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07/11/2011
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Estudo das interações
fármaco-receptor
Carlos MontanariIQSC, 2011
Etapas de interação em sistemas
biológicos
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log [Agonist ligand]
biolog. effect
X Y
Z
Efficacy X = Efficacy Y (both can give 100% responce)
Efficacy X> Efficacy Z (Z cam only give ca 30% responce)
Efficacy (how high activity is possible)
Potency (how easily is a given responce reached (ex EC50)
Potency X > Potency YPotency X = Potency ZPotency Z > Potenzy Y
EC50 X and Y
EC50 Z
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Fases que governam a atividade de um
fármaco
Fase EventoObjetivo
Farmacêutica Administração
Otimiza distribuição
Facilita absorção
Formulação Organolépticas
Fase Evento Objetivo
Farmacocinética LADME/Tox Biodisponibilidade
Farmacodinâmica
Qualidade [LR]
Natureza e intensidade
BR
Atividade e seletividade
máximas
Toxidez mínima
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Análise conformacional:
V = (360/A)T.N(N-1)/2
Reversivel. Interação fármaco-receptor
Muito desejado
O fármaco pode/deve ser excretadoNecessita, por isso, interaçãoes fracas fármaco-
receptor Insteração estável:
Ligação hidrogênio: 1 a 7 kcalsLigações iônica: 5 a 10 kcalsIon-dipolp: 1 a 7 kcalsDipolo-dipolo: 1 a 7 kcalVan der Walls: 0,5 a 1 kcalInteração hidrofóbica: 1 kcal
Se um molécula tiver todas essas interações: 9,5 a 33 kcal
Ligação covalente: 40-140 kcal
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J. Singh, R. C. Petter, T.A. Baillie, A. Whitty. “The resurgence of covalent drugs”
Nature Rev. Drug Discov. 2011, 10, 307-317
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Mesma proteína, ligantes diferentes
Mesmo ligante, proteína diferente
Similaridade do sítio ativo
Similaridade do grupo
funcional do sítio ativo
Acomodação dos ligantes
similares
Exibem funções similares ou
atividade catalítica
relacionada
Sítio ativo B
Sítio ativo A
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Ensaio Virtual
Banco de
cavidades
Cavidade?
Cavidades relacionadas
em ordem decrescente de
similaridade
Tipo e geometria da interação
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Dois grupos interagem se:
1. Centros dos grupos estão alinhados na superfície de encontro2. As interações são compatíveis (complementares)3. A interação intermolecular pode ser classificada pela natureza geométrica
Estime a energia de interação no
complexo
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Interação de agente antiviral ao
rinovírus-14 humano
Ensaio Computacional
ONH
N
NN
Cl
OH
OH
N
F
FF
N
OH
N
Cl
N
OH
SO
O
O
O
N
NH
Cl
OH
N
OH
OH
O
OOH
OH
Descritores, Xi (i = 3-5)
Função analítica f(Xi )
Predição da Atividade-Afinidade
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Artigos da Semana
1. (a) C. H. Reynolds; M. K. Holloway “Thermodynamics of Ligand Binding and Efficiency”
dx.doi.org/10.1021/ml200010k. ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 433–437 (b) ANDREWS PR ; CRAIK DJ ; MARTIN JL
“FUNCTIONAL-GROUP CONTRIBUTIONS TO DRUG RECEPTOR IN TERACTIONS” J. Med. Chem. 1984, 27, 1648-1657 DOI: 10.1021/jm00378a021
2. (a) M. P. Gleeson, A. Hersey, D. Montanari, J.Ove rington“Probing the links between in vitro potency, ADMET and physicochemical Parameter” Nature Rev. Drug Discov. 2011, 10, 197-208 (b) G. M. Keserü,
G. M. Makar “The influence of lead discovery strategies on the properties of drug candidate”
Nature Rev. Drug Discov. 2009, 8, 203-212