différents et que lorsqu'on le triméthylaluminium est additionné seul dans le
THF, aucune réaction n'a lieu. Avec une quantité catalytique de triméthylaluminium, le ratio
de diastéréoisomères est presque équivalent à la réaction sans triméthylaluminium, près de 4.7
: 1 en faveur du produit "Felkin" (entrée 1 et 2). Cependant, un rendement de 33% peut ne pas
être représentatif. Comme avec tous les autres lithiens étudiés, lorsque le même nombre de
moles des réactifs de lithium et d'aluminium est utilisé, aucune réaction n'est observée (entrée
3).
61
Tableau 12 : Addition du phényllithium en présence de triméthylaluminium sur l'aldéhyde 10.
HPh
O
Me10 -78 °C
PhMe
Me
OH
58
AlMe3
THF
PhPh
Me
OH
74
PhLi
Entrée a Équivalent de
AlMe3 bProduit obtenu Sélectivité c
syn : anti
Rendement d
(%)
1 0 74 4.7 : 1 77
2 0.1 74 4.6 : 1 33
3 1.0 ----- ----- -----
4 2.0 58 2.3 : 1 40 (a) chaque réaction n'a été effectuée qu'une fois. (b) Le nombre d'équivalents de triméthylaluminium est calculé par rapport au nombre de moles de lithien; 1.5 équivalents de phényllithium par rapport à l'aldéhyde sont utilisés. (c) Le rapport des diastéréoisomères a été déterminé par chromatographie en phase gazeuse. (d) Rendements de produits isolés par chromatographie éclair sur gel de silice.
Les résultats obtenus ne sont pas très convaincants, mais nous supposons que notre hypothèse
s'applique (se référé au schéma 31 en remplaçant le vinyllithien 32 par le phényllithum).
Lorsqu'une quantité catalytique de triméthylaluminium est utilisée, le phényllithium
s'additionne (équation 2, 3 et 4). En utilisant un équivalent de phényllithium et de
triméthylaluminium, le complexe "ate" est formé mais ne s'additionne pas sur l'aldéhyde
(équation 5). Lorsqu'un excès de triméthylaluminium est présent, il active l'aldéhyde et le
complexe "ate" peut alors réagir. Vue que le triméthylaluminium seul ne réagit pas avec
l'aldéhyde dans le THF, c'est l'hypothèse la plus plausible. Puisque seulement 40% du produit
d'addition de méthyle 58 a été obtenu, il est raisonnable de croire que le phényle est aussi
transféré. Selon la croyance populaire, le phényle devrait migrer plus rapidement que le
méthyle. Par contre, les statistiques sont en faveur du transfert du méthyle puisque sur le
complexe "ate", il y a trois méthyles pour un phényle. Le produit 74 n'a pas été observé lors
62
de la réaction avec deux équivalents de triméthylaluminium, mais cela ne veut pas dire qu'il
n'a pas été formé. Peut-être que le produit 74 s'est décomposé ou s'est déshydraté durant le
traitement de la réaction, ce qui génèrerait le composé complètement conjugué 75. Aucun
produit de déshydratation n'a pas été observé ni sur le spectre 1H RMN, ni sur celui du
chromatographe en phase gazeuse du produit brut, il s'est alors probablement décomposé. Il
est certain que le phényllithium ne réagit pas comme le vinyllithien 32 en présence du
triméthylaluminium puisque ce dernier donne uniquement le produit d'addition du vinyle.
2.3.2 Méthylmétaux
Le tableau 13 montre les résultats de la réaction entre l'aldéhyde 10 et le mélange de
méthyllithium et de triméthylaluminium en différentes proportions. Dans ce tableau, nous
voyons bien qu'en présence de beaucoup de triméthylaluminium, le rapport des
diastéréoisomères diminue par rapport à l'addition du méthyllithium seul. En utilisant deux
équivalents de triméthylaluminium, on obtient des ratios de 2.7 : 1 (entrée 4) par rapport à 6.5
: 1 sans triméthylaluminium (entrée 1). Ce résultat est semblable à celui de la réaction du
triméthylaluminium avec l'aldéhyde 10, soit de 2.5 : 1 (tableau 7, chapitre 1). Nous serions
porté à croire que c'est le triméthylaluminium qui s'additionne sur l'aldéhyde, mais tel que
démontré au tableau 7 (chapitre 1), lorsque la réaction s'effectue dans le tétrahydrofurane, le
triméthylaluminium ne réagit pas avec l'aldéhyde. Il est important de noter que la réaction
avec 0.1 équivalent de triméthylaluminium ne donne que 36% de rendement (entrée 2). Il est
donc possible que le rapport obtenu de 9.4 : 1 ne soit pas représentatif. Pour confirmer ce
résultat, il faudrait optimiser les conditions de réaction afin d'obtenir un rendement supérieur.
Lorsque des quantités équimolaires de méthyllithium et de triméthylaluminium ont été
utilisées, aucune réaction n'a eu lieu (entrée 3).
63
Tableau 13 : Addition de méthyllithium en présence de triméthylaluminium sur l'aldéhyde 10.
HPh
O
Me10
MeLi
-78 °C
PhMe
Me
OH
PhMe
Me
OH
58-syn 58-anti
AlMe3
THF
Entrée a Équivalent de AlMe3 b Sélectivité syn : anti c Rendement (%) d
1 0 6.0 : 1 47
2 0.1 9.4 : 1 36
3 1.0 ----- ----- e
4 2.0 2.7 : 1 41 (a) Chaque réaction n'a été effectuée qu'une fois. (b) Le nombre d'équivalents de triméthylaluminium est calculé par rapport au nombre de moles de lithien; 1.5 équivalents de lithium par rapport à l'aldéhyde ont été utilisés. (c) Le rapport des diastéréoisomères a été déterminé par chromatographie en phase gaseuse. (d) Rendements de produits isolés par chromatographie éclair sur gel de silice. (e) Majoritairement de l'aldéhyde de départ 10.
.L'hypothèse retenue est la même que celle proposée pour le vinylalanate (schéma 31). En
utilisant une quantité catalytique de triméthylaluminium, il reste assez de méthyllithium pour
faire la réaction (équation 2 à 4). Par contre, avec un équivalent, le complexe "ate" se forme,
mais n'est pas suffisamment nucléophile pour s'additionner sur l'aldéhyde (équation 5).
Cependant, avec au moins un équivalent de triméthylaluminium en excès, il y a activation de
l'aldéhyde et la réaction a lieu (équation 6). Par contre, il y aurait une différence entre le
trialkylvinylalanate (tableau 10) et le tétraalkylalanate (tableau 13) lors de l'addition du
nucléophile sur l'aldéhyde puisque ceux-ci ont des tendances opposées. C'est-à-dire que dans
le cas du vinylalanate, plus il y a de triméthylaluminium plus la réaction est sélective et dans
le cas de l'alkylalanate, c'est l'inverse. Cette opposition est la même pour le vinylalane versus
l'alkylalane. Il faut noter que les réactions du tableau 13 ont été effectuées qu'une seule fois.
De plus, les rendements (surtout avec l'utilisation de 0.1 équivalent de triméthylaluminium)
64
sont faibles ce qui pourrait influencer un peu les rapports (d'autres résultats, à la section 2.4,
montre des résultats différents)
Ces expériences ont aussi été réalisées avec le bromure de méthylmagnésium. La tendance est
la même qu'avec le méthyllithium : les rapports en produit 58-syn / 58-anti diminuent avec
l'ajout de triméthylaluminium (tableau 14). Lorsque la réaction s'effectue sans
triméthylaluminium, une sélectivité de 3.5 : 1 en faveur du produit "Felkin" a été observée
(entrée 1). Lorsqu'une quantité catalytique de triméthylaluminium est ajoutée au magnésien,
les sélectivités passent à 2.1-2.3 : 1 (entrée 2 et 3) et lorsqu'un excès de triméthylaluminium
est utilisé, les sélectivités diminuent jusqu'à 1.5 : 1 (entrée 5). Lors de l'expérimentation, nous
avons eu un indice de la formation du complexe "ate" puisque lorsque le bromure de
méthylmagnésium et le triméthylaluminium ont été mélangés, nous avons observé la
formation d'un précipité, ce comportement n'avait pas été observé lors des réactions avec
chacun de ces composés séparément. Contrairement au méthyllithium, la réaction entre des
quantités équimolaires de bromure de méthylmagnésium et de triméthylaluminium génère le
produit désiré avec environ 50% de rendement (entrée 4). Le rapport syn : anti observé est de
2.1 : 1.
65
Tableau 14 : Addition de bromure de méthylmagnésium en présence de triméthylaluminium
sur l'aldéhyde 10.
HPh
O
Me10
MeMgBr
-78 °C
PhMe
Me
OH
PhMe
Me
OH
58-syn 58-anti
AlMe3
THF
Entrée a Équivalent de AlMe3 b Sélectivité syn : anti c Rendement (%) d
1 0 3.5 : 1 52
2 0.1 2.3 : 1 54
3 0.7 2.1 : 1 79
4 1.0 2.1 : 1 49
5 2.0 1.5 : 1 61 (a) Chaque réaction n'a été effectuée qu'une fois. (b) Le nombre d'équivalents de triméthylaluminium est calculé par rapport au nombre de moles de lithien; 1.5 équivalents de méthylmagnésium est utilisé. (c) Le rapport des diastéréoisomères a été déterminé par chromatographie en phase gazeuse. (d) Rendements de produits isolés par chromatographie éclair sur gel de silice.
Deux hypothèses permettent d'expliquer ce dernier résultat : soit l'alkylalanate de magnésium
se dissocie facilement et c'est l'alkylmagnésien qui s'additionne sur l'aldéhyde, soit le
complexe "ate" d'aluminium-magnésium est assez nucléophile pour s'additionner sur
l'aldéhyde sans que celui-ci ne soit activé (schéma 31). En conclusion, les alkylalanates de
magnésium suivent la même tendance que les alkylalanates de lithium : les sélectivités
diminuent lorsque du triméthylaluminium est ajouté au mélange réactionnel avant l'ajout de
l'aldéhyde. Par contre, le changement de métal, magnésium versus lithium, semble avoir un
gros effet sur la stabilité et la réactivité des espèces impliquées.
66
2.4 Étude pour tenter de prouver l'implication du complexe "ate"
Afin de découvrir si le complexe "ate" était impliqué dans la baisse de sélectivité lors de
l'ajout de triméthylaluminium sur les alkyllithiums, nous avions proposé de faire réagir du
méthyllithium en présence de triéthylaluminium sur l'aldéhyde 10. Si le complexe "ate"
s'additionne sur l'aldéhyde, le ratio obtenu en produit 48 et 58 devrait être de 3 : 1 puisque le
complexe "ate", s'il se forme de façon irréversible, contient trois éthyles et un méthyle
(schéma 33). Les rendements pour toutes les réactions analysées dans cette section sont d'au
moins 50%, mais ne seront pas discutés puisque nous ne leur portons aucun intérêt.
PhH
Me
O
PhMe
Me
OH
10 58
PhEt
Me
OH
48
et / ou
MeLi, AlEt3
MeAlEt3 Li
? : ?
3 : 1
ratios attendus
?
Schéma 33
67
2.4.1 Méthyllithium et triéthylaluminium
À 1.5 équivalents de méthyllithium et différentes quantités de triéthylaluminium ont été
ajoutés un équivalent d'aldéhyde 10 dans le THF à –78 °C (tableau 15). En utilisant une
quantité catalytique de triéthylaluminium, le produit 58 résultant de l'addition du
méthyllithium sur l'aldéhyde 10 a été obtenu (entrée 2). Il est logique d'obtenir seulement le
produit 58 puisqu'il y a très peu de triéthylaluminium en solution. Par contre, lorsque trois
équivalents sont présents, seul le produit d'addition d'éthyle a été observé. Comme toujours,
avec une quantité de triéthylaluminium équivalente au méthyllithium, aucun produit désiré
n'est observé. Une partie de l'aldéhyde a pu être récupérée, mais il y a présence de produit de
décomposition.
Il faut aussi noter que le triéthylaluminium ne s'additionne sur l'aldéhyde 10 que dans le
dichlorométhane (entrée 5 et 6). Nous croyons donc que le produit de l'addition de l'éthyle 48
ne peut pas provenir du triéthylaluminium directement. Lorsque nous avons analysé ces
résultats, nous avons été surpris de n'obtenir que le produit 48, lors de l'ajout de trois
équivalents de triéthylaluminium au méthyllithium. Peut-être qu'avec 1.2 à 2 équivalents,
nous aurions pu observer la formation des deux produits 48 et 58. Les sélectivités obtenues
seront discutées à la section 2.4.3. Nous nous sommes demandés si le méthyle et l'éthyle
pouvaient avoir des vitesses de transfert différentes. Pour vérifier cette hypothèse, nous nous
sommes tournés vers un système légèrement différent décrit à la section suivante.
68
Tableau 15 : Addition de méthyllithium en présence de triéthylaluminium sur l'aldéhyde 10.
PhH
Me
O
PhMe
Me
OH
10 58
PhEt
Me
OH
48
et / ouMeLi, AlEt3
THF, -78 °C
Entrée a Solvant Équivalent de
MeLi
Équivalent
de AlEt3 bProduits
obtenus cRapport
diastéréomériquee
1 THF 1.5 ----- 58 6.5 : 1
2 THF 1.5 0.1 58 5 : 1f
3 THF 1.5 1.0 ----- -----
4 THF 1.5 3.0 48 10 : 1
5 THF 0 1.5d ----- -----
6 CH2Cl2 0 1.5d 48 1 : 1.5 (a) Chaque réaction a été effectuée deux fois. (b) Le nombre d'équivalent de triméthylaluminium est calculé par rapport au nombre de moles de lithien. (c) Les produits obtenus ont été identifiés par 1H RMN et chromatographie en phase gazeuse couplé à un spectre de masse. (d) Nombre d'équivalents calculés par rapport à l'aldéhyde. (e) Rapport déterminés par chromatographie en phase gazeuse couplé à un spectre de masse. (f) Rapport déterminé par RMN1H.
2.4.2 Éthyllithium et triméthylaluminium
Les mêmes réactions qu'à la section 2.4.1 ont été effectuées, mais en utilisant de l'éthyllithium
et du triméthylaluminium (tableau 16). L'éthyllithium 77 a été synthétisé en ajoutant du 1-
bromoéthane 76 à une solution de lithium métallique et d'iode dans l'éther (schéma 34).
69
Br
Li, I2
Et2O
-78 °C à t.a.
Li
76 77
Schéma 34
Si le groupement éthyle est transféré plus rapidement que le méthyle, nous devrions pouvoir
observer le produit d'addition d'éthyle 48, même lorsque trois équivalents de
triméthylaluminium sont utilisés. Comme attendu, avec une quantité catalylique de
triméthylaluminium, le produit d'addition de l'éthyle 48 a été obtenu (entrée 2, tableau 16).
Lorsque le lithien et l'alane sont dans les mêmes proportions, aucune réaction n'a eu lieu
(entrée 3). Un mélange du produit d'addition du méthyle 58 et de celui de l'éthyle 48 a été
obtenu dans un rapport de 1 : 1.4, lorsque la réaction est réalisée en présence de trois
équivalents de triméthylaluminium (entrée 4). Notre hypothèse est confirmée : l'éthyle est
transféré plus rapidement que le méthyle.
70
Tableau 16 : Addition d'éthyllithium en présence de triméthylaluminium sur l'aldéhyde 10.
PhH
Me
O
PhMe
Me
OH
10 58
PhEt
Me
OH
48
et / ouEtLi, AlMe3
THF, -78 °C
Entrée a Solvant Équivalent
de EtLi
Équivalent
de AlMe3 bProduits
obtenus cRapport
diastéréomériqued
1 THF 1.5 ----- 48 6.5 : 1
2 THF 1.5 0.1 48 5.4 :1
3 THF 1.5 1.0 ----- -----
4 THF 1.5 3.0 48 : 58
(1.4 : 1)
???
4 THF 0 1.5 58 -----
5 CH2Cl2 0 1.5 58 2.5 : 1 (a) Chaque réaction a été effectuée deux fois. (b) Le nombre d'équivalents de triméthylaluminium est calculé par rapport au nombre de moles de lithien. (c) Les produits obtenus ont été déterminés par 1H RMN et chromatographie en phase gazeuse couplé à un spectre de masse. (d) Rapports déterminés par RMN1H.
2.4.3 Conclusion
Dans les essais avec le triméthylaluminium et l'éthyllithium (ou l'inverse), puisque le
triméthylaluminium ne réagit normalement pas avec l'aldéhyde dans le tétrahydrofurane,
l'obtention du produit 58 ne peut s'expliquer que par la formation d'un complexe "ate". Le fait
que le groupe éthyle transfert plus rapidement explique le ratio élevé en produit 48 issu du
transfert de l'éthyle. Cependant, effectuer l'addition de méthyllithium deutéré en présence du
71
triméthylaluminium pourrait éviter le problème de transfert plus rapide de l'un des
groupements et ainsi confirmer la formation d'un complexe "ate" dans ces conditions.
De plus, les expériences résumés dans les tableaux 15 et 16 montrent des résultats intéressants.
D'abord, si on compare ces résultats avec ceux des tableaux13 et 14, on s'aperçoit qu'avec une
quantité catalytique de trialkyle d'aluminium, les résultats sont semblables. Par contre, avec
un excès de trialkyle d'aluminium, les résultats sembles contadictoires. Avec 2.0 équivalents
de triméthylaluminium ajouté au méthyllithium lors de l'addition sur l'aldéhyde 10 les
sélectivités sont diminuées à 2.7 : 1 (produit d'addition du méthyle 58, entrée4, tableau 13),
tandis qu'avec l'ajout de 3.0 équivalents de triéthylaluminium au méthyllithium, les sélectivités
sont augmentées à 10 : 1 (produit d'addition de l'éthyle 48, entrée 4, tableau 15). Les produits
obtenus n'étant pas les mêmes, il faudrait additionner différents équivalents de
triméthylaluminium au méthyllithium lors de la réaction avec l'aldéhyde 10 pour pouvoir
conclure. Une hypothèse sera tout de même proposée dans la section suivante. De plus, le
triméthylaluminium et le triéthylaluminium semble réagir très différemment. Lorsque l'on
compare l'addition de méthyllithium et l'addition du triméthylaluminium sur l'aldéhyde 10, on
s'aperçoit que le produit majoritaire est le même. Par contre, lorsque l'on compare l'addition
de l'éthyllihium et du triéthylaluminium à l'aldéhyde 10, le produit majoritaire dans les deux
réactions est différent. Des expériences supplémentaires sont donc nécessaires.
