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Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical
32(5):557-570, set-out, 1999.
ARTIGO
Estudo de crianças com síndrome do desconforto respiratórioagudo: correlação anatomoclínica radiológica
A study of children with acute respiratory distress syndrome: histopathological, clinical and radiological correlation
Zina Maria Almeida de Azevedo, Heloísa Novaes Outani, Alexandra Maria Vieira Monteiro, Márcia Cristina Bastos Boechat e Pedro Paulo Xavier Elsas
Resumo Estudo retrospectivo com revisão dos casos clínicos de Síndrome do DesconfortoRespiratório Agudo, realizado no período de out/88 a dez/90 na Unidade de Pacientes Gravesdo Instituto Fernandes Figueira. Os autores estudaram as características clínicas, radiológicas ehistopatológicas de acordo com o estágio evolutivo da doença. Dentre 459 casos estudados,foram selecionados 49 (11%). Onze casos tiveram exame anatomopatologico [biopsia (4),necropsia (8)] e foram classificados de acordo com o estágio evolutivo em: fase exsudativainicial, fase proliferativa celular e fase proliferativa fibrótica. Houve correlação clínica radiológicae anatomopatológica nos casos confirmados com exame histológico. Os autores consideramimportante estudos futuros em que a interação entre a pesquisa clínica e experimental permita omelhor conhecimento desta Síndrome na população pediátrica.Palavras-chaves: Pulmão de choque. Síndrome do desconforto respiratório agudo (ARDS).Citocinas. Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica.
Abstract This retrospective study reviews cases of ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome)treated and followed up from October 1988 to December 1990 in the Pediatric Intensive CareUnit of Instituto Fernandes Figueira/FIOCRUZ, Brazil. Clinical, radiological and histopathologicalfeatures were analyzed and correlated with well defined stages of the disease process. Out of459 cases, 49 (11%) were selected for further study. In 11 cases, histopathological examination(4 biopsies and 8 autopsies) was performed and then classified into one of the following phases:exsudative, cellular proliferative and late fibrotic. The work emphasizes the need for further clinicaland experimental studies in order to define the mechanisms and the impact of this Syndrome inthe pediatric population.Key-words: Shock lung. Acute respiratory distress syndrome (ARDS). Cytokines. PediatricIntensive care unit. Tumoral necrosis factor.
Departamentos de Pediatria, Anatomia Patológica e Serviço de Radiologia do Instituto Fernandes Figueira e Departamento de Imunologiado Instituto de Microbiologia, Universidade Federal do Rio de Janeiro, RJ, BrasilEndereço para correspondência: Dra. Zina Maria Almeida de Azevedo. Depto de Pediatria/Instituto Fernandes Figueira/FIOCRUZ. Av.Rui Barbosa 716, Flamengo, 22250-040 Rio de Janeiro, RJ, Brasil. Tel: 55 21 553-0052 R: 5411. Fax: 55 21 553-8094.Recebido para publicação em 14/5/97.
Outrora denominada Síndrome de AngústiaRespiratória do Adulto ou Pulmão de Choque,desde que foi descrita, há 28 anos, a Síndromedo Desconforto Respiratório Agudo (AcuteRespiratory Distress Syndrome ou ARDS) nãoencontrou desenvolvimento terapêutico capaz demudar seu curso ou de torná-la reversível..Entidade caracterizada por hipoxemia refratária
e edema pulmonar não cardiogênico, a ARDS é,até hoje, responsável por uma taxa demortalidade alta, em torno de 70%.
A conduta terapêutica adotada até o momentoé de suporte, consistindo de assistênciaventilatória, uso de agentes inotrópicos, drogasvasoativas e diuréticos. Hoje compreendemosmelhor o aumento da permeabilidade vascular,
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Azevedo ZMA et al
que caracteriza esta síndrome, como devido, pelomenos em parte, à citocinas como o Fator deNecrose Tumoral (Tumor Necrosis Factor ouTNF), à Interleucina-1 (IL
1) e ao Fator Inibidor da
Migração de Macrófagos (Macrophage MigrationInhibitory Factor ou MIF), liberados por célulasinflamatórias e que causam lesão celular diretaou indiretamente6 7 9 11 16 21 43 45 49 51 55 63 72 76 79. Aliberação de enzimas proteolíticas, radicaistóxicos de oxigênio, mediadores lipídicos comoos leucotrienos e o Fator de Ativação Plaquetária(Platelet Activating Factor ou PAF), tambémcausam, direta e indiretamente, lesão endotelialno pulmão e em outros órgãos-alvo, resultandoem hipoxemia refratária e em aumento doconsumo periférico de oxigênio8 13 25 45. Um
desenvolvimento terapêutico futuro poderá vir ainibir ou bloquear os efeitos das citocinasinflamatórias, evitando a lesão endotelialpulmonar, mas isto dependerá de melhorcompreensão dos mecanismos fisiopatológicosna ARDS.
