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DEMETRIO ORTEGA RUMI
Estimulação magnética transcraniana de repetição: potencializando
o efeito de antidepressivos
Tese apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo para obtenção do título de Doutor em Ciências. Área de Concentração: Psiquiatria
Orientador: Prof. Dr. Marco Antonio Marcolin
São Paulo 2003
FICHA CATALOGRÁFICA
Preparada pela Biblioteca da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
reprodução autorizada pelo autor
Rumi, Demetrio Ortega Estimulação magnética transcraniana de repetição: potencializando e efeito
de antidepressivos / Demetrio Ortega Rumi. – São Paulo, 2003. Tese (doutorado)—Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Departamento de Psiquiatria. Área de concentração: Psiquiatria Orientaodor: Marco Antônio Marcolin Descritores: 1. TRANSTORNO DEPRESSIVO/terapia 2.MÉTODO DUPLO-CEGO 3.ENSAIOS CONTROLADOS ALEATÓRIOS/métodos 4.AMITRIPTILINA/uso terapêutico USP/FM/SBD-475/03
ÍNDICE LISTAS RESUMO ABSTRACT 1. INTRODUÇÃO.......................................................................................................... 01
1.1 A importância da aceleração da resposta antidepressiva......................... 03
1.2 Princípios da estimulação magnética transcraniana (EMT)...................... 05 1.3 Estimulação magnética transcraniana
com pulso único (EMT-p)............................................................................ 06
1.4 Estimulação magnética transcraniana com pulsos pareados (EM T-pp) ............................................................... 10
1.5 Aplicações da EMT-p e da EMT-pp......................................................... 11
1.6 Estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) ....................................................................................... 12
1.6.1 Estudos em animais....................................................................... 12
1.6.2 Estudos em humanos..................................................................... 16
1.6.3 Limitações da utilização terapêutica da EMTr ......................... 17
1.6.4 Segurança da da EMTr. .............................................................. 18 1.6.5 EMTr placebo como controle (estimulação “sham”)................ 19
1.6.6 Aplicações da EMTr em transtornos psiquiátricos ................... 22
1.6.6.1 Depressão......................................................................... 22
1.6.6.1.1 Estudos não controlados com EMTr de alta freqüência................................. 24
1.6.6.1.2 Estudos não controlados com
EMTr de baixa freqüência.............................. 25
1.6.6.1.3 Estudos controlados por placebo..................... 26
1.6.6.1.3.1 Estudos com farmacoterapia concomitante...................................... 26
1.6.6.1.3.2 Estudos sem farmacoterapia concomitante...................................... 28
1.6.6.1.4 Estudos com EMTr de
baixa freqüência................................................ 29 1.6.6.1.5 Comparações com a
eletroconvulsoterapia (ECT) ........................... 29
1.6.6.1.6 Indução de convulsão terapêutica com EMTr.......................................................... 30
1.6.6.1.7 Estudos de humor em
indivíduos eutímicos......................................... 31 1.6.6.2 Aplicações da EMTr em outros
transtornos psiquiátricos................................................ 33
1.6.6.2.1 Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC)....... 33 1.6.6.2.2 Esquizofrenia.................................................... 34 1.6.7 Aplicações da EMT em doenças motoras.................................... 35
1.6.7.1 Doença de Parkinson (DP) ............................................. 35
1.6.7.2 Distonia relacionada a tarefas (cãibra do escrivão) e tiques........................................... 38
1.6.7.3 Epilepsia e transtornos relacionados............................. 39 2. OBJETIVOS................................................................................................................ 41 3. MATERIAL E MÉTODOS ...................................................................................... 42
3.1 Pacientes......................................................................................................... 42
3.1.1 Critérios de inclusão ..................................................................... 45 3.1.2 Critérios de exclusão...................................................................... 46
3.2 Desenho do estudo ......................................................................................... 48
3.3 Randomização ............................................................................................... 49
3.4 Dados demográficos ...................................................................................... 50
3.4.1 Dados dos 46 pacientes que completaram as
4 semanas de estudo............................................................................. 50 3.4.2 Dados dos 23 pacientes analisados
no total das 7 semanas .......................................................................... 54
3.5 Tratamentos durante o estudo...................................................................... 57
3.6 Posicionamento da Bobina............................................................................ 61
3.7 Tópicos Ético-Legais...................................................................................... 62
3.8 Fluxograma da Pesquisa Clínica.................................................................. 63
3.9 Critérios de resposta e remissão................................................................... 63
3.9.1 Eficácia............................................................................................. 64 3.9.2 Tolerabilidade................................................................................. 65
3.10 Análise estatística......................................................................................... 66
4.RESULTADOS ............................................................................................................ 67
4.1 Análise da população que completou 4 semanas de estudo (n = 46)........................................................................................... 67
4.1.1 HAM-D/17....................................................................................... 67 4.1.2 MADRS............................................................................................ 69 4.1.3 Escala visual analógica .................................................................. 70 4.1.4 CGI gravidade ................................................................................ 72 4.1.5 CGI melhora global ....................................................................... 74
4.2 Análise da população que completou
7 semanas de estudo (n=23).......................................................................... 76
4.2.1 HAM-D/17 ....................................................................................... 76 4.2.2 MADRS............................................................................................ 78 4.2.3 Escala Visual Analógica ................................................................ 79 4.2.4 CGI gravidade ................................................................................ 81
4.2.5 CGI melhora global ....................................................................... 83
4.3 Resposta clínica no grupo de pacientes observado por 4 semanas (n=46).................................................................................... 85
4.4 Remissão no grupo de pacientes observado por 4 semanas (n=46)........................................................................................... 85 4.4.1 Remissão por pelo menos 3 semanas
consecutivas (n= 46)....................................................................... 86 4.5 Resposta clínica no grupo de pacientes estudados no total
das 7 semanas (n=23).................................................................................... 86
4.6 Remissão no grupo de pacientes estudados no total das 7 semanas (n=23).................................................................................... 87
4.7 Análise dos efeitos colaterais (n=46) ........................................................... 87
4.7.1 Primeira semana............................................................................. 87 4.7.2 Quarta semana................................................................................ 88
5- DISCUSSÃO............................................................................................................... 90
5.1 População estudada....................................................................................... 90 5.2 Desenho do estudo......................................................................................... 90 5.3 Resultados...................................................................................................... 91
6- CONCLUSÕES............................................................................................................ 95 7- REFERÊNCIAS........................................................................................................... 96 ANEXOS APÊNDICES
LISTA DE ABREVIATURAS ACTH adrenocorticotropic hormone (hormônio adreno-corticotrófico) ADT antidepressivo tricíclico ALT alanina-aminotransferase (conhecida também como TGP) AST aspartato-aminotransferase (conhecida também como TGO) AVC acidente vascular cerebral BDNF brain derived neurotrophic growth factor (fator neurotrófico derivado do
cérebro) CBF córtex basal frontal CGI Clinical Global Impression (IGC- Impressão Clínica Global) 5-HT 5-hidroxitriptamina CONEP Comissão Nacional de Ética em Pesquisa CPFDLE córtex pré- frontal dorso lateral esque rdo CR curva de recrutamento DP Doença de Parkinson DSM-IV/APA
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, IV Edition, 1994 /American Psychiatry Association (Manual Diagnótico e Estatístico dos Transtornos Mentais da Associação Americana de Psiquiatria, 4a edição, 1994)
ECT eletroconvulsoterapia ELA esclerose lateral amiotrófica EMT estimulação magnética transcraniana EMTr estimulação magnética transcraniana de repetição EMTp estimulação magnética transcraniana com pulso único EMTpp estimulação magnética transcraniana com pulsos pareados EVA Escala Visual Analógica FIC facilitação intracortical FMUSP Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo HAM-D Hamilton Depression Rating Scale-Depression (Escala de Hamilton para
Avaliação da Depressão) HC Hospital das Clínicas HPLC High Performance Liquid Chromatography (cromatografia líquida de alta
performance) IIC inibição intracortical IMAO inibidor da monoaminoxidase IPQ Instituto de Psiquiatria ISRS inibidor seletivo de recaptação de serotonina IVRS interactive voice-response system (sistema interativo de resposta ativado
por voz) LM limiar motor em repouso LTD long term depression (depressão/inibição- a longo prazo) LTP long term potentiation (potenciação a longo prazo) M motora
MADRS Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (Escala de Montgomery-Åsberg para Avaliação da Depressão)
NIH National Institute of Health, United States (Instituto Nacional de Saúde, Estados Unidos)
NMDA N-metil-D-aspartato PEM potencial evocado motor PS período silente RNA ribonucleic acid (ARN ácido ribonucléico) RNAm ácido ribonucléico mensageiro Sham estimulação com EMT placebo TCM terapia de convulsão magnética TCMC tempo de condução motora central TGO transaminase glutâmico oxalacética (também conhecida como AST) TGP transaminase glutâmico pirúvica (também conhecida como ALT) TOC transtorno obsessivo-compulsivo UPDRS Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (Escala Unificada para Avaliação
da Doença de Parkinson)
LISTA DE FIGURAS E GRÁFICOS FIGURA LEGENDA PÁGINA Figura 3.1
Esquema representando a população no início do estudo e os pacientes que completaram 4 e 7 semanas do estudo
44
Figura 3.2
Estimulador magnético de alta veloc idade MagPro (DANTEC) com uma bobina modelo em 8 ativa e uma bobina placebo idêntica.
59
Figura 3.3
Bobina modelo em 8 ativa e uma bobina placebo idêntica. 59
Gráfico 4.1
Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala HAM-D, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, segundo o grupo de tratamento (EMTr X Sham) para os 46 pacientes avaliados por 4 semanas.
68
Gráfico 4.2
Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala de Montgomery, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, segundo o grupo de tratamento (EMTr X Sham) para os 46 pacientes avaliados por 4 semanas.
70
Gráfico 4.3 Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala visual analógica, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, segundo o grupo de tratamento (EMTr X Sham) para os 46 pacientes avaliados por 4 semanas.
72
Gráfico 4.4 Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala CGI-gravidade, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, segundo o grupo de tratamento (EMTr X Sham) para os 46 pacientes avaliados por 4 semanas.
74
Gráfico 4.5 Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala CGI melhora global, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, segundo o grupo de tratamento (EMTr X Sham) para os 46 pacientes avaliados por 4 semanas.
75
Gráfico 4.6 Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala de Hamilton, nas semanas basal 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, segundo o grupo de tratamento (EMTr X Sham) para os 23 pacientes avaliados por 4 semanas.
77
Gráfico 4.7 Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala MADRS, nas semanas basal, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, segundo o grupo de tratamento (EMTr X Sham) para os 23 pacientes avaliados por 4 semanas.
79
Gráfico 4.8 Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala visual analógica, nas semanas basal, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, segundo o grupo de tratamento (EMTr X Sham) para os 23 pacientes avaliados por 4 semanas.
81
Gráfico 4.9 Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala CGI gravidade, nas semanas basal, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, segundo o grupo de tratamento (EMTr X Sham) para os 23 pacientes avaliados por 4 semanas.
83
Gráfico 4.10 Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala CGI-melhora global, nas semanas basal, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, segundo o grupo de tratamento (EMTr X Sham) para os 23 pacientes avaliados por 4 semanas.
84
LISTA DE TABELAS TABELA LEGENDA PÁGINA Tabela 3.1
Número e porcentagem dos 46 pacientes analisados por 4 semanas segundo variáveis demográficas e grupo de estudo.
52
Tabela 3.2 Médias e respectivos desvios padrão da idade dos 46 pacientes analisados por 4 semanas segundo o grupo de estudo.
52
Tabela 3.3
Médias e respectivos desvios padrão da duração da doença, dosagem de amitriptilina utilizada e número de episódios anteriores, segundo o grupo de estudo para os 46 pacientes analisados por 4 semanas.
53
Tabela 3.4
Número e porcentagem dos 46 pacientes analisados por 4 semanas segundo história familiar de depressão, tipo de depressão, sintomas atípicos, número de internações prévias e grupo de estudo.
54
Tabela 3.5
Número e porcentagem dos 23 pacientes avaliados por 7 semanas segundo variáveis demográficas e grupo de estudo.
55
Tabela 3.6
Médias e respectivos desvios padrão da idade dos 23 pacientes avaliados por 7 semanas , segundo o grupo de estudo (EMTr x Sham).
55
Tabela 3.7
Médias e respectivos desvios padrão da duração da doença, dosagem de amitriptilina utilizada e número de episódios anteriores, segundo o grupo de estudo (EMTr x Sham) para os 23 pacientes avaliados por 7 semanas
56
Tabela 3.8
Número e porcentagem dos 23 pacientes avaliados por 7 semanas segundo história familiar de depressão, tipo de depressão, sintomas atípicos, número de internações prévias e grupo de estudo
57
Tabela 3.9
Parâmetros utilizados durante o estudo. 60
Tabela 3.10
Itens de segurança pa ra aplicação da Estimulação Magnética Transcraniana.
61
Tabela 3.11
Fluxograma da pesquisa clínica em função das semanas de estudo. 63
Tabela 4.1A
Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala HAM-D, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, para o grupo submetido à EMTr (46 pacientes avaliados por 4 semanas).
67
Tabela 4.1B
Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala HAM-D, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, para o grupo com tratamento placebo (46 pacientes avaliados por 4 semanas).
68
Tabela 4.1C
Comparação dos escores da escala HAM-D, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, entre os grupos de tratamento estudo (EMTr x Sham) para os 46 pacientes avaliados por 4 semanas.
68
Tabela 4.2A
Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala MADRS, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, para o grupo submetido à EMTr (46 pacientes avaliados por 4 semanas).
69
Tabela 4.2B
Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala de MADRS, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, para o grupo com tratamento placebo (46 pacientes avaliados por 4 semanas).
69
Tabela 4.2C
Comparação dos escores da escala MADRS nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, entre os grupos de tratamento (EMTr x Sham) para os 46 pacientes avaliados por 4 semanas.
70
Tabela 4.3A
Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala visual analógica, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, para o grupo submetido à EMTr (46 pacientes avaliados por 4 semanas).
71
Tabela 4.3B
Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala visual analógica, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, para o grupo com tratamento placebo (46 pacientes avaliados por 4 semanas).
71
Tabela 4.3C Comparação dos escores da escala visual analógica nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, entre os grupos de tratamento (EMTr x Sham) para os 46 pacientes avaliados por 4 semanas.
71
Tabela 4.4A Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala CGI gravidade, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, para o grupo submetido à EMTr (46 pacientes avaliados por 4 semanas).
73
Tabela 4.4B Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala CGI gravidade, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, para o grupo com tratamento placebo (46 pacientes avaliados por 4 semanas).
73
Tabela 4.4C Comparação dos escores da escala CGI gravidade, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, para os grupos de tratamento (EMTr x Sham) para os 46 pacientes avaliados por 4 semanas.
73
Tabela 4.5A Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala CGI-melhora global, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, para o grupo submetido à EMTr (46 pacientes avaliados por 4 semanas).
74
Tabela 4.5B Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala CGI-melhora global, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, para o grupo com tratamento placebo (46 pacientes avaliados por 4 semanas).
75
Tabela 4.5C Comparação dos escores da CGI-melhora global, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, para os grupos de tratamento (EMTr x Sham) para os 46 pacientes avaliados por 4 semanas.
75
Tabela 4.6A Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala HAM-D, nas semanas basal 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, para o grupo submetido à EMTr (23 pacientes avaliados por 7 semanas).
76
Tabela 4.6B Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala HAM-D, nas semanas basal 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, para o grupo com tratamento placebo (23 pacientes avaliados por 7 semanas).
77
Tabela 4.6C Comparação dos escores da escala HAM-D, nas semanas basal 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, entre os grupos de tratament (EMTr x Sham) para os 23 pacientes avaliados por 7 semanas.
77
Tabela 4.7A Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala MADRS, nas semanas basal, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, para o grupo submetido à EMTr (23 pacientes avaliados por 7 semanas).
78
Tabela 4.7B Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala MADRS nas semanas basal, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, para o grupo com tratamento placebo (23 pacientes avaliados por 7 semanas).
78
Tabela 4.7C Comparação dos escores da escala MADRS, nas semanas basal 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, entre os grupos de tratamento (EMTr x Sham) para os 23 pacientes avaliados por 7 semanas.
79
Tabela 4.8A Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala visual analógica, nas semanas basal, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, para o grupo submetido à EMTr (23 pacientes avaliados por 7 semanas).
80
Tabela 4.8B Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala visual analógica, nas semanas basal, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, para o grupo com tratamento placebo (23 pacientes avaliados por 7 semanas).
80
Tabela 4.8C Comparação dos escores da escala visual analógica, nas semanas basal 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, entre os grupos de tratamento (EMTr x Sham) para os 46 pacientes avaliados por 7 semanas.
80
Tabela 4.9A Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala CGI gravidade, nas semanas basal, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, para o grupo submetido à EMTr (23 pacientes avaliados por 7 semanas).
82
Tabela 4.9B Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala CGI gravidade, nas semanas basal, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, para o grupo com tratamento placebo (23 pacientes avaliados por 7 semanas).
82
Tabela 4.9C Comparação dos escores da escala CGI gravidade nas semanas basal, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, entre os grupo de tratamento (EMTr x Sham) para os 46 pacientes avaliados por 7 semanas.
82
Tabela 4.10A Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala CGI-melhora global, nas semanas basal, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, para o grupo submetido à EMTr (23 pacientes avaliados por 7 semanas).
83
Tabela 4.10B Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala CGI-melhora global, nas semanas basal, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, para o grupo com tratamento placebo (23 pacientes avaliados por 7 semanas).
84
Tabela 4.10C Comparação dos escores da escala CGI-melhora global, nas semanas basal, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, entre os grupos de tratamento (EMTr x Sham) para os 46 pacientes avaliados por 7 semanas.
84
Tabela 4.11 Número de porcentagem de pacientes segundo resposta clínica e grupo de tratamento (46 pacientes avaliados por 4 semanas).
85
Tabela 4.12 Número de porcentagem de pacientes segundo remissão e grupo de tratamento. (46 pacientes avaliados por 4 semanas).
85
Tabela 4.13 Número de porcentagem de pacientes segundo remissão (consecutiva por 3 semanas) e grupo de tratamento.
86
Tabela 4.14 Número e porcentagem de pacientes segundo resposta clínica e grupo de tratamento (23 pacientes avaliados por 7 semanas).
86
Tabela 4.15 Número e porcentagem de pacientes segundo remissão e grupo de tratamento (23 pacientes avaliados por 7 semanas).
87
Tabela 4.16 Número e porcentagem de pacientes segundo as variáveis: cefaléia, cervicalgia, complicações cognitivas, dificuldade de concentração, dor e queimação no couro cabeludo, e grupo de tratamento, na 1a avaliação.
88
Tabela 4.17 Número e porcentagem de pacientes segundo as variáveis: cefaléia, cervicalgia, complicações cognitivas, dificuldade de concentração, dor e queimação no couro cabeludo, e grupo de tratamento, na 4a avaliação.
89
RESUMO OBJETIVOS: A demora na resposta terapêutica a antidepressivos continua sendo um
problema importante no tratamento da depressão. A estimulação magnética transcraniana
(EMT) é um método não invasivo de estimulação cortical que tem, entre suas possíveis
aplicações, o tratamento da depressão. O papel da EMT no tratamento da depressão tem
sido estudado por um número crescente de autores, sendo que nos último 5 anos houve um
grande aumento no número de publicações sobre o assunto. Embora os resultados dos
estudos sejam limitados, 4 metanálises mostraram os benefícios da EMT no tratamento da
depressão. O presente estudo tem por objetivos verificar se a estimulação magnética
transcraniana de repetição (EMTr) acelera a resposta terapêutica à amitriptilina e se, além
de mais rápida, a resposta obtida é superior.
MÉTODOS: Neste estudo randomizado e controlado foram incluídos 50 pacientes que
preenchiam critérios diagnósticos para episódio depressivo, de acordo com os critérios
DSM-IV, e com pontuação mínima de 22 na Escala de Hamilton para Avaliação da
Depressão, versão com 17 pontos (HAM-D). Os pacientes foram aleatoriamente alocados
em dois grupos: amitriptilina + EMTr e amitriptilina + estimulação placebo (sham). A dose
média de amitriptilina foi 110mg/dia. Durante 4 semanas os pacientes receberam
estimulação real ou sham e depois continuaram sendo observados, num total de 7 semanas.
O grupo EMTr recebeu 25 séries diárias a 5Hz, com intervalos de 10s entre as séries, de
segunda a sexta- feira, durante 4 semanas, num total de 20 sessões. O grupo que recebeu
estimulação sham seguiu o mesmo esquema de aplicações. A avaliação da eficácia se deu
por meio da aplicação da HAM-D, Escala de Montgomery-Åsberg para Avaliação da
Depressão (MADRS), Escala Visual Analógica (EVA) e Impressão Clínica Global –
gravidade e melhora (CGI). A tolerabilidade foi avaliada por meio de um questionário
contendo os efeitos colaterais mais comumente observados na EMTr.
RESULTADOS: Quarenta e seis pacientes completaram 4 semanas de estudo e 23
completaram 7 semanas. O grupo que recebeu EMTr apresentou resposta
significativamente mais rápida que o grupo que recebeu estimulação sham, com uma
diminuição significativa nos escores HAM-D já na primeira semana de tratamento
(p<0,001 em comparação à semana basal e ao grupo sham). A porcentagem de
respondedores na 4ª semana foi de 95,5% no grupo EMTr e e 45,8% no grupo sham
(p<0,001). Na 7ª semana, a porcentagem de respondedores nos grupos EMTr e sham foram
100,0% e 17,7%, respectivamente (p<0,001). A remissão também foi significativamente
maior no grupo EMTr em comparação ao grupo sham: 54,5% e 12,5% (p=0,002) na 4ª
semana e 63,6% e 8,3% na 7ª semana (p<0,009). O grupo EMTr demonstrou também
resposta mais rápida e robusta de acordo com a MADRS , EVA e CGI.
CONCLUSÕES: A EMTr a 5Hz acelera e aumenta a resposta à amitriptilina, e sua ação é
observável mesmo após o término das aplicações, sendo mantida apenas com a
amitriptilina.
ABSTRACT OBJECTIVE: The delayed onset of therapeutic response to antidepressants remains a
major problem in the treatment of depression. Transcranial magnetic stimulation (TMS) has
been developed as a noninvasive method to stimulate the cortex, and the treatment of
depression is one of its potential therapeutic applications. The role of TMS in the treatment
of depression has been studied by an increasing number of authors and the number of
publications increased dramatically in the past 5 years. Although results from trials remain
limited, four meta analysis have shown its benefits in the treatment of depression. The
present study aims to investigate whether TMS does accelerate the onset and augment the
therapeutic response to amytriptiline.
METHOD: Patients meeting DSM-IV criteria for non-psychotic depressive episode, with
at least 22 points at the Hamilton Depression Rating Scale-17 points version (HAM-D/17),
were randomly assigned to receive either repetitive TMS (rTMS) or placebo (sham)
stimulation during 4 weeks, and the total observation period of the study was 7 weeks for
both groups. All patients were concomitantly taking amytriptiline (mean dose 110 mg/day).
The rTMS group received 25 series of 5Hz applications daily, with an interval of 10s
between the series, performing a total of 20 sessions (5 sessions/week). Sham stimulation
followed the same schedule. The efficacy variables were the HAM-D/17, the Montgomery-
Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), the Visual Analogue Scale (VAS) and the
Clinical Global Impression (CGI). Tolerability was assessed by laboratorial exams, clinical
examination and a specific questionnaire listing side effects commonly described for rTMS.
RESULTS: Fifty patients were screened. Forty-six patients completed the 4 weeks of the
study and 23 completed the 7 weeks. Patients receiving rTMS had a significantly faster
response, with a significant decrease in HAM-D scores already after 1 week of treatment
(p<0,001 compared with baseline and p<0,001 compared with sham). Percentage of
responders at 4th week was 95,5% in the TMS group and 45,8% in Sham group (p<0,001).
At the 7th week, percentage of responders was 100% in rTMS group and 17,7% in sham
group (p<0,001).
Remission at 4th week was significantly greater in TMS group: 54,5% versus 12,5% of
placebo group (p=0,002). At 7th week, remission rate was 63,6% and 8,3%, for rTMS and
sham group, respectively (p<0,009). In addition, the rTMS group showed a faster and
greater response according to MADRS (p<0,001 at 4th and at 7th week, compared with
sham), VAS (p<0,001 at first week, compared with baseline) and CGI – both Severity and
global Improvement subescales (p<0,001 at 1stweek for both assessments, compared with
baseline).