72
2.5 Comparaison et hypothèse
2.5.1 Comparaison du triméthylaluminium à MAD et MAT
Nous venons de tenter d'expliquer les résultats obtenus lors de l'ajout de triméthylaluminium à
ceux obtenus lors de l'addition d'alkyllithiens sur des aldéhydes (section 2.2.1). L'hypothèse
décrite aux sections 2.2 et 2.3 est basée sur l'addition des vinylalanates et alkylalanates. Par
contre, lorsque des quantités catalyliques de triméthylaluminium sont utilisées, les différences
de sélectivités s'expliquent moins bien puisque nous ne croyons pas que l'alanate soit assez
nucléophile pour réagir avec l'aldéhyde et nous supposons que c'est le lithien qui est l'espèce
réactive. Une problématique semblable est observée lors de l'addition du vinylalane 30 sur les
aldéhydes. Nous savons que lorsque nous évaporons le solvant, et donc le triméthylaluminium
en excès dans le mélange réactionnel, les sélectivités obtenues sont équivalentes à celles
obtenues lors de l'addition du vinyllithien 32 correspondant (tableau 8, chapitre 1). De plus,
nous ne croyons pas que les vinylalanes puissent faire des complexes "ate" avec le
triméthylaluminium.
Nous avons alors pensé comparer nos résultats à ceux issus des réactions de nucléophiles en
présence des additifs d'aluminium MAD (78) ou MAT (79) (figure 12). Yamamoto et ces
collaborateurs ont démontré qu'en ajoutant ces réactifs aux mélanges d'alkylmagnésiens et
d'aldéhydes, les sélectivités étaient inversées (tableau 17).40
73
Al
Me
O O
t-Bu
t-Bu
R
t-Bu
R
t-Bu
78 MAD
79 MAT
R = MeR = t-Bu
Figure 12 : MAD et MAT
Tableau 17 : Résultats de Yamamoto : inversion de sélectivité avec MAD ou MAT.
NucléophilePh
Nu
Me
PhNu
Me(Nu)
PhH
Me
O
10 R 80-syn 80-anti
OH OH
Entrée Nucléophile Sélectivité syn : anti
1 MeMgI 72 : 28
2 EtMgBr 84 : 16
3 BuMgBr 87 : 13
4 MeMgI (avec MAD ou MAT) 7 : 93
5 EtMgBr (avec MAD ou MAT) 20 : 80
6 BuMgBr (avec MAD ou MAT) 33 : 67
Ces réactifs d'aluminium se complexent à l'aldéhyde et puisqu'ils sont gros, ils ont une
interaction stérique avec le groupement moyen (voir 82-B et 83-B schéma 35). Il y a alors une
préférence pour les états de transition 82-A. et 83-A. Plus le groupement R est gros, moins il
74
y a de différence entre les deux états de transition (83-A et 83-B versus 82-A et 82-B). Dans
le cas qui nous intéresse, le groupement R est un proton, donc la différence entre les états de
transition serait grande (82-A et 82-B). Cependant, le triméthylaluminium qui est petit
n'inverse pas les sélectivités, il les augmente. Il n'agit donc pas de la même manière que ces
gros réactifs d'aluminium.
R
O
G
R
O
G
M P
R3Al R3Al
MP
82-A 82-B
O
G
O
G
M P
R3Al R3Al
MP
83-A 83-B
R R
GNu
P
RHO
M
Nu Nu
GNu
P
OHR
M
Nu Nu
Majoritaire Minoritaire81-anti 81-syn
Schéma 35
75
2.5.2 Hypothèses et explications
Comme il a été démontré dans les sections précédentes, les trialkylalanes sont moins sélectifs
que les alkyllithiens ou les alkylmagnésiens lors de leurs additions sur l'aldéhyde 10. Lorsque
du triméthylaluminium est ajouté au méthylithium ou au bromure de méthylmagnésium, les
sélectivités diminuent. Les vinylalanes sont plus sélectifs que les vinyllithiens lors de leurs
additions sur l' aldéhyde 10. L'ajout de triméthylaluminium au vinyllithien 32 lors de
l'addition sur l'aldéhyde 10 permet d'obtenir des sélectivités encore plus élevées que pour
l'addition du vinylalane 30 correspondant. Les tendances des sélectivités obtenues lors de
l'addition sur l'aldéhyde 10 entre les alkyllithiens et les vinyllithiens en présence de
triméthylaluminium sont inverses. Le mécanisme d'addition des vinylmétaux doit donc être
différent de celui de l'addition des alkylmétaux. Tous ces résultats doivent être comparés
entre eux.
Tentons d'abord d'expliquer la différence de sélectivité entre les alkylmétaux. L'addition de
triméthylaluminium sur l'aldéhyde 10 est moins sélective que celles des autres alkylmétaux
étudiées. Selon Ashby, les sélectivités de l'addition du triéthylaluminium sur la 4-t-
butylcyclohexanone dépendent de la quantité de triéthylaluminium par rapport à la cétone
(tableau 18).41
76
Tableau 18 : Stéréochimie de l'éthylation de la 4-t-butylcyclohexanone avec le
triéthylaluminium dans le benzène.4 1
Entrée Équivalent AlEt3 a Ratio d'alcool b
axial : équatorial
1 1 79 : 21
2 2.9 12 : 88 (a) Calculé par rapport à la cétone. (b) Ration des diastéréoisomères déterminés par GLC
Lorsque qu'un excès de triéthylaluminium est utilisé, le produit majoritaire est l'addition de
l'éthyle de façon axiale pour produire l'alcool équatorial (effet de compression). Les auteurs
proposent que la réaction s'effectue via l'état de transition à six membres 84 (figure 13). Par
contre, lorsqu'un seul équivalent de triéthylaluminium par rapport à la cétone est utilisé, le
produit majoritaire est l'alcool axial (contôlé par l'approche du côté le moins encombré). Dans
ce cas, ce serait un état de transition à quatre membres. Des résultats semblables ont été
obtenus avec le triméthylaluminium.41c
O
CEt
Al
EtAl
Et Et
84A
Et
Et
O Al
Et
EtEt
84B
Figure 13 : État de transition de l'addition de deux (84A) ou un (84B) équivalents de
triéthylaluminium sur un carbonyle
Dans les réactions du tableau 7 (chapitre 1), 1.5 équivalents de triméthylaluminium ont été
ajoutés à l'aldéhyde α-chiral 10. Le nombre d'équivalents d'aluminium que nous avons utilisés
est entre les deux valeurs étudiées par Ashby.41 Ceci pourrait peut-être expliquer le faible
77
rapport des diastéréoisomères de 2.5 : 1 que nous avons obtenu (tableau 7, chapitre 1).
L'utilisation de un ou de deux ou plus équivalents de triméthylaluminium pourrait donner des
sélectivités plus élevées que celles observées pour l'utilisation de 1.5 équivalents de
triméthylaluminium (tableau 7, chapitre 1). Il est à noter que les réactions de Ashby ont été
effectuées dans le benzène tandis que les nôtres ont été réalisées dans le dichlorométhane. Le
solvant semble avoir une grande importance puisque avec un solvant comme l'éther pouvant
complexer l'aluminium, l'état de transition serait , selon Ashby, le cycle à quatre membres 84B
peut importe le nombre d'équivalents d'aluminium utilisé.41b Les effets de compression (ou
aplatissement), dont Ashby se sert pour expliquer ses résultats, ne peuvent pas être appliqués à
nos aldéhydes qui sont acyliques. Par contre, cela nous permet de croire que les états de
transition peuvent être différents lorsque diverses quantités de triméthylaluminium sont
impliqués.
En 1983, Heatcook a proposé une explication pour les bonnes sélectivités obtenues lorsqu'un
acide de Lewis est ajouté lors d'additions nucléophiles sur des aldéhydes.42 Il affirme que
l'acide de Lewis complexeé à l'aldéhyde se place du côté de l'hydrogène, le côté le moins
encombré (figure 14). Ceci a pour effet de repousser la trajectoire de l'attaque du nucléophile
vers le centre chiral (R*) (trajectoire perpendiculaire), ce qui augmente les sélectivités.
OH
R*
OH
R*
A.L.
HR*
Nu
Nu
HR*
Nu
Nu
A.L.
78
Figure 14 : Effet de l'ajout d'un acide de Lewis (A.L.) sur la trajectoire de l'addition d'un
nucléophile sur un aldéhyde
L'état de transition à six membres proposé par Ashby4 1 force le nucléophile a s'éloigné de la
perpendicularité et annule partiellement l'effet proposé par Heatcook4 2, puisque l'état de
transition ressemble plus celui sans acide de Lewis décrit à la figure 14 (figure 15). Ceci
pourrait expliquer les faibles sélectivités que nous avons obtenues.
L
M
S
OH
R AlR
AlR
R
R RR
AlR
AlR
HR
R
R
RS
LM
Figure 15 : État de transition à six membres forçant le nucléophile à adopter une trajectoire
non perpendiculaire
Dans le cas où du triméthylaluminium a été ajouté au méthyllithium ou au bromure de
méthylmagnésium, la situation est complètement différente puisqu'un complexe "ate" peut
entrer en jeu comme nous avons expliqué dans la section 2.3.1.
Il n'est pas évident de comparer l'addition du triméthylaluminium et du vinylalane sur
l'aldéhyde 10. Dans le cas du triméthylaluminium, 1.5 équivalents par rapport à l'aldéhyde ont
été utilisés, donc, en théorie, il reste 0.5 équivalent en excès dans le mélange réactionnel. Lors
de la réaction du vinylalane, environ 2.5 équivalents de triméthylaluminium sont présents en
excès dans la solution (dû à l'utilisation de plusieurs équivalents de triméthylaluminium pour
la carboalumination). D'après les résultats de la section 1.5 sur le temps d'évaporation du
triméthylaluminium, la quantité de triméthylaluminium en excès a une grosse influence sur les
sélectivités obtenues et d'après les résultats de Ashby discuté au début de la section 2.5.2, c'est
79
le cas aussi pour les alkyls d'aluminium. Pour s'assurer que nos hypothèses ne sont pas
fausses, il faudrait refaire les réactions d'alkyles et de vinyles en présence du même nombre
d'équivalents de triméthyaluminium en excès.
Il nous reste maintenant à discuter de la différence de sélectivité entre les vinylalanes et les
vinyllithiens. En 1971, Zweifel a démontré l'existence du dimère 85 entre deux vinylalanes
(formé par hydroalumination à l'aide de l'hydrure de diisobutylaluminium) à l'aide de la
spectroscopie RMN du proton (figure 14).43 Il a aussi démontré de la même manière la
formation d'un complexe mixte entre le vinylalane et l'hydrure de diisobutylaluminium 86
(figure 16).4 3
85
CAl
CAl
CH
C4H9
H
HH
C4H9
RRRR
CAl
HAl
CH
C4H9
H
RRRR
86
Figure 16 : Dimère et complexe mixte démontrés par Zweifel43
Il est connu que le triméthylaluminium est en équilibre avec son dimère 87 (figure 17).44 Il
serait donc théoriquement possible d'avoir un complexe comme 88 (figure 18). Dans le cas du
vinylalane, plusieurs équivalents de triméthylaluminium sont présents dans le milieu
réactionnel. La formation de tous genres de complexes, tels 88, 89 et 90 est possible (figures
18 et 19).
80
AlMe
Me
Me
MeAl
Me
Me
87
Figure 17 : Dimère du triméthylaluminium4 4
AlMe Me
MeAl
Me
MeC5H11
Me
88
Figure 18 : Complexe possible entre le vinylalane 30 et le triméthylaluminium
89
CAl
CAl
CH
C5H11
Me
HMe
C5H11
MeMeMeMe
CAl
MeAl
CH
C5H11
Me
MeMeMeMe
90
Figure 19 : Dimère du vinylalane 30 et complexe entre le vinylalane 30 et le
triméthylaluminium
Dans le cas de l'addition du lithien seul, la formation d'un tel complexe est impossible. On sait
aussi que lorsque nous évaporons le solvant et le triméthylaluminium en excès après la
formation du vinylalane (section 1.5), les sélectivités obtenues sont équivalentes celles de
l'addition du vinyllithien seul. Les complexe 88 et 90 ne sont plus possibles à ce moment-là.
Par contre, le complexe 89 est possible qu'il y ait ou non du triméthylaluminium en excès.
81
Lorsqu'il y a du triméthylaluminium en excès, le complexe 89 n'est peut-être pas formé
majoritairement. Si l'espèce réactive n'est pas la même, les sélectivités sont différentes. Selon
Zweifel, le complexe mixte 86 a moins d'interactions stériques que le dimère 85 et pourrait
être formé préférentiellement (figure 14). De plus, il soutient que ce complexe 86 est une
espèce réactive.4 3
On pensait au départ que la différence de sélectivité du vinyllithien versus le vinylalane
pouvait être dû à la différence de grosseur des métaux, l'aluminium étant plus gros que le
lithium. Peut-être que cette différence de grosseur n'est pas assez grande, mais si des
complexes comme 88, 89 et 90 s'additionnent sur l'aldéhyde, la différence de grosseur entre
eux et le lithium doit être plus marquée. De plus, dans la réaction d'addition sur l'aldéhyde, les
états de transition de ces divers complexes sont probablement très différents de celui de
l'addition du lithien seul. Ces deux facteurs influenceraient les rapports des diastéréoisomères.
Une autre hypothèse semble intéressante. L'ouverture d'un époxyde comme 89 par un
trialkylaluminium montre un intermédiaire carbonium 92 selon Namy (schéma 36).45 Ce
genre d'intermédiaire (94) nécessitant plus d'un équivalent de triméthylaluminium pourrait être
présent lors de l'addition du vinylalane 30 sur l'aldéhyde 10 (schéma 37). L'addition d'un
vinyllithien sur le même aldéhyde ne peut pas former le même intermédiaire (94). Par contre,
lorsqu'il n'y a pas de triméthylaluminium en excès, le vinylalane peut s'additionner
directement comme le vinyllithien. Le mode d'addition sur l'aldéhyde étant différent, les
sélectivités obtenues sont aussi différentes.
C CO HPh
H H
OAlR2
HPh
H H
R4AlOAlR2R
Ph HH H
AlR3
AlR3
RAlR2
9192 93
82
Schéma 36
C5H11
Me AlMe2
HPh
O
Me
MeAlMe2
C5H11
Me
AlMe3
Me2AlO
Me
Ph
C5H11
MeHO
Me
Ph
3010
94 38a
Schéma 37
Une façon de vérifier cette hypothèse serait de faire l'addition de différents vinylalanes comme
95, 96 et 97 et de les comparer entre eux et avec le vinylalane 30 (figure 20). Ces vinylalanes
stabiliseraient ou déstabiliseraient la charge du carbocation 94. S'il y a vraiment formation
d'un carbocation, le fait de stabiliser ou non la charge devrait avoir un effet sur la réaction (par
exemple sur le rendement, la vitesse relative des réactions, les sélectivités). Cependant, nous
pouvons déjà voir une tendance en regardant les travaux de Christian Beaulieu, (tableau 5,
introduction). Il semble que plus le carbocation de l'intermédiaire 94 est stabilisé, plus la
réaction est sélective. Lors de l'addition du vinylalane 95 (figure 20), portant un phényle, sur
le menthylaldéhyde, les sélectivités sont de 18 : 1 (entrée 4, tableau 5). Par contre, lorsque ce
phényle est remplacé par un cyclohexane, les sélectivités diminuent jusqu'à 14 : 1 (entrée 3,
tableau 5). La présence d'un carbone secondaire plutôt que tertiaire en alpha du vinyle cause
une diminution plus importantes des sélectivités pour atteindre 12 : 1 (entrée 1, tableau 5). Il
semble donc que la présence d'un groupement électrodonneur ou conjugué sur le vinylalane
améliore les sélectivités de addition sur le menthylcarboxaldéhyde. La sélectivité de l'addition
de l'organoalane 96 (présence d'un électrodonneur sur le phényle) sur cet aldéhyde devrait être
supérieure à celles des vinylalanes 95 et 97 (présence d'un électroattracteur sur le phényle). Si
les résultats avec les vinylalanes 96 et 97 donnent des résultats en ce sens, nous pourrons
83
croire que l'état de transition de la réaction porte probablement une charge positive totale ou
partielle comme dans l'intermédiaire 94.
AlMe2Me AlMe2Me AlMe2Me
MeO O2N959796
Figure 20 : Vinylalanes proposés
Lorsque du triméthylaluminium est ajouté après la formation du vinyllithien, les sélectivités
deviennent supérieures à celles de l'addition du vinylalane (en présence de
triméthylaluminium lui aussi) sur le même aldéhyde 10. L'hypothèse adoptée, présenté à la
section 2.2, est l'addition du complexe "ate", une espèce réactive complètement différente de
ces dimères d'aluminium, ce qui permet des sélectivités de beaucoup supérieures.
2.6 Méthode générale pour l'addition de vinyllithiens sur des aldéhydes en présence de
triméthylaluminium.
Comme la hausse de sélectivité lors de l'addition de lithiens sur des aldéhydes en présence de
triméthylaluminium ne semblent s'appliquer qu'aux vinyles, une méthode générale applicable
à un grand nombre de vinyllithiens et d'aldéhydes a été réalisée.
2.6.1 La méthode
84
La méthode générale d'addition de vinyllithiens sur des aldéhydes en présence de
triméthylaluminium ressemble à la méthode pour l'addition du vinyllithien seul sur un
aldéhyde. L'échange métal-halogène entre l'iodure vinylique et le t-butyllithium a été effectué
in situ dans l'éther diéthylique. Lorsque le vinyllithien est formé, trois équivalents de
triméthylaluminium ont été ajoutés à la température de la pièce. Par la suite, l'aldéhyde a été
ajouté à ce mélange refroidi à -78 °C. Comme le démontre le tableau 19, dans tous les cas,
l'ajout de triméthylaluminium avant l'addition de l'aldéhyde permet d'obtenir des
diastéréosélectivités de beaucoup supérieures aux diastéréosélectivités obtenues lors de
l'addition du vinyllithien seul (tableau 19). Nous analyserons les résultats en comparant les
différents vinyllithiens sur chaque aldéhyde.
