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aI N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O
Historia del artculo:
Recibido el 19 de noviembre de 2008
Aceptado el 28 de noviembre de 2008On-line el 22 de mayo de
2009
R E S U M E N
son los anticuerpos anticardiolipina (AAC), el
anticoagulante
e es
ARTICLE IN PRESS
log
Reumatol Clin. 2010;6(1):3742
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22/01/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de
este documento por cualquier medio o formato.lupico (AL) y los
anticuerpos anti-2-glucoprotena I1.El SAF puede presentarse de
forma aislada, denominandose
SAF primario, o bien asociado a otras enfermedades
autoinmunessistemicas, fundamentalmente a lupus eritematoso
sistemico
adecuados que permitan obtener conclusiones denitivas.
Aunqueparece clara la asociacion entre la presencia de AAF y
trombosis, laactitud terapeutica no debe ir dirigida primariamente
a laeliminacion o a la reduccion de los niveles de estos
anticuerposmediante recambios plasmaticos, gammaglobulinas
intravenosas
Correo electronico: [email protected]
doi:10.1discreta o moderada. Los AAF son una familia de
autoanticuerposque reconocen varias combinaciones de fosfolpidos,
protenasunidas a fosfolpidos o ambos. De todos ellos, los mas
estudiados
El tratamiento optimo de los pacientes con SAF es controverti-do
y esta en continua revision, debido a que el numero reducidode
pacientes diculta la elaboracion de estudios prospectivostrombosis
de repeticion y por abortos o perdidas fetalesrecurrentes, que a
menudo se acompana de trombocitopenia
de tiempo, que se ha denominado SAF catastroco y quresponsable
de una mortalidad de hasta un 30%2.Introduccion
El termino sndrome antifosfolipdico (SAF) se utiliza
paradescribir la asociacion de los anticuerpos antifosfolipdicos
(AAF)a un cuadro clnico de hipercoagulabilidad caracterizado
por
(LES). Tambien se pueden detectar AAF en otras situaciones,
comoinfecciones, neoplasias o en relacion con la toma de farmacos.
Masrecientemente, se ha descrito un subgrupo de SAF en el que
lospacientes desarrollan multiples trombosis, sobre todo en los
vasosde pequeno calibre de diversos organos, durante un corto
espacioKeywords:
Antiphospholipid syndrome
Antiphospholipid antibodies
Anticardiolipin antibodies
Lupus anticoagulant8X/$ - see front matter & 2008 Elsevier
Espan
016/j.reuma.2008.11.020A B S T R A C T
The classical clinical picture of the antiphospholipid syndrome
(APS) is characterized by venous or arterialthromboses, fetal
losses and thrombocytopenia, in the presence of antiphospholipid
antibodies (aPL),namely lupus anticoagulant, anticardiolipin
antibodies or antibodies directed to various proteins, mainlyb2
glycoprotein I, or all three. Apart from being primary (without any
discernable underlying systemicautoimmune disease), or associated
to another disease (usually to systemic lupus erythematosus), it
mayalso occur rapidly over days or weeks when it has been termed
catastrophic APS. Therapy should notprimarily be directed at
effectively reducing the aPL levels and the use of immunotherapy
(including highdose steroid administration, immunosuppression or
plasma exchange) is generally not indicated, unless inthe
catastrophic APS. Treatment of APS patients should be based on the
use of antiaggregant andanticoagulant therapy.
& 2008 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.Therapeutic
strategies in antiphospholipid syndromePalabras clave:
Sndrome antifosofolipdico
Anticuerpos antifosfolipdicos
Anticuerpos anticardiolipina
Anticoagulante lupicoEl sndrome antifosfolipdico (SAF) se
caracteriza por la asociacion de los anticuerpos
antifosfolipdicos(AAF) con trombosis de repeticion, abortos o
perdidas fetales recurrentes y trombocitopenia. Los AAF
masestudiados son los anticuerpos anticardiolipina, el
anticoagulante lupico y los anticuerpos anti-2-glucoprotena I. El
SAF puede presentarse de forma aislada, denominandose SAF primario,
o bien asociado aotras enfermedades autoinmunes sistemicas,
fundamentalmente a lupus eritematoso sistemico. Masrecientemente,
se ha descrito un subgrupo de SAF en el que los pacientes
desarrollan multiples trombosisdurante un corto espacio de tiempo,
que se ha denominado SAF catastroco. Aunque parece clara
laasociacion entre la presencia de AAF y trombosis, la actitud
terapeutica no debe ir dirigida primariamente ala eliminacion o a
la reduccion de los niveles de estos anticuerpos mediante recambios
plasmaticos,gammaglobulinas intravenosas o inmunodepresores
(excepto en el SAF catastroco), ya que no existe unaclara
correlacion entre los niveles de los AAF y los episodios
tromboticos. El tratamiento de estos pacientesdebe basarse en el
uso de antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes.
& 2008 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos
reservados.Revision
Estrategias terapeuticas en el sndrome
Ricard Cervera
Servicio de Enfermedades Autoinmunes, Hospital Clnic, Barcelona,
Espana
www.reumatoa, S.L. Todos los derechos reservantifosfolipdico
iaclinica.orgdos.
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de anticonceptivos orales que contengan estrogenos.
riesgo asociados9.