CONCLUSIONS: Repetitive TMS at 5 Hz accelerated the onset of therapeutic effect and
augmented the response to amytriptiline. A residual effect was observable after the
applications of rTMS had finished and the patients were taking amytriptiline only.
1
1. INTRODUÇÃO
A estimulação magnética transcraniana (EMT) é um método não invasivo de
investigação e modulação da excitabilidade cortical, que altera a atividade cortical a
partir de um campo elétrico induzido por um campo magnético, que por sua vez é
gerado por uma bobina colocada na superfície do crânio (Gershon et al., 2003; George,
2003).
A estimulação magnética transcraniana de repetição (EMTr) surgiu como uma
alternativa à estimulação elétrica na propedêutica neurológica para avaliação das
doenças neuromusculares. Isso se deve ao fato de que por meio da estimulação
magnética transcraniana é possível se avaliar o tempo de transmissão nos tratos motores
sem gerar dor, principal efeito colateral da estimulação elétrica (Amassian et al.,1987).
Desde a sua adoção como instrumento de investigação, pesquisadores têm se
perguntado se a EMTr poderia ser utilizada para o tratamento de transtornos
neurológicos ou psiquiátricos, ou melhorar deficiências funcionais. As primeiras
evidências de que séries de estímulos dirigidos ao córtex motor poderiam produzir
períodos de excitabilidade córtico-espinhal aumentada (Pascual-Leone et al. 1994a) ou
diminuída (Wassermann et al., 1996a; Chen et al., 1997) forneceram o impulso para a
realização de estudos com o objetivo de modular a excitabilidade cortical.
Estudos sobre as aplicações clínicas da EMT foram realizados em diversos
transtornos neurológicos e psiquiátricos, entre eles a depressão.
A depressão foi estimada como a quarta causa específica de incapacitação nos
anos 90, através de uma escala global para comparação de várias doenças. A previsão
para o ano 2020 é de que a depressão será a segunda causa de incapacitação em países
desenvolvidos e a primeira em países em desenvolvimento (Murray et al., 1997).
2
Quando comparada às principais condições médicas crônicas, a depressão só tem
equivalência em incapacitação às doenças isquêmicas cardíacas graves (Wells et al.,
1989).
Estudos de prevalência em diferentes países ocidentais mostram que a
depressão é um transtorno freqüente. A prevalência anual na população em geral varia
entre 3% e 11% (Regier et al., 1993). Estudos desenvolvidos com população de
pacientes mostram prevalência ainda maior. Em pacientes sob cuidados da rede primária
de saúde, Ustun & Sartorius (1995) mostraram a média de prevalência acima de 10%
em estudo internacional realizado em 14 paises. Em pacientes internados por qualquer
doença física, a prevalência de depressão varia entre 22% e 33% e em populações
específicas, como a de pacientes com infarto do miocárdio recente, é de 33% (Schleifer
et al., 1989), chegando a 47% nos pacientes com câncer (Bukberg et a.l, 1985).
O impacto social da depressão inclui tanto a incapacidade individual como a
sobrecarga familiar associada à doença. Sintomas depressivos e depressão maior são
problemas de saúde pública comuns e importantes. Os custos da assistência médica,
tempo de trabalho perdido, e a diminuição da qualidade de vida associam-se de forma
clara e consistente aos transtornos depressivos. Apesar de serem transtornos crônicos, os
transtornos depressivos são condições tratáveis, e as opções terapêuticas aumentaram
consideravelmente nos últimos 25 anos. Além disso, mesmo os sintomas menos graves
da depressão são também relevantes, na medida em que sua presença está associada ao
desenvolvimento de outros transtornos psiquiátricos mais graves.
3
1.1 A importância da aceleração da resposta antidepressiva
A depressão é uma condição médica comum (Ustun et al., 1995), crônica
(Mueller et al., 1999) e recorrente (Keller et al.,1992), freqüentemente associada a
incapacitação funcional (Wells et al., 1989) e comprometimento da saúde física
(Penninx et al., 1999; Wulsin, 1999). Os pacientes deprimidos apresentam limitação da
sua atividade e bem-estar (Lloyd et al., 1996), além de uma maior utilização de serviços
de saúde (Johnson et al., 1992). As pessoas com transtornos depressivos consultam e se
hospitalizam mais do que as não deprimidas.
Um estudo conduzido no Reino Unido, em 1990, comparou os custos do
tratamento farmacológico da depressão, com imipramina e paroxetina, relacionando-os
com os custos diretos da doença (APA, 2000). Foi estimado que o custo total dos
transtornos depressivos para o Reino Unido seria em torno de 222 milhões de libras.
Ainda que os tratamentos disponíveis possam representar um alto custo para os
governos, parece que os altos custos diretos e indiretos da depressão excedem os valores
associados a tratamentos eficazes, como o farmacológico. Por todos os motivos
enumerados acima, a abreviação do período para se obter a resposta antidepressiva
ganha importância especial, constituindo-se não só de interesse médico mas também nas
esferas sociais e econômicas, refletindo-se em um menor número de dias parados,
questões trabalhistas, previdenciárias e menores gastos com hospitalizações e
medicamentos.
As estratégias utilizadas quando um paciente demora em responder ao
tratamento com medicamento antidepressivo consistem em: aumento de dose;
associação com lítio ou tri-iodotironina (T3); combinação com outros antidepressivos;
troca de antidepressivo; uso de triptofano; ECT (eletroconvulsoterapia); associação com
4
psicoestimulantes; fototerapia; privação de sono e associação com psicoterapia.
Aumento de dose, quando não há resposta, parece ser um passo lógico, considerando
que existe uma grande variedade individual na concentração plasmática de
antidepressivos e que existe uma incerteza sobre o que seria uma dose adequada para
um dado indivíduo (Anderson et al., 2000). Não há estudos randomizados comparando
a continuação de um tratamento original em relação a troca por um antidepressivo
diferente, em casos de demora na obtenção da resposta. Os estudos controlados têm
problemas metodológicos como tipos particulares de pacientes e amostras pequenas
(Anderson et al., 2000). Estudos abertos mostram que aproximadamente 20% a 60%
dos pacientes respondem a troca de antidepressivos (Agency of Health Care, EUA,
1993) ou a troca para um outro inibidor seletivo da recaptação de serotonina (ISRS).
Uma metanálise de quatro ensaios clínicos randomizados demonstrou que o aumento do
efeito dos antidepressivos, com uso de carbonato de lítio em pacientes deprimidos, tem
uma reposta de aproximadamente 40%, comparados a 10% com placebo (Austin et al.,
1991). Outra metanálise, também com quatro ensaios clínicos randomizados avaliando o
aumento da resposta antidepressiva com tri-iodotironina, mostrou um tamanho de efeito
moderado (0,6%) quando comparado ao placebo, mas uma diferença não significativa
em relação ao índice de resposta: 8% (Aronson et al., 1996).
Há algumas evidências de que a associação de medicação antidepressiva com
psicoterapia cognitiva ou psicoterapia interpessoal pode melhorar o desfecho de
pacientes que procuram serviços psiquiátricos (Guthrie et al., 1999). Em relação a
eletroconvulsoterapia, estudos abertos mostram índices de resposta de 50 % em paciente
deprimidos mais graves (Nobler et al., 1999). Nota-se o quanto podem se tornar
complexos, custosos e demorados os procedimentos clínicos para se potencializar uma
resposta antidepressiva e mesmo assim com um grande ônus aos doentes, aos familiares
5
e à sociedade, como, por exemplo, maior incidência de efeitos colaterais, maior tempo
de afastamento e maiores despesas, muitas vezes com respostas insatisfatórias.
A seguir, será apresentada uma revisão do ponto de vista neurofisiológico e
clínico, discutindo as justificativas para a utilização da EMTr no tratamento de
transtornos neurológicos e psiquiátricos, com enfoque especial nos estudos realizados
em pacientes deprimidos.
1.2 Princípios da estimulação magnética transcraniana
Inicialmente, coloca-se uma bobina sobre o couro cabeludo. A bobina é
conectada a um capacitor através de um circuito elétrico. Quando o circuito é ligado, um
pulso de corrente (cuja intensidade máxima é de cerca de 5000 ampères) passa
rapidamente pela bobina. Em seguida, a corrente é desligada. A mudança rápida na
intensidade do campo elétrico promove a indução de um campo magnético, com linhas
de fluxo perpendiculares à bobina. A intensidade do campo magnético varia de acordo
com os parâmetros do equipamento utilizado, mas em geral é de aproximadamente 1,5-
2,2 Tesla, nas proximidades da bobina. A intensidade máxima do campo é atingida em
cerca de 100 µs, caindo rapidamente após este intervalo de tempo. A mudança rápida na
intensidade do campo magnético promove, dentro do crânio, a indução de um novo
campo elétrico, perpendicular ao campo magnético. Em um meio condutor homogêneo,
o campo elétrico gera correntes que fluem em um plano paralelo ao da bobina (Conforto
et al., 2003).
No córtex, os meios condutores são estruturas neurais localizadas em direção
aproximadamente paralela à da bobina, a uma profundidade de 1,5-2 cm abaixo da
superfície. O campo induzido no tecido cerebral é de cerca de 100 mV/mm. Quanto
6
maior a intensidade do campo no córtex cerebral, maior a extensão da despolarização de
membranas celulares e, conseqüentemente, maior a área de ativação neuronal. Como o
crânio e o couro cabeludo apresentam alta resistência elétrica, a corrente que flui nestas
estruturas é mínima, diminuindo o desconforto que poderia ser causado por excitação de
terminações nociceptivas (Ilmonemi et al., 1999; Barker et al., 1985; Mills et al., 1999;
Pascual �Leone et al., 1998).
Há várias técnicas de EMT, com diferentes objetivos, como a investigação de
mecanismos fisiológicos e fisiopatológicos corticais - particularmente relacionados à
motricidade, plasticidade e aprendizado - e o tratamento de doenças neurológicas e
psiquiátricas (Ilmonemi et al., 1999; Barker et al., 1985; Mills et al., 1999; Pascual �
Leone et al., 1998).
Os principais métodos de EMT - estimulação com pulso único, com pulsos
pareados e estimulação repetitiva - e o tipo de informação e/ou efeito obtido com cada
um deles serão descritos a seguir.
1.3 Estimulação magnética transcraniana com pulso único (EMT-p)
Nesta modalidade, que é a mais amplamente utilizada, um pulso único de
corrente elétrica passa pela bobina, sendo repetido após intervalos variáveis de alguns
segundos. O número total de pulsos administrados é definido pelo examinador. Desta
forma, são geradas correntes elétricas no córtex cerebral, desencadeando determinados
efeitos, dependendo da região estimulada. Por exemplo, a bobina pode ser colocada no
couro cabeludo, na topografia do giro pré-central, para estimulação de neurônios do
córtex motor e, por causa da proximidade, do córtex sensorial. Desta forma, de acordo
com a principal teoria sobre o mecanismo de ação da EMT, são ativados interneurônios
7
situados a uma pequena distância da superfície cortical e que mantêm conexões
sinápticas com o trato córtico-espinhal (Ziemann et al.,1998). Dependendo da
angulação da bobina sobre o couro cabeludo, é possível que o trato córtico-espinhal seja
estimulado diretamente (Mills et al., 1999). A estimulação indireta ("trans-sináptica")
ou direta do trato córtico-espinhal pode promover excitação de circuitos motores
medulares e, finalmente, de unidades motoras. Através de eletrodos de superfície
colocados sobre músculos contralaterais ao hemisfério estimulado, registra-se o
potencial evocado motor (PEM) (Ilmonemi et al., 1999; Cohen et al., 1998; Hallet,
2000), que representa a ativação de fibras musculares das unidades motoras
estimuladas. A amplitude do PEM depende, entre outros fatores, da intensidade do
estímulo magnético e do grau de contração muscular pré-estimulação (Mills et al., 1999;
Cohen et al., 1998). Quanto maior a intensidade do campo magnético, maior a
amplitude do PEM.
Da mesma forma, a contração voluntária do músculo-alvo imediatamente antes
da estimulação está associada a aumento na amplitude do PEM, fenômeno conhecido
como facilitação (Mills et al.,1999). A amplitude pode ser representada por seu valor
absoluto em milivolts. Mais freqüentemente, a amplitude da resposta M (motora) é
registrada por eletromiografia de superfície e a amplitude do PEM é expressa em valor
relativo: razão entre amplitude do PEM em milivolts e amplitude da resposta M em
milivolts (PEM/M, valor percentual).
Dependendo do tipo de bobina, de seu posicionamento no couro cabeludo e da
intensidade do campo, áreas restritas dos córtices sensorial e motor podem ser
estimuladas. O ponto no couro cabeludo onde a estimulação magnética evoca resposta
de amplitude máxima e com maior facilidade em determinado músculo-alvo é
considerado o local preferencial, ou "hot spot", para registro do PEM para este músculo.
8
Quando PEMs são obtidos por estimulação de diferentes pontos no crânio,
representações corticais de músculos podem ser mapeadas (Cohen, 1998; Wasserman et
al.,1992; Brasil-Neto et al., 1992). A resolução espacial do mapa dependerá, entre
outros fatores, do formato da bobina utilizada. A bobina em forma de �8� é a mais
amplamente utilizada para estimulação focal do córtex, com resolução espacial de cerca
de 0,5cm (Ziemann et al., 1998). Ultimamente, vêm sendo desenvolvidos sistemas
estereotáxicos e de neuronavegação para EMT (Ilmonemi et al., 1999). Regiões
específicas no córtex poderiam ser selecionadas precisa e diretamente de cortes de
ressonância magnética e suas representações motoras poderiam então ser investigadas.
Outra informação fornecida pela EMT-p é o tempo de condução motora central
(TCMC), que corresponde ao tempo de condução do impulso nervoso, do córtex a
motoneurônios espinhais. Pode ser estimado pela subtração da latência total de PEMs
do tempo de condução em nervos e junção neuromuscular, após excitação de raízes
motoras no forame intervertebral. Nesta medida estão embutidos os verdadeiros tempos
de condução em vias motoras centrais, o tempo de transmissão sináptica em nível
espinhal e o tempo da condução da parte proximal da raiz motora ao forame
intervertebral, quando estímulos elétricos ou magnéticos são utilizados para a
estimulação radicular (Rossini et al., 1999). Aumentos na duração do TCMC após
acidente vascular cerebral (AVC) correlacionam-se com sinais piramidais, enquanto
normalidade ou aumentos muito discretos do TCMC correlacionam-se com melhor
prognóstico de recuperação funcional (Rossini et al., 1999). A medida do TCMC tem
sido também utilizada, em especial na Europa, para diagnóstico e acompanhamento de
pacientes com esclerose múltipla e esclerose lateral amiotrófica (ELA). Ocorre um
aumento na duração do TCMC, relacionado à desmielinização do trato córtico-espinhal
na primeira e à sua degeneração na segunda (Rossini et al., 1999).
9
Além do mapeamento cortical e da medida do TCMC, a estimulação com pulso
único fornece informações sobre parâmetros de excitabilidade do córtex motor (Cohen
et al., 1998; Ziemann et al., 1998), como o limiar motor, curvas de recrutamento e
período silente, entre outros.
O limiar motor em repouso (LM) corresponde à menor intensidade de estímulo
capaz de evocar PEMs de amplitude de no mínimo 50 mV, após pelo menos cinco entre
10 pulsos magnéticos administrados, quando o músculo-alvo está em repouso. Acredita-
se que o LM represente uma medida da excitabilidade de membrana dos neurônios do
trato córtico-espinhal (Pascual-Leone et al., 1998). Quanto maior o LM, menor a
excitabilidade neuronal. O LM está aumentado, por exemplo, em doentes portadores de
ELA em fase avançada e na fase aguda de AVC (Mills et al., 1999). Drogas que
bloqueiam canais de sódio, como a carbamazepina e a fenitoína, promovem aumento do
LM, enquanto agonistas gabaérgicos, como benzodiazepínicos, não o modificam
(Rossini et al., 1999; Mills et al., 1999).
Imediatamente após o registro de PEMs durante contração voluntária do
músculo-alvo (PEMcv - potencial evocado motor registrado durante contração
voluntária), observa-se habitualmente ausência de atividade eletromiográfica durante
um intervalo de tempo que é denominado período silente (PS). Quanto maior a
intensidade do estímulo magnético, maior a duração do PS. Embora existam
controvérsias quanto aos mecanismos fisiológicos do PS, acredita-se que se relacionem
a fenômenos de inibição cortical (Mills et al., 1999). Anormalidades foram descritas na
evolução da ELA, ocorrendo encurtamento progressivo e, às vezes, até mesmo
desaparecimento do PS no decorrer da doença (Mills et al., 1999). Na cãibra do
escrivão, verifica-se encurtamento progressivo do PS, à medida que o doente executa
uma contração voluntária cada vez maior do músculo-alvo, o que habitualmente não
10
ocorre em pessoas saudáveis. É possível que esta característica neurofisiológica esteja
relacionada a distúrbios em mecanismos inibitórios corticais nesta modalidade de
distonia focal (Mills et al., 1999).
Em alguns pacientes hemiparéticos, após AVC, a duração do PS pode tornar-se
proporcional ao grau de contração do músculo-alvo, como em portadores de cãibra do
escrivão. Nestes casos, o prognóstico motor é pior, havendo maior tendência à evolução
para espasticidade. Além disso, após AVC, habitualmente ocorre um aumento na
duração do PS (Mills et al., 1999).
Pulsos únicos administrados em intensidades progressivamente maiores,
aplicados ao córtex motor, podem ser usados para gerar uma curva de recrutamento
(CR). Esta curva reflete o aumento na amplitude do PEM, à medida que a intensidade
da EMT é elevada. Os mecanismos subjacentes às CRs ainda não estão completamente
elucidados: é possível que envolvam a ativação progressiva de neurônios menos
excitáveis ou mais distantes do centro de ativação da EMT. As CRs provavelmente
traduzem a força de projeção córtico-espinhal para neurônios medulares, ou seja, a
proporção de neurônios motores alfa que é recrutada por estimulação magnética cortical
de intensidade crescente (Cohen et al., 1998; Cohen, 2000).
1.4 Estimulação magnética transcraniana com pulsos pareados (EMT-pp)
Nesta técnica, dois pulsos magnéticos são administrados consecutivamente,
havendo um intervalo de poucos milissegundos entre eles (Conforto et al., 2003). Na
modalidade mais amplamente utilizada de EMT-pp, a intensidade do primeiro pulso
situa-se abaixo do LM e a do segundo, acima do mesmo. Em intervalos geralmente
menores que 5ms entre os dois pulsos habitualmente verifica-se uma diminuição na
11
amplitude do PEM comparada à registrada quando um único pulso é administrado.
Esses intervalos às vezes podem também ser maiores que 5ms, dependendo do músculo
e da intensidade dos estímulos. Este fenômeno é denominado inibição intracortical (IIC)
(Conforto et al., 2003). Em intervalos maiores que 5ms entre os dois pulsos, ocorre o
fenômeno oposto, com aumento da amplitude do PEM: é a facilitação intracortical
(FIC) (Conforto et al., 2003). Acredita-se que estes fenômenos se relacionem à
atividade de diferentes circuitos inibitórios e excitatórios no córtex motor (Cohen, 2000;
Ziemann, 1999).
1.5 Aplicações da EMT-p e da EMT-pp
A avaliação de efeitos de drogas antiepilépticas sobre a excitabilidade cortical,
com utilização de medidas como o limiar motor e de curvas de recrutamento, através de
EMT-p, é uma aplicação promissora da EMT. É possível que mecanismos de
epileptogênese relacionados a alterações na excitabilidade neuronal possam ser
investigados de forma não invasiva (Conforto et al., 2003).
EMT-p e EMT-pp têm sido utilizadas para avaliação de excitabilidade neuronal,
efeitos de drogas (Ziemann, 1999), evolução e prognóstico em AVC (Rossini et al.,
1999), ELA e esclerose múltipla (Mills et al., 1999), além de mapeamento de
representações motoras no córtex cerebral. As avaliações do PEM e do TCMC
poderiam ser úteis, também, para diferenciar paresias e plegias associadas a síndromes
psiquiátricas de lesões de vias motoras centrais (Conforto et al., 2003).
Ambas as técnicas têm sido amplamente utilizadas na investigação de
plasticidade neural (Cohen et al., 1999). Estudos sobre a reorganização do córtex motor
após AVC e em modelos de deaferentação dos córtices sensorial e motor, por exemplo,
12
têm fornecido importantes informações sobre a plasticidade do córtex adulto em
humanos (Cohen et al.,1999; Traversa et al., 2000).
1.6 Estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr)
A estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) refere-se à aplicação
de estímulos magnéticos a intervalos regulares. Quando são empregadas frequências
maiores que 1Hz, a EMTr é denominada de alta frequência, ou "rápida" e quando
frequências menores são utilizadas, EMTr de baixa frequência, ou "lenta".
Estimuladores especiais, compostos de capacitores múltiplos, permitem o uso de
frequências de pulsos de até 60 Hz (Ziemann et al.,1998).
A EMTr pode modificar o processamento cortical, sensorial, motor ou cognitivo
(Pascual-Leone et al., 1998; Ziemann et al., 1998), podendo promover disfunções
temporárias em diferentes áreas corticais; por exemplo, a estimulação temporal e frontal
inferior podem levar a afasia transitória (Fregni, 2001). O efeito da EMTr sobre o
desempenho de diferentes tarefas tornou esta técnica uma importante ferramenta na
investigação do papel fisiológico de diferentes áreas cerebrais. Em geral, EMTr de baixa
frequência promove diminuição temporária da excitabilidade do córtex motor, enquanto
o efeito oposto é obtido com EMTr de alta freqüência (Chen et al., 2001).
1.6.1 Estudos em animais
A literatura existente sobre EMTr em animais fornece informações úteis sobre
uma série de efeitos biológicos da EMTr, embora esses estudos sejam apenas o início da
13
exploração de possíveis combinações de parâmetros de estimulação; poucos achados,
entretanto, foram repetidos com rigor.
Em comparação ao crescente número de estudos clínicos com EMTr, há poucos
estudos em animais sobre seus mecanismos básicos de ação para apoiar a realização de
estudos clínicos. Vários estudos relatam que a EMTr compartilha algumas, mas não
todas, as ações comportamentais e bioquímicas da eletroconvulsoterapia (ECT) e de
outros tratamentos antidepressivos (Lisanby & Belmaker, 2000). A maior parte desses
trabalhos foi feita com roedores, o que limita sua aplicabilidade às ações de EMTr em
humanos. Devido às limitações de tamanho da bobina, a EMTr não pode ser
administrada focalmente em roedores, parecendo razoável suporh que na maioria dos
estudos o cérebro inteiro tenha sido estimulado, enquanto em humanos a EMTr é muito
mais focal. Os relatos de ações comportamentais de EMTr em roedores dão conta de
efeitos de tipo antidepressivo na tarefa de nado de Porsolt (Fleischmann et al., 1995;
Zyss et al., 1997 e 1999; Keck et al., 2001) e estereotipia induzida por apomorfina
(Fleischmann et al., 1995), bem como possíveis efeitos de tipo antimaníaco sobre o
modelo anfetamínico de mania (Belmaker et al., 2000).
A maioria dos estudos constatou que a EMTr de baixa freqüência exerce
atividade anticonvulsivante, similar aos efeitos pós-ECT, que levam a um aumento do
limiar convulsígeno, (Fleischmann et al., 1995 e 1999). Quando administrada em doses
suficientemente altas, a EMTr de alta freqüência pode ser pró-convulsivante em animais
(Jennum & Klitgaard, 1996; Lisanby et al., 2001b) e em humanos (Pascual-Leone et al.,
1993; Wassermann et al., 1996b; Lisanby et al., 2001c). O desenvolvimento de um
modelo animal confiável para os efeitos pró-convulsivantes da EMTr ajudaria a
esclarecer a relação entre parâmetros de estimulação e risco de convulsões, um dado
importante para a aplicabilidade clínica da EMTr (Lisanby et al., 2001b).
14
Alguns grupos descreveram os efeitos da EMTr sobre sistemas
neurotransmissores. Usando diferentes métodos, Ben-Shachar et al. (1997) e Keck et al.
(2000) demonstraram que o tratamento agudo com EMTr, em roedores, modula o
conteúdo e a conversão de monoaminas, mas não demonstraram efeitos nos
neurotransmissores ou metabólitos após estimulação crônica (Ben-Shachar et al., 1999).