Débutons par l'aldéhyde 11 qui démontre une moins grande sélectivité que les autres
aldéhydes utilisés. Ceci a été expliqué à la page 28, deuxième paragraphe (résultats du tableau
6, chapitre 1). Le rapport de diastéréoisomères obtenu lors de l'utilisation de trois équivalents
de triméthylaluminium (entrée 2, aldéhyde 11) est identique à celui obtenu pour l'addition du
vinylalane, soit de 3 : 1 (entrée 3, tableau 6). Le remplacement de la chaîne alkyle du vinyle
par un substituent phényle (R2) a une influence sur les sélectivités obtenues lors de l'ajout de
trois équivalents de triméthylaluminium, le rapport passant de 3 : 1 à 5 : 1 (entrées 2 et 4
respectivement). Cependant, cette différence n'apparaît pas lors de l'addition des lithiens
seuls, les sélectivités étant de 1.4 : 1 (entrées 1 et 3).
Les résultats des expériences réalisées avec l'aldéhyde 101 peuvent être comparés aux
résultats de Christian Beaulieu, portant sur l'addition de vinylalanes semblables sur le même
aldéhyde (introduction, tableau 5). Le menthylcarboxaldéhyde (101) optiquement pur a été
synthétisé à partir du (-)-menthol selon une méthode bien connue au laboratoire.2 8 L'addition
du vinyllithien 32 sur le menthylcarboxaldéhyde (101) donne des diastéréosélectivités
modeste d'environ 7 : 1 comparativement à 80 : 1 lorsque 2.5 équivalents de
85
triméthylaluminium sont utilisés (entrées 1 et 2). C'est une très grosse augmentation de
sélectivité puisque l'excès diastéréomérique (e.d.) passe de 75% à 98%. De plus, si nous
comparons ces résultats avec l'addition du vinylalane ayant une chaîne butyle réalisé par
Christian Beaulieu (on suppose qu'une différence de un carbone sur la chaîne n'aura pas une
grande influence sur les sélectivités obtenues), on se rend compte que le vinylalane n'est pas
très sélectif (12 : 1 tableau 5, entrée 1) par rapport au lithien en présence du
triméthylaluminium (80 : 1 tableau 19, entrée 2).2 8
Par contre, la différence de sélectivités entre présence ou en absence de triméthylaluminium
est moins grande lorsque nous additionnons le vinyllithien dérivé de l'iodure 99 (entrées 3 et
4). Les rapports diastéréomériques passent de 5 : 1 (67% e.d.) à 34 : 1 (94% e.d.). Le
vinylalane correspondant (18 : 1, tableau 5, entrée 1) donne encore une fois des sélectivités
meilleures que le vinyllithien (5.3 : 1, tableau 19, entrée 3), mais inférieures au vinyllithien en
présence du triméthylaluminium (34 : 1, tableau 19, entrée 4. Dans ce cas, le changement de
chaîne du vinyllithien (R2) semble avoir un effet contraire à celui observé lors de l'addition sur
l'aldéhyde 11 (entrée 3 et 4).
Les résultats de l'addition du vinyllithien 32 sur l'aldéhyde 10 ont déjà été discutés, mais
comparons-les maintenant à l'addition des autres vinyllithiens dérivés des iodures 99 et 100
(section 2.2). Lorsque le vinyllithien formé à partir de l'iodure 99 est additionné sur le 2-
phénylpropionaldéhyde (10), le rapport des diastéréoisomères obtenus est de 10 : 1 (tableau
19, entrée 3), ce qui est comparable à celui de l'addition du vinyllithien 32 (12 : 1, entrée 1).
Par contre, lors que 2.5 équivalents de triméthylaluminium sont ajoutés au vinyllithien 99a, un
seul diastéréoisomère est visible sur le spectre de la chromatographie en phase gazeuse couplé
au spectromètre de masse. Les excès diastéréoisomériques (e.d.) passent donc de 82% (10 :1)
pour le vinyllithien à >99% (>99 : 1) lorsque du triméthylaluminium est ajouté. En comparant
ce résultat (>99% e.d.) avec des publications trouvées sur l'addition de nucléophiles sur
l'aldéhyde 10, c'est la plus haute sélectivité obtenue pour l'addition de nucléophile sur cet
aldéhyde.4, 46
86
Tableau 19 : Addition de différents vinyllithiens sur plusieurs aldéhydes en présence ou non
de
triméthylaluminium.
R3H
R4
O
2) AlMe3, t.a.
Et2O, -78 °C
I
R2
R1
1) t-BuLi, Et2O-78 °C à t.a.
3) R2
R1R3
OH
R4 R2
R1R3
OH
R4
syn anti98
38 ou 102 38 ou 102
Produit Sélectivité syn : anti c
(rendement %) d Entréea aldéhydes
+ vinyllithiens
Équivalent de AlMe3 b
À partir de
PhH
Me
O
10
À partir de
H
O 101
À partir de
H
O
Me
11
1 0 38a 12 : 1 (52%)
102a 6.7 : 1 e (75%)
38c 1.4 : 1(59%)
2
Li
32
2.5-3.0 38a 40 : 1 (65%)
102a 80 : 1 e
(60 %)
38c 3 : 1
(47%) 3
PhLi
0 102b 10 : 1 e
(62%)
102c 5.3 : 1 e
(76%)
102d 1.4 : 1(55%)
87
4 99a 2.5-3.0 102b > 99 : 1 e
(56%)
102c 34 : 1 e
(50%)
102d 5 : 1
(60%) 5 0 102e
9.5 : 1(44%)
-----
-----
6
100a
3.0 102e
41 : 1(23%)
-----
-----
(a) Les réactions ont été effectuées deux fois chacune à l'exception de celles des entrées 5 et 6 ainsi que les réactions effectuées avec l'aldéhyde 11 qui n'ont été faites qu'une seule fois. (b) Les équivalents de triméthylaluminium ont été calculés par rapport à la quantité de lithien; 1.2 équivalents de lithiens ont été utilisés. (c) Ratio des diastéréoisomères déterminé par chromatographie en phase gazeuse (colonne stabilwax-DB). (d) Rendement en produit isolé après chromatographie éclair sur gel de silice. (e) Ratio des diastéréoisomères déterminé par chromatographie en phase gazeuse couplée à un spectromètre de masse (colonne HP-5, 5% polysiloxane).
La comparaison de l'addition du vinyllithien 32 et de celui dérivé de l'iodure vinylique 100 sur
l'aldéhyde 10 nous permet de voir l'influence du substituant méthyle de 32 sur les sélectivités
obtenues. Les sélectivités observées nous indiquent que ce méthyle a peu d'influence.
L'addition du vinyllithien formé à partir de l'iodure 100 donne des sélectivités de 9.5 : 1 et
lorsque 2.5 équivalents de triméthylaluminium y sont ajoutés, les sélectivités passent à 41 : 1
(tableau 19, entrées 5 et 6). Ces sélectivités sont équivalentes à celles observées pour
l'addition du vinyllithien 32.
2.6.2 Problème de solvant
Lors de l'étude visant à obtenir une méthode générale d'addition de vinyllithiens sur des
aldéhydes en présence de triméthylaluminium, un produit secondaire était parfois formé.
Plusieurs expériences ont été réalisées afin de comprendre comment était formé ce produit
88
non-désiré. La formation de ce produit était très aléatoire : parfois, la réaction fonctionnait
très bien, parfois nous obtenions le produit désiré et le produit secondaire dans des proportions
semblables et parfois, le produit secondaire était le seul produit visible sur le spectre 1H RMN
du produit brut.
Par des observations simples, nous avons obtenu quelques renseignements sur ce produit
secondaire inconnu. La chromatographie sur couche mince nous a indiqué que le produit
secondaire était plus polaire que l'alcool allylique désiré. Le spectre 1H RMN du produit brut
nous montre que le produit secondaire ressemble beaucoup au produit désiré. Comme des
produits secondaires semblables ont pu être observés lors de la réaction de plusieurs
vinyllithiens différents sur plusieurs aldéhydes différents en présence du triméthylaluminium,
nous nous doutions que cette réaction secondaire avait été provoquée par un des réactifs
communs à toutes les réactions. De plus, nous savions que l'ajout du triméthylaluminium était
responsable de la formation de ce produit inconnu. En effet, lorsque les mêmes réactions
d'addition de vinyllithiens sur des aldéhydes ont été effectuées sans triméthylaluminium,
aucun produit secondaire n'a été détecté.
Nous avons alors isolé, par chromatographie éclair sur gel de silice, le produit secondaire
formé lors de la réaction du vinyllithien 32 avec l'aldéhyde 11. Nous nous sommes alors
aperçus que le produit était assez instable. En effet, il se décomposait en partie sur la silice et
aussi dans le chloroforme deutéré utilisé pour faire le spectre 1H RMN. Une attention
particulière a été portée pour s'assurer, lors de la caractérisation, que le produit ne soit pas en
contact avec un solvant pouvant contenir des traces d'acide. Différentes techniques de
caractérisation nous ont finalement ont permis d'identifier le produit inconnu comme étant le
composé 103 (figure21). Les spectres COSY (spectroscopie de corrélation homonucléaire)et
HC-CORR (spectroscopie hétéronucléaire de déplacement chimique) du composé 103 ont été
placés à l'annexe 2.
89
OH OH
103
Figure 21 : Produit secondaire 103
Après l'identification du produit, nous nous sommes interrogés sur la provenance de celui-ci et
par le fait même, sur le mécanisme possible de la réaction montrée en haut du schéma 38 A.
Notre proposition est démontrée sur les schémas 44A et 44B. Tout d'abord, il y aurait
échange métal-halogène entre l'iodure vinylique 31 et un équivalent de t-butyllithium
(équation 2, schéma 38A). En temps normal, le deuxième équivalent de t-butyllithium est
supposé déprotoner l'iodure t-butylique 104 pour former de l'isobutylène et l'iodure de lithium,
deux produits ne pouvant pas interférer dans la réaction d'addition sur l'aldéhyde 11 (équation
3, schéma 38A). Lorsque le triméthylaluminium est ajouté au mélange réactionnel, il peut se
complexer au tétrahydrofurane. Le vinyllithien formé ou du t-butyllithium non-réagi (la
réaction d'élimination pouvant être incomplète) peut alors arracher un proton au
tétrahydrofurane et ainsi causer la fragmentation en éthylène et en éther d'énol 107 (équation
1, schéma 38B). La fragmentation du tétrahydrofurane par le t-butyllithium est possible même
sans la complexation du tétrahydrofurane par le triméthylaluminium. Par contre, nous n'avons
pas observé cette réaction lors de l'addition du vinyllithien 32 sur l'aldéhyde 11 sans la
présence du triméthylaluminium. Il semble donc que, dans nos conditions réactionnelles, le
triméthylaluminium accélère significativement la décomposition du tétrahydrofurane. L'éther
d'énol 107 peut ensuite faire une réaction d'aldol avec l'aldéhyde 11, ce qui produit le β-
hydroxyaldéhyde 108 (équation 2, schéma 38B). Ce nouvel aldéhyde 108 peut réagir avec le
vinyllithien 32 et on obtient alors le produit secondaire 103.
90
I
1) t-BuLi (2 équiv.), THF-78 °C à t.a.
2) AlMe3, t.a.
3)
H
O -78 °C
11
31
OH OH
103
I
31
t-BuLi (1 équiv.) Li
32
I
104
I
104
t-BuLi (1 équiv.) LiI
105 106
éq. 1
éq. 2
éq. 3
Schéma 38 A
OAlMe3
Li
32
ou
t-BuLi
O AlMe3
Li
107
O AlMe3
Li
107
H
O
11
O
108
H
O
O
108
H
OLi
32
OH OH
103
éq. 1
éq. 2
éq. 3
Me3Al Li
Me3Al Li
91
Schéma 38 B
La formation de ce produit 103 nous a surpris, surtout que des rendements appréciables de
près de 50% (brut) de produit ont été obtenus. La fragmentation du tétrahydrofurane ainsi que
sa réaction avec l'aldéhyde est connue. Cependant, l'aldéhyde 108 pourrait réagir à son tour
avec l'éther d'énol 107 et ainsi de suite pour former une très grande variété de produits
différents. Il est probable que l'un ou plusieurs des produits n'aient pu être isolés, ce qui
expliquerait le rendement moyen en produit 103. De plus, pour qu'uniquement le produit
secondaire 103 soit formé (ce que nous avons parfois remarqué), il faut que le vinyllithien 32
attende que la réaction d'aldol entre d'éther d'énol 107 et l'aldéhyde ait eu lieu avant de
s'additionner sur l'aldéhyde 108 nouvellement formé. Ce phénomène est plutôt surprenant et
indique peut-être une réactivité anormalement élevée de l'énolate d'aluminium.
Pour éviter la formation du composé 103, nous avons effectué deux expériences en parallèle.
La formation du vinyllithien à l'aide d'un équivalent de n-butyllithium, suivie de l'ajout du
triméthylaluminium et de l'aldéhyde a été tentée, mais sans succès (schéma 39). L'autre voie
essayée a été de faire la réaction dans les mêmes conditions que celles formant le produit
secondaire 103, mais dans l'éther diéthylique plutôt que le tétrahydrofurane (schéma 40).
Cette dernière tentative a été fructueuse; les rendements et les rapports de diastéréoisomères
obtenus sont très satisfaisants (voir les résultats du tableau 19).
I
1) n-BuLi (1 équiv.), THF-78 °C à t.a.
2) AlMe3, t.a.
3)
H
O -78 °C
11
31
aucun produit désiré
92
Schéma 39
I
1) t-BuLi (1 équiv.), Et2O-78 °C à t.a.
2) AlMe3, t.a.
3)
H
O -78 °C
11
31 38c
OH
Schéma 40
93
2.7 Projets futurs
En plus des suggestions d'expériences que nous avons offertes au fur et à mesure de la
discussion, voici certaines expériences qui pourraient être réalisées pour nous permettre de
mieux comprendre le mode d'action du triméthylaluminium. Tout d'abord, nous pourrions
investiguer l'effet d'autres acides de Lewis comme le BF3•OEt2 sur la sélectivité d'addition.
De plus, il serait intéressant d'observer la sélectivité d'addition d'autres alkylmétaux comme le
diéthylzinc ou le triéthylborane (schéma 41). Ces complexes "ate", s'ils se forment, seraient
de natures différentes et ils pourraient réagir de façon différente des complexes "ate"
d'aluminium.
I1) t-BuLi (2 équiv.), Et2O
-78 °C à t.a.
2) BF3· OEt2 (3 équiv.)
3) -78 °C
HPh
O
Me
Ph
OH
Me31
10
38a
Schéma 41
Il serait aussi intéressant de réaliser la réaction de l'addition du vinyllithien 32 en présence de
triméthyaluminium en quantité stoechiométrique sur l'aldéhyde 10, puis par la suite, ajouter du
triméthylaluminium ou un autre acide de Lewis peu à peu. Une autre expérience similaire
serait d'ajouter l'aldéhyde, précomplexé avec un équivalent de triméthylaluminium, à la
solution contenant le trialkylvinylalanate 71 (schéma 42). Il pourrait être important d'ajouter
le triméthylaluminium et non un autre trialkylalane. Selon Ashby, il y a un échange rapide
entre les groupements de l'aluminium pré-complexé et ceux du réactif.4 1 Par contre, si nous
94
considérons que le groupement vinyle est transféré plus rapidement qu'un groupement alkyle
et que l'alkylalane ne s'additionne pas sur l'aldéhyde dans le THF (tableau 7, chapitre 1) ou
l'éther diéthylique (aucun produit d'addition du méthyle n'a été observé lors des réactions du
tableau 20), les restrictions avancées par Ashby ne s'appliquent pas à notre système.4 1 Ces
expériences nous donneraient une bonne indication que le complexe "ate" est formé ou non.
AlMe3Ph
OH
Me7138a
Li
HPh
O
Me
AlMe3
10
Schéma 42
est difficile de prouver que le vinylalanate ou l'alkylalanate est l'espèce réactive dans ces
ne manière indirecte de démontrer la présence et la réactivité du trialkylalanate de lithium 71
Il
expériences, mais il serait bon de pouvoir démontrer, sans aucun doute, son existence dans le
milieu réactionnel. Le fait qu'un organolithien réagisse avec un organoalane pour former un
alanate est bien connu.47 Par contre, pour le démontrer dans notre système, différentes
expériences de RMN pourraient être effecturées, tel que la RMN13C ou 27Al. Par les mêmes
techniques, nous pourrions peut-être démontrer la formation d'un complexe à cinq membres
entre le triméthylaluminium et l'α-méthoxyaldéhyde 14 et ainsi voir si cette chélation est
partielle ou complète.26, 37
U
serait de former ce complexe "ate" d'une manière différente. Inspiré par la formation des
alanates de Zweifel3 9 et Negishi, nous pourrions former le vinylalane 30 par carboalumination
et lui ajouter, avant l'addition de l'aldéhyde, du méthyllithium (schéma 43). 38 Le complexe
"ate" formé serait 71, le même que nous croyons avoir formé en mettant en présence un
vinyllithien et du triméthyaluminium. Si les rendements et les sélectivités obtenus sont
95
équivalents à ceux de l'addition du vinyllithien en présence de triméthylaluminium sur le
même aldéhyde, nous devrions pouvoir conclure que l'espèce réactive est la même. Par
contre, il faut rester prudent. Les quantités d'alane et de lithien dans les deux réactions ne
seraient pas les mêmes. Cependant, lorsque du méthyllithium est ajouté, il pourrait aussi y
avoir formation du tétraméthylalanate. En effet, après la formation du vinylalane, il reste près
de trois équivalents de triméthylaluminium. Si tout le triméthylaluminium se transforme en
tétralalkylalanate lorsque le méthyllithium est ajouté, il ne restera plus d'acide de Lewis pour
complexer l'aldéhyde et permettre l'addition du trialkylvinylalanate 71. Il serait important de
tenter cette expérience avec différentes quantités de méthyllithium.