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l Cli
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22/01/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de
este documento por cualquier medio o formato.Tromboprolaxis
secundaria
Los pacientes con SAF que han padecido una trombosis tienenun
riesgo elevado de sufrir nuevos fenomenos tromboticos.
Eltratamiento optimo para prevenir estas recurrencias es
todavaobjeto de debate. Mientras la mayora de los estudios coincide
enque el tratamiento con anticoagulantes orales es superior
alTromboprolaxis primaria
La primera consideracion en los pacientes que presentanttulos
elevados de AAF, pero que todava no han desarrolladotrombosis
(tromboprolaxis primaria), debe ser la de evitar ocontrolar otros
factores de riesgo trombotico adicional, tales comoel habito de
fumar, el sedentarismo, la ingesta de anticonceptivosorales, la
hipertension arterial, la diabetes, el sndrome nefrotico,etc3.
Respecto al tratamiento farmacologico, la practica mas comunes
la antiagregacion plaquetaria con dosis bajas de aspirina (de 75a
150mg)3. Sin embargo, uno de los pocos estudios epidemiolo-gicos
que incluyen este punto observo que las dosis bajas deaspirina no
previenen la trombosis venosa ni el embolismopulmonar en varones
con AAF4. Asimismo, en el unico ensayoclnico aleatorizado y
controlado con placebo que se ha realizado,Erkan et al5 tampoco
encontraron un efecto benecioso de laaspirina superior al placebo,
aunque el numero de pacientes quedesarrollaron episodios
tromboticos fue muy reducido en ambosgrupos.
Sin embargo, en otros estudios la aspirina fue ecaz en
laprevencion de trombosis en pacientes con LES6 y en mujeres conAAF
y abortos previos7. No hay datos sobre la ecacia de otrosfarmacos
antiagregantes en pacientes con AAF.
En pacientes con LES, una alternativa a la aspirina puede ser
eluso de antimalaricos, como la hidroxicloroquina o la
cloroquina.Ademas de mejorar manifestaciones inamatorias del LES,
comola afectacion articular o cutanea, estos farmacos tienen
conocidaspropiedades antiagregantes8. El inconveniente de su uso a
largoplazo es la posibilidad de toxicidad ocular.
El uso de antiacoagulantes orales, manteniendo una intensidadde
anticoagulacion baja (relacion internacional normalizada o RIN 1,5)
se ha demostrado ecaz para prevenir trombosis en otrosestados
protromboticos, como el cancer de mama en estadio IV,cateterizacion
venosa central o pacientes varones con riesgo deenfermedad
coronaria. Podra ser, por lo tanto, una alternativaterapeutica en
estos pacientes.
Mientras no haya datos avalados por estudios prospectivos
masamplios que sugieran otra aproximacion farmacologica, la
practicaclnica mas habitual es tratar con dosis bajas de aspirina a
todosaquellos pacientes con AL o con AAC persistentemente
positivos,sobre todo si son del isotipo IgG y a ttulos medios o
altos, ascomo controlar estrictamente la existencia de otros
factores deo inmunodepresores (excepto en el SAF catastroco), ya
que noexiste una clara correlacion entre los niveles de los AAF y
losepisodios tromboticos. El tratamiento de estos pacientes
debebasarse en el uso de antiagregantes plaquetarios o
anticoagulan-tes. Asimismo, en pacientes con AAF deben ser
reducidos oeliminados aquellos factores adicionales de riesgo
vascular, talescomo hipertension arterial, hipercolesterolemia,
tabaquismo o uso
R. Cervera / Reumato38tratamiento con antiagregantes solamente,
no existe el mismoacuerdo sobre la intensidad y la duracion de la
anticoagulacion. Elriesgo de hemorragia, que es la mayor
complicacion deltratamiento anticoagulante, y la necesidad de
controlar frecuen-temente la intensidad de la anticoagulacion
mediante la determi-nacion de la RIN son factores que urgen a
buscar alternativasterapeuticas. Una caracterstica comun a la
mayora de lospacientes con SAF es que las trombosis suelen recurrir
en elmismo territorio vascular, es decir, las recurrencias de
trombosisvenosas suelen ser venosas y las de trombosis arteriales
suelen sertambien arteriales en casi un 80% de los casos.
Prevencion de las recurrencias venosas
Respecto a la intensidad de la anticoagulacion, varios
estudiosretrospectivos1013 encuentran pocas recurrencias o
ningunacuando la RIN es superior a 3. Las mayores limitaciones de
estosestudios son sus disenos retrospectivos y el hecho de no
analizarseparadamente las trombosis venosas y las arteriales, as
como laaparicion de varios episodios hemorragicos. Se plantea
entonces lacuestion de si todos los pacientes con SAF y trombosis
previasnecesitan la misma intensidad de anticoagulacion. Dos
estudiosprospectivos concluyen que una RIN entre 2 y 3 es suciente
paraevitar recurrencias tromboticas14,15. La anticoagulacion con
RINsuperior a 3 se debera reservar para aquellos casos en que
hayarecurrencias tromboticas venosas con RIN entre 2 y 3
(fundamen-talmente si hay tambien antecedentes de trombosis
arteriales). No seha demostrado que el anadir aspirina disminuya el
riesgo derecurrencias y s parece aumentar el riesgo de
hemorragia16.