Logo após a aplicação de EMTr observou-se uma redução de dopamina no córtex
frontal (Ben-Shachar et al., 1997) e elevação no estriado (Ben-Shachar et al., 1997) e no
hipocampo (Ben-Shachar et al., 1997; Keck et al., 2000). Observaram-se elevações de
serotonina (5-HT) no hipocampo por cromatografia liquórica (HPLC), em
homogeneizados de cérebro (Ben-Shachar et al., 1997), mas não num estudo de
microdiálise in vivo (Keck et al., 2000). Constam reduções de liberação de arginina-
vasopressina e elevações de taurina, aspartato e serina no núcleo hipotalâmico
paraventricular sob EMTr (Keck et al., 2000). Embora interessante, a especificidade
regional dos efeitos em neurotransmissores deve ser interpretada com cautela,
considerando-se a falta de um foco preciso da EMTr na estimulação do cérebro de
roedores.
A EMTr crônica exerce alterações na ligação a receptores, geralmente
semelhante à ação de antidepressivos, inclusive modulação de β-receptores corticais
(Ben-Shachar et al., 1999; Fleischmann et al., 1996), redução dos receptores 5-HT2 no
córtex frontal (Ben-Shachar et al., 1999), e elevações em receptores de N-metil-D-
aspartato (NMDA) no hipotálamo ventromedial, na amígdala basolateral e no córtex
parietal (Kole et al., 1999). A persistência desses efeitos ainda está por ser determinada.
Um mecanismo provável pelo qual a EMTr poderia exercer efeitos persistentes é
o da indução genética. Fujiki e Steward (1997), Hausmann et al. (2000) e Ji et al.
(1998), usando métodos diferentes, relataram que a EMTr modula a expressão de genes
15
precoces imediatos. Uma única aplicação de EMTr aumentou o RNAm da proteína
c-fos no núcleo paraventricular do tálamo e, em menor extensão, nos córtices frontal e
cingulado, mas não no córtex parietal (Ji et al., 1998). De modo diferente desses efeitos
agudos, 14 dias de tratamento com EMTr, utilizando uma bobina em �8�, dimensionada
para roedores, causaram um aumento de 3 vezes no RNAm da proteína c-fos no córtex
parietal (Hausmann et al., 2000). Hausmann e colaboradores (2000) não observaram
nesse estudo alteração na expressão do RNAm do fator de crescimento neural derivado
do cérebro (BDNF � brain derived neurotrophic growth factor). Muller et al. (2000),
entretanto, demonstraram que um protocolo de tratamento mais prolongado reforça
significativamente o RNAm do BDNF no hipocampo e nos córtices parietal e piriforme.
Possivelmente, efeitos sobre fatores neurotrópicos poderão explicar os achados
preliminares dos efeitos neuroprotetores (Post et al., 1999) e neuroplásticos da EMTr,
tais como o surgimento das fibras musgosas, ou �mossy fibers”, no hipocampo, após
EMTr crônica (Lisanby et al., 2000). Possíveis efeitos da EMTr sobre efeitos
neurotróficos podem ser relevantes para novas teorias sobre os mecanismos de ação de
medicamentos antidepressivos (Duman et al., 1997), mas há necessidade de trabalhos
adicionais para descobrir se tais efeitos são relevantes na EMTr em humanos.
Tentativas de se relacionar os supostos efeitos específicos da EMTr para a
freqüência em humanos com a potenciação a longo prazo (LTP - long term potentiation)
ou depressão a longo prazo (LTD - long term depression) têm sido feitas (Weiss et al.,
1997). Todavia, as tentativas de se testar a capacidade da EMTr em exercer efeitos de
tipo LTP e LTD tiveram diferentes resultados. Wang et al. (1996) aplicaram EMTr de
8Hz ao córtex auditivo de gerbil, uma espécie de roedor, e entre os 40 animais
estudados, relataram a supressão da descarga do córtex auditivo em 11, aumentos da
descarga em 8 e nenhuma alteração de descarga em 21. Em um outro estudo, Levkovitz
16
et al. (1999) demontraram que o tratamento agudo e crônico com EMTr aumentava a
reatividade da fáscia denteada do rato à estimulação da via perfurante e interferia na
modulação serotonérgica e β-adrenérgica da atividade hipocampal. O efeito final dessas
múltiplas ações podia ser tanto excitatório como inibitório.
1.6.2 Estudos em humanos
Os primeiros estudos publicados sobre o efeito da EMTr no córtex motor
humano (Pascual-Leone et al., 1993, 1994a) descreveram, entre outros efeitos, crises
convulsivas. A EMTr de alta freqüência (acima de 1Hz) pode, de fato, diminuir a
capacidade inibidora intracortical e produzir um aumento da excitabilidade, que pode
durar vários minutos. Aumentos mais leves de amplitude do pico excitatório motor
também foram descritos por Berardelli et al. (1998), imediatamente após breves séries
de EMTr de 5Hz. Wu et al. (2000) e Kujirai et al. (1993) encontraram alterações
facilitadoras no córtex motor utilizando a aplicação com pulso pareado, após tratamento
com EMTr de 5 e 15 Hz.
Freqüências mais baixas de estimulação, na faixa de 1Hz, produzem alterações
inibitórias no córtex motor (Wassermann et al., 1996a), relativamente robustas e
duradouras (Chen et al., 1997). Existem também evidências de que esses efeitos podem
se generalizar para outras áreas, inclusive o córtex visual (Kosslyn et al., 1993) e o
córtex pré-frontal (Speer et al., 2000). Tais evidências apóiam a utilização da EMTr de
baixa freqüência para tratar de transtornos nos quais a hiperexcitabilidade cortical é
considerada a causa.
Analogias entre potenciação sináptica a longo prazo (Gustafsson & Wigstrom,
1988) e depressão sináptica a longo prazo (Christie et al., 1994) foram elaboradas para
17
explicar os efeitos da EMTr de alta e baixa freqüência, respectivamente. Todavia, no
momento não existem evidências de alterações sinápticas subseqüentes a EMTr em
humanos. Um relatório preliminar (Touge et al., 2000) indica que a diminuição da
amplitude do pico excitatório motor, manifestada no músculo em repouso, não é mais
intensa do que quando o músculo é ativado voluntariamente.
1.6.3 Limitações da utilização terapêutica da EMTr
Poucas, entre as inúmeras combinações possíveis, de parâmetros de estimulação
magnética (freqüência, intensidade, duração da aplicação, etc.) foram testadas
experimentalmente. Por isso, a questão da segurança estabelece estreitos limites para os
parâmetros de estimulação que podem ser usados em estudos com humanos (Green et
al., 1997;Wassermann, 1998). Este fato pode limitar a eficácia da EMTr,
particularmente como meio de aumentar a excitabilidade cortical. Entretanto, os efeitos
excitatórios persistentes sobre a excitabilidade cortical, produzidos nos experimentos
com EMTr na faixa de freqüências de 5-20Hz foram inconsistentes (Maeda et al.,
2000). Uma possível explicação é o fato de que em estudos animais a LTP de sinapses
excitatórias por estimulação elétrica requer freqüências de pulso de 50Hz, ou mais,
aplicadas por períodos de vários segundos (Keller et al., 1991). Nessas freqüências e em
intensidades análogas, a EMTr provavelmente provocaria convulsões em humanos.
Outra limitação relaciona-se à profundidade de penetração dos pulsos
efetivamente estimulantes. Com a possível exceção de fosfenos evocados por via central
(Marg & Rudiak, 1994), nenhum fenômeno produzido por EMT em humanos pode ser
atribuído à ativação de sítios mais profundos que o córtex ou a substância branca
imediatamente subjacente. Embora seja possível construir estimuladores capazes de
18
aplicar profundamente correntes efetivas no cérebro humano, seu uso provavelmente
seria complicado pela potência da corrente induzida na superfície, que poderia ser
epileptogênica ou mesmo danosa para o tecido.
1.6.4 Segurança da EMTr
Vários autores concluíram que a EMTr sobre o córtex pré-frontal esquerdo no
tratamento da depressão é uma técnica segura. No tratamento da depressão com a
EMTr, não foram relatados episódios de crises epilépticas (Pascual-Leone et al., 1996;
George et al., 1997; Triggs et al., 1999; Loo et al., 1999; Padberg et al., 1999; Avery et
al., 1999), e nem relatos de casos onde a EMTr causou ou agravou a epilepsia.
Até 1996, episódios esporádicos de crises epilépticas induzidas pela EMT foram
descritos com diferentes tipos de estimulação: única, repetitiva, ou ainda a repetitiva
com um intervalo curto entre os estímulos (Pascual-Leone et al., 1993). Entretanto, após
o estabelecimento dos critérios de segurança relatado por Wassermann et al. (1998), nos
últimos anos, novas crises epilépticas não foram mais relatadas, apesar do número
crescente de estudos sobre a EMT.
Loo et al. (1999), Padberg et al. (1999) e Avery et al. (1999) também
consideram que esta técnica não causa prejuízos à função cognitiva; ao contrário, Mally
et al. (1999), estimulando o vértex de pacientes com doença de Parkinson usando
EMTr, encontraram uma melhora na função cognitiva após a estimulação.
Na estimulação repetitiva, a bobina pode produzir um som na descarga
semelhante a um �clique�; logo, uma mudança temporária no limiar acústico pode
acontecer e, por essa razão, o uso de protetores auditivos é recomendado.
Não há evidência de aumento de incidência de câncer em indivíduos expostos
19
por longos períodos a campos magnéticos de alta intensidade, como, por exemplo,
técnicos de ressonância nuclear magnética, ou de baixa intensidade, como, por exemplo,
pessoas que vivem perto de linhas de força (Bates et al., 1991). Contudo, não há dados
sobre uma estimulação focal e de alta intensidade a longo prazo, como ocorre com a
EMT.
Gates et al. (1992) não encontraram, no nível celular, evidências
histopatológicas de lesões, ao exame microscópico do tecido cerebral de dois pacientes
que receberam EMTr (2000 estímulos), duas e quatro semanas antes da lobectomia
temporal para epilepsia. Neste caso, a EMTr foi utilizada para determinar o hemisfério
dominante da linguagem.
Em junho de 1996, em Bethesda, EUA, a segurança da EMT foi revisada e
discutida na conferência do Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos (NIH-
National Institute of Health). Posteriormente, a posição adotada foi publicada, em um
artigo de consenso, por Eric Wassermann (1998). Este consenso representa as
recomendações oficiais do NIH.
Também devemos considerar algumas contra-indicações à aplicação da EMT:
pacientes com falhas ósseas cranianas, clipes metálicos no cérebro ou aparelhos que
podem ser modificados com o uso de campos magnéticos, tais como marca-passo
cardíaco e estimulador cerebral profundo não devem ser submetidos a EMT .
1.6.5 EMT placebo como controle (estimulação “sham”)
Um cuidado importante em relação aos estudos de tratamento com EMTr em
todos os transtornos, especialmente na depressão, é o emprego de controles apropriados.
O uso adequado do "cego" e simulações realistas são particularmente importantes, tendo
20
em vista a alta resposta placebo em depressão. As taxas de resposta placebo em estudos
de depressão variam entre 30% e 50%, e diferenças de placebo com drogas são
tipicamente de 18% a 25% (Brown, 1994; Trivedi & Rush, 1994; Schatzberg &
Kraemer, 2000). Numa revisão do banco de dados da agência regulatória norte-
americana de controle sobre alimentos e drogas (FDA � Food and Drug Regulatory
Agency, EUA), envolvendo os pacientes inscritos em estudos sobre novos
antidepressivos controlados por placebo, a taxa geral de resposta foi de 30,9% para
placebo, em comparação com 41,7% para antidepressivos estabelecidos e 40,7% para
drogas sob investigação (Khan et al., 2000). No caso de EMTr, este aspecto é
importante porque tratamentos baseados em dispositivos podem exercer um efeito
placebo ainda maior que o produzido por pílulas de placebo, em parte por causa dos
elaborados rituais requeridos para aplicar o tratamento e a confiança na alta tecnologia
(Kaptchuk et al., 2000). Pode-se supor que a EMTr, com seu nome impressionante, sua
capacidade de causar movimentos involuntários, seu desconforto e seu equipamento de
aspecto sofisticado, possa ser particularmente eficaz em produzir respostas placebo.
Um fator atenuante de peso contra a possibilidade de uma resposta placebo
maior ao tratamento por meio de dispositivos é a resistência da população ao tratamento
medicamentoso. Pacientes resistentes ao tratamento tendem a ter taxas de resposta
placebo mais baixas, e a maioria dos pacientes em estudos com EMT vêm dessa
população. De fato, as taxas de resposta a simulações em alguns estudos foram baixas,
variando de 0 a 25%. Essa baixa resposta a simulações ajudou em alguns estudos a
tornar os efeitos da EMT ativa, estatisticamente distinguível das simulações: 45% de
diferença entre ativos e simulados reportado por George et al. (2000) e 24% de
diferença entre ativos e simulados segundo Klein et al. (1999). Todavia, em alguns
estudos com pacientes resistentes ao tratamento, as taxas de resposta a EMT ativa foram
21
tão baixas quanto as respostas às simulações, não se observando nenhum efeito
clinicamente significativo (Padberg et al., 1999; Berman et al., 2000; Loo et al., 1999).
Pelo fato da EMT com uso de bobinas convencionais precisar ser aplicada por
um indivíduo consciente das condições do tratamento, em geral não é possível aplicar
condições efetivamente cegas. Muitos investigadores lidaram com a questão do
"cegamento" clínico mantendo os avaliadores clínicos desinformados sobre as
condições do tratamento. A manipulação simulada ideal para servir de placebo no
procedimento de EMT continua uma questão aberta. A inclinação da bobina usada
distante da cabeça proporciona sensações acústicas e somato-sensoriais semelhantes às
da EMT ativa, mas uma inclinação inadequada pode resultar em estimulação cortical
possivelmente significativa, que pode exercer efeitos clínicos sob certas condições (Loo
et al., 2000; Lisanby et al., 2001a). A sensação física de simulação da EMT ativa pode
diferir substancialmente, sob certas condições, podendo efetivamente eliminar a
condição cega no caso de indivíduos submetidos a ensaios cruzados intra-individuais.
O emprego de bobinas simuladoras causadoras de fenômenos auditivos realistas e
sensações no couro cabeludo similares aos das bobinas verdadeiras pode resolver essa
situação. Outra fonte potencial de confusão em estudos terapêuticos de EMTr é a
�dosagem� da simulação (Kaptchuk et al., 2000). Em outras palavras, é provável que a
estimulação ativa que afeta a função cerebral de qualquer maneira exerça um efeito
placebo mais forte que uma simulação inativa, por mais realista que seja.
Durante a EMT, os pacientes sentem a estimulação do escalpo e ouvem ruídos
característicos da estimulação. Um controle placebo ideal deve simular fielmente essa
experiência subjetiva, sem nenhum efeito fisiológico no cérebro.
Loo et al. (2000) publicaram um estudo em que ambos os grupos de EMTr real
e placebo tiveram eficácia antidepressiva. As perguntas que devem ser feitas são: quais
22
as geometrias da bobina ativa para simular placebo, se são mais ou menos ativas e quais
conclusivamente se aproximam mais da condição de controle ideal. Esta autora utilizou
a bobina ativa com inclinação de 45 graus.
Lisanby et al. (2001) mediram a atividade de 45o e 90o das variantes do placebo,
usando para ambas uma análise de potenciais do motor evocado em voluntários
humanos e medições diretas de tensão elétrica em macacos. A conclusão é que para
todos os dois tipos houve atividade sobre o córtex.
1.6.6 Aplicações da EMTr em transtornos psiquiátricos
1.6.6.1 Depressão
Entre as aplicações potenciais da EMTr na psiquiatria, a depressão é a mais
intensamente estudada. Sendo uma intervenção cortical focal, a EMTr oferece a
possibilidade de atingir regiões cerebrais chaves implicadas na depressão. Como a
depressão envolve uma rede de áreas corticais e subcorticais, a seleção do foco ideal
dentro dessa rede é uma questão empírica. A suposição, sujeita à validação empírica, é
que o efeito da EMTr sobre a região visada produz efeitos locais e distantes que servem
para normalizar a atividade no circuito, em base persistente.
O córtex pré-frontal dorso lateral esquerdo (CPFDLE) é a principal região
estudada de estimulação em depressão. Há um substancial acervo literário sustentando a
teoria de que o humor é regulado por uma série de conexões entre várias regiões
cerebrais, incluindo as corticais pré-frontais, cinguladas, parietais e temporais, bem
como partes do estriado, do tálamo e do hipotálamo, e que lesões focais nessa rede (por
infarto, tumor ou ruptura transitória, p. ex. pelo procedimento de Wada) podem resultar
23
em distúrbios de humor. Além disso, os pacientes deprimidos demonstram alterações no
córtex basal frontal (CBF) e no metabolismo das regiões dorsolateral, ventrolateral,
orbitofrontal e frontal medial, bem como no córtex pré-frontal subgenual e cingulado
anterior (revisões em Soares e Mann, 1997; Mayberg, 1997 e Drevets et al., 1997). Os
primeiros estudos de EMTr sobre humor em deprimidos e em indivíduos eutímicos
selecionaram o CPFDLE como uma região acessível a EMT nesse circuito e altamente
conectada com outros pontos importantes na rede neuronal, tais como as regiões pré-
frontais e cinguladas anteriores.
O método comumente utilizado para localizar o CPFDLE na cabeça do paciente
foi descrito pela primeira vez por Pascual-Leone et al. (1996a). Nesse estudo, obteve-se
efeitos sobre o aprendizado motor implícito, uma função para a qual se crê que o
CPFDLE seja importante, por meio de EMTr aplicada num ponto localizado em posição
5cm anterior à localização ótima para alcançar o pico excitatório motor num músculo da
mão. Não se utilizou nenhum procedimento para otimizar o efeito pela variação do
ponto de estimulação, nem se fez nenhuma tentativa de usar um sistema proporcional
que pudesse levar em conta diferenças de tamanho e formato da cabeça. Não obstante,
enquanto praticamente todos os estudos sobre humor e depressão tenham utilizado esse
recurso para direcionar a estimulação, não se obteve confirmação independente de que o
CPFDLE seja a melhor localização para produzir efeitos antidepressivos com EMTr, ou
que o CPFDLE seria estimulada confiável ou eficazmente mediante esse procedimento
de localização. De fato, estudos utilizando localização por ressonância magnética
nuclear (RMN) da posição da bobina revelaram variações consideráveis na distância
entre a bobina e o giro pré-frontal central (Kozel et al., 2000; McConnell et al., 2001).
Essa distância, segundo George et al. (2000), pode comprometer a eficácia clínica,
24
ressaltando a necessidade de um método mais confiável de posicionamento da bobina e
de seleção da intensidade da estimulação.
Os estudos iniciais de EMT no tratamento da depressão empregaram
estimuladores de pulso único (simples), desencadeados em freqüências inferiores a
0,3Hz (Höflich et al., 1992; Grisaru et al., 1994; Kolbinger et al., 1995). Todos esses
grupos utilizaram grandes bobinas circulares posicionadas acima do vértice,
estimulando assim bilateralmente um grande anel de áreas frontais e parietais. Em um
estudo aberto randomizado, duas semanas de EMT de pulso único aumentaram a
velocidade de resposta à medicação antidepressiva (Conca et al., 1996). Como esses
estudos não foram cegos, eles apenas destacam o papel potencial de estimulação de
baixa freqüência com a bobina redonda, mais potente e menos focal, além de terem
incluído pacientes com antidepressivos distintos. De fato, Klein et al. (1999a) sugeriram
que a EMTr a 1Hz com bobina redonda pode ter algum valor no tratamento da
depressão. Uma possível vantagem é que essas bobinas podem aproximar mais a razão
bobina/cérebro (Weissman et al., 1992) obtida em estudos de depressão em modelos
animais.
1.6.6.1.1 Estudos não controlados com EMTr de alta freqüência
Três estudos testaram os efeitos da EMTr de alta freqüência (3-20 Hz) no córtex
pré-frontal esquerdo de pacientes deprimidos, mas não compararam com pacientes
deprimidos que não receberam EMTr. Todos os três estudos apresentaram resultados
positivos. George et al. (2000) observaram um declínio significativo na Escala de
Hamilton para Avaliação da Depressão de Hamilton (HAM-D � Anexo 1) (Hamilton,
25
1960), num grupo de 6 pacientes com depressão resistente à medicação, no qual 2
pacientes responderam de forma consistente.
Num estudo aberto com pacientes apresentando valores da escala HAM-D > 20,
Figiel et al. (1998) observaram um declínio em relação aos valores iniciais, superiores a
60% em 21 dos 50 pacientes, depois de 5 dias de tratamento. De modo semelhante,
Triggs et al. (1999) observaram a diminuição nos valores da HAM-D ≥ 50% em 5 entre
10 pacientes deprimidos não medicados, após 10 dias de tratamentos com EMTr. Nesse
estudo, a taxa de remissão na população que foi submetida ao tratamento com bobina
ativa chegou a 54,5% (p=0,002). O outro grupo apresentou remissão 45,5% inferior.
1.6.6.1.2 Estudos não controlados com EMT de baixa freqüência
Estudos com EMTr de baixa freqüência (<1 Hz) aplicados no cortex pré-frontal
direito no tratamento da depressão também foram realizados. Feinsod et al. (1998)
trataram 14 pacientes, nos quais 6 apresentaram uma diminuição ≥ 50% nos valores da
HAM-D, depois de 10 dias de tratamento. Menkes et al. (1999) trataram 8 pacientes e
encontraram significativa diminuição em seus escores na HAM-D e no Inventário para
Depressão de Beck.
Portanto, os vários estudos iniciais não controlados, com EMTr de alta
freqüência no córtex pré-frontal esquerdo e com EMTr de baixa freqüência no córtex
pré-frontal direito, demonstraram a potencial utilização da EMTr no tratamento dos
sintomas da depressão.
26
1.6.6.1.3 Estudos controlados por placebo
1.6.6.1.3.1 Estudos com farmacoterapia concomitante
A maioria dos estudos com EMTr de alta freqüência, controlados com placebo,
aplicados sobre o córtex pré-frontal esquerdo produziu resultados positivos. Pascual-
Leone et al.(1996) conduziram um estudo paralelo com pacientes com depressão
psicótica refratária a medicação. Nesse estudo, a EMTr aplicada sobre o córtex pré-
frontal esquerdo foi comparada à EMTr aplicada em outros locais, bem como à EMTr
placebo (sham). Os pacientes foram tratados por cinco dias e então avaliados nas quatro
semanas seguintes. Durante as duas primeiras semanas, a EMTr no córtex pré-frontal
esquerdo proporcionou resultados significativamente melhores que a EMTr aplicada em
outros locais e que a EMTr placebo. Contudo, a melhora tornou-se não significativa na
3a semana.
George et al. (2000) conduziram outro estudo placebo-controlado, com 12
pacientes com depressão unipolar e/ou depressão bipolar tipo II. Nesse estudo, os
pacientes foram tratados durante 10 dias com EMTr, o que resultou numa significativa
diminuição nos escores da HAM-D, quando comparados aos escores obtidos com EMTr
placebo. Eschweiler et al. (2000) conduziram um estudo paralelo comparando a EMTr
administrada por cinco dias com a EMTr placebo. Quatro entre 12 pacientes do grupo
com estimulação ativa responderam com diminuição nos valores da HAM-D ≥ 30%,
enquanto apenas um entre 10 pacientes do grupo placebo responderam. Entretanto,
durante as duas primeiras semanas não houve diferença significativa entre os grupos. O
estudo de Garcia�Toro et al. (2001) estudou pacientes com depressão com dois
tratamentos farmacológicos prévios que falharam. Os pacientes foram submetidos
27
aleatoriamente tanto à EMTr ativa quanto ao tratamento com estimulação placebo.
Embora o grupo com bobina ativa tenha apresentado maior redução nos valores da
HAM-D, apenas cinco entre os 17 pacientes no grupo apresentaram remissão.
Posteriormente, esses mesmos autores encontraram resultados mais encorajadores
utilizando parâmetros maiores de intensidade e maior período de tratamento.
Em estudo cruzado paralelo conduzido por Loo et al. (2000), 18 pacientes
deprimidos foram submetidos, nas duas primeiras semanas, tanto à estimulação real
quanto à estimulação placebo. Em contraste a outros pesquisadores, Loo et al. (2000)
não encontraram diferença significativa entre o tratamento do grupo EMTr ativa e o
grupo placebo. Apesar disso, ambos os grupos, placebo e EMTr ativa, tiveram
significativa redução nos valores da HAM-D, o que sugere que o tratamento placebo,
nesse estudo, pode ter sido na verdade ativo, por causa da técnica de inclinação da
bobina a 45 graus. Da mesma forma, em estudo de pacientes iniciando terapia com
sertralina, Garcia-Toro et al. (2001) não encontraram nenhum benefício adicional da
EMTr em relação à estimulação placebo (obtida através da inclinação da bobina ativa a
90 graus).