Na Unidade de Pacientes Graves (UPG) doInstituto Fernandes Figueira (IFF), a ARDSapresenta uma incidência de 11%, cursando comuma taxa de letalidade em torno de 80%.Acreditamos que a análise dos casos de ARDSno Serviço, pondo em correlação as característicasclínicas, radiológicas e fisiopatológicas, será útilpara os interessados numa abordagem clínicacom terapêuticas mais específicas e não apenasde suporte.
MATERIAL E MÉTODOS
O cr i tér io de se leção dos casos fo iretrospectivo. O estudo analisou casos deSíndrome de Desconforto Respiratório Agudo(ARDS), com correlação anatomoclínica eradiológica, no período compreendido de outubro/1988 a dezembro/1990, na Unidade de PacientesGraves, Departamento de Pediatria, do InstitutoFernandes Figueira. Foram excluídos ospacientes com doença pulmonar crônica,cardiopatia congênita ou adquirida e aqueles comedema pulmonar neurogênico. A faixa etáriacompreendeu crianças de 1 mês a 14 anos de vida.
O critério utilizado para ARDS foi o de escorede lesão pulmonar aguda (Acute Lung Injury ouALI), proposto por Murray, Matthay e colaboradores,
onde uma pontuação maior que 2.5 indica lesãopulmonar grave ou ARDS54.
As alterações anatomopatológicas eradiológicas em relação ao tempo de evoluçãoda ARDS foram classif icadas em fase I(Exsudativa), fase II (Proliferativa celular) e faseIII (Proliferativa fibrótica), de acordo com o critériodescrito por Fraser e Paré26.
Os critérios de sepse, choque séptico efalência de múltiplos órgãos (Multiple SystemsOrgan Failure ou MSOF) foram aqueles jádefinidos em outros trabalhos e que utilizamosem nosso serviço51 80 62. Foram calculadas as taxasde mortalidade geral e proporcional e a taxa deletalidade por ARDS24.
RESULTADOS
Dentre 459 pacientes admitidos na UPG noperíodo, foram selecionados 49 pacientes comARDS, representando uma taxa de incidência de11%. Onze casos tiveram exame anatomopatológico[biopsia (4) e/ou necropsia (8)] e foramclassificados de acordo com o estágio evolutivo(Tabela 1). O evento desencadeante da ARDSfoi infeccioso em 100% dos casos. A sepse foi oprincipal fator de risco para ARDS, estandopresente em 88% dos casos. Todos os pacientescursaram com MSOF, tendo sido um importantefator de morbidade na evolução e constituindo-se na principal “causa mortis”. A taxa demortalidade geral na UPG, neste período, foi de31,5%, enquanto a mortalidade por ARDS foi de9,1% (Tabela 2). A letalidade na populaçãoestudada com ARDS foi de 86%. Dentre os 11casos estudados, descreveremos 6 ilustrativos
das diferentes fases da ARDS, acompanhadosde correlação anatomoclínica.
Caso 1. VFL, feminino, 5 meses, desnutridoIII grau, com enterocolite necrotizante dolactente. Internou com sepse, choque séptico,evoluindo para MSOF e óbito com 24h deinternação. Assistência ventilatória durante 18h.Fez uso de Pressão Positiva Expiratória Final(PEEP) (6cm H2O). Hipoxemia. Relação pressãoparcial de oxigênio arterial (PaO2) / pressãoparcial alveolar de oxigênio (PAO2) = PaO2/PAO2= 0,19. Escore de ALI = 2,7.
Evolução radiológica: infiltrado alveolarbilateral difuso.
Achados anatomopatológicos: a necropsiarevelou pulmões com áreas de hiperinsuflaçãoalternando com outras de atelectasia e áreas
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Azevedo ZMA et al
bilaterais de edema e congestão de septos ealvéolos. Raros focos de membrana hialina. FaseAguda Exsudativa (Figura 1).
Caso 2. TAPL, masculino, 6 meses, eutrófico.Pneumonia por adenovírus (confirmado porimunofluorescência e hibridização in situ empulmão). Evoluiu no 4o dia de doença com choqueirreversível, MSOF, falecendo após 60h deinternação (48h pós-ARDS). Permaneceu todo
o período em assistência ventilatória. PEEPelevado (10 a 15cm H2O). Hipoxemia severa(PaO2/PAO2 = 0,038). Escore de ALI = 4.
Evolução radiológica: inicialmente padrão debroncopneumonia. No 4o dia evoluiu cominfiltrado alveolar difuso sugestivo de ARDS quese manteve até o óbito. Cursou com barotrauma(pneumotórax bilateral drenado).
Tabela 2 - mortalidade geral e mortalidade proporcional por síndrome do desconforto respiratório agudo (ARDS) –UPG, out-88/dez-90.
No de pacientes No de óbitos Taxa de mortalidadegeral (%) Mortalidadeproporcional
ARDS 49 42 9,1 29
Outros diagnósticos 410 103 22,4 71
Total 459 145 31,5 100
ARDS = síndrome do desconforto respiratório agudo.