H
AlMe3 (3 équiv.), ZrCp2Cl2
CH2Cl2, t.a., 20-24 h
AlMe2
MeLi
AlMe3
AlMe3
AlMe4 Li
Li
HPh
O
Me
-78 °C
Ph
OH
Me
29 30
71
38a10
Schéma 43
aruoka et ses collaborateurs ont publié des réactions d'ouverture d'époxyde par des lithiens M
en présence de triméthylaluminium et ils ont démontré que le solvant avait un effet important
(tableau 20).3 7 Les rendements obtenus sont plus élevés lorsque la réaction est effectuée
uniquement dans le toluène (entrées 3 et 4). Des rendements de 51% (éther / toluène) versus
96
76% (toluène) ont été obtenus lorsqu'un dixième d'équivalent de triméthylaluminium est
utilisé. Un résultat encore plus intéressant est que lorsque la réaction est réalisée avec un
équivalent de triméthylaluminium, s'il y a de l'éther diéthylique présent dans le milieu
réactionnel, il n'y a pas (ou des traces) de produit désiré obtenu (entrée 2). Par contre,
lorsqu'ils refont la même réaction, mais sans la présence d'éther diéthylique, 78% de produit
désiré est récupéré (entrée 4).
Tableau 20 : Ouverture de l'époxyde 110 par l'alcynyllithien 111 à l'aide du
triméthylaluminium.3 7
BnO
O
BnO
OH PhPh Li
solvantAlMe3
111
110 112
Équivalent de AlMe3 a solvant Rendement (%) cEntrée
1 0.1 Éther diéthylique / toluène b 51
2 1.0 Éther diéthylique / toluène b < 1
3 0.1 toluène 76
4 1.0 toluène 78 (a) ivalent par rappor oxyde. (b) Mélange de solvant 1 : 1. (c) Rendement en produit isolé.
'après ces résultats, les réactions d'additions effectuées en présence de quantités équimolaires
Équ t à l'ép
D
de lithien (alkyles et vinyles) et de triméthylaluminium pourraient peut-être fonctionner dans
le toluène. Aucun produit n'a pu être obtenu lorsque ces réactions ont été effectuées dans le
tétrahydrofurane. Il serait bon de reprendre ces réactions (tableaux 10, 11, 14, 15 et 16) dans
ce nouveau solvant. De plus, peut-être qu'en réalisant les réactions d'addition de vinyllithiens
en présence de triméthylaluminium sur différents aldéhydes dans le toluène plutôt que l'éther
97
diéthylique, le nombre d'équivalents de triméthylaluminium nécessaire pour que la réaction
fonctionne bien et que les sélectivités soient élevées diminuerait.
Les explications de la section 2.5.1 nous indiquent que le triméthylaluminium ne réagit pas de
la même façon que les gros réactifs d'aluminium comme MAD et MAT. Il pourrait être
intéressant d'ajouter aux vinyllithiens d'autres réactifs d'aluminium, comme le
triéthylaluminium, le triisopropylaluminium, le triphénylaluminium et d'autres trialkylalanes
plus volumineux lors de leur réaction avec les aldéhydes. Nous pourrions alors vérifier
l'existence d'une tendance telle que plus les substituants de l'aluminium sont gros, plus les
sélectivités diminuent. Par contre, la formation d'un complexe "ate" pouvant entrer en jeu, la
tendance observée pourrait être différente de celle attendue.
2.8 Conclusion
Nous savons maintenant que les sélectivités d'addition de vinyllithiens (formés à partir des
iodures 31, 99 et 100) ou du vinylmagnésien 36 sur des aldéhydes α-chiraux sont augmentées
par l'ajout d'environ trois équivalents de triméthylaluminium. Une méthode générale pour
l'addition de vinyllithiens en présence de triméthylaluminium a été mise au point. Ces
réactions doivent s'effectuer dans l'éther pour éviter la formation du produit secondaire 103
obtenu dans le tétrahydrofurane.
L'ajout de triméthylaluminium au méthyllithium, phényllithium et bromure de
méthylmagnésium lors des réactions avec des aldéhydes α-chiraux diminue les
diastéréosélectivités. Les mécanismes de réaction de ces organométalliques en présence de
triméthylaluminium sont donc différents des mécanismes des vinylmétaux dans les mêmes
conditions.
98
En comparant les réactions du méthyllithium et du bromure de méthylmagnésium sur
l'aldéhyde 10 en présence d'un équivalent de triméthylaluminium, nous devons conclure que
les tétraalkylalanates de lithium et de magnésium sont très différents. En effet, la réaction du
méthyllithium et du triméthylaluminium en quantité équimolaire sur l'aldéhyde 10 ne
fonctionne pas tandis que celle du bromure de méthylmagnésium dans les mêmes conditions
produit environ 50% du composé d'addition 58.
L'hypothèse retenue pour expliquer les résultats obtenus est basée sur la formation et l'addition
sur l'aldéhyde d'organoalanates tel 70, 71 et 72. Dans le cas où plusieurs équivalents de
triméthylaluminium sont ajoutés au lithien avant l'addition de l'aldéhyde, un équivalent de
triméthylaluminium forme le complexe "ate" avec le vinyllithien et un autre équivalent
complexe l'aldéhyde afin de le rendre assez électrophile pour qu'il y ait réaction avec l'alanate.
Considérant le fait que le trialkylvinylalanate est bien formé, le substituant vinyle est transféré
beaucoup plus rapidement que le méthyle dans le cas de l'alanate de lithium 71, car aucun
composé 58 d'addition du méthyle n'a été observé (tableaux 11 et 20). La vitesse de transfert
entre le vinyle et le méthyle est plutôt semblable pour le vinylalanate de magnésium 72
(tableau 12). Les composés 58 et 38g ont été obtenus dans un rapport de 1.6 : 1. Comme pour
les tétraalkylalanates, les trialkylvinylalanates de lithium et de magnésium ont des stabilités et
des réactivités différentes. En tentant de démonter la présence du tétraalkylalanate, nous nous
sommes aperçu que le groupement éthyle était transféré plus rapidement que le méthyle.
D'autre méthodes devront donc être utilisées pour prouver la présence de ces alanates.
99
CONCLUSION GÉNÉRALE
Dans la première partie de cet ouvrage, nous avons pu démontrer que l'addition de vinylalanes
sur des aldéhydes α-chiraux (ayant des groupements alkyles seulement) est plus
diastéréosélective que l'addition du vinyllithien correspondant. En cherchant à comprendre
l'origine de cette hausse de sélectivité, nous nous sommes aperçus que le triméthylaluminium
présent dans la réaction du vinylalane était responsable de ce changement.
Suite à cette découverte, nous avons développé une méthode qui permet d'augmenter les
sélectivités des vinyllithiens. L'ajout de triméthylaluminium après la formation in situ du
vinyllithien et avant l'addition de l'aldéhyde α-chiral permet d'obtenir des sélectivités
supérieures à celles de l'addition des vinylalanes correspondants. Puisque les vinyllithiens
sont plus faciles à synthétiser que les vinylalanes, cette méthode, en plus d'être plus sélective,
est plus générale.
Nous avons aussi tenté d'appliquer cette méthodologie au vinylmagnésien et aux alkylmétaux.
Bien que l'ajout de triméthylaluminium au bromure de 2-méthylpropénylmagnésium lors de sa
réaction avec un aldéhyde nous a donné de meilleures sélectivités, le produit secondaire
d'addition du méthyle était présent en plus du produit désiré. Les sélectivités d'addition sur
des aldéhydes α-chiraux des alkylmétaux en présence de triméthylaluminium étaient plus
basses que celles sans triméthylaluminium. La méthode développée n'est donc générale que
pour les vinyllithiens.
Nous proposons que l'augmentation des sélectivités des vinylalanes par rapport aux
vinyllithiens et vinylmagnésiens est due à la formation d'un complexe entre le vinylalane et
l'excès de triméthylaluminium présence. Ce genre de complexe n'est pas possible dans le cas
de l'addition des autres vinylmétaux étudiés.
100
L'hypothèse retenue pour expliquer la hausse de la sélectivité d'addition des vinyllithiens en
présence de triméthylaluminium sur des aldéhydes α-chiraux est basée sur l'addition du
trialkylvinylalanate de lithium sur l'aldéhyde activé par du triméthyaluminium. Il reste
beaucoup de travail à faire pour prouver cette hypothèse et connaître le rôle exact du
triméthylaluminium, mais nous croyons avoir fait un bon bout de chemin pour démarrer ce
projet.
101
PROTOCOLES EXPÉRIMENTAUX
Généralités :
Toute la verrerie utilisée a été préalablement séchée sous vide en chauffant à l’aide d’une
torche au propane. Toutes les réactions ont été effectuées sous atmosphère d’argon sauf en
cas d'indication contraire. Tous les solvants ont été séchés sur potassium et distillés avant
d’être utilisés sauf le dichlorométhane et les hexanes utilisés pour les réactions. Le
méthyllithium et le t-butyllithium ont été titrés avec du BHT et de la 1,10-phénanthroline.
Les spectres RMN1H ont été enregistrés à l’aide d’un appareil Brüker AC-300. Les spectres
infrarouge ont été effectués à l’aide d'un appareil FTIR Perkin-Elmer 1600 et les spectres de
masses basse et haute résolution proviennent d'un appareil micromass ZAB-1F modèle VG.
Les rapports de diastéréoisomères ont en général été déterminés à l’aide d’un chromatographe
en phase gazeuse Perkin-Elmer équipé d’une colonne Stabilwax-DB et d'un détecteur FID.
Les rotations optiques ont été fait avec un polarimètre Perkin Elmer 343 avec un lampe ayant
une longueur d’onde de 589 nm et toute les mesures ont été prises à 20 °C. Les points de
fusion ont été pris avec un appareil Büchi.
102
2-(4-Méthylcyclohex-3-ényl)propanal (13)
H
O
Le périodinane de Dess-Martin (4.13g, 9.7 mmol) a été dissous dans le dichlorométhane (26
mL, 0.25M par rapport à l’alcool). Dans la solution homogène, le (4E)-5-méthyl-2-(4-
méthylcyclohex-3-ényl)hex-4-én-3-ol (1.00g, 6.5 mmol) a été ajouté goutte à goutte
(exothermique) puis la réaction a été agitée à température ambiante jusqu’à complétion
(environ 4h). Une fois la réaction teminée, quatre fois le volume de dichlorométhane d’une
solution aqueuse (100 mL d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium / 25g de
thiosulfate de sodium) a été ajouté ainsi que le même volume d’éther diéthylique. Ce mélange
a été agité jusqu’à dissolution complète du précipité. Les phases ont été séparées et la phase
organique a été lavée avec deux portions d’une solution aqueuse saturée en bicarbonate de
sodium et une portion d’eau. La phase organique a été séchée avec du sulfate de magnésium,
filtrée et concentrée sous pression réduite et une huile jaune a été obtenue. Ce produit brut a
été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec 5% d’acétate
d’éthyle et 95% d’hexanes. Le produit pur a été obtenu avec 40% de rendement. 1H RMN
(300 MHz, CDCl3) : majoritaire δ 9.67-9.65 (m, 1H), 5.36-5.35 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H),
2.06-1.60 (m, 6H), 1.64 (s, 3H), 1.45-1.31 (m, 1H), 1.06 (d, 3H, J=7.0 Hz); minoritaire δ 9.67-
9.65 (m, 1H), 5.36-5.35 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.06-1.60 (m, 6H), 1.64 (s, 3H), 1.45-
1.31 (m, 1H), 1.07 (d, 3H, J=7.0 Hz); SMBR (m/z (intensité relative)) : 152 (M+•, 2), 94
(100); Masse exacte calculée pour C10H16O : 152.1201, trouvée : 152.1199
103
Protocole général pour le clivage de la fonction dithiane
L’oxyde de mercure rouge (5.58g, 25.8 mmol) et le BF3•OEt2 (3.26 mL, 25.8 mmol) ont été
dissous dans le tétrahydrofurane (23.8 mL) contenant 15% d’eau (4.2 mL) (10 mL de sovant
par gramme de dithiane). Le dithiane (12.9 mmol) a été dissous dans un minimum de
tétrahydrofurane (4 mL) et a été ajouté à la solution d’oxyde de mercure lentement, sur une
période d’environ dix minutes. Le mélange réactionnel a ensuite été chauffé à reflux jusqu’à
disparition du dithiane de départ par chromatographie sur couche mince (CCM). Deux
volumes d’éther diéthylique ont été ajoutés et la solution a été filtrée sur célite pour enlever le
précipité. La phase organique a été séparée et lavée successivement avec une solution
aqueuse saturée en carbonate de sodium et une solution aqueuse saturée en chlorure de
sodium. Elle a été séchée avec du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression
réduite.
2-Méthoxyhexan-1-al (14)
OMe
O
H
Voir le protocole général pour le clivage de la fonction dithiane. 48% d’aldéhyde brut a été
récupéré. Comme le produit se décompose doucement sur silice, le produit brut a été utilisé
pour les réactions suivantes. 1H RMN (300MHz, CDCl3) : δ 9.65 (d, 1H, J=2.1 Hz), 3.55 (dt,
1H, J=2.3, 2.1 Hz), 3.44 (s, 3H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.44-1.28 (m, 4H), 0.90 (t, 3H, J=7.0 Hz);
CPV-SM (m/z (intensité relative)) : 101 [(M-CHO)+, 100] (le produit décompose).
104
2-t-Butyldipénylsilyloxyhexan-1-al (15)
O
H
OTBDPS
Voir le protocole général pour le clivage de la fonction dithiane. Rendement brut 97%. 1H
RMN (300MHz, CDCl3) : δ 9.59 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.72-7.63 (m, 4H), 7.48-7.35 (m, 6H),
4.03 (td, 1H, J=5.9, 1.5 Hz), 1.70-1.53 (m, 2H), 1.41-1.06 (m, 4H), 1.13 (s, 9H), 0.83 (t, 3H,
J=7.1 Hz); IR (pur, cm-1) : 1738; SMBR (m/z (intensité relative)) : 325 [(M-CHO)+, 10], 297
[(M-C4H9)+, 100]; Masse exacte calculée pour C18H21O2Si : 297.1311, trouvée : 297.1316.
1-Phénylprop-2-én-1-ol (18)
Ph
OH
Le bromure de phényle a été dissous dans le tétrahydrofurane et le mélange réactionnel a été
refroidi à –78 °C. Le n-butyllithium a été ajouté et la solution a été agitée 45 min. L'acroléine
dissoute dans le tétrahydrofurane a été ajoutée et le mélange réactionnel a été agité jusqu'
à complétion de la réaction. De l'eau a été ajouté et la phase aqueuse a été extraite
avec trois portions d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été lavées
successivement avec de l'eau et une solution saturée en chlorure de sodium. La phase
organique a ensuite été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et évaporée sous
pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur colonne de gel
de silice en éluant avec un mélange de 10% d’acétate d’éthyle et 90% d’hexanes et le produit
pur a été obtenu avec 78% de rendement. 1H RMN (300MHz, CDCl3) : δ 7.27-7.03 (m, 5H),
105
5.91-5.80 (m, 1H), 5.18 (dt, 1H, J=17.1, 1.6 Hz), 4.94 (dt, 1H, J=10.3, 1.4 Hz), 4.84 (t, J=4.7
Hz), 1.29 (d, 1H, J=3.9 Hz).
2-Méthoxy-2-phénylacétaldéhyde (20)
OMe
Ph
O
H
Voir le protocole général pour le clivage de la fonction dithiane. Le produit brut a été
récupéré à 50%. Garder en solution au congélateur, car polymérise rapidement. 1H RMN
(300MHz, CDCl3) : δ 9.60 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.40-7.37 (m, 5H), 4.65 (d, 1H, J=1.5 Hz), 3.45
(s, 3H).
Protocole général pour l’addition du 1, 3-dithiane sur un aldéhyde
Le 1,3-dithiane (3.52 g, 29.3 mmol) a été pesé dans un ballon pour ensuite être purgé à l’argon
avant d’être dissous dans le tétrahydrofurane (98 mL, 0.3M) et refroidi à –40 °C. Le t-
butyllithium (17.08 mL d'une solution de 1.8 M dans le pentane, 30.7 mmol) a été ajouté et
agité environ 1h30 à –20 °C. Le mélange réactionnel a été refroidi à –50 °C avant l’ajout de
l'aldéhyde (29.3 mmol). La réaction a été agitée jusqu’à disparition du produit de départ par
CCM. Trois volumes d’eau ont été ajoutés et le mélange a été extrait avec trois portions
d’éther diéthylique. Les phases organiques ont été réunies et lavées successivement avec de
l’eau, une solution aqueuse 7% d'hydroxyde de potassium et encore de l’eau. La phase
organique a été séchée avec du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite.
Une huile presque qu’incolore a été obtenue.
106
Composé 23
OH
S
S
Ph
Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant
avec un mélange de 30% d’acétate d’éthyle et 70% d’hexanes. Un solide blanc a été obtenu à
84% de rendement. 1H RMN (300MHz, CDCl3) : δ 7.44-7.31 (m, 5H), 4.93 (d, 1H, J=7.6 Hz),
4.08 (d, 1H, J=7.6 Hz), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.14-1.92 (m, 2H), 1.65-1.40
(m,1H); IR (CHCl3, cm-1) : 3598, 3460; SMBR (m/z (intensité relative)) : 226 (M+•, 5), 120
(100), 119 (90); Masse exacte calculée pour C11H14S2O : 226.0486, trouvée : 226.0492.
Protocole général pour la méthylation de l’alcool
L’alcool (2.1 mmol) a été dissous dans le tétrahydrofurane (THF) (4.1 mL, 0.5 M) et a été
ajouté à une suspension d'hydrure de potassium (353 mg, 35% huile, 3.1 mmol) dans le THF
(15.4 mL, 0.2 M) à 0 °C. L'hydrure de potassium avait préalablement été lavé avec trois
portions de pentane. Quinze minutes plus tard, le mélange réactionnel a été réchauffé à
température ambiante et agité encore 30 minutes. Le mélange a été refroidi de nouveau à 0 °C
et une solution d’iodure de méthyle (0.26 mL, 4.1 mmol) dissous dans le THF (6.8 mL, 0.6 M)
a été ajoutée. Une quinzaine de minutes plus tard, le bain de glace a été enlevé et la solution a
été agitée toute la nuit à la température ambiante. Le lendemain, une solution aqueuse saturée
en chlorure d’ammonium a été ajouté et les phases ont été séparées. La phase aqueuse a
ensuite été extraite avec trois portions d’éther diéthylique. Les phases organiques réunies ont
107
été lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées avec du sulfate de
magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite.