Respecto a la duracion de la anticoagulacion, los estudios
deRosove et al10 y de Khamashta et al11 describen una tasa
derecurrencias del 53% y del 69%, respectivamente. El estudiode
Schulman et al14 encuentra que la presencia de AAF es unfactor de
riesgo para recurrencias tromboticas. Estos autoresdeterminaron AAC
de isotipo IgG despues de la primera trombosisvenosa e
interrumpieron la anticoagulacion en todos los pacientesdespues de
6 meses. Los resultados fueron que el 29% de lospacientes con AAC
tuvo un nuevo episodio trombotico durante eltiempo de seguimiento
(4 anos) frente al 14% de los pacientes queno tena AAC. Estos datos
sugieren, por tanto, que la anti-coagulacion no debe suspenderse en
pacientes con SAF.
Varios trabajos recientes1719 revisan los estudios
publicadossobre tratamiento de pacientes con SAF despues de una
trombosisvenosa. La recomendacion mas habitual, por tanto, es
utilizartratamiento con anticoagulantes orales por tiempo
indenido,mientras no haya episodios o claros factores de riesgo
dehemorragia (hipertension arterial no controlada, edad
avanzada,etc.) y mantener una RIN entre 2 y 39. En pacientes que
hayansufrido una trombosis venosa claramente asociada a un factor
deriesgo conocido, por ejemplo la ingesta de anticonceptivos
orales,puede considerarse interrumpir la anticoagulacion.
Prevencion de las recurrencias arteriales
Las trombosis arteriales mas frecuentes en los pacientes conAAF
son los accidentes vasculares cerebrales (AVC), los
accidentesisquemicos transitorios y el infarto de miocardio.
En la poblacion general, las recomendaciones para la preven-cion
de AVC recurrentes dependen de la presencia o no de unapatologa
cardioembolica. Los pacientes con brilacion auricularson
generalmente anticoagulados de por vida con RIN entre 2 y 3.Los
antiagregantes se usan sobre todo en AVC no embolicos o
enaccidentes isquemicos transitorios, a pesar de que
algunosestudios han descrito que estos farmacos solo reducen
elriesgo de recurrencia arterial o de muerte en un 13%20.
n. 2010;6(1):3742Actualmente, no hay datos concluyentes de
estudios prospectivossobre la prevencion de AVC en pacientes con
AAF. Las diferentesopciones propuestas incluyen dosis bajas de
aspirina u otros
-
alcanzar una RIN correcta con anticoagulantes orales.
en algunos pacientes. Tambien son utiles en los pacientes
contrombocitopenia intensa (que no responde a las dosis altas
decorticoterapia). La dosis recomendada es de
400mg/kg/da(aproximadamente 25g/da) durante 5 das.
Recambios plasmaticos: la razon fundamental para la
utilizacionde recambios plasmaticos se basa en que es el
tratamiento deeleccion en los pacientes con purpura trombotica
trombocitopenica(PTT), en los cuales tambien se desarrolla
microangiopata trombo-tica. El recambio plasmatico tambien elimina
los AAF y, por tanto,benecia al paciente. Asimismo, el plasma
fresco congelado que seadministra contiene anticoagulantes
naturales y puede ser bene-cioso cuando estos compuestos se
consumen en el proceso de lacoagulacion. Por tanto, los recambios
plasmaticos deberan estarindicados en aquellos pacientes con SAF
catastroco que muestrencaractersticas serologicas de microangiopata
(como la presencia deesquistocitos debidos a anemia hemoltica
microangiopatica) y sedeben continuar durante al menos 3 a 5 das,
aunque no haydirectrices respecto a la duracion de este
tratamiento. Neuwelt etal30 emplearon recambios plasmaticos durante
mas de 3 anos en unpaciente con SAF catastroco. Debe tenerse en
cuenta que losrecambios plasmaticos pueden interferir con el
tratamiento anti-coagulante. Se ha empleado una combinacion de
anticoagulantes,glucocorticoides y gammaglobulinas intravenosas o
recambiosplasmaticos en mas de 50 pacientes con SAF catastroco
obtenien-dose una mejora en el 70% de ellos29,31.
Otras terapias
ARTICLE IN PRESS
Figura 1. Algoritmo para el tratamiento del sndrome
antifosfolipdico (SAF)catastroco. GG: gammaglobulinas; i.v.:
intravenosas.
l Cli
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22/01/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de
este documento por cualquier medio o formato.Glucocorticoides: es
necesaria la instauracion temprana deglucocorticoides intravenosos
para superar la respuesta excesivade citocinas en estos
pacientes28. Tambien son necesarios paratratar las vasculitis en
caso de coexistir. En el caso de unasituacion que ponga en peligro
la vida del paciente, se recomiendacomenzar con pulsos intravensos
de metilprednisolona (1.000mg/da durante 3 a 5 das), seguidos de
altas dosis de metilpredni-solona intravenosa (1 a 2mg/kg/da). La
dosis se debe mantenerde acuerdo con la respuesta terapeutica.