Figura 1 - Edema intersticial e alveolar. Fase I ou agudaexsudativa. 150x.
Achados anatomopatológicos: broncopneumonianecrótica bilateral ao lado de aspectos detransição da fase I (exsudativa) para a fase II(proliferativa celular) do pulmão de choque.Espaços alveolares ocupados por edema ouforrados em áreas por membrana hialina. Septostambém alargados por edema e congestão cominfiltrado mononuclear.
Caso 3. FSJ, masculino, 1 ano e 4 meses,desnutrido III grau. Pneumonia por adenovírus(confirmado por hibridização in situ em fígado epulmão). Evoluiu com choque, MSOF e óbito no5o dia pós-ARDS. Assistência ventilatória por 5dias. Fez uso de PEEP elevado (10 a 15cm deH
2O). Hipoxemia refratária (PaO
2/PAO
2 = 0,095).
Escore de ALI = 3,3.
Evolução radiológica: o aspecto radiológicoin ic ia l fo i de pneumonia t raduzido porhipotransparência em 1/3 inferior direito e 2/3 dohemitórax esquerdo (Figura 2). Em 24h evoluiucom infiltrado alveolar difuso bilateral sugestivode ARDS (Figura 3). No 3o dia de evolução houvereabsorção parcial do infiltrado alveolar eenfisema intersticial.
Achados anatomopatológicos: a necropsiarevelou broncopneumonia necrótica multifocalbilateral mais acentuada à direita. Simultaneamenteobservou-se nos dois pulmões edema alveolardifuso, espessa membrana hialina e alargamentofibroso dos septos interalveolares com infiltradomononuclear. Áreas hiperinsufladas e outrasatelectásicas. Fase II - Proliferativa Celular (Figura 4).
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Caso 4. PSBJ, masculino, 8 anos, eutrófico,com tuberculose pulmonar. ARDS no 10o dia deinternação. Evoluiu com sepse, choque sépticoe MSOF. Assistência ventilatória durante 15 dias.PEEP elevado (10 a 15cm de H2O), hipoxemiarefratária (PaO2/PAO2 = 0,13). Escore de ALI =3.6. Apresentou infecção hospitalar porStaphylococcus aureus, indo ao óbito no 15o diapós-ARDS. Biopsia a céu aberto 48 horas antesdo evento da ARDS. Realizada necropsia.
Evolução radiológica: quadro radiológicoinicial de infiltrado micronodular difuso. No 10o
dia de internação, velamento bilateral sugestivode ARDS. No 5o dia pós-ARDS, presença depneumomediastino. No 15o dia pós-ARDSreabsorção parcial do infiltrado alveolar
mantendo padrão micronodular. Ausência defibrose.
Achados anatomopatológicos: a biopsiaevidenciou além do quadro clássico debroncopneumonia tuberculosa, focos de edemaalveolar sugerindo a fase inicial da ARDS. Os achadosde necropsia 15 dias após o evento mostraramfibrose septal intensa e intra-alveolar focal.Presença de macrotrombos, sinais histológicosde hipertensão pulmonar e aparecimento depneumocitos tipo II. Fase proliferativa fibróticainicial (transição da fase II para fase III).
Caso 5. LBL, 5 meses, feminino, desnutridoII grau, com quadro clínico de gastroenteriteaguda por Salmonella spp e pneumonia. Evoluiucom sepse, choque séptico e MSOF, desenvolvendo
Figura 2 - Caso 3. Infiltrado alveolar no quadrante inferiordireito e mais intenso no quadrante inferior esquerdo.
Figura 3 - Caso 3. Infiltrado alveolar difuso bilateral(ARDS).
Figura 4 - Caso 3. Membrana hialina, edema alveolar einfiltrado septal mononuclear. Fase II ou proliferativacelular. 150x.
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ARDS no 24o dia de internação. Assistênciaventilatória durante 12 dias com parâmetroselevados (PEEP = 10 a 17cm H2O), hipoxemiarefratária (PaO2/PAO2 = 0.04). Escore de ALI =3. Óbito no 12o dia pós-ARDS. Biopsia pulmonara céu aberto no 7o dia pós-ARDS e biopsia poragulha pós-mortem.
Evolução radiológica: inicialmente quadroradiológico de hiperinsuflacão com espessamentointersticial evoluindo em 48 horas para quadrode infiltrado alveolar difuso sugestivo de ARDS(Figura 5). Manteve este padrão até o 8o dia,quando houve reabsorção do infiltrado alveolar,surgindo padrão reticulonodular e enfisemaintersticial, caracterizando no 10o dia, padrão defibrose difusa (“honeycomb”) e pneumomediastino(Figura 6).