Um estudo de Pascual- Leone et al. (1994) demonstrou que, entre os locais
anatômicos estudados, o córtex pré-frontal esquerdo foi o que apresentou melhores
resultados com o uso da EMTr de alta freqüência. Contudo, a extrapolação desses
achados em outros grupos de pacientes com depressão psicótica não foi consistente.
Muitos dos pacientes no estudo feito por Pascual- Leone et al. (1994) eram mantidos em
regime ambulatorial e alguns estavam sem outro tipo de tratamento, demonstrando uma
doença mais branda do que freqüentemente é vista na depressão psicótica. O grupo de
Eschweiller (2000) também usou um desenho de estudo cruzado e de curta duração. Os
28
benefícios foram transitórios em ambos os estudos, fato que pode ser atribuído ao curto
período de tratamento.
1.6.6.1.3.2 Estudos sem farmacoterapia concomitante
Estudos placebo-controlados examinaram os efeitos da EMTr de alta freqüência
no córtex pré-frontal esquerdo como tratamento único para depressão, em pacientes que
não estavam recebendo medicação antidepressiva. Estes estudos são importantes, uma
vez que podem auxiliar a definir melhores parâmetros da EMTr para o tratamento de
pacientes deprimidos quando esta é utilizada como única forma de tratamento. O estudo
de Berman et al. (2000) incluiu 20 pacientes, a maioria com episódios depressivos
resistentes a farmacoterapia. Entre os 10 pacientes que receberam 10 aplicações de
EMTr durante duas semanas, um paciente respondeu totalmente e três pacientes
tiveram resposta parcial; não houve resposta no grupo placebo.
Da mesma forma, George et al. (2000) trataram pacientes deprimidos não
psicóticos utilizando a EMTr a 5Hz, EMTr a 20HZ, ou estimulação placebo. Uma
redução nos valores na HAM-D ≥ 50% foi observada em nove dos 20 pacientes (45%)
do grupo que recebeu EMTr, sendo que o grupo que recebeu estimulação a uma
freqüência de 5Hz teve resposta duas vezes melhor que o grupo que recebeu
estimulação com frequência de 20Hz, porém esta diferença (entre os grupos 5Hz e
20Hz) não foi estatisticamente significativa, possivelmente por causa do poder
estatístico da análise. Não houve resposta no grupo placebo.
29
1.6.6.1.4 Estudos com EMTr de baixa freqüência
A EMTr de baixa freqüência (≤ 1Hz) foi também avaliada em poucos estudos
placebo-controlados. Padberg et al. (1999) conduziram um estudo de 3 braços com 18
pacientes, comparando os efeitos da alta freqüência, baixa freqüência e estimulação
placebo no córtex pré-frontal esquerdo, em pacientes deprimidos resistentes ao
tratamento medicamentoso; encontraram uma redução significativa nos valores da
HAM-D no grupo que recebeu estimulação de baixa freqüência (0,3 Hz), após cinco
dias de tratamento. Klein et al. (1999) estudaram pacientes deprimidos resistentes à
medicação, num estudo controlado com placebo. Dezessete dos 35 pacientes (49%) que
se trataram com EMTr de baixa freqüência no córtex pré-frontal direito apresentaram
uma redução ≥ 50% nos valores HAM-D, após 10 dias de tratamento. Esses resultados
foram significativamente melhores do que os do grupo placebo, onde apenas oito entre
32 pacientes (25%) responderam. Considerando-se estes dados, nota-se que a
estimulação lenta tem mostrado melhores resultados na estimulação do córtex pré-
frontal direito do que no esquerdo, embora a casuística do estudo de Padberg et al.
(1999) tenha sido muito pequena.
1.6.6.1.5 Comparações com a eletroconvulsoterapia (ECT)
Ocasionalmente, sugere-se a EMTr como uma alternativa à ECT, possivelmente
porque ambos os tratamentos utilizam estimulação cortical transcraniana. Todavia,
levando em consideração a ação presumivelmente localizada da EMTr (subconvulsiva)
sobre os circuitos corticais e a necessidade de convulsão generalizada na ECT, não
existe, até o momento, base para traçar paralelos mecanicistas consistentes. Além disso,
30
tendo em vista a limitada eficácia da EMTr em certas circunstâncias e a forte ação
antidepressiva da ECT, em geral bem reconhecida, quaisquer comparações clínicas
parecem um pouco prematuras no momento. Dois estudos publicados compararam
diretamente a eficácia desses dois tratamentos. Em um estudo aberto com 40 pacientes,
Grunhaus et al. (2000) relataram que a EMTr e a ECT teriam eficácia igual num grupo
não-psicótico, enquanto a ECT seria superior em pacientes com depressão psicótica.
Além do relato inicial de Pascual-Leone et al. (1996c), outros também encontraram
eficácia menor da EMTr em depressão psicótica (Epstein et al., 1998: Figiel et al.,
1998). Num outro estudo aberto com 32 pacientes, com desenho semelhante, Pridmore
et al. (2000) constataram para a ECT unilateral direita uma maior diminuição na HAM-
D, mas os pacientes que receberam EMTr e ECT tiveram a mesma taxa de remissão
(69%).
Um estudo com uso de métodos otimizados de ECT, no qual os classificadores
fossem mantidos rigorosamente cegos em relação ao tipo de tratamento, ajudaria a
resolver a questão da eficácia relativa entre EMTr e ECT. No momento, não é possível
recomendar clinicamente a EMTr em lugar da ECT.
1.6.6.1.6 Indução de convulsão terapêutica com a EMT
O emprego da EMTr em níveis convulsivos, como uma forma mais dirigida de
ECT, é uma hipótese que tem sido aventada. Embora a pesquisa mostre que a eficácia e
os efeitos colaterais da ECT dependem altamente da trajetória da corrente que atravessa
o cérebro (Sackeim et al., 1993, 2000a,b), os atuais procedimentos da ECT
proporcionam apenas controle limitado sobre a localização e a extensão do estímulo.
Uma estimulação com a corrente induzida por meio de EMT, por outro lado, poderia
31
oferecer maior controle sobre a extensão espacial e a intensidade da estimulação,
produzindo assim convulsões com localização e magnitude ideais (Sackeim, 1994).
Dirigindo as convulsões para áreas corticais focais, tais como regiões do córtex pré-
frontal, os efeitos colaterais do tratamento convulsivo poderiam ser reduzidos. A terapia
de convulsão magnética (TCM) já foi testada em macacos e, recentemente, 11 pacientes
com depressão foram tratados com esta técnica (Lisanby et al., 2001b,c,d). Trabalhos
adicionais ainda são necessários para avaliar a eficácia clínica dessa abordagem e para
determinar se ela tem vantagens significativas em relação à ECT .
1.6.6.1.7 Estudos de humor em indivíduos eutímicos
George et al. (1996) e Pascual-Leone et al. (1996b) demonstraram os efeitos
transitórios da EMT aplicada ao CPFDLE, sobre escalas subjetivas de classificação de
humor em voluntários eutímicos, sugerindo uma potencial ação modificadora do humor.
É importante notar, entretanto, que esses efeitos foram pequenos e não clinicamente
aparentes. De fato, o estudo de George et al. (1996) falhou em repetir a alteração nas
classificações por pontuação visual analógica, após o estudo relatado por Pascual-Leone
et al. (1996). George et al. (1996) observaram efeitos sobre o humor somente numa
escala de classificação de humor subjetiva mais sensível. Três tentativas subseqüentes
de reproduzir esses efeitos em situações de humor triste e feliz falharam (Hajak et al.,
1998; Nedjat & Folkerts, 1999; Mosimann et al., 2000), mas um trabalho recente com
EMT de baixa freqüência sugere a possibilidade de efeitos positivos sobre classificações
de ansiedade em voluntários normais (Schutter et al., 2001). Estudos em animais que
demonstraram ações de tipo antidepressivo com EMT em alguns modelos
comportamentais de depressão em roedores, bem como alterações do sistema
32
neurotransmissor aparentados com muitos dos efeitos de ECT, forneceram sugestões
mais convincentes de que a EMT pode ser clinicamente benéfica na depressão (vide
revisão de Lisanby e Belmaker, 2000).
Os achados essenciais em depressão não foram replicados sistematicamente e a
magnitude dos efeitos freqüentemente foi pequena e variável. As fontes da variabilidade
através dos estudos abrangem diferenças no estabelecimento dos parâmetros de
estimulação, medicações concomitantes e características de amostra dos pacientes.
Além disso, há necessidade de métodos simples e econômicos de posicionamento
preciso e confiável da bobina, uma vez que este fator possivelmente é importante para a
eficácia (Kozel et al., 2000).
Observa-se em vários estudos e trabalhos que a magnitude dos efeitos
antidepressivos, embora muitas vezes estatisticamente significativa, está abaixo do
limiar de utilidade clínica (Berman et al., 2000) e não corresponde às expectativas
levantadas pelos resultados animadores dos estudos com animais. A disparidade entre os
estudos humanos e animais sobre depressão pode ter relação com as diferenças na
quantidade e no sítio de estimulação entre humanos e roedores. Além disso, a
persistência de efeitos antidepressivos para além do período de tratamento de uma a
duas semanas raramente foi examinada.
As evidências iniciais sugerem que os efeitos benéficos podem ser transitórios,
tornando importante o desenvolvimento de estratégias de manutenção da EMTr. O
estabelecimento da existência ou não de propriedades antidepressivas da EMTr não-
convulsiva tem, além da aplicação clínica, importância teórica, uma vez que dados
positivos sustentam a noção de que manipulações da função cortical focalmente
dirigidas podem resultar em melhora do humor. Atualmente, há necessidade de mais
33
trabalhos e de estudos mais amplos para estabelecer sua eficácia e o paradigma ótimo de
tratamento em uma população apropriada de pacientes.
1.6.6.2 Aplicações da EMT em outros transtornos psiquiátricos
1.6.6.2.1 Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC)
Vários estudos relacionaram o TOC a alterações que envolvem principalmente
estruturas subcorticais, como os gânglios da base e em particular o núcleo caudado
(Rauch et al., 1997). Com o uso da neuroimagem, porém, novas pesquisas têm revelado
um hipermetabolismo de regiões pré-frontais em pacientes com TOC (Saxena et al.,
2000), que é revertido após o tratamento. A EMTr, ferramenta capaz de modular a
atividade cortical, pode então ser útil no manejo desse transtorno.
Um estudo aberto preliminar em pacientes com TOC mostra resposta clínica
significativa sustentada à EMTr em cerca de um quarto dos pacientes estudados
(Sachdev et al., 2001), com redução superior a 40% na escala Y-BOCS. Este resultado é
semelhante ao relatado com tratamento neurocirúrgico (Hay et al., 1993; Mindus et al.,
1994).
Greenberg e colaboradores (1997) encontraram melhora significativa das
compulsões após 30 minutos e após 8 horas da aplicação de EMTr de alta freqüência no
córtex pré-frontal esquerdo, em estudo aberto com 12 pacientes portadores de TOC.
Alonso e colaboradores (2001) demonstraram, entretanto, em estudo controlado,
duplo cego e randomizado, que a EMTr de baixa freqüência aplicada ao córtex pré-
frontal direito não produz efeito terapêutico significativo em pacientes com TOC. Tal
estudo, porém, utilizou diferentes metodologias em relação aos anteriores, como a
34
aplicação de EMTr de baixa freqüência, o que poderia estar relacionada à falha
terapêutica.
Existe controvérsia na literatura quanto à eficácia da EMTr no tratamento de
casos resistentes de TOC. Por causa das limitações de opções terapêuticas neste grupo
de pacientes, em que muitas vezes é indicado o procedimento cirúrgico com os riscos
inerentes a tal técnica, um estudo randomizado e duplo cego para esclarecer a eficácia
da EMT, nesses casos, seria útil.
1.6.6.2.2 Esquizofrenia
A EMTr aplicada ao córtex pré-frontal direito por meio de uma bobina redonda,
com frequência de 1Hz em duas aplicações de 60 segundos e intensidade fixa de 1 Tesla
(T) foi avaliada como tratamento em 10 pacientes esquizofrênicos, nove dos quais
medicados, durante 10 dias, em paralelo com 14 pacientes com depressão intensa
(Feinsod et al., 1998). Embora os pacientes deprimidos parecessem experimentar
melhora do humor e os pacientes esquizofrênicos tivessem alguma diminuição do seu
grau de ansiedade e agitação, não houve efeito da EMTr sobre sintomas psicóticos
essenciais nos esquizofrênicos. Num estudo de acompanhamento de 31 pacientes
esquizofrênicos pelo mesmo grupo de pesquisa, o mesmo esquema de tratamento não
produziu diferenças de resultado em relação à estimulação simulada (Klein et al.,
1999b), apesar da forte evidência de disfunção pré-frontal na esquizofrenia. Não há
relatos de aplicação de EMTr pré-frontal de freqüência mais elevada em esquizofrenia,
que talvez pudesse ser mais eficaz.
A EMTr tem sido usada com maior sucesso para reduzir alucinações auditivas
na esquizofrenia, possivelmente através da redução da excitabilidade nos circuitos
35
corticais de processamento da fala. Num estudo controlado por simulação, baseado em
dados de localização de neuroimagens funcionais, Hoffman et al. (2000) aplicaram
EMTr a 1Hz a 80% do limiar motor ao córtex têmporo-parietal esquerdo em 12
pacientes com esquizofrenia e alucinações auditivas. A EMTr, particularmente em
períodos mais prolongados de tratamento, reduziu as alucinações auditivas na maioria
dos pacientes em grau estatisticamente superior, quando comparada à simulação. Em
alguns indivíduos, esse efeito manteve-se por até 26 semanas. É importante notar que
drogas anticonvulsivantes pareceram atenuar o efeito terapêutico, sugerindo que a
excitação dos neurônios ou sinapses corticais pela corrente excitatória faz parte de seu
mecanismo de ação.
1.6.7 Aplicações da EMT em doenças motoras
1.6.7.1 Doença de Parkinson (DP)
Os estudos de EMTr como potencial agente terapêutico em DP iniciaram-se com
Pascual-Leone et al. (1994b), que observaram em 6 pacientes que EMTr de 5Hz a 90%
do limiar motor em repouso, aplicada ao córtex motor oposto ao hemisfério dominante
(lateralidade), acelerou significativamente o desempenho no teste com placa de pinos
ranhurada, um teste de velocidade psicomotora amplamente utilizado (Lezak, 1995), no
qual os pacientes com DP têm grande dificuldade. O desempenho mais rápido da tarefa,
após tratamento com EMTr, ficou particularmente visível quando os pacientes estavam
não-medicados e clinicamente na fase off. Tal benefício não foi observado em controles
sadios.
36
Na tentativa de replicar o efeito da EMTr em 11 pacientes clinicamente
semelhantes e não-medicados, Ghabra et al. (1999) não constataram efeito benéfico
sobre o desempenho no teste da placa de pinos ranhurada, durante ou após EMT. Na
verdade, em um número apreciável de pacientes, a estimulação com 90% do limiar
motor em repouso interrompeu os movimentos bruscamente, impossibilitando o teste.
Outros autores também observaram esse fenômeno, que foi atribuído a tremores de
origem cerebelar (Topka et al., 1999). A redução da intensidade da estimulação
eliminou o tremor, mas não melhorou o desempenho na tarefa. Num outro estudo,
Tergau et al. (1999a) aplicaram a avaliação motora da Escala Unificada de
Classificação da Doença de Parkinson (UPDRS- Unified Parkinson´s Disease Rating
Scale), um teste de velocidade de caminhada, e um teste simples de tempo de reação
motora em sete pacientes com DP medicados antes e depois de 500 pulsos de EMTr a 1,
5, 10 e 20Hz aplicados ao córtex motor em quatro dias diferentes. Não foram
observados benefícios, nem eventos adversos.
Um estudo com pacientes portadores de DP, controlado com estimulação
placebo (Siebner et al., 1999a) revelou um efeito potencialmente benéfico e específico
sobre o movimento na DP. Nesse caso, um pré-tratamento com 2.250 pulsos de EMTr a
90% do limiar motor em repouso, aplicado a uma frequencia de 5Hz em cinco séries de
30 segundos de duração sobre o córtex motor contralateral à mão dominante, encurtou o
tempo de movimento numa tarefa de mira balística sobre um alvo visível. Mais
especificamente, o tratamento com EMTr pareceu restaurar um perfil de velocidade
constante ao movimento. A precisão da mira não foi afetada e a estimulação simulada
com a borda posterior da bobina colocada sobre a área frontal central, com a superfície
num ângulo de 45°, distante do escalpo, não fez efeito. O ponto potencialmente frágil
desse estudo é que os indivíduos podem ter percebido que a estimulação ativa foi
37
aplicada no local que despertou as contrações musculares durante a determinação do
limiar, enquanto a simulação foi aplicada em outro local.
Outros autores (Mally & Stone, 1999a,b; Shimomoto et al., 1999) relataram
melhoras sustentadas em medições relacionadas a movimentos com vários esquemas de
pulsos de EMT, administrados com bobinas redondas ao longo de períodos de semanas
a meses, em pequenos grupos de pacientes com DP. Esses estudos, embora sejam
interessantes, foram prejudicados pela adoção de desenhos abertos ou procedimentos de
controle por simulações questionáveis, como, por exemplo, manter a bobina afastada da
cabeça, razão pela qual não chegam a fornecer evidências convincentes de um efeito
terapêutico da EMTr em DP. É importante notar que pacientes com DP podem registrar
melhoras acentuadas e sustentadas diante de medições objetivas sob tratamento com
placebo mesmo em estudos cegos rigorosamente controlados (Goetz et al., 2000).
Finalmente, Boylan et al. (2001) aplicaram EMTr de 10 Hz a 150% do limiar
motor a uma área sagital central correspondente à presumida localização da área motora
suplementar com uma bobina em forma de �8�, em oito pacientes com DP. Os pacientes
foram testados em uma variedade de tarefas motoras antes, durante e após aplicações de
50 pulsos, com cinco segundos de duração. Ao invés de melhorar, a estimulação causou
piora (em comparação com a simulação) no desempenho da tarefa de desenhar espirais
e no tempo de reação. Esses efeitos foram estatisticamente significativos, 30 a 45
minutos após a estimulação e podem persistir ainda uma semana depois.
Os motivos para estudos de EMTr em DP envolveram tanto substituição como
aumento da excitabilidade cortical à ativação talamocortical relacionado ao movimento,
que se crê estar prejudicado na DP (DeLong, 1990), ou noções mais especulativas sobre
modulações do metabolismo de catecolaminas baseadas em experimentos com roedores
(conforme proposta de Mally & Stone, 1999a,b). Embora talvez seja mais plausível, a
38
primeira teoria presume que os sinais causadores de viés a partir dos gânglios basais
com conexões talâmicas atuem uniformemente sobre o córtex motor e que um
tratamento que aumente a responsividade cortical ou de alguma forma substitua o
estímulo excitante será terapêutico. Todavia, evidências obtidas de registros de células
unitárias sugerem que aferências dos gânglios basais podem ter importantes relações
temporais com o movimento e são muito seletivas em relação aos seus alvos no córtex,
inibindo programas motores indesejáveis e facilitando o movimento pretendido (Mink,
1996). Sob essa ótica, fica mais difícil imaginar a utilidade da modulação da
excitabilidade cortical por EMTr. Por outro lado, pode-se fazer críticas similares a
outras intervenções fisiológicas que já estabeleceram benefícios na DP, como, por
exemplo, lesões ablativas ou estimulação disruptiva do globo pálido e do núcleo
subtalâmico.
1.6.7.2 Distonia relacionada a tarefas (cãibra do escrivão) e tiques
Estudos fisiológicos de distonia relacionada a tarefas, como, por exemplo, a
cãibra do escrivão, sugeriram hiperexcitabilidade do córtex motor, ou falha da inibição
intracortical causadas possivelmente por controle talamocortical hiperativo ou
distorcido (Hallett, 1998). Nesse caso, tal como na DP, os investigadores vislumbraram
uma oportunidade de intervir com tratamentos por EMTr destinados a alterar a
excitabilidade cortical. Todavia, o objetivo na distonia focal é reduzir a ativação cortical
indesejada, por meio de estimulação de baixa freqüência. Siebner et al. (1999b)
aplicaram EMTr a 1Hz, com intensidade inferior ao limiar motor, aos córtices motores
de pacientes com cãibra do escrivão e em controles sadios. Vinte minutos após o
tratamento, eles constataram redução de excitabilidade cortical ao pulso pareado
39
(Kujirai et al., 1993), prolongamento de período cortical silencioso e decréscimo médio
da pressão ao escrever, um dos diversos parâmetros mecânicos de escrita medidos. Em
alguns indivíduos, isto se acompanhou de melhora clínica transitória.
No caso de tiques, em que ocorre um aumento similar de excitabilidade cortical
ao pulso pareado (Ziemann et al., 1997), teorias patogenéticas que consideram controle
aberrante do córtex por circuitos oriundos dos gânglios basais (Hallett, 1993), foram
tratadas preliminarmente, (Karp et al., 1997) sugerindo que a EMTr a 1Hz no córtex
motor e possivelmente na área motora suplementar podem reduzir a freqüência dos
tiques.
1.6.7.3 Epilepsia e transtornos relacionados
Pesquisadores tentaram utilizar a EMTr de baixa freqüência para tratar
transtornos convulsivos e outras manifestações de hiperirritabilidade cortical, baseados
na sua capacidade de reduzir a excitabilidade do córtex motor. Num estudo aberto com
nove pacientes medicados, portadores de convulsões freqüentes e intratáveis, Tergau et
al. (1999b) constataram que cinco dias com 1.000 pulsos a 0,3 Hz de EMTr aplicados a
100% do limiar motor parecem reduzir a freqüência de convulsões, com efeito
perdurando por várias semanas. Como possível explicação para esse efeito, os autores
mencionam o estudo de Weiss et al. (1995), segundo o qual a estimulação elétrica de
1Hz sobre a amígdala poderia �extinguir� convulsões ativas em ratos. Todavia,
posteriormente Weiss et al. (1998) não conseguiram repetir seu estudo até que
descobriram que havia sido realizado com um estimulador que não funcionava
corretamente, pois mantinha uma diferença de voltagem constante entre os eletrodos.
Portanto, o efeito de "extinção" pode requerer mais do que estimulação repetitiva.
40
Recentemente, Menkes e Gruenthal (2000) relataram o caso de um paciente
portador de displasia cortical, que recebeu aplicações de EMTr a 0,5 Hz, 5% abaixo do
limiar motor, com uma grande bobina redonda, duas vezes por semana, durante quatro
semanas. Durante o período de tratamento, observaram-se menos convulsões e também
menos espículas no eletroencefalograma (EEG). Também se utilizou a EMTr de baixa
freqüência no tratamento da mioclonia, um transtorno caracterizado por
hiperexcitabilidade cortical à estimulação eferente e descargas corticais espontâneas
resultando em movimentos involuntários (Shibasaki, 2000). Encorajados por resultados
preliminares Wedegaertner et al. (1997) trataram de vários pacientes com mioclono
cortical durante 10 dias com EMTr de 1Hz pouco acima do limiar motor. Efeitos
benéficos significativos, no entanto, não foram observados.
41
2. OBJETIVOS
Os objetivos deste estudo foram:
1. Avaliar se a EMTr a uma freqüência de 5Hz acelera a resposta à
amitriptilina em pacientes com depressão grave.
2. Avaliar se a resposta no grupo que recebeu EMTr (5Hz) associada à
amitriptilina é, além de mais rápida, superior em relação ao grupo que
recebeu estimulação placebo (sham) associada à amitriptilina.
3. Avaliar se a resposta à EMTr (5Hz) se mantém após o término do
período de aplicações.
4. Avaliar a tolerabilidade e segurança da EMTr (5Hz).
42
3. MATERIAL E MÉTODOS
3.1 Pacientes
O objetivo inicial era avaliar 50 pacientes por um período de oito semanas.
