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État de la Recherche Fondamentale
en SEP
Alexandre Prat, MD, PhD, FRCPChef, Division de Neuroscience, CHUM,
Laboratoire de NeuroimmunologieCHUM
●Avec ses 10 laboratoires de recherche directement impliqués en SEP, Montréal regroupe une des plus grande concentration de chercheur en SEP en Amérique du Nord et en Europe.
●Tous les domaines de recherche en SEP sont à présent couverts, et regroupés en trois grands axes:
●Immunologie et Neurosciences humaine et animale
●Imagerie cérébrale●Épidémiologie
Convergence et Diversité
Le laboratoire du Dr Samuel David● Étude des mécanismes moléculaires impliqués dans le
développement du modèle animal de la SEP, l’encéphalomyélite expérimentale et plus spécifiquement le rôle de la phospholipase A2 et du fer (hémosidérine) dans l’inflammation cérébrale.
● Étude des mécanismes moléculaires qui distinguent l’EAE cyclique de l’EAE progressive, pour tenter d’identifier les différences chez l’homme .
● Utilisation de techniques combinant les neurosciences, l’immunologie, la génétique et la biologie moléculaire.
● Effectif: 4 étudiants au doctorat et deux fellows.
Convergence et Diversité
Le laboratoire du Dr Douglas Arnold● Utilisation de la résonance magnétique pour
étudier les événements précoces qui surviennent en SEP.
● Comprendre les événements radiologiques impliqués dans la destruction et la réparation du tissu cérébral chez l’humain.
● Utilisation de techniques combinant les neurosciences et des techniques innovatrices de radiologie.
● Effectif: 5 étudiants au doctorat et deux fellows.
Convergence et Diversité
Le laboratoire du Dr Amit Bar-Or●Étude du rôle des lymphocytes B dans le
développement de la SEP.●Identification de thérapies expérimentales.●Études d’imagerie moléculaire lors de la mort
cellulaire.●Utilisation de techniques combinant les
neurosciences et l’immunologie humaine.●Effectif: 3 étudiants au doctorat et deux fellow.
Convergence et Diversité
Le laboratoire du Dr Jack P Antel● Le premier laboratoire de recherche en SEP à
Montréal.● Études sur les cellules souches progénitrices du
SNC humain et de leur potentiel régénérateur en SEP.
● Étude de la myéline et de la remyélinisation.● Étudie l’influence des nouvelles thérapies sur les
interactions entre le système immunitaire et les cellules du SNC.
● Effectifs: 2 étudiants au doctorat et 3 fellows.● Par le passé: plus d’une quarantaine d’étudiants
gradués et une vingtaine de fellows.
Convergence et Diversité
Le laboratoire du Dr Christina Wolfson● Études épidémiologique sur les facteurs
environnementaux et sociaux prédisposant à la SEP.
● Impact de la SEP sur la qualité de vie.● Role du virus de l’Epstein Bar dans le
dévelopement de la SEP.● Effectifs: 6 étudiants au doctorat.
Convergence et Diversité
Le laboratoire du Dr Pierre Talbot● Directeur de l’Institut Armand-Frapier● Études et identification de virus impliqués dans
le développement de la SEP.● Neurotropisme des coronavirus et leur rôle dans
le développement de lésions qui sont très semblables à celle en SEP.
● Effectifs: 4 étudiants au doctorat et 1 fellow.
Convergence et Diversité
Le laboratoire du Dr Nathalie Arbour● Ouvert en 2006. Excellente complémentarité
avec l’équipe du Dr Prat pour l’étude des dérèglements immunitaires en SEP.
● Étude du rôle des lymphocytes CD8 dans la démyélinisation.
● Étude des molécules immunitaires qui affectent la survie des oligodendrocytes humains.
● Utilisation de techniques combinant les neurosciences et l’immunologie humaine. Prend avantage de l’accès aux patients de la clinique de SEP du CHUM.
● Importante collaboration en cours avec McGill.
Convergence et Diversité
Le laboratoire du Dr Prat● Ouverture en 2004 du laboratoire de
Neuroimmunologie du CHUM.● Étude des mécanismes moléculaires
responsables de la formation des plaques chez l’humain. Modèle unique de BBB humaine.
● Utilisation de techniques combinant les neurosciences, l’immunologie humaine et la biologie moléculaire.