Achados anatomopatológicos: a biopsia a céuaberto no 7o dia de evolução mostrou espessamentode septos interalveolares com discreto infiltradomononuclear, fibrose e pneumocitos tipo II.Alvéolos limitados por delgada membrana hialina(fase II proliferativa celular). Ausência de fibrose
alveolar. Sinais de hipertensão pulmonar. A biopsiapor agulha pós mortem no 12o dia, mostrou fibroseintersticial e intra-alveolar difusas e hipertensãopulmonar. Fase III - Proliferativa Fibrótica (Figura 7).
Caso 6. ALB, masculino, 4 anos e 2 meses,desnutrido I grau. Hipotireoidismo congênito nãotratado. Pneumonia, insuficiência respiratória echoque séptico. Assistência ventilatória durante1 semana. PEEP = 6cm H2O. Hipoxemia (PaO2/PAO
2 = 0,12). Escore de ALI = 2,7. Permaneceu
dependente de oxigênio, mantendo hipoxemia enecessitando de oxigenioterapia por 30 dias. No20o dia de evolução pós-ARDS foi realizada biopsiapulmonar. Alta após 136 dias de internação.
Evolução radiológica: radiografia inicial-infiltrado alveolar bilateral. Radiografia realizada1 ano após o evento ARDS - infiltrado intersticialbilateral (Figura 8).
Achados anatomopatológicos: biopsia 20 diaspós-ARDS: espessamento septal, aparecimentode pneumocitos tipo II atapetando os alvéolos,ausência de fibrose. Aspecto sugestivo da fase dereparo tissular.
Figura 5 - Caso 5. Infiltrado alveolardifuso (ARDS).
Figura 6 - Caso 5. Padrão reticulonodular e enfisemaintersticial pulmonar. Aspecto sugestivo de fibrose difusa(“honey comb”). Pnemomediastino.
DISCUSSÃO
e cols67 mostraram uma incidência de 0,8 a 1%respectivamente, contrastando com a incidênciade 11% encontrada em nosso serviço. A
A incidência de ARDS na populaçãopediátrica não tem sido bem definida, emboraestudos como o de Lyrene e cols46 e Pfenninger
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incidência descrita para a ARDS tem relação como critério de seleção utilizado, o perfil de cadaserviço e com o registro de entidades clínicas queconstituem fator de risco para o desenvolvimentoda ARDS. A Unidade de Pacientes Graves doInstituto Fernandes Figueira, tem uma demandade pacientes cuja doença de base predominanteé a sepse, com incidência de 48%. Como a sepseé considerada o principal fator de risco paraARDS certamente esta característica do serviçocontribuiu para a incidência, relativamenteelevada, de 11%12 48 70.
Todos os pacientes evoluiram com MSOF,que foi a causa da morte. Vários estudos temdemonstrado que a MSOF complicando a sepsee a ARDS, pode ser devida à falência detransporte ou consumo de O
217 56. A disfunção
ventricular direita secundária à hipertensãopulmonar pode diminuir o débito cardíaco etambém o transporte de oxigênio sistêmico,levando à acidose metabólica. Se o déficit deoxigênio é prolongado, a MSOF é inevitável.Apesar da pressão arterial de oxigênio sermantida às custas de assistência ventilatória, asepse e a MSOF estão invariavelmente presentesnos pacientes que morrem com ARDS.
Não está claro, até o momento, se a ARDSé, principalmente, uma desordem pulmonar, quecausa falência secundária de outros órgãos aoprejudicar a troca gasosa e gerar um desequilíbrioentre oferta e consumo, ou se é uma desordemgeneralizada da microcirculação, que semanifesta inicialmente no pulmão, devido àimportância das trocas gasosas pulmonares59 60.A ARDS é considerada uma síndrome de lesão
difusa de órgãos, causada pela ativação decélulas inflamatórias e seus mediadores, com oTNF e possivelmente, o MIF, tendo um papelfundamental em todos os órgãos atingidos, deforma semelhante ao que foi descrito para a lesãopulmonar na ARDS6 7 9 11 16 43 45 49 51 55 56 63 72 76 79. Osneutrófilos podem igualmente participar dapatogênese da ARDS através da secreção deoxidantes e proteases10 35 43 45 49 63 76.
Neste trabalho, não utilizamos a monitorizaçãohemodinâmica invasiva, e com isso, nãoobtivemos as medidas de débito cardíaco. O usode cateter na artéria pulmonar é útil paramonitorizar o balanço hídrico e otimizar o débitocardíaco principalmente quando utilizamos oPEEP23 66 69. Quanto ao uso de cateter naabordagem diagnóstica do edema pulmonar nãocardiogênico (NCPE) e do edema pulmonarcardiogênico (CPE), o trabalho de Fein ecolaboradores, mostrou que a avaliação clínicapode ser específica, apesar de menos sensívelpara o edema de permeabilidade, com umaprecisão diagnóstica em 85% dos casos23. Parao CPE, a avaliação clínica mostrou uma precisãode 62%, sendo menos específico, porém maissensível23. Finalmente, sabemos que ambos osedemas podem coexistir, o que torna o diagnósticoclínico às vezes mais difícil56 60. No nosso estudo,os casos que tiveram exame histopatológicomostraram correlação clínica satisfatória.