Composé 24
OMe
PhS
S
Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec
un mélange de 15% d’acétate d’éthyle et 85% d’hexanes. Un solide blanc a été obtenu avec
73% de rendement. 1H RMN (300MHz, CDCl3) : δ 7.42-7.32 (m, 5H), 4.34 (s, 2H), 3.28 (s,
3H), 2.90-2.74 (m, 4H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H); 13C RMN (75MHz, CDCl3) : δ
137.9 (s), 128.4 (d), 128.1 (d), 127.3 (d), 85.6 (d), 57.4 (q), 53.2 (d), 30.3 (t), 29.9 (t), 25.8 (t);
IR (CHCl3, cm-1) : 1099; SMBR (m/z (intensité relative)) : 240 (M+•, 5), 119 (100).
Composé 26
OH
S
S
108
Voir le protocole général pour l’addition du 1, 3-dithiane sur un aldéhyde. Le produit brut a
été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de 15%
d’acétate d’éthyle et 85% d’hexanes. Un solide blanc a été obtenu avec un rendement de 83%. 1H RMN (300MHz, CDCl3) : δ 3.93-3.83 (m, 2H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.82-2.71 (m, 2H),
2.15-1.77 (m, 4H), 1.62-1.26 (m, 5H), 0.94-0.89 (m, 3H); IR (CHCl3, cm-1) : 3575,
3473; SMBR (m/z (intensité relative)) : 206 (M+•, 10), 119 (100); Masse exacte calculée
pour C9H18OS2 : 206.0799, trouvée : 206.0802.
Composé 27
OMe
S
S
Voir le protocole général pour la méthylation de l’alcool. Le produit brut a été purifié par
chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de 10% d’acétate
d’éthyle et 90% d’hexanes. Environ 85% de produit pur a pu être obtenu. 1H RMN
(300MHz, CDCl3) : δ 4.33 (d, 1H, J=4.4 Hz), 3.44 (s, 3H), 3.35 (dd, 1H, J=12.0, 4.9), 2.90-
2.86 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 1H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.48-1.28 (m, 4H),
0.93-0.88 (m, 3H); IR (pur, cm-1) : 1093; SMBR (m/z (intensité relative)) : 220 (M+•, 35), 119
(100); Masse exacte calculée pour C10H20OS2 : 220.0955, trouvée : 220.0959.
109
Composé 28
OTBDPS
S
S
L’alcool dithiane (4.35g, 21.1 mmol) a été dissous dans le dichlorométhane 21 mL, 1M) et
l’imidazole (3.58g, 52.7 mmol) a été ajouté. Le tout a été agité à température ambiante
jusqu’à dissolution et ensuite, refroidi à 0 °C. Le chlorure de t-butyldiphénylsilyle (5.5 mL,
21.7 mmol) a été ajouté et agité deux heures à cette température. Le mélange réactionnel a été
agité toute la nuit à température ambiante. Le lendemain, de l’eau a été ajoutée et les phases
ont été séparées. La phase aqueuse a été extraite trois fois avec du dichlorométhane. Les
phases organiques réunies ont été lavées avec de l’eau et une solution aqueuse saturée en
chlorure de sodium avant d’être séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées
sous pression réduite. Le produit brut, une huile jaune, a été purifié par chromatographie sur
colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de 10% d’acétate d’éthyle et 90%
d’hexanes. Un solide blanc a été obtenu 86%. 1H RMN (300MHz, CDCl3) : δ 7.79 (dd, 4H,
J=7.7, 1.4 Hz), 7.72-7.35 (m, 6H), 4.02 (d, 1H, J=3.7 Hz), 3.93-3.88 (m, 1H), 2.85-2.57 (m,
4H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.36-0.86 (m, 4H), 1.10 (s,
9H), 0.78 (t, 3H, J=7.1 Hz); IR (CDCl3, cm-1) : 1105; SMBR (m/z (intensité relative)) : 387
[(M-C4H9)+, 95], 199 (100); Masse exacte calculée pour C21H27OS2Si : 387.1273 trouvée, :
387.1269; Point de fusion : 81.8 °C.
110
Protocole général pour la formation du vinylalane
Le dichlorobiscyclopentadiénylzirconium (0.558 g, 1.91 mmol) a été dissous dans le
dichlorométhane (25 mL, 0.3M par rapport à l’alcyne) dans un ballon de 100 mL ce qui a
donné une solution claire qui a ensuite été purgée à l’argon. Le triméthylalumium pur (0.22
mL, 2.29 mmol) a été ajouté à l'aide d'une seringue et d'un sas (chambre contenant de l'argon),
directement dans le solvant, goutte à goutte à l’aide d’une seringue et d’un sas préalablement
purgés à l’argon. La solution jaune claire obtenue a été agitée cinq à dix minutes avant d’être
refroidie à 0°C. L’alcyne (0.76 mmol) a été ajouté et le mélange réactionnel a été agité
environ 24 heures.
Protocole général pour la formation d’un iodure vinylique
L’alane (7.62 mmol) a été refroidi à 0 °C et l’iode (2.320 g, 9.14 mmol) préalablement dissous
dans le THF (11.4 mL, 0.8 M) a été ajouté lentement. Le mélange réactionnel a été réchauffé
lentement à température ambiante pour toute la nuit. Une solution aqueuse saturée en
carbonate de potassium a été ajoutée jusqu’à l’arrêt du dégagement gazeux. Le précipité blanc
a été dissout avec une solution d’acide chlorhydrique aqueuse 1N. La phase aqueuse a été
extraite avec trois portions d’éther diéthylique. Les phases organiques ont été réunies et
lavées avec une solution aqueuse de 10% de thiosulfate de sodium ainsi qu’avec une solution
aqueuse saturée en chlorure de sodium. La portion organique a été séchée avec du sulfate de
magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par
chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec 100% d’hexanes.
111
(1E)-1-Iodo-2-méthylhept-1-ène (31)
I
Voir le protocole générale pour la formation d’un iodure vinylique. Une huile incolore a été
ainsi obtenu avec 71% de rendement. 1H RMN (300MHz, CDCl3) : δ 5.85 (s, 1H), 2.19 (t, 2H,
J=7.5 Hz), 1.82 (s, 3H), 1.48-1.20 (m, 6H), 0.89 (t, 3H, J=7.0 Hz); IR (pur, cm-1) : 2956, 666,
469; SMBR (m/z (intensité relative)) : 238 (M+•, 100); Masse exacte calculée pour C8H15I :
238.0218, trouvée :238.0212.
(1E)-1-Bromo-2-méthylhept-1-ène (33)
Br
Voir le protocole général pour la formation du vinylalane. L’alane (7.62 mmol) a été refroidi
à –78°C et le N-bromosuccinimide (1.356 g, 7.62 mmol) préalablement dissous dans le THF
(25 mL, 0.3 M) a été ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel a été agité 2 à 3 heures
pour être ensuite réchauffé à 0 °C. Une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium a
été ajouté jusqu’à l’arrêt du dégagement gazeux. Le précipité blanc a été dissous avec une
solution d’acide chlorydrique aqueuse 1N. La phase aqueuse a été extraite avec trois portions
de dichlorométhane. Les phases organiques réunies ont été séchées avec du sulfate de
magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par
chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec 100% d’hexanes. Une huile
incolore a été ainsi obtenu avec 50% de rendement. 1H RMN (300MHz, CDCl3) : δ 5.88 (d,
1H, J=0.8 Hz), 2.09 (t, 2H, J=7.6 Hz), 1.78 (s, 3H), 1.47-1.22 (m, 6H), 0.89 (t, 3H, J=7.0
Hz); IR (pur, cm-1) : 2958, 714; SMBR (m/z (intensité relative)) : 190 (M+•, 55), 136 (100),
134 (95), 95 (75); Masse exacte calculée pour C8H15Br : 190.0357, trouvée : 190.0354.
112
Protocole général pour l'addition d’un vinylalane sur un aldéhyde :
L’alane (0.76 mmol) (voir protocole général pour la formation de l'alane) a été refroidi à –
78°C pour l’addition du 2-phénylpropionaldéhyde (78 µL, 0.59 mmol), préalablement dissous
dans le tétrahydrofurane (environ 1 mL). Après la complétion de la réaction, la solution a été
réchauffée à 0°C. Une solution saturée de carbonate de potassium a été ajoutée jusqu’à l’arrêt
du dégagement gazeux (quelques millilitres). Le précipité blanc résultant a été dissous avec
de l’acide chlorhydrique 1 N (quelques dizaines de millilitres) et le mélange réactionnel a été
agité environ 30 minutes. La solution a été extraite trois fois au dichlorométhane. Les phases
organiques réunies ont été séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous
pression réduite. Une huile incolore ou légèrement jaune a été obtenue. Le produit brut a
ensuite été purifié par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec un
mélange d’acétate d’éthyle et d’hexanes (le pourcentage dépend de chaque produit).
113
Protocole général pour l'addition d’un vinyllithien sur un aldéhyde :
Le (1E)-1-iodo-2-méthylhept-1-ène (0,106 g, 0.43 mmol) a été dissous dans le THF (2.20 mL,
0.2 M) et refroidit à –78°C. Du t-butyllithium (0.82 mL en solution dans l'hexane, 0.87mmol)
a été ajouté et la solution a été agitée à cette température pendant 30 minutes. Le mélange
réactionnel a été réchauffé à température ambiante et agité pendant 30 minutes puis refroidi de
nouveau à –78°C. L’aldéhyde (0.36 mmol), préalablement solubilisé dans le THF (environ 1
mL), a été ajouté et agité à –78°C pendant quelques heures, jusqu’à disparition de l’aldéhyde
par CCM. Par la suite, une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium a été ajoutée.
Celle-ci a été extraite trois fois avec de l’éther diéthylique. Les phases organiques réunies ont
été séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une
huile incolore ou légèrement jaune a été obtenue. Le produit brut a ensuite été purifié par
chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de 10%
d’acétate d’éthyle et de 90% d’hexanes .
Protocole général pour l’addition d’un vinyllithien sur un aldéhyde en présence de
triméthylaluminium
L’iodure vinylique (134 mg, 0.56mmol) a été dissous dans l’éther diéthylique(0.3M, 1.9 mL)
et la solution a été refroidie à –78 °C. Le t-butyllithium (0.68 mL en solution dans l'hexane,
1.13 mmol) a été ajouté lentement et le mélange réactionnel a été agité 30 minutes à –78 °C et
30 minutes à température ambiante. Le triméthylaluminium (0.70 mL solution 2.0M dans
l'hexane, 1.40 mmol) a été ajouté doucement à température ambiante. Le mélange réactionnel
a été refroidi à -78°C avant l’ajout de l’aldéhyde (69.3 mg, 0.40 mmol) préalablement dissous
114
dans un minimum d’éther diéthylique. Le mélange réactionnel a été agité à –78 °C jusqu’à
complétion de la réaction par CCM. Par la suite, la réaction a été traitée à 0 °C avec une
solution aqueuse saturée en carbonate de potassium jusqu’à l’arrêt du dégagement gazeux.
Une solution d’acide chlorhydrique 1N a été ajoutée pour dissoudre le précipité blanc. Cette
solution a été extraite avec trois portions d’éther diéthylique ou de dichlorométhane. Les
phases organiques réunies ont été lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de
sodium, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées sous pression
réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en
éluant avec un mélange d’acétate d’éthyle et d’hexanes.
(4E)-5-Méthyl-2-phényldec-4-én-3-ol (38a)
OH
Ph
Me
Voir le protocole général pour l’addition d’un vinyllithien sur un aldéhyde en présence de
triméthylaluminium. Rendement (huile incolore) : vinyllithien (53%), vinylalane (82%),
vinyllithien en présence de triméthylaluminium (65%). 1H RMN (300MHz, CDCl3)
majoritaire : δ 7.36-7.17 (m, 5H), 5.08 (dd, 1H, J=8.8, 0.6 Hz), 4.44 (dd, 1H, J=8.9, 6.2 Hz),
2.88 (qi, 1H, J=6.9 Hz), 1.91 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.53 (d, 3H, J=0.8 Hz), 1.41 (s, 1H), 1.34 (d,
3H, J=7.1 Hz), 1.33-1.07 (m, 6H), 0.87 (t, 3H, J=7.2 Hz) ; minoritaire : δ 7.36-7.17 (m, 5H),
5.19 (d, 1H, J=8.9 Hz), 4.45-4.39 (m 1H), 2.77 (qi, 1H, J=7.5 Hz), 2.04 (t, 2H, J=6.7 Hz), 1.66
(d, 3H, J=0.7 Hz), 1.44 (s, 1H), 1.34 (d, 3H, J=7.1 Hz), 1.33-1.07 (m, 6H), 0.87 (t, 3H, J=7.2
Hz); IR (pur, cm-1) : 3376; SMBR (m/z (intensité relative)) : 228 (M-H2O, 10), 86 (90), 84
(100); Masse exacte calculée pour C17H24 : 228.1878, trouvée : 228.1874.
115
(4E)-5-Méthyl-2-(4-méthylcyclohex-3-ényl)déc-4-én-3-ol (38b)
OH
Voir le protocole général pour les conditions d’addition. Rendement (huile incolore) :
vinyllithien (46%), vinylalane (25%). 1H RMN mélange (300MHz, CDCl3) : 5.38 (m, 1H),
5.25-5.16 (m, 1H), 4.38-4.27 (m, 1H), 2.07-1.47 (m, 11H), 1.67 (d, 3H, J=1.1 Hz), 1.63 (s,
3H), 1.46-1.16 (m, 6H), 0.88 (t, 3H, J=7.0 Hz), 0.95 (d, 3H, J=6.9 Hz, isomère 1), 0.94 (d, 3H,
J=6.8 Hz, isomère 2), 0.79 (d, 3H, J=7.0 Hz, isomère 3). 1H RMN isomère 4 δ 5.38 (s, 1H),
5.18 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.30 (t, 1H, J=8.5 Hz), 2.03-1.88 (m, 5H), 1.80-1.69 (m, 3H), 1.67 (d,
3H, J=0.8 Hz), 1.64 (s 3H), 1.60-1.55 (m, 3H), 1.46-1.21 (m, 6H), 0.91-0.86 (m, 3H), 0.75 (d,
3H, J=7.0 Hz); RMN13C isomère 4 (CDCl3, 75 MHz) : 139.6 (d), 133.9 (s), 126.2 (d), 120.8
(s), 70.0 (d), 43.6 (d), 39.7 (d), 33.9 (t), 31.5 (t), 30.9 (t), 28.1 (t), 27.4 (t), 26.4 (t), 23.4 (t),
22.5 (q), 16.6(q), 14.0 (q), 10.4 (q); IR (pur, cm-1) : 3389; SMBR (m/z (intensité relative)) :
264 (M+•,5), 246 [(M-H2O)+•, 20], 152 (100), 141 (95), 95 (80), 94 (90); Masse exacte
calculée pour C18H32O : 264.2453, trouvée : 264.2457.
(8E)-2,6,9-Triméthyltétradéca-2,8-dién-7-ol (38c)
OH
Me
Voir le protocole général pour les conditions d’addition. Rendement (huile incolore) :
vinyllithien (59%), vinylalane (86%), vinyllithien en présence de triméthylaluminium (47%).
116
1H RMN mélange (300MHz, CDCl3) : δ 5.19 (d,1H, J=8.9 Hz), 5.13-5.06 (m, 1H), 4.20-4.14
(m, 1H), 2.08-1.90 (m, 4H), 1.67 (d, 3H, J=2.7 Hz), 1.66 (d, 3H, J=0.8 Hz), 1.67-1.01 (m,
10H), 0.94 (d, 3H, J=6.6 Hz), 0.95-0.85 (m, 6H); IR (pur, cm-1) : 3353; SMBR (m/z (intensité
relative)) : 252 (M•, 10), 141 (100); Masse exacte calculée pour C17H32O : 252.2453,
trouvéee : 252.2458.
(9E, 6R)-2,6,10-Triméthylpentadeca-2,9-dién-8-ol (38d)
OH
Voir le protocole général pour les conditions d’addition. Rendement (huile incolore) :
vinyllithien (57%), vinylalane (69%). 1H RMN (300MHz, CDCl3) (sur spectre mélange 4 :
1): majoritaire δ 5.16 (dd, 1H, J=9.0, 0.8 Hz), 5.09 (t, 1H, J=7.1 Hz), 4.46 (dt, 1H, J=8.2, 8.0
Hz), 2.03-1.92 (m, 4H), 1.67 (s, 6H), 1.63-1.54 (m, 5H), 1.45-1.12 (m 10H), 0.93 (d 3H, J=6.4
Hz), 0.88 (t, 3H, J=7.0 Hz); minoritaire δ 5.18-5.07 (m, 2H), 4.46 (dd, 1H, J=15.1, 7.1 Hz),
2.02-1.92 (m, 4H), 1.68 (s, 6H), 1.60 (s, 3H), 1.58 (s, 1H), 1.55-1.10 (m, 12H), 0.93 (d, 3H,
J=6.4 Hz), 0.91-0.86 (m, 3H); IR (pur, cm-1) : 3348; SMBR (m/z (intensité relative)) 266
(M+•, 5), 181 (75), 141 (100), 95 (75), 81 (85); Masse exacte calculée pour C18H34O :
266.2610, trouvée : 266.2601.
117
(7E)-5-Méthoxy-8-méthyltridéc-7-én-6-ol (38e)
OH
OMe
Voir les protocoles généraux pour les conditions d’addition. Rendement (huile incolore) :
vinyllithien (12%), vinylalane (46%). 1H RMN (300MHz, CDCl3) : majoritaire (300MHz,
CDCl3) : δ 5.13 (d, 1H, J=9.3 Hz), 4.25 (t, 1H, J=8.4 Hz), 3.44 (s, 3H), 3.08-3.02 (m, 1H),
2.02 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.70 (s, 3H), 1.68-1.10 (m, 13H), 0.93-0.86 (m, 6H) minoritaire
(CDCl3, 300 MHz) : δ 5.23 (dd, 1H, J=8.7, 0.8 Hz), 4.49 (dd, 1H, J=8.6, 3.3 Hz), 3.45 (s, 3H),
3.19-3.14 (m, 1H), 2.01 (t, 2H, J=7.6 Hz), 1.68 (d, 3H, J=0.8 Hz), 1.56-1.20 (m, 13H), 0.92-
0.86 (m, 6H); IR (pur, cm-1) : 3439; SMBR (m/z (intensité relative)) : 225 (M-OH, 20), 141
(100), 101 (95); Masse exacte calculée pour C15H29O : 225.2218, trouvée : 225.2213.