● Validation de cibles thérapeutiques en SEP chez l’Homme.
● Collaborations avec McGill, Québec, Ottawa, Toronto, Calgary, Amsterdam.
● Effectifs: 5 étudiants au doctorat et 6 fellow.
Convergence et Diversité
Convergence et Diversité
Soins aux patients et Recherche Clinique● La Clinique de SEP du CHUM (Drs Duquette, Girard, Prat,
Larochelle et Jobin).● 2000 patients actifs. Plus de 7 protocoles de recherche
sur des thérapies utilisant des nouvelles molécules dont certaines par voie orale.
● Importante participation aux études épidémiologiques pancanadiennes.
● Nouveau projet de recherche sur les formes précoces de SEP, tentant de déterminer les facteurs qui influencent le pronostic.
● Une unité qui s’accroît très rapidement grâce aux efforts soutenus du Dr Duquette et qui favorise l’intégration recherche clinique et fondamentale (Dr Prat et Arbour).
● Collaborations avec les Drs François Grand’Maison, Jack Antel et Yves Lapierre.
Plusieurs nouveaux chercheurs qui s’installeront sous peu
à Montréal
● Dr Peter Darlington, PhD (exercise and the immune system-Concordia).
● Dr Jorge Ivan Alvarez, PhD (astrocytes and the immune system, UdeMontreal).
● Dre Catherine Larochelle, MD-PhD (Novel adhesion molecules, UdeMontreal).
● Dre Veronica Miron, PhD (Myelin biology, McGill).
Rechercheclinique
Immunologie etNeuroscience
Épidémiologie
Imagerie Cérébrale
EndMS program etCIHR
Training Grant
Conférenciersinvités
CollaborationsCanadienne
et Internationale
Réparation des tissus dans le contexte de la sclérose en plaques :
est-ce possible?
Dr Jack Antel, neurologueInstitut neurologique de Montréal
Évolution naturelle de la SP – progression et degrés d’incapacité variables
Lésion inflammatoire
‘Lésion dégénérative
Évolution selon l’IRM
Évolution clinique
Comment expliquer les rémissions? Comment expliquer la progression?
Années
Conduction dans le système nerveux central – effets de la
démyélinisation
Gracieuseté de Bruce Trapp
Causes fondamentales de la progression de la SP
• Détérioration continue/protection déficiente• effets cumulatifs de la détérioration• défaillance des mécanismes de protection du
SNC
• Défaillance des mécanismes de réparation• Défaillance des mécanismes
compensatoires • réorganisation fonctionnelle• modification des propriétés de la conduction
nerveuse
Stratégies thérapeutiques contre la sclérose en plaques
• Prévenir la détérioration des tissus • Réparer les tissus détériorés• Assurer la survie des tissus détériorés ou
réparés• Améliorer la fonction des tissus détériorés
ou faire appel à des mécanismes compensateurs ou les deux
Imagerie par résonance magnétique (IRM) – variabilité du degré de réparation des lésions
Image 1 : IRM en T2
Image 2 : huit mois plus tard
- 1985
Possibilités de réparation de la myéline dans le contexte de la SP
• Qu’est-ce qui démontre la survenue d’une remyélinisation dans le contexte de la SP?
• Quelles sont les cellules médiatrices de la remyélinisation dans le contexte de la SP?
• Quels mécanismes peuvent contribuer à limiter la remyélinisation dans le contexte de la SP?• Propriétés intrinsèques des cellules
myélinisantes• Influences extrinsèques – micro-environnement
du SNC, produits du système immunitaire• Effets des médicaments sur les cellules
myélinisantes
OLIGODENDROCYTES ET MYÉLINE
Qu’est-ce qui démontre la survenue d’une remyélinisation
dans le contexte de la SP?
Plaques de SP – exemples de démyélinisation et de remyélinisation - Gracieuseté de Kuhlmann/Brueck
Mesure par IRM du degré de remyélinisation – Chen J.T. et coll.
06,5 mois après lerehaussement
Rapport de transfert d'aimantation (RTA) net
RTA faible et stable
RTA croissantRTA décroissant
LFB-PAS
LFB-PAS
LFB-PAS MBP
MBP KiM1P
KiM1P
KiM1P
MBP
Goldschmidt, T. et coll., Neurology 2009; 72:1914-1921
Comparaison du degré de remyélinisation dans des lésions précoces et des lésions tardives
Signaux nécessaires à la myélinisation lors de la formation de la myéline et de la remyélinisation
Quelles sont les cellules médiatrices de la remyélinisation
dans le contexte de la SP?