Hipertensão pulmonar (HP). Nos casosestudados, observamos que no paciente do caso5, que teve evolução de 15 dias, a necropsiamostrou sinais sugestivos de HP, enquanto opaciente do caso 4, já no 7o dia de doença,
Figura 7 - Caso 5. Fibrose pulmonar. Espaços aéreosterminais distorcidos. Fase III ou crônica proliferativafibrótica. 150x.
Figura 8 - Caso 6. Infiltrado pulmonar intersticial bilateral.
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evoluiu com HP. Nos demais pacientes, nãohouve sinais histológicos sugestivos de HP,provavelmente em função da evolução maisaguda, uma vez que a lesão vascular pulmonarparece estar mais correlacionada com a duraçãoda falência respiratória do que com sua causa77.Na fase inicial da ARDS, a vasoconstriçãopulmonar, fenômenos tromboembólicos e oedema intersticial, todos potencialmentereversíveis, podem aumentar a pressão na artériapulmonar56 77. A severidade da HP pode estarrelacionada a hipoxemia e ao nível de PEEPempregado56 75. Após várias semanas, alteraçõesestruturais mais permanentes, tais como aobliteração fibrótica da microcirculação e ahipertrofia muscular da artéria, contribuem paraa HP. Enquanto a célula endotelial secretasubstâncias que influenciam a contratilidade e ocrescimento das células de musculatura lisa nacamada média da parede vascular, estaselaboram mediadores envolvidos na patogêneseda doença vascular. A ILl e o TNF tem significantesefeitos nas células endoteliais e no tecidoconjuntivo2 3 7 68.
Lesão do endotélio vascular. O edemaintersticial que ocorre precocemente nodesenvolvimento da ARDS (casos 1, 2, 3 e 4) éconsiderado o resultado de dano endotelial e doconseqüente escape de líquido através debarreira de capilar lesado. A toxicidade poroxigênio provavelmente influencia a frequênciacom que são observadas lesões estruturais doendotélio na fase proliferativa (caso 4 e 5)36 48 58.Foi encontrado macrotrombo no paciente do caso(4), que evoluiu até 15 dias pós-ARDS. Fenômenostromboembólicos ocorrem em cerca de 95% dospulmões examinados post mortem2 77 78.
Nas fases subaguda e crônica da ARDSocorre importante proliferação fibrocelular naíntima das pequenas artérias e também das veiase linfáticos. Este evento pode contribuir para oaumento de pressão intracapilar, possibilitandoo acúmulo de líquido intersticial, como tambéma redução da depuração linfática2 48 77 78.
O leito vascular pulmonar é extensamenteremodelado na fase proliferativa e fibrótica (caso5). O paciente do caso 5 apresentou hiperplasiae hipertrofia da camada média das arteríolasinteracinares, de acordo com o que está descritona literatura48 77. Com a progressão da ARDS, aespessura da média em relação ao diâmetrovascular aumenta. A espessura da musculaturadas artérias pré-acinares é significativamentediferente nos pacientes que se encontram na fase
exsudativa e proliferativa. Vários mecanismospodem contribuir para o aumento da muscularizaçãoarterial da ARDS2 38 40 78 . Hipóxia é uma importantecausa da hipertrofia de musculatura lisa2 26 77 78. Ahipertensão pulmonar, por si só, pode levar aoaumento da vascularização77 78. A toxicidade poroxigênio é uma causa em potencial demuscularização na ARDS37 38 40 78. Os pacientesque evoluiram para fase proliferativa fibrótica,fizeram uso de altas concentrações de oxigênio(casos 4 e 5). Trabalhos em modelos animaissugerem o envolvimento de mediadoreshumorais13. Em animais submetidos a altasconcentrações de oxigênio por períodos de 1 a4 semanas, após o retorno ao ar ambiente, amuscularização arterial e a hipertrofia deventrículo direito persistiram, indicando danoirreversível. Parece haver também uma lesãoadicional causada pelo ar ambiente no pulmãojá adaptado à hiperóxia37 38 77.
Na maioria dos estudos, o aumento daretenção neutrofílica pulmonar coincide com oaumento de permeabilidade, o que é confirmadoem modelos animais8 10 12 35 43 45 49 56 63 76. Estãotambém implicados na lesão da membranaendotelial e do interstício pulmonar os macrófagosalveolares, que produzem proteases, hidrolasesácidas e radicais tóxicos de oxigênio, quedegradam as paredes dos vasos e dos tecidosperivasculares e que secretam produtosquimiotáticos para fagócitos mononucleares epolimorfonucleares. O macrófago alveolartambém libera prostaglandina E
2 (PGE
2),
tromboxane A2 (TXA2), além de produtos dalipoxigenase e PAF. Esses mediadores lipídicostêm atividade cardiopulmonar direta (vasoconstriçãoou vasodilatação e broncoconstrição), aumentama permeabilidade vascular para solutosmoleculares maiores e são quimiotáticos paraoutras células inflamatórias. Os macrófagosproduzem TNF, que é responsável pelorecrutamento de neutrófilos, ativação de linfócitose proliferação fibroblástica7 9 52 57 68 72.