(7E)-5-t-Butyldiphénylsilyloxy-8-méthyltridéc-7-én-6-ol (38f)
OH
OTBDPS
Voir les protocoles généraux pour les conditions d’addition. Rendement (huile incolore) :
vinyllithien (71%), vinylalane (82%). 1H RMN mélange (300 MHz, CDCl3) : majoritaire δ
7.71-7.67 (m, 4H), 7.46-7.65 (m, 6H), 5.25 (d, 1H, J=8.7 Hz), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.71 (td, 1H,
J=6.0, 3.1 Hz), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.63 (s, 1H), 1.53-0.94 (m, 12H), 1.09 (s, 9H), 0.89-0.84
(m, 3H), 0.76-0.66 (m, 3H); minoritaire δ 7.71-7.67 (m, 4H), 7.46-7.35 (m, 6H), 5.16 (d, 1H,
J=8.8 Hz), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.63 (s, 1H), 1.53-0.94
(m, 12H), 1.08 (s, 9H), 0.89-0.84 (m, 3H), 0.76-0.66 (m, 3H); IR (pur, cm-1) : 3580; SMBR
118
(m/z (intensité relative)) : 449 [(M-OH), 5], 409 [(M-C4H9)+, 20], 199 (100); Masse exacte
calculée pour C30H45OSi : 449.3239, trouvée : 449.3229.
Protocole général pour l’addition du bromure de 2-méthylpropénylmagnésium sur les
aldéhydes.
L’aldéhyde (0.75 mmol) a été dissous dans le THF (0.3M, 2.5mL) et la solution a été refroidie
à –78 °C. Le bromure de 2-méthylpropénylmagnésium, (1.96 mL en solution 0.5M dans le
tétrahydrofurane, 0.98mmol) a été ajouté et le mélange réactionnel a été agité jusqu’à
complétion de la réaction par CCM. Par la suite, une solution aqueuse saturée de NH4Cl a été
ajoutée. Cette solution a été extraite avec trois portions d’éther diéthylique. Les phases
organiques réunies ont été lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium,
séchées avec du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées sous pression réduite .
Une huile incolore ou légèrement jaune a ainsi été obtenue. Le produit brut a été purifié par
chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de 10% d'acétate
d’éthyle et de 90% d’hexanes.
Protocole général pour l’addition du bromure de 2-méthylpropénylmagnésium sur un aldéhyde
en présence de triméthylaluminium
Le bromure de 2-méthylpropénylmagnésium (2.26mL en solution de 0.5M dans le
tétrahyrofurane, 1.13 mmol) a été placé dans un ballon. Le triméthylaluminium en solution
2.0M dans l'hexane (1.13 mL, 2.26 mmol) a été ajouté doucement à température ambiante. La
réaction a été refroidi à -78°C (l'agitation est difficile à cause du précipité au fond du ballon)
avant l’ajout de l’aldéhyde (0.75 mmol) préalablement dissous dans un minimum de
119
tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel a été agité à –78 °C jusqu’à complétion de la
réaction par CCM. Par la suite, la réaction a été traitée à 0 °C avec une solution aqueuse
saturée en carbonate de potassium jusqu’à l’arrêt du dégagement gazeux. Une solution
d’acide chlorhydrique 1N a été ajoutée pour dissoudre le précipité blanc. Cette solution a été
extraite avec trois portions d’éther diéthylique ou de dichlorométhane. Les phases organiques
réunies ont été lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées avec
du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le produit brut
a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de 10
% d’acétate d’éthyle et de 90 % d’hexanes.
(4E)-5-Méthyl-2-phénylhex-4-én-3-ol (38g)
OH
Ph
Me
Voir le protocole général pour les conditions d’addition. Rendement : 56% d’une huile
incolore; Ratio ( Felkin : anti-Felkin) : 4 : 1 1H RMN mélange (300 MHz, CDCl3) :
majoritaire δ 7.38-7.18 (m, 5H), 5.10 (dd, 1H, J=5.7, 1.3 Hz), 4.43 (dd, 1H, J=8.9, 5.8 Hz),
2.88 (qi, 1H, J=6.8 Hz), 1.65 (s, 3H), 1.56 (d, 3H, J=0.8 Hz), 1.33 (d, 3H, J=7.1Hz);
minoritaire δ 7.38-7.18 (m, 5H), 5.20 (dd, 1H, J=8.4, 1.3 Hz), 4.39 (t, 1H, J=8.7 Hz), 2.75 (qi,
1H, J=7.6 Hz), 1.77 (d, 3H, J=0.6 Hz), 1.69 (d, 3H, J=0.7 Hz), 1.20 (d, 3H, J=7.1 Hz); IR
(pur, cm-1) : 3555, 3381; SMBR (m/z (intensité relative)) : 190 (M+•, 5), 157 (80), 106 (80),
105 (100), 103 (80), 91 (80), 85 (90), 79 (80), 77 (85) ; Masse exacte calculée pour C13H18O :
190.1358, trouvée : 190.1364.
120
(4E)-5-Méthyl-2-(4-méthylcyclohex-3-ényl)hex-4-én-3-ol (38h)
OH
Voir le protocole général pour les conditions d’addition. Rendement : 71% d’une huile
incolore; Ratio ( Felkin : anti-Felkin) : 1.5 : 1 1H RMN mélange (300 MHz, CDCl3) : δ 5.38
(5.42-5.32, 1H), 5.26-5.17 (m, 1H), 4.37-4.25 (m, 1H), 2.04-1.89 (m, 3H), 1.81-1.49 (m, 3H),
1.74 (s, 3H), 1.69 (d, 3H, J=0.7 Hz), 1.63 (s, 3H), 1.47-1.17 (m, 3H), 0.95 (d, 3H, J=6.9 Hz,
isomère 1 (anti-Felkin)), 0.93 (d, 3H, J=6.9 Hz, isomère 2 (anti-Felkin)), 0.79 (d, 3H, J=7.0
Hz, isomère 3 (Felkin)), 0.75 (d, 3H, J=7.0 Hz, isomère 4 (Felkin)); IR (pur, cm-1) :
3382; SMBR (m/z (intensité relative)) : 208 (M+•,5), 94 (75), 85 (100); Masse exacte
calculée pour C14H24O : 208.1827, trouvée : 208.1832.
(2E)-2,5,9-Triméthyldéca-2,8-dién-4-ol (38i)
OH
Voir le protocole général pour les conditions d’addition. Rendement : 46% d’une huile
incolore; Ratio ( Felkin : anti-Felkin) : 1 : 1 1H RMN mélange (300 MHz, CDCl3) : δ 5.20
(dd, 1H, J=9.2, 1.0 Hz), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 2.08-0.98 (m, 6H), 1.74 (s,
121
3H), 1.68 (s, 6H), 1.60 (s, 3H), 0.94 (d, 3H, J=6.6 Hz, produit minoritaire), 0.86 (d, 3H, J=6.7
Hz, produit majoritaire); IR (pur, cm-1) : 3360; SMBR (m/z (intensité relative)) : 196 (M+•,
10), 85 (100); Masse exacte calculée pour C13H24O : 196.1827, trouvée : 196.1834.
(2E, 6R)-2,6,10-Triméthylundéca-2,9-dién-4-ol (38j)
OH
Voir le protocole général pour les conditions d’addition. Rendement : 58% d’une huile
incolore; Ratio ( Felkin : anti-Felkin) : 1 : 1 1H RMN mélange (300 MHz, CDCl3) :
majoritaire δ 5.14-5.07 (m, 2H), 4.48-4.41 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.73 (d, 3H, J=0.9 Hz),
1.70 (d, 3H, J=0.7 Hz), 1.68 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.56-1.10 (m, 6H), 0.90 (d, 3H, J=6.1 Hz);
minoritaire δ 5.14-5.07 (m, 2H), 4.48-4.41 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.73 (d, 3H, J=0.9 Hz),
1.70 (d, 3H, J=0.7 Hz), 1.68 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.56-1.10 (m, 6H), 0.93 (d, 3H, J=6.4 Hz);
IR (pur, cm-1) : 3346; SMBR (m/z (intensité relative)) : 192 [(M-H2O)+•, 5], 85 (100); Masse
exacte calculée pour C14H24 : 192.1878, trouvée : 192.1873.
122
(2E)-5-Méthoxy-2-méthylnon-2-én-4-ol (38k)
OMe
OH
Voir le protocole général pour l’addition du bromure de 2-méthylpropénylmagnésium sur les
aldéhydes. Rendement : 11% d’une huile incolore; Ratio ( Felkin : anti-Felkin) : 1 : 1.5 1H
RMN minoritaire (CDCl3, 300 MHz) : δ 5.24 (d, 1H, J=8.6 Hz), 4.46 (d, 1H, J=9.2 Hz), 3.45
(s, 3H), 3.19-3.14 (m, 1H), 1.70 (d, 3H, J=0.7 Hz), 1.45-1.21 (m, 6H), 0.90 (t, 3H, J=6.8 Hz) 1H RMN mélange (CDCl3, 300 MHz) : majoritaire δ 5.13 (d, 1H, J=9.0 Hz), 4.23 (dd, 1H,
J=9.0, 7.7 Hz), 3.44 (s, 3H), 3.07-3.01 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.65-1.22 (m, 6H),
0.89 (t, 3H, J=7.0 Hz); IR (pur, cm-1) : 3358; SMBR (m/z (intensité relative)) : 155 [(M-
OMe)+, 5], 101 (100); Masse exacte calculée pour C11H22O2 : 155.1436, trouvée : 155.1439.
(2E)-5-t-Butyldiphénylsilyloxy-2-méthylnon-2-én-4-ol (38l)
OTBDPS
OH
Voir le protocole général pour l’addition du bromure de 2-méthylpropénylmagnésium sur les
aldéhydes. Rendement : 49% d’une huile incolore; Ratio ( Felkin : anti-Felkin) : 3 : 1 1H
RMN mélange (300 MHz, CDCl3) : majoritaire δ 7.71-7.26 (m, 10H), 5.23 (d, 1H, J=8.6 Hz),
4.28-4.25 (m, 1H), 3.70 (dt, 1H, J=5.9, 3.3 Hz), 1.69 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.53-0.87 (m, 7H),
1.08 (s, 9H), 0.76-0.66 (m, 3H); minoritaire δ 7.71-7.26 (m, 10H), 5.15 (d, 1H, J=8.8 Hz),
4.28-4.25 (m, 1H), 3.64-3.59 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.63 (d, 3H, J=0.6 Hz), 1.53-0.87 (m, 7H),
1.08 (s, 9H), 0.76-0.66 (m, 3H); IR (pur, cm-1) : 3561, 3461; SMBR (m/z (intensité relative)) :
123
353 [(M-C4H4)+, 15], 199 (90), 135 (80), 74 (100); Masse exacte calculée pour C26H36OSi :
392.2535, trouvée : 392.2525.
Protocole général pour la déprotection du t-butyldiphénylsilyle
Le t-butyldiphénylsilyl éther (0.19 mmol) a été porté en solution dans le tétrahydrofurane (0.4
mL, 0.5M). Le fluorure de tétrabutylammonium (TBAF) (0.21 mL, 0.21 mol.) a été ajouté et
le mélange réactionnel a été agité à température ambiante jusqu’à disparition de l’alcool
protégé sur CCM. Par la suite, le solvant a été évaporé. Le produit brut a été purifié par
chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec un mélange de 30% d'acétate d'éthyle et
de 70% d'hexanes.
8-Méthyltridéc-7-éne-5,6-diol (41)
OH
OH
Voir le Protocole général pour la déprotection du t-butyldiphénylsilyle. Une huile presque
incolore a ainsi été obtenue avec 78% de rendement. 1H RMN du mélange (300MHz,
CDCl3) : majoritaire δ 5.31 (dd, 1H, J=8.1, 0.9 Hz), 4.32 (dd, 1H, J=9.1, 3.9 Hz), 3.70-3.64
(m, 1H), 2.06-1.99 (m, 4H), 1.70 (s, 3H), 1.70-1.15 (m, 12H), 1.00-0.85 (m, 6H); minoritaire δ
: 5.15 (dd, 1H, J=8.0, 0.9 Hz), 4.13 (t, 1H, J=8.2 Hz), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 4H),
1.70 (s, 3H), 1.70-1.15 (m, 12H), 1.00-0.85 (m, 6H); IR (pur, cm-1) : 3379; SMBR (m/z
(intensité relative)) : 210 [(M-H2O)+•, 5], 85 (100); Masse exacte calculée pour C14H26O :
210.1984, trouvée : 210.1980.
124
Composé 42
O
O
Le diol (88.2 mg, 0.39 mmol) a été solubilisé dans l’acétone (1.1 mL, 0.35M) et le 2,2-
diméthoxypropane (0.33 mL, 2.70mmol) et l’acide camphorsulfonique (CSA) (1 mg, 0.004
mmol) ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été porté à reflux toute la nuit. Par la suite,
de la triéthylamine (1-2 µL, 0.004 mmol) a été ajouté et la solution a été évaporée sous
pression réduite. Un produit brut très propre a alors été obtenu avec 94% de rendement. 1H
RMN du mélange (300MHz, CDCl3) : majoritaire δ 5.22 (d, 1H, J=9.3 Hz), 4.84 (dd, 1H,
J=9.4, 5.9 Hz), 4.11-4.05 (m, 1H), 2.02 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.67 (d, 3H, J=0.7 Hz), 1.54-1.19
(m, 12H), 1.47 (s, 3H), 1.36 (m, 3H), 0.91-0.86 (m, 6H); minoritaire δ 5.13 (d, 1H, J=8.9 Hz),
4.31 (t, 1H, J=8.8 Hz), 3.57-3.66 (m, 1H), 2.02 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.71 (d, 3H, J=0.7 Hz), 1.54-
1.19 (m, 12H), 1.41 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.91-0.86 (m, 6H); IR (pur, cm-1) : 1240, 1217,
1042; SMBR (m/z (intensité relative)) : 253 [(M-CH3)+, 5], 182 (95), 111 (100); Masse
exacte calculée pour C16H29O2 : 253.2167, trouvée : 253.2173.
125
2-Méthyl-4,5-dihydroxynon-2-ène (43)
OH
OH
Voir le protocole général pour la déprotection du t-butyldiphénylsilyle. Une huile incolore a
été obtenue avec 75% de rendement. 1H RMN du mélange (300MHz, CDCl3) : majoritaire δ
5.13 (d, 1H, J=9.1 Hz), 4.30 (dd, 1H, J=9.0, 3.7 Hz), 3.70-3.61 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.77 (s,
3H), 1.72 (s, 3H), 1.70-1.29 (m, 6H), 0.90 (t, 3H, J=6.9 Hz); minoritaire δ 5.16 (d, 1H, J=9.0
Hz), 4.12 (t, 1H, J=9.0 Hz), 3.46-3.36 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.70-1.29 (m, 6H),
0.90 (t, 3H, J=6.9 Hz); IR (pur, cm-1) : 3369; SMBR (m/z (intensité relative), ionisation
chimique : NH3) : 190 (MNH4+, 5), 172 [(M-H2O)NH4
+, 5], 155 (100); Masse exacte calculée
pour C10H24O2N : 190.1807, trouvée : 190.1803.
Composé 44
O
O
Le diol (29.9 mg, 0.17 mmol) a été solubilisé dans l’acétone (1.0 mL, 0.15M) et le 2,2-
diméthoxypropane (0.15 mL, 1.21 mmol) et l’acide camphorsulfonique (CSA) (0.5 mg, 0.002
mmol) ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante durant 5
heures. Par la suite, de la triéthylamine (1 µL, 0.002 mmol) a été ajoutée et la solution a été
126
évaporée sous pression réduite. Une huile incolore a été obtenu à 70% brut (le produit n’a pas
été purifié). 1H RMN du mélange (300MHz, CDCl3) : majoritaire δ 5.22 (d, 1H, J=9.0 Hz),
4.79 (dd, 1H, J=6.0, 3.5 Hz), 4.11-4.04 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.69 (d, 3H, J=0.9 Hz), 1.62-
1.19 (m, 6H), 1.47 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.89 (t, 3H, J=7.1 Hz); minoritaire δ 5.14 (d, 1H,
J=9.1 Hz), 4.29 (t, 1H, J=8.7 Hz), 3.65-3.58 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.62-1.19 (m,
6H), 1.47 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.89 (t, 3H, J=7.1 Hz); IR (pur, cm-1) : 1240, 1217, 1037;
SMBR (m/z (intensité relative)) : 212 (M+, 5), 111 (100); Masse exacte calculée
pour C12H21O2 : 197.1541, trouvée : 197.1545.
(4E)-5-éthyl-2-phényldéc-4-én-3-ol (47)
Ph
Me
OH
L'iodure (280 mg, 1.11 mmol) a été dissous dans le toluène (2.2 mL, 0.5 M) et le mélange
réactionnel a été refroidi à –78 °C. Du n-butyllithium (0.87 mL en solution dans l'hexane,
1.22 mmol) a été ajouté et la solution a été agitée à -78°C pendant 30 minutes et à température
ambiante pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été refroidit à –35 °C le chlorure de
diméthylaluminium (1.22 mL, 1.22 mmol) a été ajouté. Le tout a été agité pendant 30 minutes
avant d'être refroidi de nouveau à –78 °C. Le 2-phénylpropionaldéhyde (0.15 mL, 1.11 mmol)
a été ajouté et la solution a été agitée à cette température jusqu'à complétion de la réaction par
CCM. Le mélange réactionnel a été traité avec du méthanol et de l'eau a été ajouté. Le
mélange a été extrait avec trois portions d'éther diéthylique. Les phases organiques réunies
ont été lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Le produit brut a été
purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec un mélange de 10%
d'acétate d'éthyle et 90% d'hexanes. Environ 15% de produit désiré a pu être récupéré. 1H
RMN mélange (300 MHz, CDCl3) : δ 7.34-7.19 (m, 5H), 4.48-4.41 (m, 1H), 2.12-1.87 (m,
127
5H), 1.45-1.09 (m, 6H), 1.35 (d, 3H, J=7.0 Hz), 1.01-0.83 (m, 6H); Majoritaire : 5.06 (d, 1H,
J=9.1 Hz), 2.86 (quint., 1H, J=6.9 Hz); Minoritaire : 5.14 (d, 1H, J=9.1 Hz), 2.75 (quint., 1H,
J=7.4 Hz); SMBR (m/z (intensité relative)) : 242 (M-H2O, 40), 171 (60), 157 (55), 143 (90),
129 (60), 105 (90), 91 (100). Masse exacte calculée pour C18H26 : 242.2034, trouvée :
242.2039.