Terapias de segunda lnea
Estan indicadas en casos de mala evolucion clnica o ante
laantiagregantes, anticoagulacion oral con RIN entre 2 y 3 por
untiempo corto o una combinacion de ambos tratamientos2123. Seha
sugerido tambien tratamiento antiagregante para aquellospacientes
con otros factores de riesgo evidentes para trombosis ypara ttulos
bajos de AAF, reservando la anticoagulacion oral paraaquellos
pacientes con recurrencias tromboticas a pesar deltratamiento
antiagregante21. Debido a la alta tasa de recurrenciastromboticas
asociada a la presencia de AAF y a la alta morbilidad ymortalidad
asociada a AVC e infarto de miocardio, la anti-coagulacion oral por
tiempo indenido es la opcion masampliamente aceptada9,24. Algunos
estudios retrospectivos11,25 ylos resultados observacionales de la
cohorte Euro-phospholipid26
aconsejan una intensidad alta de anticoagulacion (RIN 3-4).
Tratamiento del sndrome antifosfolipdico catastroco
En el tratamiento para el SAF catastroco se deben tener encuenta
tres objetivos: tratar cualquier factor desencadenante (eluso
temprano de los antibioticos cuando se sospeche algunainfeccion,
amputacion de cualquier organo necrosado, extremocuidado en los
pacientes con SAF que deban someterse a unaintervencion quirurgica
o a un procedimiento invasivo), tratar loscontinuos fenomenos
tromboticos y suprimir el exceso de lacascada de citocinas2,2731.
Los estudios de las grandes series depacientes con esta enfermedad
indican que la combinacion deanticoagulacion con glucocorticoides
junto con los recambiosplasmaticos o gammaglobulinas intravenosas
proporcionan lamas alta tasa de supervivencia (el 70%)29. Por lo
tanto, cuando setiene la sospecha de SAF catastroco se recomienda
el uso de lossiguientes tratamientos (g. 1).
Terapias de primera lnea
Anticoagulacion: es necesaria la administracion de
heparinaintravenosa para inhibir la produccion de coagulos y lisar
loscoagulos existentes. Generalmente es necesario administrarmayor
dosis de heparina que la habitual, con un seguimientocon un tiempo
de tromboplastina parcial activado (TTPA) seriadopara alcanzar una
anticoagulacion correcta. Se recomienda unadosis intravenosa
inicial de 5.000 unidades de heparina seguidade una infusion
continua de 1.500unidades/h con un controlestricto de TTPA. Si el
curso clnico es satisfactorio, se debemantener la heparina
intravenosa durante 7 a 10 das, para luegoser sustituida por
terapia anticoagulante oral. Aunque se harecomendado mantener la
RIN por encima de 311, una cifra menor(entre 2,5 y 3) puede ser
igualmente ecaz con menoresproblemas hemorragicos. La heparina no
se debe retirar antes de
R. Cervera / Reumatopresencia de una situacion que ponga en
peligro la vida del paciente.Gammaglobulinas: las gammaglobulinas
intravenosas han sido
ecaces para alcanzar una rapida reduccion de los ttulos de AAFn.
2010;6(1):3742 39Las siguientes terapias deben considerarse en
pacientes quepresentan trombosis multiorganica resistente a los
tratamientosde eleccion descritos previamente.
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Prevencion de las perdidas gestacionales
El tratamiento actual para que las pacientes con AAF no
tenganabortos o perdidas fetales incluye dosis bajas de aspirina,
heparinao ambos (tabla 1). Los glucocorticoides, que se usaron en
losprimeros anos de la descripcion del SAF, han cado en
desusodespues de que estudios prospectivos demostraran su falta
deecacia y su morbilidad.
Inicialmente, se haba recomendado tratar con aspirina aaquellas
pacientes que no tuvieran antecedentes de trombosis nide perdidas
fetales y reservar el tratamiento con heparina paraaquellas con
trombosis previas o con una historia obstetricaprevia con
complicaciones asociadas a los AAF36. Esta es todava lapractica
habitual en muchos centros. Recientemente, se hanpublicado 2
estudios prospectivos que indican que el tratamientocon aspirina
mas heparina es superior a la aspirina sola paraprevenir las
perdidas gestacionales en mujeres con AAF y conabortos
previos37,38. En cambio, otros 2 estudios prospectivosindican que
la aspirina sola tuvo un efecto similar a lacombinacion de aspirina
y de heparina39 o a la combinacion deaspirina y de
glucocorticoides40. Finalmente, otro estudio pros-pectivo41 que
incluye pacientes con AAF y con abortos derepeticion, sin historia
de trombosis previa, describe la mismatasa de nacimientos vivos
(80%) entre un grupo tratado conaspirina y otro grupo tratado con
placebo. Para aquellas pacientesque ya han tenido previamente
perdidas fetales durante elsegundo o el tercer trimestre, el
tratamiento con aspirina masheparina parece ser superior al de
aspirina sola24. Nuestro grupoha demostrado que la utilizacion de
aspirina sola, pero adminis-trada desde antes de la concepcion,
previene las perdidas fetalesen mas del 90% de los casos4244, por
lo que esa es nuestra practica
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l Clin. 2010;6(1):3742
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22/01/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de
este documento por cualquier medio o formato.Terapias de cuidados
intensivos
Es necesario instaurar la terapia intensiva en casos
quecomprometan la vida del paciente. La insuciencia renal
rapida-mente progresiva requiere de dialisis, el sndrome de
distresrespiratorio agudo generalmente requiere de ventilacion
asistida ytambien se puede requerir de los farmacos vasoactivos en
caso deun shock cardiogenico. Todas estas medidas juegan un
papelesencial en la tasa de supervivencia de los pacientes con
SAFcatastroco.