Outro fator importante no dano endotelial é adepressão do sistema retículo-endotelial com adepleção de fibronectina circulante, associadosà sepse protraída. Isto pode levar à depuraçãodiminuída de restos celulares, incluindo neutrófilosaglutinados, os quais podem ter acesso àmicrocirculação pulmonar e levar à lesãoendotelial, alteração da permeabilidade vasculare desenvolvimento de edema56.
A depleção de anti-oxidantes comoperoxidase, superóxido dismutase, glutatione S
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transferase, pode ocorrer consequente àdesnutrição e à administração prolongada dealtas concentrações de oxigênio25 56 81.
O edema intersticial e alveolar da ARDS, éconsequente à lesão do endotélio. A faseexsudativa que foi demonstrada nos casos 1 e 2se caracteriza por edema e congestão. Aconsistência do parênquima é aumentada, comaspecto hemorrágico e ao contrário do edemacardiogênico, não apresenta conteúdo líquidoespumoso à compressão77. Na fase exsudativaprecoce, observamos, além do edema alveolar,hemorragia alveolar, como descrito no caso 277.A presença de membrana hialina é observada apartir de 24 horas, especialmente nas áreas dosductos alveolares (caso 1). A partir de 48 horasna fase exsudativa tardia, evoluindo para a faseproliferativa celular, as membranas eosinofílicassão evidentes, como podemos observar noscasos 2, 3, 4 e 5.
Lesão do epitélio alveolar. Observa-se adeposição acentuada das membranas hialinasao longo dos ductos alveolares, que aparecemdilatados, em contraste com os alvéolos adjacentescongestos, edemaciados e parcialmentecolapsados71 77. Os pacientes com ARDSapresentam diminuição das propriedades deredução da tensão superficial, secundária àpresença de inibidores ou provavelmenterelacionada a mudanças na qualidade dosurfactante29 44. A lesão pulmonar aguda e aspropriedades surfactantes anormais sãoresponsáveis pelas atelectasias observadas noscasos 1, 3 e 5. Os septos alveolares são alargadoscom edema, fibrina e hemácias como tambémdescrito nos casos 1, 3 e 5. Posteriormente, seinstala a fibrose septal (casos 3, 4 e 5).
A lesão do epitélio alveolar com necrose dascélulas do tipo I, leva ao desnudamento dasmembranas basais que tornam-se aderidas àsmembranas hialinas, fibrina e restos celulares.As células tipo II também podem sofrer necrose,mas em geral são mais resistentes10 56. Osmecanismos responsáveis pela destruíção e/oudesaparecimento dos pneumocitos tipo IIparecem estar relacionados parcialmente aofenômeno de apoptose, cuja duração édependente da etiologia e extensão da injúriacelular84. A fase proliferativa de dano difuso é oestágio de organização do exsudato intersticiale alveolar da fase aguda. As células tipo IIcomeçam a proliferar tão precoce quanto trêsdias após a ARDS sugerindo o início da fase dereparo celular (caso 5 com 7 dias de evolução e
caso 4 com 15 dias de evolução)4 12 33. Ospacientes dos casos 2 e 3, apresentam alteraçõesmais agudas com intensa e densa membranahialina, razão pela qual não observamos ascélulas do tipo II.
A partir do 7o dia, em geral, surgem asalterações de fibrose. A proliferação celulardiminui e o exsudato alveolar se organiza emfibrose alveolar. Na parede alveolar osfibroblastos proliferam e subseqüentementemigram através da membrana basal alveolar42.O paciente do caso 5, com 7 dias de evolução,já apresentava fibrose intersticial acentuada,evoluindo para fibrose alveolar no 12o dia. Oedema intersticial crônico é um importanteestímulo para a fibrose da parede alveolar77.Outro mecanismo seria a fibroplasia do espaçoe da parede alveolar, que é comum a muitasformas de fibrose intersticial pulmonar. Após alesão da unidade alvéolo-capilar, as paredesalveolares colapsam, parcial ou completamentee tornam-se colabadas pela deposição de fibrinaorganizada e epitélio hiperplásico14 18 42 77.