Protocole général pour l'addition d'alkyllithium ou du phényllithium
Le méthyllithium (0.85 mL, 1.18 mmol) a été placé dans un ballon et le THF (2.6 mL, 0.3M) a
été ajouté. Le mélange réactionnel a été refroidi à –78 °C et l'aldéhyde (0.79 mmol)
préalablement dissous dans un minimum de THF a été ajouté. Le mélange a été agité à cette
température jusqu'à complétion de la réaction par CCM. Le mélange réactionnel a été traité
avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et réchauffé à température
ambiante. Le mélange a été extrait avec trois portions d'éther diéthylique ou de
dichlorométhane. Les phases aqueuses réunies ont été lavées avec une solution aqueuse
saturée en chlorure de sodium, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et
évaporées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur
gel de silice en éluant avec un mélange de 10% d'acétate d'éthyle et 90 % d'hexanes.
Protocole général pour l'addition d'un alkyllithien, d'un alkylmagnésien ou du phényllithium
en présence de trialkylaluminium
L'éthyllithium (2.0 mL, 1.50 mmol) a été dissous dans le THF (2.5 mL, 0.3M) et le
triméthylaluminium 2.0M en solution dans l'hexanes (2.25 mL, 4.50 mmol) a été ajouté. La
solution a été refroidie à –78 °C. L'aldéhyde (0.75 mmol) dissous dans un minimum de THF a
128
été ajouté et le mélange réactionnel a été agité à cette température jusqu'à complétion de la
réaction par CCM. Une solution aqueuse saturé en carbonate de potassium a été ajoutée à 0
°C jusqu'à l'arrêt du dégagement gazeux et le précipité blanc formé a été solubilisé avec de
l'acide chlorhydrique 1N. Le mélange a été extrait avec trois portions d'éther diéthylique ou
de dichlorométhane. Les phases organiques réunies ont été lavées avec une solution aqueuse
saturée en chlorure de sodium, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et
évaporées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur
gel de silice en éluant avec un mélange de 10% d'acétate d'éthyle et 90 % d'hexanes.
Protocole pour la formation de l'éthyllithium
Le lithium métallique (250 mg, 36mmol) a été pesé dans les hexanes et ajouté dans un ballon
contenant l'éther diéthylique (12 mL, 1.5M) et un cristal d'iode. Cette solution a été refroidie à
–78 °C et le 1-bromoétane (1.34 mL, 18 mmol) a été ajouté lentement. Le mélange
réactionnel a été réchauffé doucement jusqu'à température ambiante et il a été agité à cette
température toute la nuit. La molarité de la solution a été déterminée en titrant à l'aide du
menthol et de la 1,10-phénanthroline (0.68M).
2-Phénylpentan-3-ol (48)
Ph
Me
OH
Et
Voir les protocoles généraux pour les conditions d'addition. Rendement (huile incolore) :
éthyllithium (61%), éthyllithium en présence de triméthylaluminium (tableau 17, chapitre 2),
129
méthyllithium en présence de triéthylaluminium (tableau 16, chapitre 2). 1H RMN (300MHz,
CDCl3) : δ 7.34-7.20 (m, 5H), 3.64-3.56 (m, 1H), 2.80 (quint., 1H, J=6.8Hz), 1.55-1.26 (m,
3H), 1.32 (d, 3H, J=7.0 Hz), 0.94 (t, 3H, J=7.4Hz); IR (pur, cm-1) : 3352; SMBR (m/z
(intensité relative)) : 164 (M+•, 2), 91 (100); Masse exacte calculée pour C11H16O : 164.1201,
trouvée : 164.1197.
5-Benzyloxypent-1-yne (49)
H
BnO
L’hydrure de sodium (0.430 g, 10.75 mmol) a été suspendu dans le THF (30 mL, 0.36M) et
refroidi à 0°C. L’alcool (1.00 mL, 10.75 mmol) a été ajouté doucement (dégagement gazeux,
la solution devient jaune) et la solution a été agitée encore une dizaine de minutes. Le
mélange réactionnel a ensuite été agité une heure et quinze minutes à température ambiante.
La solution a été refroidie de nouveau à 0°C pour l’ajout du bromure de benzyle (1.28 mL,
10.75 mmol) et de l'iodure de tétrabutylammonium (quantité catalytique). La réaction a été
agitée à température ambiante jusqu’à ce que la réaction soit terminée. Le mélange
réactionnel est passé de orangé à jaune. Une solution aqueuse saturée en chlorure
d'ammonium a été ajoutée et la solution a été extraite avec trois portions d’éther diéthylique.
Les phases organiques réunies ont été lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium
avant d’être séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite.
Le produit brut ainsi obtenu a été purifié par chromatographie éclair sur colonne de gel de
silice en éluant un mélange de 5% d’acétate d’éthyle et de 95% d’hexanes. On a ainsi obtenu
80% de produit désiré. 1H RMN (300MHz, CDCl3) : δ 7.35-7.28 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 3.58
(t, 2H, J=6.1 Hz), 2.33 (td, 2H, J=7.1, 2.7 Hz), 1.94 (t, 1H, J=2.7 Hz), 1.84 (quintuplet, 2H,
J=6.6 Hz); IR (CDCl3, cm-1) : 3296, 1105, 1076; SMBR (m/z (intensité relative)) : 173 [(M-
H)+, 25], 91 (100); Masse exacte calculée pour C12H13O : 173.0966, trouvée : 173.0969.
130
(4Z)- 2-Phényl-7-t-butoxy-hep-4-én-3-ol (54)
O
OH
Ph
Me
L'alcyne (234 mg, 1.86 mmol) a été dissous dans les hexanes (1.7 mL, 1.1M) et l'hydrure de
diisobutylaluminium (2.23 mL en solution de 1M dans les hexanes, 2.23 mmol) a été ajouté en
gardant la température autour de 22 °C. La réaction a été chauffé à 50 °C pendant quatre
heures et agité pendant 14 heures à température ambiante. Lorsque l'hydroalumination fut
terminé, les volatiles ont été évaporés sous le vide de la pompe mécanique en maintenant une
atmosphère inerte. Le vinylalane a été refroidi et du dichlorométhane (1.7 mL, 1.1M) a été
ajouté suivi de l'ajout du triméthylaluminium (0.18 mL, 1.86 mmol). La solution a été agitée
cinq minutes et refroidie à –78 °C. L'aldéhyde (0.30 mL, 2.23 mmol) préalablement dissous
dans le dichlorométhane (1.2 mL, 1.8M) a été ajouté. Le mélange réactionnel a été agité
plusieurs heures à –78 °C et toute la nuit à température ambiante. La solution a été refroidie à
0 °C et transférée dans une solution d'acide chlorhydrique 6M et de pentane et les phases ont
été séparées. La phase aqueuse a été extraite avec trois portions d'éther didiéthylique. Les
phases organiques réunies ont été lavées avec une solution d'hydroxyde de sodium 1M dans
l'eau et avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique a été
séchée avec du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et évaporée. Le produit brut a été
purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec un mélange de 10%
d'acétate d'éthyle et 90% d'hexanes. Environ 30% (160 mg) de produit désiré a pu être
récupéré. 1H RMN mélange (300MHz, CDCl3) : δ 7.35-7.16 (m, 5H), 5.61-5.36 (m, 2H),
4.51-4.42 (m, 1H), 3.44-3.17 (m, 2H), 3.04 (d, 1H, J=1.9 Hz), 2.90-2.80 (m, 1H), 1.18 (s, 9H);
majoritaire : δ 2.51-2.38 (m, 2H), 1.38 (d, 3H, J=7.0 Hz); minoritaire : δ 2.26-2.05 (m, 2H),
1.24 (d, 3H, J=7.1 Hz); SMBR (m/z (intensité relative)) : 244 (M-H2O, 10), 157 (100), 143
131
(50), 129 (100), 128 (60), 105 (70), 83 (60), 57 (60); Masse exacte calculée pour C17H24O :
244.1827, trouvée : 244.1823.
2-Phénylpropan-1-ol (55)
Ph
Me
HO
1H RMN (300MHz, CDCl3) : δ 7.36-7.22 (m, 5H), 3.71 (d, 2H, J=6.2 Hz), 2.96 (six., 1H,
J=7.0 Hz), 1.57 (s, 1H), 1.28 (d, 3H, J=7.0 Hz). Produit disponible chez Aldrich, numéro CAS
: 19141-40-3.
Protocole général pour l'addition d'alkylalanes
Le triméthylaluminium pur (0.10 mL, 1.13 mmol) a été ajouté à une solution de
dichlorométhane (0.3M, 2.5 mL) à température ambiante. La solution a été refroidie à –78 °C
et l’aldéhyde (0.75 mmol) préalablement dissous dans un minimum de dichlorométhane a été
ajouté. Le mélange réactionnel a été agité à –78 °C jusqu’à complétion de la réaction par
CCM. Par la suite, une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium a été ajoutée
jusqu’à l’arrêt du dégagement gazeux. Le précipité blanc formé a été solubilisé avec une
solution aqueuse d’acide chlorhydrique 1N. La solution a été extraite avec trois portions de
dichlorométhane. Les phases organiques réunies ont été lavées avec de l’eau, séchées avec du
sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le produit brut a
été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec un mélange de 10%
d'acétate d'éthyle et 90 % d'hexanes.
132
Protocole pour l'addition de bromure de méthylmagnésium
L'aldéhyde (0.75mmol) a été solubilisé dans le THF (2.5 mL, 0.3M) et le mélange a été
refroidi à –78 °C. Le bromure de méthylmagnésium (0.57 mL, 1.13 mmol) a été ajouté et le
mélange réactionnel a été agité jusqu'à complétion de la réaction par CCM. Le mélange
réactionnel a été traité avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et
réchauffée a température ambiante. La solution a été extraite avec trois portions d'éther
diéthylique. Les phases organiques réunies ont été lavées avec une solution aqueuse saturée
en chlorure de sodium, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées
sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice
en éluant avec un mélange de 10% d'acétate d'éthyle et 90 % d'hexanes.
3-Phénylbutan-2-ol (58)
Ph
Me
OH
Me
Voir les protocoles généraux pour les conditions d'addition. Rendement (huile incolore) :
triméthylaluminium (87%), méthyllithium (47%), bromure de méthylmagnésium (52%),
méthyllithium en présence de triméthyaluminium (tableau 14, chapitre 2), éthyllithium en
présence de triméthylaluminium (tableau 17, chapitre2), méthyllithium en présence de
triéthylaluminium (tableau 16, chapitre 2). 1H RMN majoritaire (300MHz, CDCl3) : δ 7.34-
7.19 (m, 5H), 3.89 (quint., 1H, J=6.2 Hz), 2.74 (quint., 1H, J=6.8 Hz), 1.33 (d, 3H, J=7.0 Hz),
1.09 (d, 3H, J=6.3 Hz); 1H RMN mélange (300MHz, CDCl3) : minoritaire δ 7.38-7.19 (m,
5H), 3.89 (quint., 1H, J=6.3 Hz), 2.74 (quint., 1H, J=6.9 Hz), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.27 (d, 3H,
133
J=7.1 Hz), 1.23 (d, 3H, J=6.2 Hz); IR (pur, cm-1) : 3365; SMBR (m/z (intensité relative)) :
150 (M+•, 5), 91 (100); Masse exacte calculée pour C10H14O : 150.1045, trouvée : 150.1036.
1,2-Diphénylpropan-1-ol (74)
Ph
Me
OH
Ph
Voir les protocoles généraux pour les conditions d'addition. Rendement (huile incolore) :
phényllithium (77%), phényllithium en présence de triméthylaluminium (tableau 13, chapitre
2). 1H RMN mélange (300MHz, CDCl3) : majoritaire δ 7.45-7.10 (m, 10H), 4.82 (d, 1H
J=5.7 Hz), 3.13 (q, 1H, J=6.5 Hz), 1.31 (d, 3 H, J=7.0 Hz); minoritarie δ (ppm) 7.45-7.10 (m,
10H), 4.68 (d, 1H), 3.01 (q, 1H), 1.09 (d, 3H); IR (pur, cm-1) 3547, 3326; SMBR (m/z
(intensité relative)) 212(M+, 3), 107(100), 91(85), 77(95); Masse exacte calculée pour
C15H160 : 212.1201, trouvée: 212.1198.
(1E)-1-Iodo-2-phénylprop-1-ène (99)
Ph
I
Voir les protocoles généraux pour la formation d'un iodure vinylique. Une huile incolore a été
ainsi obtenue avec 40% de rendement. 1H RMN (300MHz, CDCl3) : δ 7.35-7.29 (m, 5H),
6.52 (s, 1H), 2.28 (s, 3H); IR (pur, cm-1) : 3060, 692; SMBR (m/z (intensité relative)) : 244
(M•, 100), 115 (85); Masse exacte calculée pour C9H9I : 243.9749, trouvée : 243.9760.
134
(1E)-1-Iodohept-1-ène (100)
I
Le dichlorobiscyclopentadiénylzirconium (2.37 g, 8.10 mmol) a été placé dans un ballon et le
tétrahydrofurane (60 mL, 0.15 M) a été ajouté. La solution a été refroidie à 0°C. Le Super-
Hydride (7.8 mL d'une solution de 1.0M dans les hexanes, 7.79 mmol) a été ajouté goutte à
goutte, tout en protégeant le mélange de la lumière. La suspension blanche obtenue a été
agitée à température ambiante pendant une heure. Une solution d’heptyne (0.70 mL, 5,19
mmol) dans le tétrahydrofurane (11 mL, 0.5 M) a été placé dans un autre ballon et canulé dans
le premier ballon. Le mélange est devenu jaune-clair. Après 2h30 d’agitation, l’iode (2.29
g,9.03 mmol) a été ajouté. Le mélange très foncé a été agité pendant une nuit. Le mélange
réactionnel a été versé dans une solution de bicarbonate de sodium et a été extrait avec trois
portions d’éther diéthylique. La phase organique a été lavée avec une solution aqueuse
saturée de thiosulfate de sodium, séchée avec du sulfate de magnésium et évaporée sous
pression réduite. Le liquide orange a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en
éluant avec 100% d’hexane. Un liquide transparent a été obtenu avec 74 % de rendement. 1H
RMN (300MHz, CDCl3) : δ 6.52 (m, 1H), 5.96 (d, 1H, J=14.3 Hz), 2.04 (m, 2H), 1.39 (qt, 3H,
J=7 Hz), 1.33-1.20 (m, 4H), 0.88 (t, 3H, J=7 Hz). IR (pur, cm-1) : 2954, 2926, 2857. SMBR
(m/z (intensité relative)) : 224 (M+, 100), 167 (100), 154 (55), 127 (95), 55 (100), 41 (100).
Masse exacte calculée pour C7H13I : 224.0062, trouvée : 224.0070.
135
Composé 102a
OH
Voir le protocole général pour les conditions d’addition. Rendement (huile incolore) :
vinyllithien (75%), vinyllithien en présence de triméthylaluminium (60%).
Majoritaire 1H RMN (300MHz, C6D6) : δ 5.33 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.67 (d, 1H, J=8.1 Hz),
2.19 (dsept, 1H, J=6.9,1.9 Hz), 2.00 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.73-1.65 (m, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.47-
1.19 (m, 10H), 1.13-0.75 (m, 2H), 0.94 (d, 3H, J=6.8 Hz), 0.89 (t, 3H, J=7.0 Hz), 0.89 (d, 3H,
J=6.4 Hz), 0.79 (t, 3H, J=6.9 Hz); IR (pur, cm-1) : 3369; SMBR (m/z (intensité relative)) : 280
(M+°, 2), 262 (M-H2O, 30), 138 (100), 124 (55), 95 (80), 81 (70); Masse exacte calculée
pour C19H36O : 280.2766, trouvéee : 280.2762; [α]D : -0.494° (20 °C) (12.9 mg/mL, CH2Cl2).
Minoritaire 1H RMN (300MHz, C6D6) : δ 5.42 (d, 1H, J=9.3 Hz), 4.64-4.58 (m, 1H), 2.17
(dq, 1H, J=12.6, 2.8 Hz), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.94 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.76-1.58 (m, 3H), 1.59
(d, 3H, J=0.8 Hz), 1.40-0.78 (m, 15H), 0.95 (d, 3H, J=6.5 Hz), 0.90 (d, 3H, J=6.8 Hz), 0.84 (d,
3H, J=6.8 Hz); IR (pur, cm-1) : 3334; SMBR (m/z (intensité relative)) : 280 (M+°, 2), 262 (M-
H2O, 40), 219 (55), 138 (100), 124 (65), 95 (90), 91 (60), 81 (75), 79 (60); Masse exacte
calculée pour C19H36O : 280.2766, trouvée : 280.2759; [α]D : -0.191° (20 °C) (10.9 mg/mL,
CH2Cl2).
(4E)-2, 6-Diphénylhex-4-én-3-ol (102b)
136
Ph
Me
OH
Ph
Voir le protocole général pour les conditions d’addition. Rendement (huile incolore) :
vinyllithien (62%), vinyllithien en présence de triméthylaluminium (56%).