En conclusion, el SAF catastroco es una enfermedad con unaalta
probabilidad de comprometer la vida del paciente y con unndice
elevado de mortalidad que requiere un cuidado exhaustivo.Por lo
tanto, son esenciales el diagnostico precoz y el
tratamientoenergico. El tratamiento de eleccion en los pacientes
con estaenfermedad es la combinacion de altas dosis de heparina y
deglucocorticoides junto con gammaglobulinas o con
recambiosTerapias poco frecuentes
Las siguientes terapias han sido administradas ocasionalmenteen
pacientes con SAF catastroco.
Prostaciclina: la prostaciclina es una sustancia natural
produ-cida por el endotelio vascular. Provoca vasodilatacion de
todos loslechos vasculares y es un potente inhibidor endogeno de
laagregacion plaquetaria. La prostaciclina se ha evaluado
solamenteen un paciente con esclerosis sistemica y con SAF
catastroco33. Lainfusion continua de prostaciclina intravenosa (5
ng/kg/min) seadministro durante 7 das, pero el paciente murio
cuando estaterapia se interrumpio.
Ancrod: esta sustancia es una fraccion puricada del veneno dela
serpiente piton de Malasia, que se ha observado que corrige
lasdeciencias del factor estimulante de prostaciclina y del
activadordel plasminogeno vascular. Sin embargo, se ha descrito su
usosolamente en un paciente que obtuvo buena respuesta
alfarmaco34.
Debrotida: este compuesto es una sal metalica alcalinizantede
una sola cadena que se ha mostrado que actua como un
potenteinhibidor de la endotelina I, de la agregacion plaquetaria
inducidapor la trombina y de la sntesis de tromboxano, as como
uninhibidor potente de la formacion del coagulo. Al igual que
elancrod, ocasionalmente se ha empleado con exito en los
pacientescon SAF catastroco.Fibrinolticos: los brinolticos estan
justicados en los pacien-tes que no responden a la heparina32. Los
principales brinolticosson la estreptocinasa, la urocinasa y el
activador del plasminogenotisular, que pueden emplearse seguidos de
heparina, como sedescribio previamente. La hemorragia inducida por
brinolticosse puede tratar con transfusiones sanguneas.
Ciclofosfamida: las series mas grandes29,31 no
demostraronbenecio tras el uso adicional de la ciclofosfamida. Por
elcontrario, la ciclofosfamida se asocio a una menor tasa
desupervivencia, aunque estos pacientes podran haber presentadouna
forma mas grave de la enfermedad. Sin embargo, este farmacopodra
utilizarse en los casos de SAF catastroco grave asociado
areactivacion del LES o en aquellos pacientes con niveles
muyelevados de AAC para prevenir cualquier rebote despues delempleo
del recambio plasmatico o de la infusion intravenosa
congammaglobulinas28. La dosis habitual es un pulso intravenoso
de0,5 a 1g/m2.
R. Cervera / Reumato40plasmaticos. Tambien pueden ser efectivas
las medidas preventi-vas en los pacientes con SAF para evitar el
desarrollo de SAFcatastroco35.Tabla 1Prolaxis de las perdidas
gestacionales en pacientes con anticuerpos antifosfoli-
pdicos y con sndrome antifosfolipdico
1) Gestante con AAF y embarazos previos normales:
Opcional: aspirina (100mg/da) desde el momento en el que la
mujer decide
quedar embarazada y a lo largo de todo el embarazo
2) Primigesta con AAF:
a) Sin enfermedad asociada:
Opcional: aspirina (100mg/da) desde el momento en el que la
mujer decide
quedar embarazada y a lo largo de todo el embarazo
b) Con LES asociado:
Recomendado: aspirina (100mg/da) desde el momento en el que la
mujer
decide quedar embarazada y a lo largo de todo el embarazo
3) Gestante con AAF y patologa obstetrica asociada pero sin
historia de trombosis:
Recomendado: aspirina (100mg/da) desde el momento en el que la
mujer
decide quedar embarazada y a lo largo de todo el embarazo
Prednisona: solo por razones no obstetricas (actividad del LES o
intensa
trombocitopenia), intentando no sobrepasar los 30mg/da
4) Gestante con AAF y trombosis previas:
Interrumpir la administracion de dicumarnicos antes de la 6.a
semana de
embarazo (el riesgo de teratogenia por dicumarnicos es maximo
entre las
semanas 6.a y 11.a)
Administrar aspirina (100mg/da) asociado a heparina de bajo peso
molecular
Consideraciones especiales:
a) Si es necesaria la reintroduccion de los dicumarnicos, se
hara a partir del 2.o
trimestre del embarazo
b) Si se desea lactancia materna, hay que mantener el
tratamiento con heparina
de bajo peso molecular, ya que los dicumarnicos pasan a la leche
materna.
5) Fracaso terapeutico con las pautas anteriores:
a) Si la paciente recibio solamente aspirina en el embarazo
previo:
Anadir a la aspirina, en el momento de conrmarse el embarazo,
heparina de
bajo peso molecular
b) Si la pauta anterior fracasa:
Valorar anadir gammaglobulinas intravenosas (400mg/kg/da durante
5 das,que se puede repetir mensualmente a lo largo del
embarazo)
AAF: anticuerpos antifosfolipdicos; LES: lupus eritematoso
sistemico.