Fase de reparação - reação fibroproliferativa.É interessante comparar a evolução do pacientedo caso 4 com a do paciente do caso 5. Nopaciente do caso 5, cujo evento causal foi sepsepor Salmonella spp, observamos a evoluçãopatológica desde a fase proliferativa inicial até afase proliferativa fibrótica, com intensa fibroseintersticial e alveolar. O paciente do caso 4, quecursou com tuberculose miliar e ARDS, associaçãojá bem estudada, mostrou uma diferençainteressante com relação ao paciente do caso515 31 34 53 74. Apesar de 15 dias de evolução deARDS contra 12 do paciente anterior, ele nãoevoluiu para fibrose difusa, apresentando fibrosealveolar discreta. O paciente do caso 5, no 5o
dia de evolução, já apresentava fibrose septal.Temos observado em alguns pacientes aapresentação de fibrose septal já com 48 horasde insulto. Lamy e colaboradores descreveramalterações proliferativas fibróticas até 5 dias apóso insulto e tentaram correlacionar o achado defibrose com a etiologia infecciosa pulmonar ousistêmica42. No nosso estudo, não foi possívelassociar o achado de fibrose a qualquer eventoespecífico, o que sugere um papel para outrosfatores (agente agressor, intensidade da respostainflamatória, estado nutricional, interação demediadores, fatores constitucionais e genéticos)na diversificação do quadro clínico.
Há trabalhos que sugerem uma possívelinfluência das colagenases específicas do tipo I
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e II sobre o tipo e a velocidade da remodelaçãotecidual na ARDS55 11.
Em relação à fibrose, o TNF tem um papelímpar; não só pela sua própria ação, comotambém pela indução de outros polipeptídeos eproteínas regulatórias como o Fator deCrescimento Derivado das Plaquetas (PlateletDerived Growth Factor ou PDGF) e o Fator deTransformação Beta (Transforming GrowthFactor beta ou TGF beta) que podem serimportantes mediadores da fibrose pulmonar7 9
19 20 21 68 73.A resposta fibroproliferativa exacerbada
resulta em hipoxemia progressiva e cursa comconseqüente redução na complacência pulmonare HP severa32. Quando a fase de reparo éapropriada, ocorre uma migração coordenada ereplicação das células epiteliais, mesenquimaise endoteliais com restabelecimento da superfíciede troca gasosa32.
O desenvolvimento do tecido de granulaçãodepende da resposta celular do mesênquima eda angiogênese47. A migração e a replicação dascélula do mesênquima são mediados pelo PDGFe pela fibronectina32. Outros peptídeos que agemem diferentes fases da replicação celularmesenquimal são: Fator de Transformação Alfa(Transforming Growth Factor alfa ou TGF alfa),Fator de Crescimento Epidérmico (EpidermalGrowth Factor ou EGF) e Fator de CrescimentoSemelhante à Insulina (Insulin-like Growth Factorou IGF)47. Por outro lado, as prostaglandinas dasérie E (PGE) e a IL6, inibem a replicação celularmesenquimal20. O TGF beta, liberado pelasplaquetas e macrófagos alveolares promove adeposição do tecido conjuntivo pelas célulasmesenquimais e inibe sua degradação47 73.
A angiogênese envolve migração da célulaendotelial e replicação, e é estimuladaindiretamente por TNF e o TGF beta, através dorecrutamento de plaquetas e macrófagos, queliberam fatores angiogênicos, incluindo o Fatorde Crescimento para Células EndoteliaisDerivado de Plaquetas (Platelet-derivedEndothelial Cell Growth Factor, ou PD-ECGF), oFator de Crescimento de Fibroblastos Básico(Basic Fibroblast Growth Factor, ou b FGF) e oTGF alfa47.
Aspecto radiológico. Inicialmente o pulmão dechoque pode não traduzir alteração significativa,podendo até mesmo apresentar padrão normal1.Entretanto, evidências histológicas mostram quejá nesta fase podemos observar alterações
sugestivas da fase exsudativa (caso 1, 2 - Tabela1).
Sabemos que a lesão pulmonar é difusa,conseqüente ao edema por alteração depermeabilidade. A tradução radiológica dapresença de exsudato protéico, hemorragia emembranas hialinas nos alvéolos, é um padrãode consolidação de espaço aéreo combroncograma aéreo. O envolvimento geralmente,é bilateral, mas pode ser assimétrico e estárelacionado ao tipo, severidade e duração dalesão1 50. A tomografia computadorizada tem sidoútil nesta abordagem, mostrando que adistribuição das consolidações é variável e nãouniforme, mesmo quando o padrão radiológicoé difuso39 64. As maiores consolidações tendem acomprometer as regiões dependentes (bases),enquanto as regiões não dependentes sãonormalmente aeradas1 5 50.
A assimetria da distribuição dasconsolidações pulmonares justifica o efeitodeletério que o PEEP pode exercer em algumassituações65. Quando a assimetria é marcada, oPEEP pode afetar regiões preservadas e resultarem hiperinsuflação dessas regiões com desviodo fluxo sanguíneo para áreas mal ventiladas1
69. A expressão radiológica pode ser um aumentodo volume pulmonar e diminuição do grau deopacificação gerando, por vezes, uma falsaimpressão de melhora1. Talvez isso tenhaocorrido no paciente do caso 5, no 2o dia deevolução, e no paciente do caso 3, no 3o dia deevolução, quando a evolução radiológica sugeriumelhora da transparência pulmonar, o que nãocorrespondeu à evolução clínica com pioraprogressiva.