Rendement (huile incolore) : vinyllithien (66%), vinyllithien en présence de
triméthylaluminium (56%). 1H RMN majoritaire (300MHz, CDCl3) : δ 7.39-7.19 (m, 10H),
5.66 (quint., 1H, J=6.9 Hz), 4.61 (dd, 1H, J=8.7, 6.3 Hz), 3.00 (quint., 1H, J=6.9 Hz), 1.93 (d,
3H, J=1.0 Hz), 1.55 (s, 1H), 1.41 (d, 3H, J=7.0 Hz); 1H RMN mélange (300MHz,
CDCl3) minoritaire : δ 7.44-7.17 (m, 10H), 5.77 (dd, 1H, J=8.9, 1.3 Hz), 4.64-4.58 (m, 1H),
2.91 (quint., 1H, J=7.4 Hz), 2.08 (d, 3H, J=1.0 Hz), 1.56 (s, 1H), 1.29 (d, 3H, J=7.1 Hz); IR
(pur, cm-1) : 3365; SMBR (m/z (intensité relative)) : 234 [(M-H2O), 5], 147 (100); Masse
exacte calculée pour C18H18 : 234.1408, trouvée : 234.1413.
Composé 102c
Ph
OH
Voir le protocole général pour les conditions d’addition. Rendement (huile incolore) :
vinyllithien (76%), vinyllithien en présence de triméthylaluminium (60%).
137
Majoritaire 1H RMN (300MHz, C6D6) : δ 7.36 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.33-7.07 (m, 3H), 6.02
(dd, 1H, J=7.7, 0.7 Hz), 4.73-4.68 (m, 1H), 2.23 (dsept, 1H, J=6.9, 2.6 Hz), 1.92 (s, 3H), 1.81-
1.77 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.54-1.37 (m, 2H), 1.28-1.10 (m, 2H), 1.03-0.79 (m, 3H),
0.98 (d, 3H, J=6.9 Hz), 0.88 (d, 3H, J=6.0 Hz), 0.84 (d, 3H, J=7.0 Hz); IR (pur, cm-1) :
3361; SMBR (m/z (intensité relative)) : 286 (M+°, 5), 268 (M-H2O, 25), 225 (70), 138 (95),
137 (80), 130 (100), 131 (80), 91 (70); Masse exacte calculée pour C20H30O : 286.2297,
trouvée : 286.2303; [α]D : +0.012° (20 °C) (9.6 mg/mL, CH2Cl2).
Minoritaire 1H RMN (300MHz, C6D6) : δ 7.35-70.31 (m, 2H), 7.22-7.06 (m, 3H), 5.97 (dd,
1H, J=9.7, 0.9), 4.71-4.65 (m, 1H), 2.17-1.10 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.97 (d, 3H, J=0.9
Hz), 1.80-1.55 (m, 3H), 1.31-1.20 (m, 2H), 1.11-0.70 (m, 4H), 0.92 (d, 3H, J=6.5 Hz), 0.86 (d,
3H, 7.3 Hz), 0.83 (d, 3H, J=7.4 Hz); IR (pur, cm-1) : 3325; SMBR (m/z (intensité relative)) :
286 (M+°, 2), 268 (M-H2O, 35), 225 (100), 155 (60), 141 (70), 138 (90), 137 (80), 130 (95),
129 (85), 128 (85), 115 (70), 91 (80) ; Masse exacte calculée pour C20H30O : 286.2297,
trouvée : 286.2303; [α]D : -0.854° (20 °C) (14.0 mg/mL, CH2Cl2).
(2E)-5,9-Diméthyl-2-phényldéca-2,8-dién-4-ol (102d)
OH
Ph
Voir le protocole général pour les conditions d’addition. Rendement (huile incolore) :
vinyllithien (55%), vinyllithien en présence de triméthylaluminium (60%).
1H RMN mélange (300MHz, CDCl3) : δ 7.43-7.24 (m, 5H), 5.80 (dd, 1H, J=8.8, 1.2 Hz),
5.12-5.06 (m, 1H), 4.37 (dd, 1H, J=8.7, 5.8 Hz), 2.09-1.89 (m, 2H) 1.73-1.42 (m, 3H), 1.68 (s,
138
3H), 1.61 (s, 3H), 1.22-1.03 (m, 1H), Majoritaire : 2.10 (d, 3H, J=0.8 Hz), 1.01 (d, 3H, J=6.7
Hz), Minoritaire : 2.11 (d, 3H, J=0.9 Hz), 0.94 (d, 3H, J=6.7 Hz); IR (pur, cm-1) : 3383;
SMBR (m/z (intensité relative)) : 240[(M-H2O)+, 30], 143 (80), 141 (80), 129 (100), 128 (95),
115 (85); Masse exacte calculée pour C18H26O : 258.1984, trouvée : 258.1979.
(4E)-2-Phényldéc-4-én-3-ol (102e)
Ph
Me
OH
Voir le protocole général pour les conditions d’addition. Rendement (huile incolore) :
vinyllithien (44%), vinyllithien en présence de triméthylaluminium (23%).
1H RMN mélange (300 MHz, CDCl3) : majoritaire δ 7.34-7.18 (m, 5H), 5.62-5.50 (m, 1H),
5.40-5.30 (m, 1H), 4.19-4.05 (m, 1H), 2.88 (qt, 1H, J=6.5 Hz), 1.96 (q, 2H, J=7 Hz), 1.31 (d,
3H, J= 7 Hz), 1.31-1.10 (m, 6H), 0.86 (t, 3H, J=6.9 Hz); IR (pur, cm-1) : 3557, 3343; SMBR
(m/z (intensité relative)) : 214 (M+, 20), 143 (100), 127 (80), 105(100), 91(75). Masse exacte
calculée pour C16H24O : 214.1721, trouvée : 214.1725.
139
(10E) 2,6,11-Triméthylhexadéca-2,10-diène-7,9-diol (103)
OH OH
Voir le protocole général pour les conditions d’addition d'un vinyllithien en présence de
triméthylaluminium (solvant : tétrahydrofuran). 1H RMN (300MHz, C6D6) : δ 5.23-5.24 (m,
2H), 4.51 (dt, 1H, J=9.2, 3.2 Hz), 3.79-3.74 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.91-
1.86 (m, 2H), 1.78-1.11 (m, 11H), 1.68 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.51 (d, 3H, J=0.7 Hz), 0.94 (d,
3H, J=6.7 Hz), 0.89 (t, 3H, J=7.0 Hz); RMN13C (C6D6, 75 MHz) : 137 (s), 131 (s), 129 (d),
125 (d), 76 (d), 70 (d), 41 (t), 40 (t), 39 (d), 33 (t), 32 (t), 28 (t), 26 (t), 26 (q), 23 (t), 18 (q), 16
(q), 14 (q); IR (pur, cm-1) : 3365; SMBR (m/z (intensité relative)) : 278 [(M-H2O), 10], 260
[(M-2H2O), 30], 91 (75), 81 (90), 79 (80), 67 (75); Masse exacte calculée pour C19H34O :
278.2610, trouvée :278.2604.
140
Annexe 1
NOE du composé 42 majoritaire
O
O
42
Majoritaire
141
NOE 1
142
NOE 2
143
NOE 3
144
NOE 4
145
Annexe 2
COSY et HC-CORR du composé 103
COSY OH OH
103
146
HC-CORR
147
Annexe 3
Spectres 1H RMN des produits synthétisés
H
O
13
148
OMe
O
H
14
149
OH
Ph
18
150
O
H
OTBDPS
15
151
152
OMe
Ph
O
H
20
153
OH
S
S
Ph
23
154
OMe
PhS
S
24
155
OH
S
S
26
OMe
S
S
27
156
OTBDPS
S
S
28
157
I
31
158
Br
33
159
Ph
Me
OH
38a
160
OH
38bisomère 4
161
OH
38bmélange
162
OH
38c
163
OH
38d
isomère 2
164
OH
38dmélange
165
OMe
OH
38emajoritaire
166
OMe
OH
38eminoritaire
167
OTBDPS
OH
38f
168
Me
OH
Ph
38g
169
OH
38h
170
OH
38i
171
OH
38j
172
OMe
OH
38kmino
173
OMe
OH
38kmélange
174
OTBDPS
OH
38l
175
OH
OH
41
176
O
O
42
177
OH
OH
43
178
O
O
44
179
Ph
Me
OH
47
180
Ph
Me
OH
Et
48
181
H
BnO
49
182
H
O
49
183
O I53
184
O P
OH
Me
54
h
185
Ph
Me
OH
Me
58
186
Ph
Me
OH
Ph
74
187
Ph
I
99
188
I
100
189
OH
102amajoritaire
190
OH
102aminoritaire
191
Ph
Me
OH
Ph
102b
192
Ph
OH
102cmajoritaire
193
Ph
OH
102cminoritaire
194
OH
Ph
102d
195
Ph
Me
OH
102e
196
OH OH
103
197
BIBLIOGRAPHIE
1 M. Chérest, H. Felkin, N. Prudent, Tetrahedron Lett., 18, 2199-2204 (1968). 2 (a) N.T. Anh, O. Eisenstein, J.M. Lefour, M.E.T.H. Dâu, J. Am. Chem. Soc., 95, 6146
(1973). (b) J. Huet, Y. Maroni-Barnaud, N.T. Anh, J. Seyden-Penne, Tetrahedron Lett., 26,
159 (1976). 3 (a) D.J. Cram, D.R.Wilson, J. Am. Chem. Soc., 85, 1245-1249 (1963). (b) D.J. Cram, F.A.A.
Elhafez, J. Am. Chem. Soc., 74, 5828-5835 (1952). (c) D.J. Cram, F.D. Greene, J. Am. Chem.
Soc., 75, 6004-6010 (1953). 4 A. Mengel, O. Reiser, Chem. Rev., 99, 1191-1223 (1999). 5 (a) H.B. Bürgi, J.D. Dunitz, E. Shefter, J. Am. Chem. Soc., 95, 5065 (1973). (b) H.B. Bürgi,
J.D. Dunitz, J.M. Lehn, G. Wipff, Tetrahedron, 30, 1563 (1974). 6 (a) X. Chen, E.R. Hortelano, E.L. Eliel, J. Am. Chem. Soc., 112, 6130-6131 (1990). (b) X.
Chen, E.R. Hortelano, E.L. Eliel, S.V. Frye, J. Am. Chem. Soc., 114, 1778-1784 (1992). 7 (a) M. Nakada, Y. Urano, S. Kobayashi, M. Ohno, J. Am. Chem. Soc., 110, 4826-4827
(1988). (b) K. Maruoka, T. Itoh, H. Yamamoto, J. Am. Chem. Soc., 107, 4573-4576 (1985).
(c) C. Alvarez-Ibarra, R. Perez-Ossorio, A. Perez-Rubalcaba, M.L. Quiroga, M. J.
Santesmases, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1645-1648 (1983). 8 (a)Y. Yamamoto, K. Maruyama, J. Am. Chem. Soc., 107, 6411-6413 (1985). (b) K.
Maruoka, T. Ttoh, M. Sakurai, K. Nonoshita, H. Yamamoto, J. Am. Chem. Soc., 110, 3588-
3597 (1988). (c) K. Soai, S. Niwa, T. Hatanaka, Bull. Chem. Soc. Jpn., 63, 2129-2130 (1990). 9 R.S. Coleman, A.J. Carpenter, Tett. Let., 33, 1697-1700 (1992). 10 J.F. Normant, A. Alexakis, Synthesis, 841-870 (1981). 11 (a) J. Schwartz, J.A. Labinger, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 15, 333-340 (1976). (b) P.
Wipf, H. Jahn, Tetrahedron, 52, 12853-12910 (1996). 12 B. Trost, I. Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, Volume 8, 773-761. 13 (a) Organic Reactions, Wiley, 41, 171-225. (b) J.F. Normant, M. Bourgain, Tetrahedron
Lett., 2583-2586 (1971). (c) J.F. Normant, G. Cahiez, M. Bourgain, C. Chuit, J. Villieras,
198
Bull. Soc. Ch. Fr., 1656-1660 (1974). (d) H. Westmijze, J. Meijer, H.J.T. Bos, P. Vermeer,
Rec. J. Royal Net. Chem. Soc., 95, 299-307 (1976). (e) A. Alexakis, J. Normant, J. Villiéras,
Tetrahedron Lett., 3461-3462 (1976). (f) A. Marfat, P.R. McGuir, R. Kramer, P. Helquis, J.
Am. Chem. Soc., 99, 253-255 (1977). (g) A. Alexakis, G. Cahiez, J.F. Normant, J.
Organomet. Chem., 177, 293-298 (1979). (h) A. Alexakis, G. Cahiez, J.F. Normant,
Tetrahedron, 36, 1961-1969 (1980). 14 (a) E.-i. Negishi, D.E. Van Horn, T. Yoshida, J. Am. Chem. Soc., 107, 6639-6647 (1985).
(b) E.-i. Negishi, D.Y. Kondakov, D. Choueiry, K. Kasai, T. Takahashi, J. Am. Chem. Soc.,
118, 9577-9588 (1996). 15 (a) D.B. Carr, J. Schwartz, J. Am. Chem. Soc., 99, 638-640 (1977). (b) D.B. Carr, J.
Schwartz, J. Am. Chem. Soc., 101, 3521-3531 (1979). 16 (a) B. Zheng, M. Srebnik, J. Org. Chem., 60, 3278-3279 (1995). (b) P. Wipf, S. Ribe, J.
Org. Chem., 63, 6454-6455 (1998). 17 S. Ma, F. Liu, E.-i. Negishi, Tetrahedron Lett., 38, 3829-3832 (1997). 18 D.E. Van Horn, E.-i. Negishi, J. Am. Chem. Soc., 100, 2252-2254 (1978). 19E.-i. Negishi, T. Yoshida, Tetrahedron Lett., 21, 1501-1504 (1980). 20 J.W. Bundens, J. Yudenfreund, M.M. Francl, Organomet., 18, 3913-3920 (1999). 21 H.G. Jr. Richey, Inorganic Reactions and Methods, A.P. Hagen, Ed.; VCH : New York,
1989; Vol. 10, section 5.4.2.5.1 22 (a) H. Fujimoto, T. Yamasaki, H. Mizutani, N. Koga, J. Am. Chem. Soc., 107, 6157 (1985).
(b) C.A. Jolly, D.S. Marynick, J. Am. Chem. Soc., 111, 7968 (1989). 23 H. Newman, Tetrahedron Lett, 4571-4572 (1971). 24 P. Garner, J.M. Park, E. Malecki, J. Org. Chem., 53, 4395-4398 (1988). 25 G.H. Robinson, S.A. Sangokoya, J. Am. Chem. Soc., 110, 1494-1497 (1988) et référence
citées. 26 T. Ooi, N. Kagoshima, K. Maruoka, J. Am. Chem. Soc., 119, 5754-5755 (1997). 27(a) T. Fujisawa, A. Fujimura, Y. Ukaji, Chemistry Lett., 1541-1544 (1988). (b) M.
Taniguchi, H.Fujii, K.Oshima, K. Utimoto, Tetrahedron Lett., 33, 4353-4356 (1992).
199
28C. Beaulieu, Mémoire de maîtrise, Développement d’une nouvelle méthodologie pour la
préparation stéréosélective de centre chiraux tertiaires et quanternaires, Université de
Sherbrooke, 2000. 29 M. Shinoda, K. Iseki, T. Oguri, Y. Hayasi, S.-i. Yamada, M. Shibasaki, Tetrahedron Lett.,
27, 87-90 (1986). 30 J. Lafrenière, Mémoire de maîtrise, Université de Sherbrooke, composé 186 (2001). 31 A. Alexakis, J.M. Duffault, Tetrahedron Lett., 29, 6243-6246 (1988). 32 J.M. Chong, M.A. Heuft, Tetrahedron Lett., 55, 14243-14250 (1999). 33 T. Tsuda, T. Yoshida, T. Saegusa, J. Org.Chem., 53, 1037-1040 (1988). 34 D.B. Carr, J. Schwartz, J. Am. Chem. Soc., 99, 638-640 (1977). 35 D.B. Carr, J. Schwartz, J. Am. Chem. Soc., 101, 3521-3531 (1979). 36 J. Clayden, C. McCarthy, N. Westlund, C.S. Frampton, J. Chem. Soc., Perkin Trans.1,
1363-1378 (2000). 37 T. Ooi, N. Kagoshima, H. Ichikawa, K. Maruoka, J. Am. Chem. Soc., 121, 3328-3333
(1999). 38 N. Okukado, E.-i. Negishi, Tetrahedron Lett., 2357-2360 (1978). 39 G. Zweifel, R.B. Steele, J. Am. Chem. Soc., 89, 2754-2755 (1967). 40 (a) Y. Yamamoto et al., J. Am. Chem. Soc., 104, 7667 (1982). (b) Y. Yamamoto et al., J.
Am. Chem. Soc., 107, 4573 (1985). (c) Y. Yamamoto et al., Tetrahedron Lett., 26, 3853
(1985). (d) Y. Yamamoto et al., TetrahedronLett., 27, 1175 (1986). (e) Y. Yamamoto et al.,
J. Am. Chem. Soc., 108, 483 (1986). (f) Y. Yamamoto et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 2650
(1988). (g) Y. Yamamoto et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 3588 (1988). (h) Y. Yamamoto et
al., TetrahedronLett., 29, 3101 (1988). 41 (a) E.C. Ashby, J.T. Laemmle, J. Org. Chem., 40, 1469-1475 (1975). (b) E.C. Ashby, R.S.
Smith, J. Org. Chem., 42, 425-427 (1977). (c) E.C. Ashby, S. Yu, Chem. Comm., 351-352
(1971). 42 C.H. Heatcook, L.A. Flippin, J. Am. Chem. Soc., 105, 1667-1668 (1983). 43 M.G. Clark, G. Zweifel, J. Am. Chem. Soc., 93, 527 (1971).
200
44 Organometallic Chemistry, Vol. 1, Chemical Society, 1971. 45 J.L. Namy, D. Abenhaim, G. Boireau, Bull. Soc. Chim. France, 2943 (1971). 46 (a) Y. Yamamoto, K. Maruyama, J. Am. Chem. Soc., 107, 6411-6413 (1985). (b) M.
Nakada, Y. Urano, S. Kobayashi, M. Ohno, J. Am. Chem. Soc., 110, 4826-4827 (1988). (c) N.
Greeves, L. Lyford, E. Pease, Tetrahedron Lett., 35, 285-288 (1994). 47 J. March, Advance Organic Chemistry : Reactions, Mechanisms and Stucture, Wiley-
Interscience, 4e édition (1992).
201