Cinquenta pacientes foram randomizados, e destes, quatro foram excluídos da amostra
inicial, no período entre a semana basal e a primeira semana, por violação do protocolo:
um estava em psicoterapia concomitante e havia omitido esta informação, um segundo
paciente omitira o fato de ter tido crises convulsivas há três anos, um terceiro paciente
apresentou valores aumentados de TSH, caracterizando hipotireoidismo subclínico e um
quarto paciente foi excluído porque, de acordo com familiares, havia história de
episódios anteriores de mania.
O grupo de 46 pacientes manteve-se coeso e com boa adesão ao tratamento
durante toda fase de aplicação da EMTr. Tal adesão não foi observada nas 4 semanas
seguintes, onde não mais havia aplicação de EMTr e apenas a entrevista com o
psicólogo. Foi notado um crescente desinteresse pelos pacientes ao término das
aplicações. Pareciam, de certa forma, frustrados por não mais se submeterem às
aplicações. No início do estudo havia um entusiasmo possivelmente provocado pelo uso
de veículos de mídia (jornais e revistas), o que pode ter contribuído significativamente
para a adesão ao tratamento, pois vários pacientes vieram especialmente atraídos pela
�nova tecnologia�.
Assim sendo, dos 46 pacientes que concluíram conforme o protocolo a fase das
quatro semanas, nove (quatro do grupo placebo e cinco do grupo EMTr) não
compareceram à entrevista na 5ª semana, alegando greve de ônibus. Na semana
seguinte, um paciente do grupo placebo referiu que o filho estava doente e que tivera
43
que ficar com ele, três pacientes do grupo EMTr não foram, pois referiram que haviam
confundido a data. Na sétima semana ainda, outros quatro pacientes tiveram que ser
excluídos, um do grupo placebo referiu que conseguira um emprego e não mais poderia
ir , um do grupo EMTr chegou atrasado à entrevista e não a fez e outros dois, do grupo
placebo, informaram que não tinham com quem deixar os filhos. Finalmente, na oitava
semana, seis pacientes foram excluídos da análise final uma vez que, dois do grupo
EMTr simplesmente não compareceram e não deram notícias, mesmo após deixarmos
recados nos telefones de contato e quatro pacientes do grupo placebo alegaram que não
poderiam mais vir pois estavam sem dinheiro para a condução. Na oitava semana
apenas 10 pacientes vieram na data correta, todos residindo nas proximidades do
hospital e com bom vínculo desde o início da pesquisa. Outros aspectos observados nos
pacientes é que alguns dos que deixaram de comparecer reclamavam da demora nas
entrevistas e muitos tinham a percepção de que o tratamento já havia terminado e que
deveriam retornar apenas para apanhar medicamentos, apesar das orientações iniciais e
também as contidas no termo de consentimento livre e esclarecido (Ver Figura 3.1).
44
Figura 3.1: Esquema representado a população no início do estudo e os pacientes que completaram 4 e 7 semanas do estudo.
Inicialmente buscou-se tratar os pacientes com uma dose fixa de 150 mg de
amitriptilina ao dia, com dosagem titulada em aumentos de 50 mg a cada 2 dias ao
longo da semana anterior ao início das aplicações, mas por causa da baixa
tolerabilidade de alguns pacientes, optou-se por não fixar a dose. No entanto, pôde-se
População Inicial do estudo
50 Pacientes
25 EMTr
25 Sham
Excluídos por violação do protocolo
22 EMTr
24 Sham
Excluídos por ausência às consultas
11 EMTr 12 Sham
Início
4 Semanas
7 Semanas
(-3) (-1)
(-11) (-12)
N=50
N=46
N=23
45
observar que a dosagem média utilizada ao final do estudo pelas populações estudadas
foram respectivamente 110,2mg/ dia e 109,4mg/dia para o grupo EMTr e placebo na 4ª
semana (n=46) e 109,1mg/dia e 118,7mg/dia na 7ª semana (n=23), para os grupos EMTr
e placebo. Tanto na 4ª como na 7ª semana não houve diferença estatisticamente
significativa entre os grupos com relação às dosagens de amitriptilina. Os pacientes
foram incluídos no estudo de acordo com os critérios a seguir.
3.1.1 Critérios de inclusão
Foram incluidos pacientes de ambos os sexos indistintamente, com idades entre
18 e 65 anos. Um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (Anexo 1) foi assinado
pelo paciente, familiares ou representante legal.
Para os pacientes ambulatoriais, foram preenchidos os critérios da DSM-
IV/APA (Diagnostic and Statistical Mental Disorders, IV Edition, American
Psychiatric Association) para Transtorno Depressivo Maior, episódio único ou
recorrente, com ou sem características melancólicas, com ou sem características
atípicas, sem psicose, sem traços catatônicos, e sem características puerperais.
O diagnóstico foi documentado através dos critérios diagnósticos da DSM IV e
entrevista utilizando a Entrevista Clínica Estruturada (SCID-P) versão 2.0 (First et al.,
1996), além da aplicação da Escala de Hamilton para Avaliação da Depressão
(Hamilton, 1960) de 17 pontos (HAM-D/17 � Anexo 1) sendo necessário que o paciente
tivesse o escore mínimo de 22 pontos na semana que antecedeu o início das aplicações,
configurando depressão grave (Blacker, 2000). Os pacientes foram também avaliados
de acordo com a Escala de Montgomery-Åsberg (Montgomery-Åsberg Depression
Rating Scale-MADRS � Anexo 2) (Montgomery e Åsberg, 1979), CGI, gravidade e
46
melhora (Clinical Global Impression, severity and improvement � Anexo 3) (Guy,
1970) e EVA (Escala Visual Analógica � Anexo 4) (Aitken, 1969). Foram incluídos
apenas pacientes com bom nível de entendimento dos procedimentos da pesquisa,
explicados pelo autor da pesquisa e explanados no Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido (Apêndice 1).
3.1.2 Critérios de exclusão
• Todos os outros tipos de depressão.
• Oligofrenia
• Síndrome Mental Orgânica, Transtorno Orgânico de Personalidade.
• Transtornos ansiosos isolados.
• Suspeita de comorbidade com Transtornos de personalidade do tipo limítrofe
(borderline) ou depressivo.
• Transtorno Esquizoafetivo
• Diagnóstico de outras condições neurológicas como Demências, Epilepsias e
A.V.Cs.
• Risco de suicídio importante.
• Distimia
• Depressão resistente: [(para o episódio atual ou prévio), pacientes que não
responderam a dois tratamentos antidepressivos consecutivos, cada um em dose
47
terapêutica (isto é, antidepressivos tricíclicos em dose equivalente a 150 mg de
imipramina ao dia, ou inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS) em
dose recomendada), durante pelo menos três semanas].
• Esquizofrenia / Trastornos Esquizofreniformes.
• Abuso ou dependência de álcool ou drogas ilícitas de uma forma geral (excluindo-se
nicotina e ou cafeína), de acordo com a DSM-IV.
• Psicoterapia formal iniciada anteriormente ou durante o estudo.
• Hipersensibilidade a antidepressivos inibidores seletivos de recaptação de
serotonina.(I.S.R.S.) ou antidepressivos tricíclicos (ADTs).
• Doença orgânica grave não controlada que possa interferir na condução do estudo,
como neoplasias, cardiopatias, patologias digestivas, Diabetes Mellitus tipo I ou tipo
II não estabilizado ou Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC).
• Patologia hepática (gama GT ou transaminases > que 3 vezes o nível normal) ou
Insuficiência renal (Creatinina > 150 micromol/ml) ou hiponatremia e/ou
hipercalemia.
• Qualquer anormalidade clínica ou laboratorial detectada durante as avaliações
clínicas ou laboratoriais.
• Pacientes grávidas ou amamentando, ou mulheres em idade fértil que não estejam
usando método anticoncepcional.
• Pacientes que não aderem ou não cooperam.
• IMAOs irreversíveis nas duas semanas que antecedem o estudo
48
• IMAOs reversíveis tipo B duas semanas antes do início do estudo.
• Fluoxetina nas cinco semanas que antecedem o estudo.
• Outros ISRS e ADTs nas duas semanas anteriores ao estudo.
• Todos os antidepressivos, incluindo os fitoterápicos, na semana que antecede o
estudo.
• Antipsicóticos, barbitúricos, antiepilépticos (com exceção dos benzodiazepínicos),
quatro semanas antes do início do estudo.
• Tratamentos com hormônios tireoideanos ou reposição hormonal iniciados,
terminados ou alterados nos últimos três meses antes do inicio do estudo.
• Tratamentos com corticosteróides sistêmicos e Hormônio Adrenocorticotrófico
(ACTH), alfametildopa, melatonina exógena, morfina e derivados.
• Tratamentos, anticoagulantes orais, triptofano, drogas antienxaqueca (anti-
migraine).
3.2 Desenho do estudo
Este estudo teve um desenho placebo controlado, com avaliador e pacientes não
informados sobre a aplicação real ou placebo de EMTr, randomizado, com grupos
paralelos, unicêntrico (Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo, IPQ-HC-FMUSP), onde se acompanhou por
49
um período de quatro semanas 46 pacientes ambulatoriais e um subgrupo de 23
pacientes, do total dos 46, por 7 semanas.
Devido ao pouco número de trabalhos na literatura sobre Estimulação Magnética
Transcraniana em pacientes deprimidos e nenhum, até o momento, que avaliasse o
tempo de latência de início de resposta antidepressiva, o cálculo amostral foi feito de
maneira empírica, pois há dificuldade em se ter um valor de z, alfa e beta adequados.
Baseado em trabalhos de Conca, e colaboradores (1996) foi considerado que para um
p=0,05 uma amostragem próxima a 50 pacientes com 25 em cada braço seria adequado
para a extração de dados e resultados significantes para esta pesquisa. O estudo de
Conca e colaboradores (1996) apresentou um racional adequado para a justificativa do
número de pacientes para a casuística. Analisando a literatura, observamos que em
praticamente todos os trabalhos a amostra de pacientes foi menor e, mesmo assim,
forneceu resultados com significância estatística e clínica. Sendo assim, acreditamos
que o "n" próximo a 50 pacientes seria adequado para o objetivo desse estudo.
3.3 Randomização
O estudo utilizou um sistema interativo de resposta por voz (IVRS)1. O
pesquisador informou os dados essenciais a um sistema que emitiu um número ao
paciente. Esses dados eram: número de identificação do paciente, sexo, data de
nascimento e dados do episódio depressivo. O IVRS atribuiu um número de paciente a
cada paciente que assinou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Se o paciente
se qualificasse para a randomização, o IVRS indicava ao pesquisador o tipo de
1 http://www.icti-usa.com/index2.html
50
estimulação, placebo ou não. Vale mencionar que o �número do paciente� não mudou
ao longo do estudo.
A randomização de todos os pacientes em um dos dois tratamentos foi feita pelo
IVRS em regime duplo-cego, de acordo com um esquema de randomização com
tamanho de bloco pré-determinado. As randomizações foram �estratificadas� de modo
tal que houvesse um número igual de pacientes nos dois braços de tratamentos.
Ninguém da equipe, além do pesquisador principal do estudo, soube qual tratamento foi
atribuído a cada um dos pacientes, durante o andamento do estudo ou após o
fechamento do banco de dados, com exceção de um pequeno número de pessoas
encarregadas de assegurar a segurança dos pacientes, a integridade do processo de
randomização e o relato apropriado dos dados ao Comitê Independente de Segurança de
Monitoramento de Dados (DSMB). O DSMB poderia requisitar e receber dados abertos
se considerasse isso necessário para desempenhar suas responsabilidades. Também seria
possível a ruptura da condição cega de pacientes individuais em casos de emergência,
quando o pesquisador ou algum médico assistente julgasse necessário saber qual o
tratamento atribuído a determinado paciente. Entretanto, isso não foi necessário ao
longo da pesquisa.
3.4 Dados demográficos
3.4.1 Dados dos 46 pacientes que completaram as 4 semanas de estudo
A amostra foi constituída na sua maioria por pacientes do sexo feminino
(84,8%), de cor branca (78,3%), com idade variando de 19 a 65 anos (média=39,1,
dp=10,8). A maioria dos pacientes era casada (65,2%) e o nível de escolaridade
51
predominante foi o ensino médio completo (71,7%). A maioria dos pacientes relatou
como atividade profissional atividades domésticas (39,1%). Quarenta e três pacientes
(93,5%) eram procedentes da cidade de São Paulo. Não foram observadas diferenças
estatisticamente significativas entre os dois grupos em relação às variáveis demográficas
(Tabelas 3.1 e 3.2).
52
Tabela 3.1: Número e porcentagem dos 46 pacientes analisados por 4 semanas segundo variáveis demográficas e grupo de estudo.
Grupo Variável EMTr Sham
p*
Sexo Masculino Feminino
3 (13,6)
19 (86,4)
4 (16,7)
20 (83,3)
0,775
Cor Branca Outras
18 (81,8) 4 (18,2)
18 (75,0) 6 (25,0)
0,725
Escolaridade Básico Médio Superior
2 (9,1)
16 (72,7) 4 (18,2)
2 (8,3)
17 (70,9) 5 (20,8)
0,973
Estado civil Solteiro (a) Casado (a) Separado (a)/Divorciado (a) Viúvo (a)
7 (31,8)
12 (54,6) 3 (13,6) 0 (0,0)
5 (20,8)
18 (75,0) 0 (0,0) 1 (4,2)
0,141
Procedência São Paulo Outras cidades
19 (86,4) 3 (13,6)
24 (100,0)
0 (0,0)
0,101
Profissão Do lar Comércio Estudante Professor Médico Auditor Auxiliar administrativo Aposentado Faxineiro Vigia Advogado
10 (45,6) 4 (18,2) 3 (13,6) 0 (0,0) 1 (4,5) 0 (0,0) 3 (13,6) 1 (4,5) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
8 (33,2) 7 (29,2) 2 (8,3) 2 (8,3) 0 (0,0) 1 (4,2) 0 (0,0) 1 (4,2) 1 (4,2) 1 (4,2) 1 (4,2)
0,344
* Nível de significância estatística segundo o teste de associação do qui-quadrado ou teste exato de Fisher, quando aplicável (pelo menos uma freqüência esperada < 5).
Tabela 3.2: Médias e respectivos desvios padrão da idade dos 46 pacientes analisados por 4 semanas, segundo o grupo de estudo.
Grupo Variável EMTr Sham
p*
Idade (anos)
39,3 ±12,8
38,9 ±8,8
0,891
* nível de significância estatística segundo o teste t de Student
53
O tempo de doença dos pacientes variou de um a 144 meses (média =26,3,
dp=32,0). Não foi observada diferença estatisticamente significativa entre as médias do
tempo de doença nos dois diferentes grupos (p=0,782). A dosagem de amitriptilina
utilizada variou de 50 a 150 mg (média=109,8, DP=26,6). Não houve diferença
estatisticamente significativa entre as médias das doses de amitriptilina utilizadas pelos
pacientes nos dois grupos de estudo (p=0,991).
A maioria dos pacientes apresentava história familiar de depressão (62,2%),
porém não se observou associação estatisticamente significativa entre esta variável e o
grupo de estudo (p=0,582). Trinta e seis pacientes não apresentavam sintomas atípicos
(78,3%), oito pacientes também não haviam apresentado episódios anteriores (17,4%) e
20 pacientes não tinham sido internados previamente (43,5%), não havendo diferenças
estatisticamente significativas entre os grupos (Tabelas 3.3 e 3.4).
Tabela 3.3: Médias e respectivos desvios padrão da duração da doença, dosagem de amitriptilina utilizada e número de episódios anteriores, segundo o grupo de estudo para os 46 pacientes analisados por 4 semanas.
Grupo Variável
EMTr Sham
p*
Duração da doença (meses) 24,9 (29,6) 27,6 (34,7) 0,782
Dose de amitriptilina (mg) 110,2 (26,3) 109,4 (27,4) 0,991
No de episódios anteriores 2,5 (1,8) 2,0 (1,5) 0,371
* nível de significância estatística segundo o teste de Mann-Whitney
54
Tabela 3.4: Número e porcentagem dos 46 pacientes analisados por 4 semanas segundo história familiar de depressão, tipo de depressão, sintomas atípicos, número de internações prévias e grupo de estudo.
Grupo Variável EMTr Sham
P*
História familiar de depressão** Não Sim
6 (33,3)
12 (66,7)
8 (42,1)
11 (57,9)
0,582
Sintomas atípicos Não Sim
16 (72,7) 6 (27,3)
20 (83,3) 4 (16,7)
0,484
No de internações prévias 0 ≥ 1
9 (40,9)
13 (59,1)
11 (45,8) 13 (54,2)
0,736
* Nível de significância estatística segundo o teste de associação do qui-quadrado ou teste exato de Fisher, quando aplicável.
** Foram omitidos os dados de 9 pacientes cujas informações não foram obtidas.
3.4.2 Dados dos 23 pacientes analisados no total das 7 semanas
A amostra foi constituída na sua maioria por pacientes do sexo feminino
(82,6%), de cor branca (95,7%), com idade variando de 20 a 65 anos (média=40,3,
dp=10,3). A maioria dos pacientes era casada (69,6%) e o nível de escolaridade
predominante era o ensino médio completo (65,2%). A maioria dos pacientes relatou
como atividade profissional atividades domésticas (34,8%). Vinte e um pacientes
(91,3%) foram procedentes da cidade de São Paulo. Não foram observadas diferenças
estatisticamente significativas entre os dois grupos em relação às variáveis demográficas
(Tabelas 3.5 e 3.6).
55
Tabela 3.5 � Número e porcentagem dos 23 pacientes avaliados por 7 semanas segundo variáveis demográficas e grupo de estudo.
Grupo Variável EMTr Sham
p*
Sexo Masculino Feminino
2 (18,2) 9 (81,8)
2 (16,7)
10 (83,3)
1,000
Cor Branca Outras
11 (100,0)
0 (0,0)
11 (91,7)
1 (8,3)
1,000
Escolaridade Básico Médio Superior
1 (9,1)
7 (63,6) 3 (27,3)
1 (8,3) 8 (66,7) 3 (25,0)
0,988
Estado civil Solteiro (a) Casado (a) Separado (a)/Divorciado (a) Viúvo (a)
2 (18,2) 6 (54,5) 3 (27,3) 0 (0,0)
1 (8,3)
10 (83,4) 0 (0,0) 1 (8,3)
0,151
Procedência São Paulo Outras cidades
9 (81,8) 2 (18,2)
12 (100,0)
0 (0,0)
0,217
Profissão Do lar Comércio Estudante Professor Médico Auditor Auxiliar administrativo Aposentado Faxineiro
5 (45,4) 3 (27,3) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (9,1) 0 (0,0)
2 (18,2) 0 (0,0) 0 (0,0)
3 (25,0) 3 (25,0) 1 (8,3) 2 (16,8) 0 (0,0) 1 (8,3) 0 (0,0) 1 (8,3) 1 (8,3)
0,304
* nível de significância estatística segundo o teste de associação do qui-quadrado ou teste exato de Fisher, quando aplicável (pelo menos uma freqüência esperada < 5).
Tabela 3.6 � Médias e respectivos desvios padrão da idade dos 23 pacientes avaliados por 7 semanas, segundo o grupo de estudo.
Grupo Variável EMTr Sham
p*
Idade (anos)
42,7 (11,5)
38,2 (9,0)
0,299
* nível de significância estatística segundo o teste t de Student
56
O tempo de doença dos pacientes variou de 2 a 144 meses (média =28,2,
dp=37,8). Não foi observada diferença estatisticamente significativa entre as médias do
tempo de doença nos dois diferentes grupos (p=0,566). A dosagem de amitriptilina
utilizada variou de 75 a 150 mg (média=114,1,DP=29,0). Não houve diferença
estatisticamente significativa entre as médias das doses de amitriptilina utilizadas pelos
pacientes nos dois grupos de estudo (p=0,347). A maioria dos pacientes apresentava
história familiar de depressão (65,2%), porém não se observou associação
estatisticamente significativa entre esta variável e o grupo de estudo (p=1,000). Dezoito
pacientes não apresentavam sintomas atípicos (78,3%), três pacientes também não
haviam apresentado episódios anteriores (13,0%) e 11 pacientes não tinham sido
internados previamente (47,8%), não havendo diferenças estatisticamente significativas
entre os grupos (Tabelas 3.7 e 3.8).
Tabela 3.7 � Médias e respectivos desvios padrão da duração da doença, dosagem de amitriptilina utilizada e número de episódios anteriores, segundo o grupo de estudo para os 23 pacientes avaliados por 7 semanas.
Grupo Variável EMTr Sham
p*
Duração da doença (meses)
28,0 (38,5)
28,3 (38,8)
0,566
Dose de amitriptilina (mg)
109,1 (34,0)
118,7 (24,1)
0,347
No de episódios anteriores
2,9 (1,9)
2,2 (1,9)
0,379
* nível de significância estatística segundo o teste de Mann-Whitney
57
Tabela 3.8 � Número e porcentagem dos 23 pacientes avaliados por 7 semanas segundo história familiar de depressão, tipo de depressão, sintomas atípicos, número de internações prévias e grupo de estudo.
Grupo Variável EMTr Sham
p*
História familiar de depressão** Não Sim
2 (20,0) 8 (80,0)
3 (30,0) 7 (70,0)
1,000
Sintomas atípicos Não Sim
9 (81,8) 2 (18,2)
9 (75,0) 3 (25,0)
1,000
No de internações prévias 0 ≥ 1
5 (45,5) 6 (54,5)
6 (50,0) 6 (50,0)
0,736
* nível de significância estatística segundo o teste de associação do qui-quadrado ou teste exato de Fisher, quando aplicável. ** Omitidos dados de 3 pacientes cujas informações não foram obtidas.
3.5 -Tratamentos durante o estudo
Após avaliação clínico-psiquiátrica, anamnese completa incluindo questionário
sobre contra-indicações para a execução da EMTr (Anexo 5), adquirido através de
contato por e-mail com o Prof. Z.Nahas (University of Southern California, EUA),
exames físico e psíquico e coleta de exames, os pacientes foram avaliados por psicólogo
habilitado e treinado a aplicar as escalas de HAM-D/17 e MADRS, CGI gravidade e
melhora. Os pacientes também preencheram a EVA na semana basal e em seguida
foram alocados em uma das duas modalidades de tratamento, de acordo com
informação obtida pelo IVRS.
Os pacientes de ambos os grupos receberam amitriptilina em comprimidos de
25mg, sendo que a a dose deveria ser aumentada em 50 mg até alcançarem 150mg,
conforme a tolerabilidade. Pacientes que não toleraram o aumento da dose puderam
permanecer com doses menores. A primeira semana, portanto, prestou-se à titulação do
58
antidepressivo e antecedeu o início das aplicações de EMTr ou estimulação sham.
Apesar da necessidade de se comprovar a tomada da medicação por parte do paciente
(por exemplo, exigindo que a medicação fosse tomada no momento da visita), pelos
efeitos colaterais já conhecidos, permitiu-se que a medicação fosse utilizada em casa,
ao deitar. A medicação foi dispensada em uma única vez para todo o período do estudo
e contabilizada ao final da participação do mesmo no estudo, através da devolução dos
blisters usados.
Usou-se um estimulador magnético de alta velocidade MagPro (DANTEC) com
uma bobina modelo em 8 ativa e uma bobina placebo idêntica àquela (Ver Figuras 3.2 e
3.3), para os pacientes alocados no grupo que recebeu estimulação inativa (sham).
Apesar dos parâmetros ainda não estarem bem definidos pela literatura, foi
utilizada a técnica mais comum e atualmente com maior aceitação mundial, descrita por
Pascual Leone e colaboradores (1994 a).
Cada paciente teve o prontuário médico hospitalar preenchido, Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido assinado e usou protetores auriculares e uma touca
de náilon na cor branca, individual, onde foram traçadas linhas da região da glabela até
a proeminência occiptal externa. Outra linha transversal à primeira, que ia de um meato
acústico ao contralateral. Do local do cruzamento entre ambas (vértex), marcou-se um
ponto cinco centímetros à esquerda (provável região do córtex motor). Neste ponto,
determinou-se o limiar motor de cada paciente através da contração do músculo abdutor
breve do polegar com uma estimulação de 100% do limiar motor naquele momento.
Deste ponto em direção anterior, aproximadamente cinco centímetros e paralelamente
ao plano sagital mediano, era localizada a região do córtex dorso lateral pré-frontal
esquerdo. Nesse local, com um limiar motor de 120% em relação ao anterior, aplicava-
se a estimulação no esquema descrito a seguir.
59
Figura 3.2: Estimulador magnético de alta velocidade MagPro (DANTEC) com uma bobina modelo em 8 ativa e uma bobina placebo idêntica.