Normal
0,2 % Cuprizone6 semaines
Démyélinisation Remyélinisation
Régime normal 3 semaines
Semaines
Nbre de POL
1 2 3 4 5 6 7 8 9Démyélinisation
Remyélinisation
Cuprizone
Réponses des POL
LFB
PBM
Démonstration du principe de la remyélinisation du SNC – modèle de Cuprizone
Miron et coll., Amer J Path 2009
Potentiel de myélinisation intrinsèque du progéniteur des
oligodendrocytes humains (POL)
Windrem, M. et coll. – A2B5 selected human embryonic and adult progenitor cells myelinate CNS of shiverer mice. Cell Stem Cell 2: 553-565 (2008).
Cui et coll. 2010
Des progéniteurs des oligodendrocytes (POL) sont présents
dans les lésions précoces de la SP
Lésion chronique de la cellule olig2strong NOGO- à proximité des axones
Cellules Olig2strong NOGO+ dans des lésions précoces de SP
Blocage de la différentiation des POL comme cause de la défaillance des mécanismes de remyélinisation au cours de la SP chronique. Kuhlmann, T., Miron, V., Cuo, Q., Wegner, C., Antel, J., Brück, W. Brain, 2008.
Fondement de la défaillance des mécanismes de remyélinisation
dans le contexte de la SP
• Lié aux POL – potentiel intrinsèque limité ou efficacité réduite en raison de la présence d’une lésion
• Lié aux axones – diminution de la capacité d’interagir avec les POL ou incapacité d’interaction
• Lié au micro-environnement – absence de signaux positifs ou présence de signaux inhibiteurs
Fondement du ciblage sélectif des lésions d’origine immunitaire
Déterminé par les effecteurs
Déterminé par les cibles
Formation du processus et survie cellulaire des OL et des POL dans des conditions de
culture optimales et sous-optimalesPOL OL
Les facteurs de croissance (BDNF et IGF-I) favorisent l’enroulement des
POL autour des axones DRGNCui et coll. – J Neuropath Exp Neurol – 2010
Promotion de la réparation endogène
Émission de signaux positifs
• IgM Ab naturelle• Cellules T autoréactives
protectrices• Facteurs neurotrophiques –
IGF1 et 2, BDNF, LIF• Cytokines/chimiokines*
– IL-11, TNF, ostéopontine • Transduction des signaux
– Acide rétinoïque *double rôle
Suppression de signaux négatifs
• LINGO• Sémaphorine (CD100)• Protéoglycanes
.
Cultures organotypiques de coupes du cervelet de souris nouveau-nées (Miron et coll.)
Cerveau de sourisnouveau-née
Cervelet et rhombencéphale
dissection
Sections sagittales de 300 m
sur microtomeRétablissement
2-3 semaines
Milieu 3 semaines
FTY720 3 semainesMaintien de la myéline
Cervelet et rhombencéphale
Lysolécithine0,5 mg/ml 16 h
démyélinisation
Milieu 2 sem.
FTY720 2 sem.Remyélinisation
350 14-21
Jours in vitro (JIV)
Étude des effets des médicaments
Miron et coll., 2010
Le FTY720 stimule la remyélinisation dans les cultures de coupes du cervelet démyélinisé de sourisDémyélinisation par la lysolécitine (0,5 mg/ml) durant une nuit, à 21 jours, in vitroTraitement par le FTY720 (100 pm et 1 µm) durant 14 jours in vitro après la démyélinisation
BG-12 (diméthylfumarate)
BG-12 (diméthylfumarate) : nouveau médicament capable de promouvoir la survie des oligodendrocytes?
van Horssen, J. Neurology, 76 A136, 2011.
Réparation exogène \ cellules souches mésenchymateuses, embryonnaires et inductibles
Griffiths et coll., Science 1998
Conséquences de la démyélinisation sur l‘intégrité et la fonction de l‘axone – dégénérescence tardive due à des
exigences métaboliques excessives visant à maintenir la conduction
Dégénérescence axonale chez les animaux dépourvus de myéline
Ensemble, nous relèveronsles défis posés par la SP