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subcutanea. Idealmente, deberan ser sustituidos antes de la
ARTICLE IN PRESS
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22/01/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de
este documento por cualquier medio o formato.Tratamiento de las
alteraciones hematologicas
La trombocitopenia asociada a la presencia de AAF suele
sermoderada (normalmente, la cifra de plaquetas es superior
a50.000/ml) y no requiere tratamiento. Si es intensa, el
tratamientocon prednisona suele ser efectivo. Otras alternativas,
en casosrefractarios, son las gammaglobulinas intravenosas, el
danazol, ladapsona o, incluso, la esplenectoma47. La cloroquina y
las dosisbajas de aspirina han conseguido, en ocasiones,
incrementar lacifra de plaquetas. Recientemente se han descrito
resultadospositivos con el uso de anticuerpos monoclonales
anti-CD20(rituximab)48. La anemia hemoltica asociada a los AAF es
pocofrecuente y suele requerir el mismo tratamiento que la
trombo-citopenia, a la cual se asocia en muchas ocasiones (sndrome
deEvans)9.
Tratamiento de las alteraciones cardacas
Las lesiones valvulares cardacas son frecuentes en lospacientes
con SAF. Dado que los engrosamientos valvulares y lasvegetaciones
pueden producir embolismos, se recomienda laanticoagulacion para
aquellos pacientes con valvulopata en losque se haya producido un
fenomeno embolico. La prolaxis conantiagregantes plaquetarios podra
ser apropiada para los pacien-tes con valvulopata asintomatica.
Algunos autores consideran eluso de los glucocorticoides para las
fases agudas de inamacionvalvular, pero se desconoce su efectividad
real.
La presencia de trombos intracardacos tambien obliga a
laanticoagulacion y debe individualizarse la posibilidad de
escisionquirurgica.concepcion, pero si esto no es posible, al menos
debe hacerse altener la primera prueba de embarazo positiva. En
cambio, puedenser utilizados si existe una diatesis protrombotica
muy intensaentre las semanas 14 y 34. Ni las heparinas
convencionales ni lasheparinas de bajo peso molecular atraviesan la
placenta y, portanto, no afectan el desarrollo del feto. El uso
prolongado deheparina fraccionada se ha asociado a la produccion de
osteopo-rosis en la madre. Las heparinas de bajo peso molecular se
estanusando para tratar a estas pacientes y parecen tener
menosefectos sobre la masa osea46. La heparina debe
mantenersedurante todo el embarazo y el puerperio hasta que la
pacientevuelva a tomar anticoagulantes orales.
Un seguimiento cuidadoso de estas pacientes por parte de
unequipo multidisciplinario es tan importante para el exito de
lagestacion como el tratamiento medicamentoso.habitual en aquellas
pacientes con perdidas fetales sin ante-cedentes tromboticos9.
El tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas se hautilizado
en casos aislados, sobre todo en pacientes con perdidasfetales a
pesar del tratamiento con aspirina mas heparina. Haydescritos casos
con buenos resultados pero un estudio prospecti-vo, aleatorizado,
no ha encontrado diferencias entre el tratamien-to con aspirina mas
heparina y el grupo tratado con aspirina,heparina mas
inmunoglobulinas intravenosas45.
Aquellas pacientes con trombosis previas que estan entratamiento
con anticoagulacion oral van a necesitar seguiranticoaguladas
durante toda la gestacion. Los anticoagulantesorales tienen efectos
teratogenicos, especialmente entre lassemanas 6 y 11 de gestacion,
y deben ser cambiados a heparina
R. Cervera / ReumatoLa hipertension pulmonar requiere la
administracion de anti-coagulantes, as como debe considerarse la
administracion devasodilatadores (bosentan,
epoprostenol)49.Bibliografa
1. Asherson RA, Cervera JC, Shoenfeld Y, editors. The
antiphospholipid syndromeII-autoimmune thrombosis. Amsterdam:
Elsevier; 2002.
2. Bucciarelli S, Espinosa G, Cervera R, Erkan D, Gomez-Puerta
JA, Ramos-CasalsM, et al. Mortality in the catastrophic
antiphospholipid syndrome. Causes ofdeath and prognostic factors in
a series of 250 patients. Arthritis Rheum.2006;54:256876.
3. Alarcon-Segovia D, Boffa MC, Branch W, Cervera R, Gharavi A,
Khamashta M, etal. Prophylaxis of the antiphospholipid syndrome: A
consensus report. Lupus.2003;12:499503.
4. Ginsburg KS, Liang MH, Newcomer L, Goldhaber SZ, Schur PH,
Hennekens CH,et al. Anticardiolipin antibodies and the risk for
ischemic stroke and venousthrombosis. Ann Intern Med.
1992;117:9971002.
5. Erkan D, Harrison MJ, Levy R, Petersson M, Petri M,
Sammaritano L, et al.Aspirin for primary thrombosis prevention in
the antiphospholipid syndrome:A randomized, double-blind,
placebo-controlled trial in asymptomatic anti-phospholipid
antibody-positive individuals. Arthritis Rheum. 2007;56:238291.