Figura 3.3: Bobina modelo em 8 ativa e uma bobina placebo idêntica.
Bobina para estimulação real (EMTr)
Bobina para estimulação placebo (Sham)
60
Realizou-se, durante quatro semanas (20 dias úteis) 25 séries diárias. A
freqüência foi de 5 Hz por 10 segundos em cada série, com um intervalo de 20 segundos
entre as séries. Os parâmetros utilizados podem ser verificados na Tabela 3.5.
Os pacientes foram avaliados semanalmente, após o início, pelas semanas
seguintes. Aplicaram-se as escalas: (1) Visual Analógica (EVA) onde era apresentada
uma régua de 100 mm, onde o zero equivale a ausência de sintomas depressivos e 100 a
máxima percepção de sintomas depressivos; (2) Impressão Clínica Global - melhora e
gravidade, e (3) Questionário sobre efeitos colaterais2, contendo os efeitos colaterais
mais comumente relatados da EMTr (Anexo 6). As escalas foram aplicadas pelo mesmo
psicólogo entrevistador da primeira visita.
Tabela 3.9: Parâmetros utilizados durante o estudo.
Parâmetro Valores
Intensidade 120% do limiar motor
Número total de pulsos 25.000
Freqüência 5 Hz Duração da série 10 segundos
Intervalo entre as séries 20 segundos
Número de séries por sessão 25
Número de sessões 20
Local de aplicação Córtex pré-frontal dorso lateral esquerdo
Duração Quatro semanas, aplicado diariamente de segunda à sexta-feira .
2 Segundo o International Consensus on Harmonisation (ICH E2A – 1994 ) (www.ich.org/ich5e.html) Evento Adverso é qualquer ocorrência desagradável ao paciente que ocorre durante a vigência de determinada modalidade terapêutica e que pode ou não apresentar nexo causal com o tratamento empregado. A Reação Adversa é uma ocorrência desagradável ao paciente que necessariamente está relacionada ao tratamento empregado. Portanto toda reação adversa é um evento adverso, mas nem todo evento adverso é uma reação adversa. Com relação ao termo Efeito Colateral, este existe necessariamente relacionado ao tratamento, mas geralmente não causa desconforto ou prejuízo ao paciente.
61
A EMTr é considerada um método seguro, desde que sejam respeitadas as
técnicas de aplicação. Para tanto, tomou-se como base para esta pesquisa o guia de
EMTr publicado por Wassermann (1996a), com os seus oito itens, como pode ser visto
na Tabela 3.10 a seguir.
Tabela 3.10: Itens respeitados para assegurar a segurança do método de Estimulação Magnética Transcraniana.
Item
1 Requerimentos éticos
2 Parâmetros de estimulação e Classes de estudos 1, 2 e 3
3 Monitorização fisiológica
4 Monitorização Neuropsicológica
5 Equipe de aplicação da EMTr
6 Manejo de eventuais convulsões e situações de emergência.
7 Manejo psicossocial.
8 Contra-indicações absolutas e relativas
3.6 Posicionamento da Bobina
Nossa meta foi estimular o córtex dorsolateral prefrontal esquerdo (CPFDLE).
Utilizamos o estímulo magnético para identificar o córtex motor e então posicionar a
bobina (Pascual-Leone et al., 1998). Apesar de estudos sugerirem que este não é o
método mais preciso para se posicionar a bobina, quando comparada à Ressonância
Magnética Nuclear (RMN), ele ainda é o mais utilizado pelos pesquisadores, porque não
se demonstrou até o momento que o posicionamento da bobina por meio da RMN
aumenta a eficácia do tratamento.
62
O limiar motor é uma forma de quantificar o estímulo na EMTr. Pode-se
empregar dois métodos. Um envolve técnicas neurofisiológicas e o outro método é a
visualização do movimento. Pridmore e colaboradores (1998) demostraram que ambas
as técnicas apresentam o mesmo resultado, em um estudo cujo principal objetivo era
comparar a porcentagem total de saída de carga necessária para se obter o limiar motor
adequado utilizando-se ambas as técnicas. O método neurofisiológico (que utiliza
eletroneuromiografia) e o método com a visualização foram determinados em seis
pacientes. Em todos os pacientes os dois limiares foram encontrados com diferença
inferior a 10%, demonstrando assim a eficácia semelhante de ambas as técnicas. Assim
sendo, utilizamos o método visual para determinar o limiar motor de repouso, ao invés
da eletroneuromiografia, pois ambos os métodos se equivalem.
3.7 Tópicos Ético-Legais
O Estudo foi conduzido de acordo com os requerimentos do comitê de Ética do
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
(Apêndice 2), do CONEP e também baseado nas recomendações estabelecidas na
Declaração de Helsinki (1964) conforme emenda em Tóquio (1975), Veneza (1983) e
Hong-Kong (1989), Declaração de Nuremberg (1947) e normas internacionais ICH-
GCP, além de atender integralmente à resolução 196 de 96 do Ministério da Saúde.
Tanto o protocolo de pesquisa como o termo de consentimento livre e esclarecido foram
aprovados pelo comitê de ética em pesquisa do HC-FMUSP.
63
3.8 Fluxograma da Pesquisa Clínica
O estudo, considerando o tempo entre a inclusão do primeiro paciente à última
visita do último paciente incluído, teve a duração total de 10 meses. O fluxograma da
pesquisa clínica pode ser verificado na Tabela 3.11 a seguir.
Tabela 3.11: Fluxograma da pesquisa clínica em função das semanas de estudo.
Item Semana Basal 1 2 3 4 5 6 7 Dados Demográficos X
História médica e exame físico X
Critérios de inclusão e exclusão X
Consentimento informado X
Testes laboratoriais X X* X* X* X*
Randomização X
Uso de amitriptilina 50mg/150mg
Titulação X X X X X X X
EMTr X X X X
Questionário sobre efeitos colaterais X X X X
Aplicações das escalas HAM-D 17/MADRS/CGI/EVA
X X X X X X X X
Avaliação da ocorrência de eventos adversos
X X X X X X X X
* Os testes laboratoriais e conclusão da participação no estudo foram antecipados nos casos em que o paciente decidiu não continuar no estudo.
3.9 Critérios de resposta e remissão
Resposta é definida como a diminuição maior ou igual a 50 % em relação aos
escores iniciais da escalas de depressão, e remissão definida como uma pontuação
menor ou igual a 7 na escala HAM-D.
64
3.9.1 Eficácia
A eficácia foi avaliada pelas escalas de HAM-D/17, MADRS, EVA e CGI.
Essas escalas foram aplicadas aos pacientes do estudo semanalmente, além de um
questionário abordando os efeitos colaterais mais comumente descritos nas aplicações
de EMTr. Deste modo, a eficácia foi analisada por meio das diferenças dos escores das
escalas utilizadas entre as semanas de estudo, considerando-se os índices de resposta e
remissão.
Foram utilizadas as escalas de Hamilton (HAM-D) e Montgomery-Åsberg
(MADRS) porque ambas têm sido utilizadas em pesquisa como critério clínico de
inclusão, medidas de evolução (resposta, remissão, recaída) ou de recuperação de um
episódio depressivo. A Escala para Avaliação de Depressão de Hamilton foi
desenvolvida há mais de 40 anos e continua sendo a escala mais utilizada em pesquisa,
para avaliação e quantificação da sintomatologia depressiva. No presente estudo, foi
utilizada a escala HAM-D de 17 itens.
A escala MADRS também é amplamente utilizada em estudos clínicos que
utilizam drogas antidepressivas e avalia mudanças clínicas ao longo do tratamento.
Ambas as escalas apresentam uma correlação positiva entre elas, pois avaliam a
intensidade dos sintomas depressivos no mesmo sentido, isto é, quanto maior o número
de pontos, maior a gravidade. Algumas diferenças entre elas, no entanto são
importantes.
A MADRS possui somente 10 itens, o que a torna aparentemente mais simples.
Cada um desses 10 itens permite um máximo de seis pontos, havendo pontos
intermediários entre aqueles que descrevem a manifestação dos sintomas: o
entrevistador, assim, tem maior flexibilidade para avaliar, podendo observar a
65
intensidade dos sintomas que não correspondem exatamente às descrições. Outra
diferença relevante reside na distinção que a MADRS prevê entre os sintomas relatados
e observados, evitando dúvidas que possam prejudicar a avaliação. Finalmente, a
MADRS não apresenta sintomas contraditórios, como alguns encontrados na HAM-D
(por exemplo, retardo e agitação) e que tornam virtualmente impossível o escore
máximo de 52 pontos. No estudo de Dratcu et al. (1985) a avaliação máxima alcançada
foi de 41 pontos (79% do máximo possível), enquanto a avaliação máxima alcançada
pela MADRS foi de 55 (92% da pontuação máxima possível). Isso sugere que as
características da MADRS a tornam mais adequada para refletir intensidade dos
sintomas nos casos de depressão. Estes autores concluíram em seu estudo ainda que a
MADRS parece ser mais abrangente e sensível que a HAM-D na avaliação dos
sintomas depressivos.
3.9.2 Tolerabilidade
Foi avaliada através de anamnese clínica detalhada, exame físico, exame
neurológico, aplicação de questionário abordando efeitos colaterais mais comumente
descritos com a EMTr, exames laboratoriais, hemograma completo, exames
bioquímicos, função renal e função hepática.
Os exames laboratoriais foram realizados no começo e no final do estudo, ou
seja, na primeira e última visita. Os pacientes que porventura apresentaram cefaléia
puderam usar como analgésicos a dipirona ou paracetamol. No caso de pacientes que se
queixaram de insônia foi permitido o uso de benzodiazepínicos, como o clonazepam.
66
3.10 Análise estatística
A analise estatística incluiu:
• Teste do qui-quadrado para verificar a associação entre variáveis categóricas ou
o teste exato de Fisher quando pelo menos uma das freqüências esperadas foi
menor do que 5.
• Teste t de Student para amostras independentes para a comparação das médias
das variáveis quantitativas nos dois grupos de tratamento ou o equivalente não-
paramétrico (teste de Mann-Whitney), caso a variável não mostrasse uma
distribuição normal.
• Análise de variância de medidas repetidas para a comparação das variáveis
quantitativas (HAM-D, MADRS, EVA e CGI - gravidade e melhora global) nas
diferentes avaliações, segundo as variáveis independentes (grupo de tratamento),
seguida pelo teste de comparações múltiplas de Tukey-HSD. Quando as
variâncias não foram homogêneas, foi utilizado o teste de Friedman (não
paramétrico).
• Para todos os testes, foi estabelecido um erro α=5%.
67
4. RESULTADOS
4.1 Análise da população que completou 4 semanas de estudo (n=46)
4.1.1 HAM-D/17
Houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento
(p<0,001). Foi observada uma diferença estatisticamente significativa entre as
avaliações das diferentes semanas (p<0,001). Houve interação estatisticamente
significativa entre avaliação e grupo de tratamento (p<0,001). Ver Tabelas 4.1A, 4.1B,
4.1C e Gráfico 4.1. Nos gráficos apresentados neste trabalho são utilizados os símbolos
�*� e �=� para expressar, respectivamente, diferenças estatisticamente significativas e
diferenças estatisticamente não significativas.
Tabela 4.1A: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala HAM-D, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, para o grupo submetido à EMTr.
EMTr Sem. Basal
29,71 ± 6,38 Semana 1 19,29 ± 8,29
Semana 2 14,05 ± 8,84
Semana 3 10,09 ± 6,64
Semana 4 11,14 ± 8,42
Sem. Basal 29,71 ± 6,38
p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001
Semana 1 19,29 ± 8,29
p = 0,045 p< 0,001 p< 0,001
Semana 2 14,05 ± 8,84
p = 0,319 p = 0,753
Semana 3 10,09 ± 6,64
p = 0,999
Semana 4 11,14 ± 8,42
68
Tabela 4.1B: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala HAM-D, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, para o grupo com tratamento placebo. Sham Sem. Basal
30,92 ± 5,45 Semana 1 27,12 ± 6,90
Semana 2 23,50 ± 6,63
Semana 3 23,33 ± 8,93
Semana 4 20,00 ± 8,59
Sem. Basal 30,92 ± 5,45
p = 0,283 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001
Semana 1 27,12 ± 6,90
p = 0,348 p = 0,283 p < 0,001
Semana 2 23,50 ± 6,63
p = 1,000 p = 0,400
Semana 3 23,33 ± 8,93
p = 0,475
Semana 4 20,00 ± 8,59
Tabela 4.1C: Comparação dos escores da escala de Hamilton, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, entre os grupos de tratamento. EMTr X Sham Sem. Basal
Semana 1
Semana 2
Semana 3
Semana 4
p = 0,999 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001
0
10
20
30
40
Basal 1 2 3 4
Semana
Méd
ia d
os
esco
res
da
esca
la
de
Ham
ilto
n
Sham
EMTr
Gráfico 4.1: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala HAM-D, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, segundo o grupo de tratamento. Observa-se uma diferença estatisticamente significativa no grupo de tratamento EMTr da semana basal para semana 1 e da semana 1 para semana 2, fato não observado no grupo placebo.
* *
**
=
*
69
4.1.2 MADRS
Houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos de
tratamento (p<0,001). Foi observada uma diferença estatisticamente significativa entre
as semanas de avaliações (p<0,001). Houve interação estatisticamente significativa
entre avaliação e grupo de tratamento (p<0,001). Ver Tabelas 4.2A, 4.2B, 4.2C e
Gráfico 4.2.
Tabela 4.2A: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala MADRS, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, para o grupo submetido à EMTr.
EMTr Sem. Basal
38,09 ± 8,57 Semana 1 26,38 ± 12,22
Semana 2 20,00 ± 11,87
Semana 3 14,38 ± 8,78
Semana 4 14,95 ± 11,84
Sem. Basal 38,09 ± 8,57
p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001
Semana 1 26,38 ± 12,22
p = 0,177 p< 0,001 p< 0,001
Semana 2 20,00 ± 11,87
p = 0,344 p = 0,507
Semana 3 14,38 ± 8,78
p = 1,000
Semana 4 14,95 ± 11,84
Tabela 4.2B: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala de MADRS, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, para o grupo com tratamento placebo.
Sham Sem. Basal
38,67 ± 7,77 Semana 1 35,67 ± 10,53
Semana 2 31,50 ± 8,79
Semana 3 32,00 ± 11,13
Semana 4 28,21 ± 11,90
Sem. Basal 38,67 ± 7,77
p = 0,941 p = 0,041 p = 0,079 p < 0,001
Semana 1 35,67 ± 10,53
p = 0,683 p = 0,821 p = 0,027
Semana 2 31,50 ± 8,79
p = 1,000 p = 0,899
Semana 3 32,00 ± 11,13
p = 0,790
Semana 4 28,21 ± 11,90
70
Tabela 4.2C: Comparação dos escores da escala MADRS nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, entre os grupos de tratamento.
EMTr X Sham Sem. Basal
Semana 1
Semana 2
Semana 3
Semana 4
p = 1,000 p = 0,002 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001
0
10
20
30
40
50
Basal 1 2 3 4
Semana
Méd
ia d
os
esco
res
da
esca
la M
AD
RS
Sham
EMTr
Gráfico 4.2: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala de Montgomery, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, segundo o grupo de tratamento. Observa-se uma diferença estatisticamente significativa no grupo de tratamento EMTr da semana basal para semana 1, fato não observado no grupo placebo. 4.1.3 Escala visual analógica (EVA)
Houve diferença estatisticamente significativa entre as avaliações das
semanas (p<0,001) e entre os grupos de tratamento (p<0,001). Ver Tabelas 4.3A, 4.3B,
4.3C e Gráfico 4.3.
*
=
* *
*
*
71
Tabela 4.3A: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala visual analógica, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, para o grupo submetido à EMTr.
EMTr Sem. Basal
86,19 ± 9,21 Semana 1 60,95 ± 16,70
Semana 2 46,09 ± 21,12
Semana 3 26,67 ± 17,42
Semana 4 18,09 ± 16,92
Sem. Basal 86,19 ± 9,21
p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001
Semana 1 60,95 ± 16,70
p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001
Semana 2 46,09 ± 21,12
p< 0,001 p< 0,001
Semana 3 26,67 ± 17,42
p = 0,074
Semana 4 18,09 ± 16,92
Tabela 4.3B: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala visual analógica, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, para o grupo com tratamento placebo.
Sham Sem. Basal
88,54 ± 7,14 Semana 1 73,96 ± 5,71
Semana 2 67,29 ± 14,29
Semana 3 63,33 ± 9,63
Semana 4 56,04 ± 10,11
Sem. Basal 88,54 ± 7,14
p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001
Semana 1 73,96 ± 5,71
p = 0,257 p = 0,002 p < 0,001
Semana 2 67,29 ± 14,29
p = 0,894 p = 0,001
Semana 3 63,33 ± 9,63
p = 0,151
Semana 4 56,04 ± 10,11
Tabela 4.3C: Comparação dos escores da escala visual analógica nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, entre os grupos de tratamento.
EMTr X Sham Sem. Basal
Semana 1
Semana 2
Semana 3
Semana 4
p = 0,998 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001
72
0
20
40
60
80
100
Basal 1 2 3 4
Semanas
Méd
ia d
os
valo
res
da
Esc
ala
Vis
ual
An
aló
gic
a
ShamEMTr
Gráfico 4.3: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala visual analógica, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, segundo o grupo de tratamento. Observa-se uma queda estatisticamente significativa na medida da EVA do grupo de estimulação EMTr em comparação ao grupo de estimulação placebo (sham).
4.1.4 CGI gravidade
Houve diferença estatisticamente significativa entre as semanas de avaliações
(p<0,001) e entre os grupos de tratamento (p<0,001). Ver Tabelas 4.4A, 4.4B, 4.4C e
Gráfico 4.4.
*
* *
* * *
73
Tabela 4.4A: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala CGI gravidade, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, para o grupo submetido à EMTr.
EMTr Sem. Basal
4,71 ± 0,96 Semana 1 2,9 ± 0,99
Semana 2 1,86 ± 0,79
Semana 3 1,48 ± 0,75
Semana 4 1,33 ± 0,79
Sem. Basal 4,71 ± 0,96
p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001
Semana 1 2,9 ± 0,99
p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001
Semana 2 1,86 ± 0,79
p = 0,836 p = 0,432
Semana 3 1,48 ± 0,75
p = 0,999
Semana 4 1,33 ± 0,79
* nível de significância estatística do teste de Tukey-HSD Tabela 4.4B: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala CGI gravidade, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, para o grupo com tratamento placebo.
Sham Sem. Basal
4,17 ± 0,38 Semana 1 3,92 ± 0,58
Semana 2 2,87 ± 1,03
Semana 3 2,87 ± 0,95
Semana 4 2,46 ± 1,38
Sem. Basal 4,17 ± 0,38
p = 0,980 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001
Semana 1 3,92 ± 0,58
p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001
Semana 2 2,87 ± 1,03
p = 1,000 p = 0,668
Semana 3 2,87 ± 0,95
p = 0,668
Semana 4 2,46 ± 1,38
* nível de significância estatística do teste de Tukey-HSD Tabela 4.4C: Comparação dos escores da escala CGI gravidade, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, para os grupos de tratamento.
EMTr X Sham Sem. Basal
Semana 1
Semana 2
Semana 3
Semana 4
p = 0,317 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 * nível de significância estatística do teste de Tukey-HSD
74
0
1
2
3
4
5
6
Basal 1 2 3 4
Semana
Méd
ia d
os
esco
res
da
esca
la C
GI-
Gra
vid
ade
Sham
EMTr
Gráfico 4.4: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala CGI-gravidade, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, segundo o grupo de tratamento. Observa-se uma diferença estatisticamente significativa no grupo de tratamento EMTr da semana basal para semana 1 e da semana 1 para semana 2, fato não observado no grupo placebo. 4.1.5 CGI melhora global
Houve diferença estatisticamente significativa entre os entre as semanas de
avaliações (p<0,001) e grupos de tratamento (p<0,001). Ver Tabelas 4.5A, 4.5B, 4.5C e
Gráfico 4.5.
Tabela 4.5A: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala CGI-melhora global, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, para o grupo submetido à EMTr. EMTr Sem. Basal
4,05 ± 0,22 Semana 1 2,62 ± 0,74
Semana 2 1,71 ± 0,72
Semana 3 1,62 ± 0,67
Semana 4 1,62 ± 0,67
Sem. Basal 4,05 ± 0,22
p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001
Semana 1 2,62 ± 0,74
p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001
Semana 2 1,71 ± 0,72
p = 0,999 p = 0,999
Semana 3 1,62 ± 0,67
p = 1,000
Semana 4 1,62 ± 0,67
*
=
*
** *
75
Tabela 4.5B: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala CGI-melhora global, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, para o grupo com tratamento placebo.
Sham Sem. Basal
4,04 ± 0,20 Semana 1 3,71 ± 0,46
Semana 2 3,21 ± 0,59
Semana 3 3,25 ± 0,85
Semana 4 2,92 ± 0,97
Sem. Basal 4,04 ± 0,20
p = 0,473 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001
Semana 1 3,71 ± 0,46
p = 0,036 p = 0,082 p < 0,001
Semana 2 3,21 ± 0,59
p = 1,000 p = 0,666
Semana 3 3,25 ± 0,85
p = 0,473
Semana 4 2,92 ± 0,97
Tabela 4.5C: Comparação dos escores da CGI-melhora global, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, para os grupos de tratamento.
EMTr X Sham Sem. Basal
Semana 1
Semana 2
Semana 3
Semana 4
p = 1,000 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001
0
1
2
3
4
5
Basal 1 2 3 4
Semana
Méd
ia d
os
esco
res
da
esca
la
CG
I-M
elh
ora
Glo
bal
Sham
EMTr
Gráfico 4.5: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala CGI melhora global, nas semanas basal, 1, 2, 3 e 4, segundo o grupo de tratamento. Observa-se uma diferença estatisticamente significativa no grupo de tratamento EMTr da semana basal para semana 1 e da semana 1 para semana 2, fato não observado no grupo placebo.
*
*
=
* * *
76
4.2 Análise da população que completou 7 semanas de estudo (n=23)
4.2.1 HAM-D/17
Houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento
(p<0,001). Foi observada uma diferença estatisticamente significativa entre as
avaliações (p<0,001). Houve interação estatisticamente significativa entre avaliação e
grupo de tratamento (p<0,001). Ver Tabelas 4.6A, 4.6B, 4.6C e Gráfico 4.6.
Tabela 4.6A: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala HAM-D, nas semanas basal 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, para o grupo submetido à EMTr.
EMTr Sem.Basal
30,18 ± 7,87 Semana 1 20,36 ± 10,15
Semana 2 13,36 ± 9,05
Semana 3 10,18 ± 8,54
Semana 4 10,27 ± 7,38
Semana 5 8,18 ± 4,85
Semana 6 9,45 ± 6,77
Semana 7 7,64 ± 5,61
Sem. Basal 30,18 ± 7,87
p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001
Semana 1 20,36 ± 10,15
p= 0,038 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001
Semana 2 13,36 ± 9,05
p = 0,969 p = 0,976 p = 0,399 p = 0,847 p = 0,228
Semana 3 10,18 ± 8,54
p = 1,000 p = 0,999 p = 1,000 p = 0,997
Semana 4 10,27 ± 7,38
p = 0,999 p = 1,000 p = 0,995
Semana 5 8,18 ± 4,85
p = 1,000 p = 1,000
Semana 6 9,45 ± 6,77
p = 0,999
Semana 7 7,64 ± 5,61
77
Tabela 4.6B: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala HAM-D, nas semanas basal 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, para o grupo com tratamento placebo.
Sham Sem.Basal
31,70 ± 5,70 Semana 1 29,00 ± 6,76
Semana 2 23,50 ± 4,77
Semana 3 24,60 ± 5,80
Semana 4 23,00 ± 5,64
Semana 5 21,70 ± 6,11
Semana 6 23,60 ± 7,78
Semana 7 23,20 ± 7,79
Sem. Basal 31,70 ± 5,70
p = 0,996 p< 0,009 p = 0,055 p = 0,003 p< 0,001 p = 0,010 p = 0,005
Semana 1 29,00 ± 6,76
p = 0,377 p = 0,763 p = 0,230 p = 0,040 p = 0,410 p = 0,284
Semana 2 23,50 ± 4,77
p = 1,000 p = 1,000 p = 0,999 p = 1,000 p = 1,000
Semana 3 24,60 ± 5,80
p = 0,999 p = 0,992 p = 1,000 p = 0,999
Semana 4 23,00 ± 5,64
p = 1,000 p = 1,000 p = 1,000
Semana 5 21,70 ± 6,11
p = 0,999 p = 0,999
Semana 6 23,60 ± 7,78
p = 1,000
Semana 7 23,20 ± 7,79
Tabela 4.6C: Comparação dos escores da escala HAM-D, nas semanas basal 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, entre os grupos de tratamento.