Os achados radiológicos da fase crônicaproliferativa, comum aos pacientes do caso 3, 4e 5, podem mostrar a diminuição das áreas deconsolidação, que se tornam menos confluentese adquirem um padrão intersticial ou de vidromoído1. Freqüentemente, áreas mais transparentessurgem nas regiões que inicialmente tinhamconsolidação. Essas áreas podem traduzirregiões de infarto que em conseqüência daventilação mecânica e da maior complacênciapulmonar podem adquirir aspecto cístico. Oexame histológico dos nossos pacientes nãoevidenciou áreas de infarto.
Os achados radiológicos da fase fibróticaforam bem ilustrados com o paciente do caso 5,que cursou com padrão de “honeycomb” em fasefinal, o que na necropsia se traduziu por intensa
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fibrose intersticial e intra-alveolar. O paciente docaso 4, apesar de ter evoluído durante 15 dias,apresentou fibrose intra-alveolar discreta, o quecorrelacionou com a radiografia que também nãomostrou padrão de fibrose.
A presença de enfisema intersticial descritanos pacientes dos casos 3 e 5, reflete a rupturadas paredes alveolares e dissecção do ar aolongo da bainha peribroncovascular e dos septosalveolares. Geralmente, ele precede o evento dobarotrauma (pneumomediastino, pneumotórax,enfisema subcutâneo) que foi descrito para ospacientes dos casos 5, 4 e 2. A presença depneumotórax afeta a sobrevida e parece estarrelacionado às alterações progressivas daestrutura pulmonar27. Geralmente, o enfisemasurge entre o 6o e o 7o dia de evolução e muitasvezes não correlaciona com o nível de pressãoinspiratória ou PEEP, apesar da assistênciaventilatória ser um fator na sua manutenção18.Nos casos descritos, por exemplo, ambos ospacientes dos casos 3 e 5 fizeram uso deparâmetros elevados, diferenciando-se apenasno tempo de evolução para o óbito e deassistência ventilatória. Entretanto, o enfisemasurgiu mais precocemente no paciente do caso3, que no 3o dia de evolução já apresentavaimagem, quando no caso 5 o enfisema surgiu no8o dia de evolução.
Seqüelas. Estudos da evolução da ARDS napopulação pediátrica têm demonstrado que ospacientes podem manter função anormal porperíodo variado de 1 a 4 anos, cursando comalterações restritivas ou obstrutivas22. Na criança,espera-se que a capacidade de crescimentopulmonar favoreça uma boa evolução com otempo.
Os achados radiológicos anormais descritoscomo densidades lineares perihilares e em
bases, podem traduzir infiltrado intersticial,estando presentes em períodos variáveis de 6 a10 e 20 meses pós-ARDS18.
O paciente do caso 6, que melhor ilustra afase de reparo, cursou com hipoxemiaprolongada e foi submetido à biopsia pulmonarno 20o dia pós-ARDS. Este paciente tinha retardopsicomotor por hipotireoidismo congênito nãotratado. Sabemos que o hipotireoidismo podeexercer 4 efeitos diferentes no sistemarespiratório3: 1-diminuição do estímulorespiratório; 2 - obstrução alta, em função demacroglossia; 3 - efusão pleural e 4 - miopatiacom alteração da função pulmonar. Estasalterações podem determinar diminuição dasaturação e um pequeno aumento no gradientealveolar arterial por alteração na ventilação/perfusão. Costumam ser brandas, mas podemter influenciado a evolução clínica do pacienteem estudo. O paciente cursou com estenosesubglótica por entubação, tendo sido submetidoà traqueostomia. Com 20 dias de evolução pós-ARDS, o controle radiológico revelava infiltradointersticial difuso, principalmente em bases e opaciente mantinha hipoxemia. A biopsia mostrouum padrão de pneumonite intersticial emregressão, com aparecimento de pneumocitostipo II, semelhante ao descrito porLakshiminarayan, em um paciente cuja biopsiafoi realizada 4 semanas após o insulto41. Apresença de pneumocitos tipo II pode sugerirreparação tissular e apontar para um prognósticofavorável a longo prazo42. Posteriormente, estepaciente apresentou melhora gradativa, comsuspensão do oxigênio suplementar (com cercade 45 dias de evolução). Foi também iniciadotratamento para o hipotireoidismo. A radiografiarealizada 1 ano após, ainda mostrou infiltradointersticial persistente.
AGRADECIMENTOS
Dra. Nádia G.S. Basso por suas sugestões eopiniões críticas; Dra. Katia Silveira da Silva, porsua valiosa análise epidemiológica e Joelma
Cristina da Silva por sua cuidadosa preparaçãodo manuscrito.
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