6. Wahl DG. Prophylactic antithrombotic therapy for patients
with systemiclupus erythematosus with or without antiphospholpid
antibodies. Arch InternMed. 2000;160:20428.
7. Erkan D, Merrill JT, Yazici Y, Sammaritano L, Buyon JP,
Lockshin MD. Highthrombosis rate after fetal loss in
antiphospholipid syndrome: Effectiveprophylaxis with aspirin.
Arthritis Rheum. 2001;44:14667.
8. Ruiz-Irastorza G, Egurbide MV, Pijoan JI, Garmendia M, Villar
I, Martnez-Berriotxoa A, et al. Effect of antimalarials on
thrombosis and survival inpatients with systemic lupus
erythematosus. Lupus. 2006;15:57783.
9. Font J, Cervera R, Ramos-Casals M, Espinosa G, Jimenez S,
Ingelmo M. Guasclnicas 2006-Diagnostico y tratamiento de las
enfermedades autoinmunessistemicas. 3.a ed. Barcelona: MRA;
2006.
10. Rosove MH, Brewer PMC. Antiphospholipid thrombosis: Clinical
course afterthe rst thrombotic event in 70 patients. Ann Intern
Med. 1992;117:3038.
11. Khamashta MA, Cuadrado MJ, Mujic F, Taub N, Hunt BJ, Hughes
GRV. Themanagement of thrombosis in the antiphospholipid antibody
syndrome. NEngl J Med. 1995;332:9937.
12. Derksen RH, De Groot PG, Kater L, Nieuwenhuis HK. Patients
with antipho-spholipid antibodies and venous thrombosis should
receive long termanticoagulant treatment. Ann Rheum Dis.
1993;52:68992.
13. Rance A, Emmerich J, Fiessinger JN. Anticardiolipin
antibodies and recurrentthromboembolism. Thromb Haemost.
1997;77:2212.
14. Schulman S, Svenungsson E, Granqvist S, Duration of
Anticoagulation StudyGroup. Anticardiolipin antibodies predict
early recurrence of thromboembo-lism and death among patients with
venous thromboembolism followinganticoagulant therapy. Am J Med.
1998;104:3328.
15. Crowther MA, Ginsberg JS, Julian J, Denburg J, Hirsh J,
Douketis J, et al. Acomparison of two intensities of warfarin for
the prevention of recurrentthrombosis in patients with the
antiphospholipid syndrome. N Engl J Med.2003;349:11338.
16. Castellino G, Cuadrado MJ, Godfrey T, Khamashta MA, Hughes
GRV.Characteristics of patients with antiphospholipid syndrome with
majorbleeding after oral anticoagulant treatment. Ann Rheum Dis.
2001;60:52730.
17. Brunner HI, Chan WS, Ginsberg JS, Feldman BM. Longterm
anticoagulation ispreferable for patients with antiphospholipid
syndrome. Result of a decisionanalysis. J Rheumatol.
2002;29:490501.
18. Meroni PL, Moia M, Derksen RH, Tincani A, McIntyre JA,
Arnout JM, et al.Venous thromboembolism in the antiphospholipid
syndrome: Managementguidelines for secondary prophylaxis. Lupus.
2003;12:5047.
19. Ruiz-Irastorza G, Hunt BJ, Khamashta MA. A systematic review
of secondarythromboprophylaxis in patients with antiphospholipid
antibodies. ArthritisRheum. 2007;57:148795.
20. Albers GW, Tijssen JG. Antiplatelet therapy: New foundations
for optimaltreatment decisions. Neurology. 1999;53:2531.
21. Levine SR, Salowich-Palm L, Sawaya KL, Perry M, Spencer HJ,
Winkler HJ, et al.IgG anticardiolipin antibody titers 4 40 GPL and
the risk of subsequentthrombo-occlusive events and death. A
prospective cohort study. Stroke.1997;28:16605.
22. Verro P, Levine SR, Tietjen GE. Cerebrovascular ischemic
events with highpositive anticardiolipin antibodies. Stroke.
1998;29:224553.
23. Jacobs BS, Levine SR. Antiphospholipid antibody syndrome.
Curr Treat OptionsNeurol. 2000;2:44958.
24. Levine JS, Branch DW, Rauch J. The antiphospholipid
syndrome. N Engl J Med.2002;346:75263.
25. The Haemostasis and Thrombosis Task Force. BCSH guidelines
on oralanticoagulation. Br J Haematol. 1998;101:37487.
26. Cervera R, Khamashta MA, Shoenfeld Y, Camps MT, Jacobsen S,
Kiss E, et al.Morbidity and mortality in the antiphospholipid
syndrome during a 5-yearperiod: A multicenter prospective study of
1,000 patients. Ann Rheum Dis.2008 Sep 18. [Epub ahead of
print].
27. Asherson RA, Espinosa G, Cervera R, Font J, Reverter JC.
Catastrophicantiphospholipid syndrome: Proposed guidelines for
diagnosis and treatment.
n. 2010;6(1):3742 41J Clin Rheumatol. 2002;8:15765.28. Asherson
RA, Cervera R. The catastrophic antiphospholipid antibody syn-
drome: A review of pathogenesis, clinical features and
treatment. IMAJ.2000;2:26873.