EMTr X Sham Sem.Basal
Semana 1
Semana 2
Semana 3
Semana 4
Semana 5
Semana 6
Semana 7
p = 0,999 p = 0,002 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001
0
10
20
30
40
Basal 1 2 3 4 5 6 7
Semana
Med
ia d
os
esco
res
da
esca
la
de
Ham
ilto
n
ShamEMTr
Gráfico 4.6: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala de Hamilton, nas semanas basal 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, segundo o grupo de tratamento.
*
*
* * *
* * * *
78
4.2.2 MADRS
Houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos (p<0,001). Ver
Tabelas 4.7A, 4.7B, 4.7C e Gráfico 4.7.
Tabela 4.7A: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala MADRS, nas semanas basal, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, para o grupo submetido à EMTr.
EMTr Sem.Basal
40,18 ±10,37 Semana 1 28,00 ±14,70
Semana 2 18,00 ±12,16
Semana 3 13,45 ±10,36
Semana 4 13,64 ±11,20
Semana 5 9,64 ± 6,25
Semana 6 11,82 ±10,22
Semana 7 9,27 ±7,86
Sem. Basal 40,18 ±10,37
p= 0,004 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001
Semana 1 28,00 ±14,70
p= 0,060 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001
Semana 2 18,00 ±12,16
p = 0,979 p = 0,986 p = 0,259 p = 0,777 p = 0,196
Semana 3 10,18 ± 8,54
p = 1,000 p = 0,996 p = 1,000 p = 0,991
Semana 4 13,45 ±10,36
p = 0,994 p = 1,000 p = 0,986
Semana 5 9,64 ± 6,25
p = 0,999 p = 1,000
Semana 6 11,82 ±10,22
p = 0,999
Semana 7 9,27 ±7,86
Tabela 4.7B: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala MADRS nas semanas basal, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, para o grupo com tratamento placebo.
Sham Sem.Basal
41,00 ± 7,38 Semana 1 38,00 ± 6,80
Semana 2 34,20 ± 6,14
Semana 3 34,80 ± 7,37
Semana 4 34,00 ± 6,60
Semana 5 31,40 ± 7,37
Semana 6 33,60 ±10,01
Semana 7 32,00 ±10,67
Sem. Basal 41,00 ± 7,38
p = 0,999 p = 0,709 p = 0,831 p = 0,663 p = 0,136 p = 0,566 p = 0,220
Semana 1 38,00 ± 6,80
p = 0,998 p = 0,999 p = 0,996 p = 0,753 p = 0,990 p = 0,864
Semana 2 34,20 ± 6,14
p = 1,000 p = 1,000 p = 0,999 p = 1,000 p = 0,999
Semana 3 34,80 ± 7,37
p = 1,000 p = 0,999 p = 1,000 p = 0,999
Semana 4 34,00 ± 6,60
p = 0,999 p = 1,000 p = 0,999
Semana 5 31,40 ± 7,37
p = 0,999 p = 1,000
Semana 6 33,60 ±10,01
p = 1,000
Semana 7 32,00 ±10,67
79
Tabela 4.7C: Comparação dos escores da escala MADRS, nas semanas basal 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, entre os grupos de tratamento.
EMTr X Sham Sem.Basal
Semana 1
Semana 2
Semana 3
Semana 4
Semana 5
Semana 6
Semana 7
p = 1,000 p = 0,077 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001
0
10
20
30
40
50
Basal 1 2 3 4 5 6 7
Semana
Med
ia d
os
esco
res
da
esca
la
MA
DR
S
ShamEMTr
Gráfico 4.7: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala MADRS, nas semanas basal, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, segundo o grupo de tratamento. 4.2.3 Escala Visual Analógica (EVA)
Foi observada uma diferença estatisticamente significativa entre os grupos
(p<0,001). Ver Tabelas 4.8A, 4.8B, 4.8C e Gráfico 4.8.
=
*
* * * *
* *
*
80
Tabela 4.8A: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala visual analógica, nas semanas basal, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, para o grupo submetido à EMTr.
EMTr Sem.Basal
82,73 ±10,09 Semana 1 56,36 ±20,63
Semana 2 36,82 ±22,39
Semana 3 23,64 ±18,59
Semana 4 17,27 ±15,37
Semana 5 11,82 ±10,28
Semana 6 14,54 ±12,72
Semana 7 15,00 ±12,75
Sem. Basal 82,73 ±10,09
p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001
Semana 1 56,36 ±20,63
p= 0,010 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001
Semana 2 36,82 ±22,39
p = 0,386 p = 0,010 p< 0,001 P= 0,001 p = 0,002
Semana 3 23,64 ±18,59
p = 0,997 p = 0,588 p = 0,915 p = 0,943
Semana 4 17,27 ±15,37
p = 0,999 p = 1,000 p = 1,000
Semana 5 11,82 ±10,28
p = 1,000 p = 1,000
Semana 6 14,54 ±12,72
p = 1,000
Semana 7 15,00 ±12,75
Tabela 4.8B: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala visual analógica, nas semanas basal, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, para o grupo com tratamento placebo.
Sham Sem.Basal
85,00 ± 6,74 Semana 1 75,00 ± 5,22
Semana 2 67,08 ±10,97
Semana 3 63,33 ± 8,88
Semana 4 58,33 ±10,30
Semana 5 54,17 ±12,40
Semana 6 55,83 ±20,65
Semana 7 51,67 ±16,97
Sem. Basal 85,00 ± 6,74
p = 0,782 P= 0,019 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001
Semana 1 75,00 ± 5,22
p = 0,961 p = 0,532 p = 0,045 p = 0,002 p = 0,007 p< 0,001
Semana 2 67,08 ±10,97
p = 0,999 p = 0,912 p = 0,344 p = 0,598 p = 0,099
Semana 3 63,33 ± 8,88
p = 0,999 p = 0,876 p = 0,976 p = 0,532
Semana 4 58,33 ±10,30
p = 0,999 p = 1,000 p = 0,992
Semana 5 54,17 ±12,40
p = 1,000 p = 1,000
Semana 6 55,83 ±20,65
p = 0,999
Semana 7 51,67 ±16,97
Tabela 4.8C: Comparação dos escores da escala visual analógica, nas semanas basal 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, entre os grupos de tratamento.
EMTr X Sham Sem.Basal
Semana 1
Semana 2
Semana 3
Semana 4
Semana 5
Semana 6
Semana 7
p = 1,000 p = 0,015 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001
81
0
20
40
60
80
100
Basal 1 2 3 4 5 6 7
Semana
Méd
ia d
os
esco
res
da
Esc
ala
Vis
ual
An
aló
gic
a
Sham
EMTr
Gráfico 4.8: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala visual analógica, nas semanas basal, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, segundo o grupo de tratamento.
4.2.4 CGI gravidade
Foi observada diferença estatisticamente significativa entre os grupos de
tratamento (p<0,001). Foi observada uma diferença estatisticamente significativa entre
as avaliações (p<0,001). Foi observada interação estatisticamente significativa entre
avaliação e grupo de tratamento (p<0,001). Ver Tabelas 4.9A, 4.9B, 4.9C e Gráfico 4.9.
=
*
* * * * * *
*
82
Tabela 4.9A: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala CGI gravidade, nas semanas basal, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, para o grupo submetido à EMTr.
EMTr Sem.Basal
4,36 ± 0,81 Semana 1 3,09 ± 1,14
Semana 2 2,27 ± 0,79
Semana 3 1,73 ± 0,79
Semana 4 1,64 ± 1,03
Semana 5 1,54 ± 0,69
Semana 6 1,45 ± 0,93
Semana 7 1,73 ± 0,90
Sem. Basal 4,36 ± 0,81
p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001
Semana 1 3,09 ± 1,14
p= 0,179 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001
Semana 2 2,27 ± 0,79
p = 0,835 p = 0,614 p= 0,368 P= 0,179 p = 0,835
Semana 3 1,73 ± 0,79
p = 1,000 p = 0,999 p = 0,999 p = 1,000
Semana 4 1,64 ± 1,03
p = 1,000 p = 0,999 p = 1,000
Semana 5 1,54 ± 0,69
p = 1,000 p = 0,999
Semana 6 1,45 ± 0,93
p = 0,999
Semana 7 1,73 ± 0,90
Tabela 4.9B: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala CGI gravidade, nas semanas basal, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, para o grupo com tratamento placebo.
Sham Sem.Basal
4,17 ± 0,39 Semana 1 4,00 ± 0,60
Semana 2 3,5 ± 0,79
Semana 3 3,25 ± 0,87
Semana 4 3,25 ± 1,05
Semana 5 3,17 ± 1,03
Semana 6 3,33 ± 1,07
Semana 7 3,08 ± 1,16
Sem. Basal 4,17 ± 0,39
p = 1,000 p = 0,448 p = 0,042 p = 0,042 p = 0,014 p = 0,109 p = 0,004
Semana 1 4,00 ± 0,60
p = 0,877 p = 0,242 p = 0,242 p = 0,109 p = 0,448 p = 0,042
Semana 2 3,5 ± 0,79
p = 0,999 p = 0,999 p = 0,997 p = 1,000 p = 0,972
Semana 3 3,25 ± 0,87
p = 1,000 p = 1,000 p = 1,000 p = 1,000
Semana 4 3,25 ± 1,05
p = 1,000 p = 1,000 p = 1,000
Semana 5 3,17 ± 1,03
p = 1,000 p = 1,000
Semana 6 3,33 ± 1,07
p = 0,999
Semana 7 3,08 ± 1,16
Tabela 4.9C: Comparação dos escores da escala CGI gravidade nas semanas basal, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, entre os grupo de tratamento.
EMTr X Sham Sem.Basal
Semana 1
Semana 2
Semana 3
Semana 4
Semana 5
Semana 6
Semana 7
p = 0,999 p = 0,058 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001
83
0
1
2
3
4
5
6
Basal 1 2 3 4 5 6 7
Semana
Méd
ia d
os
esco
res
da
esca
la
CG
I-G
ravi
dad
e
Sham
EMTr
Gráfico 4.9: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala CGI gravidade, nas semanas basal, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, segundo o grupo de tratamento. 4.2.5 CGI melhora global
Houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos (p<0,001). Ver
Tabelas 4.10A, 4.10B, 4.10C e Gráfico 4.10.
Tabela 4.10A: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala CGI-melhora global, nas semanas basal, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, para o grupo submetido à EMTr.
EMTr Sem.Basal
4,00 ± 0,00 Semana 1 2,82 ± 0,75
Semana 2 2,00 ± 0,63
Semana 3 1,64 ± 0,67
Semana 4 1,73 ± 0,79
Semana 5 2,27 ± 1,49
Semana 6 1,91 ± 1,37
Semana 7 3,00± 1,61
Sem. Basal 4,00 ± 0,00
p = 0,038 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p = 0,182
Semana 1 2,82 ± 0,75
p = 0,525 p = 0,038 p = 0,088 p = 0,965 p = 0,330 p = 1,000
Semana 2 2,00 ± 0,63
p = 0,999 p = 0,999 p = 0,999 p = 1,000 p = 0,182
Semana 3 1,64 ± 0,67
p = 1,000 p = 0,881 p = 0,999 p = 0,005
Semana 4 1,73 ± 0,79
p = 0,965 p = 1,000 p = 0,015
Semana 5 2,27 ± 1,49
p = 0,999 p = 0,726
Semana 6 1,91 ± 1,37
p = 0,088
Semana 7 3,00± 1,61
=
*
* * * * * *
84
Tabela 4.10B: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala CGI-melhora global, nas semanas basal, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, para o grupo com tratamento placebo.
Sham Sem.Basal
4,00 ± 0,00 Semana 1 3,75 ± 0,45
Semana 2 3,33 ± 0,65
Semana 3 3,50 ± 0,90
Semana 4 3,42 ± 0,90
Semana 5 3,33 ± 0,98
Semana 6 3,75 ± 0,96
Semana 7 3,33 ± 0,98
Sem. Basal 4,00 ± 0,00
p = 0,999 p = 0,789 p = 0,976 p = 0,914 p = 0,786 p = 0,999 p = 0,786
Semana 1 3,75 ± 0,45
p = 0,996 p = 0,999 p = 0,999 p = 0,996 p = 1,000 P= 0,996
Semana 2 3,33 ± 0,65
p = 1,000 p = 1,000 p = 1,000 p = 0,996 p = 1,000
Semana 3 3,50 ± 0,90
p = 1,000 p = 1,000 p = 0,999 p = 1,000
Semana 4 3,42 ± 0,90
p = 1,000 p = 0,999 p = 1,000
Semana 5 3,33 ± 0,98
p = 0,996 p = 1,000
Semana 6 3,75 ± 0,96
p = 0,996
Semana 7 3,33 ± 0,98
Tabela 4.10C: Comparação dos escores da escala CGI-melhora global, nas semanas basal, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, entre os grupos de tratamento.
EMTr X Sham Sem.Basal
Semana 1
Semana 2
Semana 3
Semana 4
Semana 5
Semana 6
Semana 7
p = 1,000 p = 0,254 P= 0,005 p< 0,001 p< 0,001 p= 0,094 p< 0,001 p= 1,000
0
1
2
3
4
5
Basal 1 2 3 4 5 6 7
Semana
Med
ia d
os
esco
res
da
esca
la
CG
I-M
elh
ora
Glo
bal
Sham
EMTr
Gráfico 4.10: Médias e respectivos desvios padrão dos escores da escala CGI-melhora global, nas semanas basal, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, segundo o grupo de tratamento. Ambos os grupos iniciaram com valor de 4 e por isso apresentam desvio padrão igual a zero, pois a escala no item 4 significa �sem alteração� e como a avaliação era a basal não havia dados de comparação anterior.
=
*
* *
* * = =
85
4.3 Resposta clínica para o grupo de pacientes observado por 4 semanas (n=46)
Houve associação estatisticamente significativa entre a resposta clínica e o grupo
de tratamento (p<0,001). Ver Tabela 4.11.
Tabela 4.11: Número de porcentagem de pacientes segundo resposta clínica e grupo de tratamento.
Resposta clínica (%) Variável Não Sim
P
Grupo de tratamento EMTr Sham
1 (4,5)
13 (54,2)
21 (95,5) 11 (45,8)
<0,001*
Total
14 (30,4)
32 (69,6)
* nível de significância estatística segundo o teste de associação do qui-quadrado. ** nível de significância estatística segundo o teste exato de Fisher.
4.4 Remissão para o grupo de pacientes observado por 4 semanas (n=46)
Houve associação estatisticamente significativa entre a remissão e o grupo de
estudo (p=0,002). Não foi observada associação estatisticamente significativa entre a
resposta clínica e o tipo de depressão (p=0,497). Ver Tabela 4.12.
Tabela 4.12: Número de porcentagem de pacientes segundo remissão e grupo de tratamento.
Remissão (%) Variável Não Sim
p
Grupo de tratamento EMTr Sham
10 (45,5) 21 (87,5)
12 (54,5) 3 (12,5)
0,002*
Total
31 (67,4)
15 (32,6)
* nível de significância estatística segundo o teste de associação do qui-quadrado. ** nível de significância estatística segundo o teste exato de Fisher.
86
4.4.1 Remissão por pelo menos 3 semanas consecutivas (n= 46)
Houve remissão por pelo menos 3 semanas consecutivas de forma
estatisticamente significativa entre os grupos (p=0,043). Ver Tabela 4.13.
Tabela 4.13: Número de porcentagem de pacientes segundo remissão (consecutiva por 3 semanas) e grupo de tratamento.
Remissão (%) Variável Não Sim
p
Grupo de tratamento EMTr Sham
16 (72,7) 23 (95,8)
6 (27,3) 1 (4,2)
0,043*
Total
39 (84,8)
7 (15,2)
* nível de significância estatística segundo o teste exato de Fisher. 4.5 Resposta clínica para o grupo de pacientes estudados no total das 7 semanas
(n=23)
Houve associação estatisticamente significativa entre resposta clínica e grupo de
tratamento (p<0,001) (Tabela 4.14).
Tabela 4.14: Número e porcentagem de pacientes segundo resposta clínica e grupo de tratamento.
Resposta Clínica (%) Grupo de tratamento Não Sim
p*
Sham 10 (83,3) 2 (16,7) <0,001
EMTr 0 (0,0) 11 (100,0)
Total 10 (43,5) 13 (56,5)
* nível de significância estatística segundo o teste exato de Fisher.
87
4.6 Remissão para o grupo de pacientes estudados no total das 7 semanas (n=23)
Houve associação estatisticamente significativa entre as variáveis remissão e
grupo de tratamento (p=0,009) (Tabela 4.15).
Tabela 4.15: Número e porcentagem de pacientes segundo remissão e grupo de tratamento.
Remissão (%) Grupo de tratamento Não Sim
p*
Sham 11 (91,7) 1 (8,3) 0,009
EMTr 4 (36,4) 7 (63,6)
Total 15 (65,2) 8 (34,8)
* nível de significância estatística segundo o teste exato de Fisher.
4.7 Análise dos efeitos colaterais (n=46)
4.7.1 Primeira semana
Na 1a semana de tratamento nenhum paciente, do grupo EMTr ou Sham,
apresentou alterações de humor, convulsões ou dificuldades auditivas. Os dados
relativos à cefaléia, cervicalgia, complicações cognitivas, dificuldades de concentração,
dor no couro cabeludo e queimação no couro cabeludo, segundo o grupo de tratamento,
estão descritos na Tabela 4.16. Foram observadas associações estatisticamente
significativas entre cervicalgia e grupo de tratamento (p=0,001), complicações
cognitivas e grupo de tratamento (p=0,035) e queimação no couro cabeludo e grupo de
tratamento (p=0,011) na semana basal.
88
Tabela 4.16: Número e porcentagem de pacientes segundo as variáveis: cefaléia, cervicalgia, complicações cognitivas, dificuldade de concentração, dor e queimação no couro cabeludo, e grupo de tratamento, na 1a avaliação.
Grupo Variável EMTr Sham
p*
Cefaléia
21 (95,5)
24 (100,0)
0,478
Cervicalgia Leve Moderada Severa
20 (90,9)
0 (0,0) 2 (9,1)
12 (50,0) 11 (45,8)
1 (4,2)
0,001
Complicações cognitivas
13 (59,1)
6 (25,0)
0,035
Dificuldade de concentração Leve Moderada
4 (18,2) 18 (81,8)
3 (12,5)
21 (87,5)
0,694
Dor no couro cabeludo Ausente Presente
3 (13,6) 19 (86,4)
0 (0,0)
24 (100,0)
0,101
Queimação no couro cabeludo
21 (95,5)
15 (62,5)
0,011
* nível de significância estatística segundo o teste de associação do qui-quadrado ou teste exato de Fisher, quando aplicável (pelo menos uma freqüência esperada < 5).
4.7.2 Quarta semana
Na 4a semana de tratamento nenhum paciente, do grupo EMTr ou Sham,
apresentou complicações cognitivas, convulsões ou dificuldades auditivas. Os dados
relativos a alterações de humor, cefaléia, cervicalgia , dificuldades de concentração, dor
no couro cabeludo e queimação no couro cabeludo, segundo o grupo de tratamento,
estão descritos na Tabela 4.17. Foram observadas associações estatisticamente
significativas entre o grupo de tratamento e as seguintes variáveis: alterações de humor
(p=0,024), cefaléia (p<0,001), dificuldade de concentração (p<0,001) e dor no couro
cabeludo (p<0,001).
89
Tabela 4.17: Número e porcentagem de pacientes segundo as variáveis: cefaléia, cervicalgia, complicações cognitivas, dificuldade de concentração, dor e queimação no couro cabeludo, e grupo de tratamento, na 4a avaliação.
Grupo Variável EMTr Sham
p*
Cefaléia
0 (0,0)
11 (45,8)
<0,001
Cervicalgia
0 (0,0)
3 (12,5)
0,235
Complicações cognitivas
0 (0,0)
0 (0,0)
-------
Dificuldade de concentração
0 (0,0)
14 (58,3)
<0,001
Dor no couro cabeludo
1 (4,5)
14 (58,3)
<0,001
Queimação no couro cabeludo
7 (31,8)
3 (54,2)
0,127
* nível de significância estatística segundo o teste de associação do qui-quadrado ou teste exato de Fisher, quando aplicável (pelo menos uma freqüência esperada < 5).
90
5. DISCUSSÃO
5.1 População estudada
Não houve diferenças demográficas significativas entre as populações dos
grupos EMTr e placebo, tanto entre os pacientes que completaram as sete semanas
(n=23) quanto na população que completou as quatro semanas (n=46). O maior número
de pacientes do sexo feminino é compatível com os dados de prevalência da depressão.
De acordo com Kessler et al. (1994), a prevalência de episódios depressivos, tanto em
períodos de 12 meses como ao longo da vida, é superior em mulheres quando
comparada à prevalência em homens, independente da faixa etária.
A adesão ao tratamento foi muito maior nas primeiras quatro semanas que nas
últimas três semanas de tratamento. É interessante notar que não houve abandonos de
tratamento ocasionados por problemas de tolerabilidade. Por causa do número de
abandonos de tratamento, nosso estudo ficou limitado a sete semanas ao invés de 8
semanas.
5.2 Desenho do estudo
A proposta inicial do estudo era avaliar pacientes em uso de dose fixa de 150
mg/dia de amitriptilina. Entretanto, por problemas de tolerabilidade, optou-se, no
decorrer do estudo, em utilizar-se doses variáveis, ajustadas de acordo com a
tolerabilidade do paciente. Apesar disso, não houve diferenças significativas na
dosagem média empregada de amitriptilina em ambos os grupos: 110 mg/dia (±26,3) e
109,4mg/dia (± 27,4) para os grupos EMTr e sham que completaram as 4 semanas
(p=0,991), e 118,7mg/dia (±24,1) e 109,1mg/dia (±34,1) para os grupos EMTr e sham
91
que completaram as sete semanas (p= 0,347). Outros fatores levaram à escolha da
amitriptilina: é uma droga considerada �padrão ouro� no tratamento da depressão,
importante portanto numa amostra de pacientes com depressão grave, e além disso está
disponível no sistema público de saúde, sendo bastante utilizada na comunidade de onde
selecionamos nossa amostra de pacientes; além disso, apresenta mecanismo duplo de
recaptura pré-sináptica, de noradrenalina e serotonina. O fato de termos utilizado um
único antidepressivo é relevante porque a maioria dos estudos controlados utilizou
drogas variadas e com ampla variação de dosagens, características que dificultam a
avaliação dos resultados.
Embora o pesquisador estivesse ciente do tipo de estimulação empregada, EMTr
ou sham, todas as medidas de eficácia e tolerabilidade foram feitas por um avaliador
cego para o tipo de tratamento recebido pelo paciente. Acreditamos que este fato,
somado ao uso da bobina placebo, minimizou vieses nos resultados.
A revisão da literatura mostrou aproximadamente 6 mil trabalhos publicados em
EMT, mas este foi o primeiro estudo controlado com placebo que avaliou a aceleração
e aumento da resposta de um único antidepressivo.
5.3 Resultados
A EMTr acelerou e potencializou, de forma significativa, a resposta
antidepressiva da amitriptilina em relação ao grupo sham, já a partir da primeira semana
de tratamento. A diferença de resposta entre os grupos manteve-se até a quarta semana
observada para a população de 46 pacientes, e até a sétima semana, no caso da
população de 23 pacientes.
92
A porcentagem de respondedores (diminuição ≥50% na escala HAM-D) na
quarta semana foi de 95,5% no grupo EMTr e 45,8% no grupo sham (p<0,001). A
porcentagem de remissão também foi significativamente superior no grupo EMTr que
no grupo placebo, nas primeiras 4 semanas (54,5% vs. 12,5%, p=0,002). Na sétima
semana, as porcentagens de resposta e remissão continuaram superiores no grupo EMTr
[100% vs. 16,7% (p<0,001) e 63,6% vs. 8,3% (p=0,009); para resposta e remissão nos
grupos EMTr e sham, respectivamente].