-
29. Asherson RA, Cervera R, Piette JC, Shoenfeld Y, Espinosa G,
Petri MA, et al.Catastrophic antiphospholipid syndrome: Clues to
the pathogenesis from aseries of 80 patients. Medicine (Baltimore).
2001;80:35576.
30. Neuwelt CM, Daikh M, Linfoot DI, Pster JA, Young DA, Robyn
G, et al.Catastrophic antiphospholipid syndrome: Response to
repeated plasmapher-esis over three years. Arthritis Rheum.
1997;40:15349.
31. Asherson RA, Cervera R, Piette JC, Font J, Lie JT, Burcoglu
A, et al. Catastrophicantibody syndrome. Clinical and laboratory
features of 50 patients. Medicine(Baltimore). 1998;77:195207.
32. Kitchens CS. Thrombotic storm: When thrombosis begets
thrombosis. Am JMed. 1998;104:3814.
33. Kane D, McSweeney F, Swan N, Bresnihan B. Catastrophic
antiphospholipidantibody syndrome in primary systemic sclerosis. J
Rheumatol. 1998;25:8102.
34. Dosekun AK, Pollak VE, Glas-Greenwalt P, Kant KS, Penovich
P, Lebron-BergesA, et al. Ancrod in systemic lupus erythematosus
with thrombosis. Clinical andbrinolysis effects. Arch Intern Med.
1984;144:3742.
35. Asherson RA, Cervera R, De Groot PG, Erkan D, Boffa MC,
Piette JC, et al.Catastrophic antiphosphospholipid syndrome:
International consensus statementon classication criteria and
treatment guidelines. Lupus. 2003;12:5304.
36. Shehata HA, Nelson-Piercy C, Khamashta MA. Management of
pregnancy inantiphospholipid syndrome. Rheum Dis Clin North Am.
2001;27:64359.
37. Kutteh WH. Antiphospholipid antibody-associated recurrent
pregnancy loss:Treatment with heparin and low-dose aspirin is
superior to low-dose aspirinalone. Am J Obstet Gynecol.
1996;174:15849.
38. Rai R, Cohen H, Dave M, Regan L. Randomized controlled trial
of aspirin andaspirin plus heparin in pregnant women with recurrent
miscarriage associatedwith phospholipid antibodies. BMJ.
1997;314:2537.
39. Farquharson RG, Quenby S, Greaves M. Antiphospholipid
syndrome inpregnancy: A randomized controlled trial of treatment.
Obstet Gynecol.2002;100:40813.
40. Silver RK, MacGregor SN, Sholl JS, Hobart JM, Neerhof MG,
Ragin A.Comparative trial of prednisone plus aspirin versus aspirin
alone in the
treatment of anticardiolipin antibody-positive obstetric
patients. Am J ObstetGynecol. 1993;169:14117.
41. Pattison NS, Chamley LW, Birdsall M, Zanderigo AM, Liddell
HS, McDougall J.Does aspirin have a role in improving pregnancy
outcome for women with theantiphospholipid syndrome? A randomized
controlled trial. Am J ObstetGynecol. 2000;183:100812.
42. Tincani A, Branch W, Levy RA, Piette JC, Carp H, Rai RS, et
al. Treatmentof pregnant patients with antiphospholipid syndrome.
Lupus. 2003;12:5249.
43. Balasch J, Carmona F, Lopez-Soto A, Font J, Creus M,
Fabregues F, et al. Low-dose aspirin for prevention of pregnancy
losses in women with primaryantiphospholipid syndrome. Hum Reprod.
1993;8:22349.
44. Carmona F, Font J, Azulay M, Creus M, Fa`bregues F, Cervera
R, et al. Risk factorsassociated with fetal losses in treated
antiphospholipid syndrome pregnan-cies: A multivariate analysis. Am
J Reprod Immunol. 2001;46:2749.
45. Branch DW, Peaceman AM, Druzin M, Silver RK, El-Sayed Y,
Silver RM, et al. Amulticenter, placebo-controlled pilot study of
intravenous immunoglobulintreatment of antiphospholipid syndrome
during pregnancy. Am J ObstetGynecol. 2000;182:1227.
46. Sanson BJ, Lensing AW, Prins MH, Ginsberg JS, Barkagan ZS,
Lavenne-PardongeE, et al. Safety of low-molecular weight heparin in
pregnancy: A systematicreview. Thromb Haemost. 1999;81:66872.
47. Font J, Jimenez S, Cervera R, Garca-Carrasco M, Ramos-Casals
M, Campdela-creu J, et al. Splenectomy for refractory Evans0
syndrome associated withantiphospholipid antibodies: Report of two
cases. Ann Rheum Dis. 2000;59:9203.
48. Garca-Carrasco M, Jimenez-Hernandez M, Escarcega RO,
Mendoza-Pinto C,Galarza-Maldonado C, Sandoval-Cruz M, et al. Use of
rituximab in patientswith systemic lupus erythematosus: An update.
Autoimmun Rev.2008;8:3438.
49. Lockshin M, Tenedios F, Petri M, McCarty G, Forastiero R,
Krilis S, et al. Cardiacdisease in the antiphospholipid syndrome:
Recommendations for treatment.Committee consensus report. Lupus.
2003;12:51823.
ARTICLE IN PRESS
R. Cervera / Reumatol Clin. 2010;6(1):374242
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