Os escores na HAM-D estabilizaram-se em valores inferiores e mais tardiamente
(4ª e 5ª semanas) em comparação ao grupo placebo e mantiveram-se dessa forma até o
final das 7 semanas. Este fato evidencia que a EMTr não apenas acelerou o tempo para
o início da resposta antidepressiva, como também aumentou sua intensidade, de
maneira sustentada, mesmo após o término das aplicações. Este comportamento da
curva para a escala de HAM-D repetiu-se para as escalas de MADRS, EVA, CGI-
gravidade e CGI- melhora, durante todo o período do estudo.
A avaliação pela EVA mostrou a melhora subjetiva dos pacientes, e também foi
significativamente superior no grupo EMTr, desde a primeira semana de tratamento,
tanto em relação à semana basal como em relação ao grupo placebo.
A CGI é uma escala facilmente compreendida em termos clínicos, e sensível a
mudanças. Além disso, proporciona uma medida mais robusta de eficácia, quando
somada às outras escala utilizadas. Em relação à escala CGI-melhora global, notamos
que não houve diferença estatisticamente significativa na 5ª e 7ª semanas entre os
grupos EMTr e placebo. Isso possivelmente reflete apenas o fato de que o grupo EMTr
passou a apresentar mudanças menores após a 5ª semana, uma vez que a melhora foi
obtida mais rápida, enquanto o grupo placebo melhorou de maneira mais lenta. A CGI-
93
gravidade, entretanto, mostrou a superioridade do grupo EMTr neste parâmetro até o
final da 7ª semana.
O FDA classifica qualquer estimulação com frequência superior a 1 Hz como
sendo de alta frequência. Apesar da aparente uniformidade desta classificação, os
parâmetros de estimulação interferem de maneira significativa na resposta (Shaul et
al.,2003). Alguns pesquisadores (George et al.,2000; Klein et al.,2002, in: Shaul et al.,
2003) sugerem que a estimulação crônica, numa frequência entre 3-5Hz, apresenta
melhor eficácia. Uma das hipóteses é a de que nesta faixa de frequência há um aumento
da atividade da tirosina hidroxilase, o que possivelmente aumentaria o efeito de
antidepressivos.
Outros possíveis efeitos são a up-regulation de receptores β-adrenérgicos e a
down-regulation de receptores 5-HT2 no córtex frontal (Ben Schachar et al.1997). De
acordo com a frequência, a EMTr pode aumentar os níveis de RNAm de proteína ácida
fibrilar glial (GFAP- glial fibrillary acidic protein) no giro denteado do hipocampo e,
em escala menor, no córtex cerebral, bem como aumentar os níveis de c-fos no núcleo
paraventricular do tálamo e no córtex frontal medial (Fujiki & Steward, 1997; Ji et al.,
1998). Todas essas evidências sugerem semelhanças entre a EMTr e as propriedades
bioquímicas dos antidepressivos.
A EMTr demonstrou ser um procedimento seguro e bem tolerado. Houve
diminuição da incidência de sintomas dolorosos em ambos os grupos. Tal fato pode ser
atribuído à melhora dos sintomas depressivos e também às propriedades analgésicas da
amitriptilina. É interessante notar, porém, que a diminuição de cefaléia, cervicalgia, dor
e queimação no couro cabeludo foi maior no grupo EMTr. Embora não tenha sido feita
a análise comparativa entre os grupos quanto a incidência de eventos adversos, por falta
de poder estatístico, os resultados obtidos, entretanto, parecem apoiar conclusões de
94
trabalhos recentes quanto às propriedades analgésicas da EMTr (Pridmore & Oberoi,
2000).
95
6. CONCLUSÕES
1. A EMTr numa frequência de 5Hz acelerou significativamente a resposta à
amitriptilina em pacientes com depressão grave, de ambos os sexos.
2. A aceleração da resposta à amitriptilina por meio da EMTr (5Hz) foi observada
desde a primeira semana de tratamento.
3. Além de mais rápida, os resultados obtidos foram significativamente melhores,
de acordo com os critérios de resposta estabelecidos, durante as sete semanas do
estudo. Isso mostrou que a EMTr, além de acelerar, aumentou a resposta à
amitriptilina.
4. Após o término das aplicações da EMTr, a resposta foi mantida com o uso de
amitriptilina.
5. A EMTr (5Hz) é um método prático, seguro e com boa aceitação e
tolerabilidade, que pode ser utilizado para acelerar a resposta à amitriptilina em
pacientes deprimidos.
96
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ANEXO 1
ESCALA DE HAMILTON PARA AVALIAÇÃO DA DEPRESSÃO HAM-D/17
Guia da entrevista estruturada para a escala de avaliação de depressão de Hamilton
Nome do paciente: __________________________________________________________________
Entrevistador: _____________________________________________________________________
Data: ____/____/____
Introdução:
Gostaria de lhe fazer algumas perguntas sobre a última semana. Como você tem se sentido desde a última (dia da semana)? Se paciente ambulatorial: Você tem trabalhado? Se não: Especifique por que não?
1. Como tem estado seu humor na última semana? Você tem se sentido para baixo ou deprimido? Triste? Sem esperança? Na última semana, com que freqüência você se sentiu (utilize a palavra referida pelo paciente)? Todos os dias? O dia inteiro? Você tem chorado?
Humor depressivo (tristeza, desesperança, desamparo, inutilidade)
0- ausente 1- sentimentos relatados somente se perguntados 2- sentimentos relatados espontaneamente, com palavras 3- comunica os sentimentos não com palavras, mas com expressão facial, postura, voz e tendência ao choro 4- o paciente comunica quase que exclusivamente esses sentimentos, tanto em seu relato verbal como na comunicação não-verbal
Se pontuou de 1 a 4, pergunte: Há quanto tempo você tem se sentido desta maneira?
2. Você tem se sentido especialmente autocrítico nesta última semana, sentindo que fez coisas erradas ou decepcionou outras pessoas? SE SIM: quais foram esses pensamentos? Você tem se sentido culpado em relação a coisas que fez ou não fez? Você tem pensado que, de alguma forma, você é responsável pela sua depressão? Você sente que está sendo punido ficando doente?
Sentimentos de culpa:
0- ausente 1- auto-recriminação, acha que decepcionou outras pessoas 2- idéias de culpa ou ruminações de erros ou ações pecaminosas (más) no passado 3- paciente acha que a doença atual é uma punição (castigo). Delírio de culpa 4- ouve vozes que o acusam ou denunciam e/ou tem alucinações visuais ameaçadoras
3. Nessa última semana, você teve pensamentos de que não vale a pena viver ou que você estaria melhor morto? ou pensamentos de se machucar ou até de se matar?
SE SIM: o que você tem pensado sobre isso? Você já se machucou?
Suicídio:
0- ausente 1- acha que não vale a pena viver 2- deseja estar morto ou pensa em uma possível morte para si 3- idéias ou atitudes suicidas 4- tentativas de suicídio
4. Como tem sido seu sono na última semana? Você teve alguma dificuldade em iniciar o sono? Após se deitar, quanto tempo leva para conseguir dormir? Em quantas noites nesta última semana você teve problemas para iniciar o sono?
Insônia inicial:
0- sem dificuldades para iniciar o sono 1- queixa de dificuldade ocasional para iniciar o sono, ou seja, mais que meia hora 2- queixa de dificuldade para iniciar o sono todas as noites
5. Durante essa última semana, você tem acordado no meio da noite? SE SIM: você sai da cama? o que você faz? (somente vai ao banheiro?) Quando volta para a cama, você volta a dormir logo? Você sente que seu sono é agitado ou perturbado em algumas noites?
Insônia intermediária:
0- sem dificuldade 1- queixa de agitação e perturbação durante a noite 2- acorda durante a noite – qualquer saída da cama (exceto por motivos de necessidade fisiológica)
6. A que horas você tem acordado pela manhã na última semana? Se cedo: acorda com despertador ou sozinho? A que horas você normalmente acordava (ou seja, antes de ficar deprimido)?
Insônia tardia:
0- sem dificuldade 1- acorda durante a madrugada, mas volta a dormir 2- não consegue voltar a dormir se levantar da cama durante a noite
7. Como você tem passado seu tempo na última semana (quando não está no trabalho)? Você se sente interessado em fazer (essas atividades) ou você tem de se forçar? Você parou de fazer atividades que costumava fazer? SE SIM: Por quê? Há alguma coisa que você aguarda ansiosamente? (no seguimento): Seu interesse voltou ao normal?
Trabalho e atividades:
0- sem dificuldades 1- pensamentos e sentimentos de incapacidade, fadiga ou fraqueza, relacionados a atividades, trabalho ou passatempos 2- perda de interesse em atividades, passatempos ou trabalho, quer relatado diretamente pelo paciente, quer indiretamente por desatenção, indecisão ou vacilação (sente que precisa se esforçar para o trabalho ou outras atividades) 3- diminuição no tempo gasto em atividades ou queda de produtividade. No hospital, o paciente ocupa-se por menos de três horas por dia em atividades (trabalho hospitalar ou passatempos) com exceção das tarefas rotineiras da enfermaria 4- parou de trabalhar devido à doença atual. No hospital, sem atividades, com exceção das tarefas rotineiras da enfermaria, ou se não consegue realizá-las sem ajuda
8. Avaliação baseada na observação durante a entrevista:
Retardo (lentificação do pensamento e da fala, dificuldade de concentração, diminuição da atividade motora):
0 pensamentos e fala normais 1 lentificação discreta à entrevista 2 lentificação óbvia durante à entrevista 3 entrevista difícil 4 estupor completo
9. Avaliação baseada na observação durante a entrevista:
Agitação:
0 nenhuma 1 inquietação 2 mexe as mãos, cabelos etc. 3 movimenta-se bastante, não consegue permanecer sentado durante a entrevista 4 retorce as mãos, rói as unhas, puxa os cabelos, morde os lábios
10. Você tem se sentido especialmente tenso ou irritado nesta última semana? Você tem estado preocupado com coisas pouco importantes com as quais normalmente não se preocuparia? SE SIM: Como com o quê, por exemplo?
Ansiedade psíquica:
0 sem dificuldade 1 tensão e irritabilidade subjetivas 2 preocupa-se com trivialidades 3 atitude apreensiva aparente no rosto ou na fala 4 paciente expressa medo sem ser perguntado
11. Na última semana, você sofreu de alguns dos seguintes sintomas físicos? Leia a lista, parando após cada sintoma para resposta.
O quanto esses sintomas o incomodaram na última semana? Quão intensos foram? Quanto tempo ou com que freqüência os teve?
Nota: não considerar se claramente relacionados à medicação (por exemplo, boca seca e imipramina)
Ansiedade - somática:
Concomitantes fisiológicos da ansiedade, como: GI: boca seca, flatulência, indigestão, diarréias, cólicas, eructações CV: palpitação, cefaléias Respiratórios: hiperventilação, suspiros Ter de urinar freqüentemente Sudorese
0 ausente 1 duvidoso ou trivial: sintomas menores, relatados quando questionados 2 leve: paciente descreve espontaneamente os sintomas, que não são acentuados ou incapacitantes 3 moderado: mais do que 2 sintomas e com maior freqüência. São acompanhados de estresse subjetivo e prejudicam o funcionamento normal
4 grave: numerosos sintomas, persistentes e incapacitantes na maior parte do tempo, ou ataques de pânico quase diariamente
12. Como tem estado seu apetite nesta última semana? (Como se compara ao seu apetite habitual?) Você tem tido que se força a comer? As outras pessoas têm insistir para você comer?
Sintomas gastrointestinais – somáticos:
0 nenhum 1 perda de apetite, mas come sem necessidade de insistência 2 dificuldade para comer se não insistirem
13. Como tem estado sua "energia" nesta última semana? Você se sente cansado o tempo todo? Nesta última semana, você teve dor nas costas, dor de cabeça ou dor muscular? Nesta última semana, você tem sentido um peso nos membros, nas costas ou na cabeça?
Sintomas somáticos gerais:
0 nenhum 1 peso em membros, costas ou cabeça; dor nas costas, na cabeça ou nos músculos. Perda de energia e fatigabilidade 2 qualquer sintoma bem caracterizado e nítido
14. Como tem estado seu interesse por sexo nesta semana? (não estou lhe perguntando sobre seu desempenho, mas sobre seu interesse por sexo- o quanto você tem pensado nisso? Houve alguma mudança em seu interesse por sexo (em relação à época em que você não estava deprimido)? Isso é algo em que você tem pensado muito? Se não: isso é pouco habitual para você?
Sintomas Genitais – (como perda de libido, distúrbios menstruais):
0 ausentes 1 leves ou infreqüentes: perda de libido, desempenho sexual prejudicado 2 óbvio e graves: perda completa do interesse sexual
15. Na última semana, o quanto seus pensamentos têm focalizado na sua saúde física ou no funcionamento de seu corpo (comparado ao seu pensamento habitual) Você se queixa muito de sintomas físicos? Você tem-se deparado com situações em que você pede ajuda para fazer coisas que poderia fazer sozinho? SE SIM: Como o quê, por exemplo? Com que freqüência isso tem ocorrido?
Hipocondria:
0 ausente 1 auto-observação aumentada (com relação ao corpo) 2 preocupação com a saúde 3 queixas freqüentes, pedidos de ajuda etc. 4 delírios hipocondríacos
16. Você perdeu algum peso desde que essa (DEPRESSÃO) começou? SE SIM: Quanto? SE INCERTO: Você acha que suas roupas estão mais folgadas? No Seguimento: Você voltou a ganhar peso?
Perda de Peso (desde o início da doença ou da última avaliação)
0 sem perda de peso ou perda de peso NÃO causada pela doença atual 1 perda de peso provavelmente causada pela doença atual. Perda de menos de meio quilo 2 perda de peso definitivamente causada pela doença atual. Perda de meio quilo ou mais
17. Avaliação baseada na observação
Crítica (Conseqüência da doença):
0 reconhece estar deprimido e doente OU não estar deprimido no momento 1 reconhece estar, mas atribui a causa à má alimentação, ao clima, ao excesso de trabalho, a um vírus, à necessidade de descanso etc. 2 nega estar doente
Escore total HAM-D – 17 itens
ANEXO 2
ESCALA DE MONTGOMERY – ÅSBERG PARA AVALIAÇÃO DA DEPRESSÃO (MADRS)
Escala de Avaliação para Depressão de Montgomery & Åsberg (MADRS)
A avaliação deve basear-se em uma entrevista clínica que se inicie com perguntas genéricas sobre sintomas e seja acompanhada de questões mais detalhadas que permitam a avaliação precisa da gravidade. O avaliador deve decidir se a avaliação se situa em graus definidos da escala (0, 2, 4, 6) ou entre eles (1, 3, 5).
É importante lembrar que somente em raras ocasiões se encontra um paciente deprimido que não pode ser avaliado de acordo com os itens da escala. Caso respostas definidas não possam ser obtidas do paciente, devem ser usados todos os indícios relevantes, bem como informações de outras fontes, como base para a avaliação, de acordo com a prática clínica costumeira.
A escala pode ser usada para qualquer intervalo de tempo entre avaliações, seja semanal ou outro, mas isso deve ser registrado.
Lista de Itens
1. Tristeza Aparente 2. Tristeza Relatada 3. Tensão Interna 4. Sono Reduzido 5. Diminuição Do Apetite 6. Dificuldades De Concentração 7. Lassidão 8. Incapacidade De Sentir 9. Pensamentos Pessimistas 10. Pensamentos Suicidas
1. Tristeza Aparente
Representando desânimo, tristeza e desespero (mais que um abatimento simples e transitório), refletidos na fala, expressão facial a postura. Avalie pela profundidade e incapacidade de alegrar-se.
0. Nenhuma tristeza 1. 2. Parece abatido, mas se alegra sem dificuldades. 3. 4. Parece triste e infeliz a maior parte do tempo. 5. 6. Parece muito triste todo o tempo. Extremamente desanimado.
2. Tristeza Relatada
Representando relatos de humor depressivo, independente de estarem refletidos na aparência. Inclui abatimento, desânimo ou sentimento de desamparo e desesperança. Avalie pela intensidade, duração e grau com que se relata que o humor é influenciado pelos acontecimentos.
0- Tristeza ocasional compatível com as circunstâncias. 1- 2- Triste e abatido, mas se alegra sem dificuldades. 3- 4- Sentimentos predominantes de tristeza ou melancolia. O humor é ainda influenciado por circunstâncias externas. 5- 6- Tristeza, infelicidade ou desânimo contínuos e invariáveis.
3. Tensão Interior
Representando sentimentos de desconforto indefinido, inquietação, agitação interior, tensão mental crescente chegando até pânico, pavor ou angústia. Avaliar de acordo com intensidade, freqüência, duração do grau de reasseguramento necessário.
0- Tranqüilo, somente tensão interior fugaz. 1- 2- Sentimentos ocasionais de inquietação e desconforto indefinido. 3- 4- sentimentos contínuos de tensão interna ou pânico intermitente que o paciente só consegue dominar com alguma dificuldade. 5- 6- Apreensão ou angústia persistente. Pânico incontrolável.
4. Sono Diminuído
Representando a experiência de redução de duração ou profundidade do sono comparadas com o padrão normal próprio do indivíduo quando está bem.
0- Dorme normalmente 1- 2- Leve dificuldade para adormecer ou sono discretamente reduzido, leve ou interrompido. 3- 4- Sono reduzido ou interrompido por, pelo menos, duas horas. 5- 6- Menos de duas ou três horas de sono.
5. Diminuição Do Apetite
Representando o sentimento de perda de apetite quando comparado ao seu normal. Avalie pela perda da vontade de comer ou pela necessidade de forçar-se a comer.
0- Apetite normal ou aumentado. 1- 2- Apetite levemente diminuído. 3- 4- Sem apetite. A comida não tem sabor. 5- 6- É necessário ser sempre persuadido para comer.
6. Dificuldades de Concentração
Representando dificuldades em concluir ou organizar os pensamentos chegando à falta de concentração incapacitante. Avalie de acordo com a intensidade, a freqüência e o grau de incapacidade resultante.
0- Sem dificuldade para se concentrar. 1- 2- Dificuldades ocasionais em concluir ou organizar os pensamentos. 3- 4- Dificuldades para se concentrar e sustentar o pensamento, que reduzem a capacidade para ler ou manter uma conversa. 5- 6- Incapaz de ler ou conversar, a não ser com grande dificuldade.
7. Lassidão
Representando a dificuldade ou a lentidão para iniciar e realizar atividades rotineiras.
0 Dificilmente apresenta qualquer dificuldade para iniciar atividades. Sem preguiça. 1 2 Dificuldades para iniciar atividades. 3 4 Dificuldades para começar atividades rotineiras simples, que são realizadas à custa de esforço. 5 6 Lassidão completa. Incapaz de fazer qualquer coisa sem ajuda.
8. Incapacidade de Sentir
Representando a experiência subjetiva de interesse reduzido pelo ambiente ou por atividades que são normalmente prazerosas. A capacidade de reagir com emoção apropriada às circunstâncias ou às pessoas está reduzida.
0 Interesse normal pelo ambiente e pelas outras pessoas. 1 2 Capacidade reduzida de desfrutar interesses rotineiros. 3 4 Perda de interesse pelo ambiente. Perda de sentimentos pelos amigos e conhecidos. 5
6 A experiência de estar emocionalmente paralisado, incapaz de sentir raiva, pesar ou prazer e uma falta de sentimentos completa ou mesmo dolorosa em relação a parentes próximos ou amigos.
9. Pensamentos Pessimistas
Representando pensamentos de culpa, inferioridade, auto-reprovação, pecado, remorso e ruína.
0 Sem pensamentos pessimistas. 1 2 Idéias flutuantes de falha, autoreprovação ou auto-depreciação. 3 4 Auto-acusações persistentes ou idéias definidas, mas ainda racionais de culpa ou pecado. Progressivamente pessimista sobre o futuro. 5 6 Delírios de ruína, remorso ou pecado irremediável. Auto-acusações que são absurdas e inabaláveis.
10. Pensamentos Suicidas
Representando o sentimento de que não vale a pena viver, que uma morte natural seria bem-vinda, pensamentos suicidas e preparativos para suicídio. Tentativas de suicídio por si só não devem influenciar a avaliação.
0 Aprecia a vida ou a aceita como ela é. 1 2 Enfastiado de viver. Pensamentos suicidas transitórios 3 4 Provavelmente seria melhor morrer. Pensamentos suicidas são freqüentes e o suicídio é considerado com uma solução possível, mas sem planos ou intenções específicas. 5 6 Planos explícitos para o suicídio quando houver uma oportunidade. Providência para o suicídio.
ANEXO 3
CGI – CLINICAL GLOBAL IMPRESSION – IMPROVEMENT AND SEVERITY
(IGC- IMPRESSÃO CLÍNICA GLOBAL – MELHORA E GRAVIDADE)
ANEXO 4
ESCALA VISUAL ANALÓGICA (EVA)
ESCALA VISUAL ANALÓGICA PARA DEPRESSÃO
Esta linha horizontal tem o objetivo de medir o grau de seu estado depressivo. O lado
esquerdo significa que você está se sentindo bem, sem depressão e o lado direito significa que
a depressão na sua opinião é insuportável, muito intensa. Marque com uma linha vertical o
ponto na escala abaixo que melhor ilustra, em sua opinião, seu estado depressivo atual (HOJE)
Data:
Sem | | | | | | | | | | | depressão depressão intensa
0 10010 20 30 40 50 60 70 80 90
ANEXO 5
“SCREENING” DE SEGURANÇA EM ADULTOS PARA APLICAÇÃO DA ESTIMULAÇÃO TRANSCRANIANA MAGNÉTICA (EMT)
Screening de segurança em adultos da Estimulação transcraniana
magnética (EMT) - (Transcranial Magnetic Stimulation† (TMS) Adult Safety Screen)
Nome:
Data:: Idade: Responda, por favor: Você já teve? Alguma reação adversa a estimulação magnética transcraniana? !Sim !Não
Crises epilépticas? !Sim !Não
Um EEG - eletroencefalograma? !Sim !Não
Um derrame? !Sim !Não
Um trauma craniano severo (que incluiu neurocirurgia)? !Sim !Não
Você tem algum metal na sua cabeça (excluir boca) como pedaço de projétil,
clipe cirúrgico, fragmentos de soldagem ou trabalho com metal?
!Sim !Não
Você tem algum aparelho implantado como marca-passo cardíaco, catéter endovenoso? !Sim !Não
Você sofre de dores de cabeça freqüente ou severas? !Sim !Não
Você já teve alguma doença relacionada ao cérebro? !Sim !Não
Você já teve alguma doença que cause dano cerebral? !Sim !Não
Você está tomando alguma medicação? !Sim !Não
Se você for mulher em idade fértil, você é sexualmente ativa, e se for, você
não está usando um método confiável anticoncepcional? !Sim !Não
Alguém na sua família tem epilepsia? !Sim !Não
Você necessita de mais explicação sobre EMT e seus riscos associados? !Sim !Não Se você respondeu sim em alguma das questões acima, por favor forneça mais detalhes: _____________________________________________________________________
ANEXO 6
QUESTIONÁRIO PARA AVALIAÇÃO DE EFEITOS COLATERAIS EM APLICAÇÕES DE EMT/EMTr
SINTOMAS
PRESENÇA DE SINTOMA 1-AUSENTE 2-LEVE 3-MODERADO 4-SEVERO
RELAÇÃO COM A APLICAÇÃO 1-NENHUMA 2-REMOTA 3-POSSIVEL 4-PROVÁVEL 5-DEFINITIVA
OBSERVAÇÕES
DOR-DE-CABEÇA
DOR NO PESCOÇO
DOR NO COURO CABELUDO
QUEIMAÇÃO NO COURO CABELUDO
DIFICULDADE AUDITIVA
DIFICULDADE DE CONCENTRAÇÃO
COMPLICAÇÕES COGNITIVAS
MUDANÇAS DE HUMOR (ASSINALAR ou )
CONVULSÃO
LABORATÓRIO DE ESTIMULAÇÃO MAGNÉTICA
TMS - FMUSP
QUESTIONÁRIO PARA AVALIAÇÃO DE EFEITOS COLATERAIS EM APLICAÇÕES DE TMS/rTMS
PRONTUÁRIO OU PASTA NÚMERO:
Objeto de Estudo:
Avaliador(res):
Paciente (iniciais do nome):
Data da Avaliação:
Avaliação número:
NATUREZA DA APLICAÇÃO (ASSINALAR):
Pré-estimulação
Pós-estimulação
rTMS
Pulsão TMS única (simples)
Pulsão TMS pareada (dupla)
APÊNDICE 1
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
APÊNDICE 2
APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA
