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SMC – Immuno-
Oncologie
Espoirs et incertitudes
Cas Cliniques
Kim VANDERHEYDE, M.D.
CNDG Gosselies
10 Mars 2018
2
AA: Découverte opacité lors remplacement PCMK pour BAV complet
Atcd : BPCO GOLD 2, PTH G, Prothèses mammaires, Intervention ORL Tabagisme actif (45UAP)
Patiente 1 – DM (1953)
Juin 2013
3
Patiente 1 – DM (1953)
Adénocarcinome bronchique LSG le 30 mai 2013 cT1b (23 mm)
N3 (Adénopathie 4R)
M1a (nodule controlatéral)
Stade IV (TNM 7ème édition UICC 2009)
6 cures CISPLATINE-ALIMTA +TG4010 Jusqu’au 25/11/2013
Puis 11 cures de maintenance par TG4010 vs placebo 28/7/2014
4
Suspension de virus recombinant modifié de la vaccine qui code pour l‘Ag associé à une tumeur MUC-1 et de l‘IL-2
MUC1 fournit le stimulus antigénique pour induire une réponse cellulaire
Le vecteur viral sert à potentialiser la réponse immunitaire
Le rôle de l‘IL-2 est d'optimiser la présentation de l‘Ag aux CTL
Vaccination – TG4010 (1)
Quoix E et al, Lancet Oncol 2015
5 Quoix E et al, Lancet Oncol 2015
Vaccination – TG4010 (3)
6
Patiente 1 – DM (1953)
6 cures CISPLATINE-ALIMTA +TG4010 Jusqu’au 25/11/2013
Puis 11 cures de maintenance par TG4010 vs placebo 28/7/2014
TARCEVA 150 mg Jusqu’au 01/2017
Progression et Start IMMUNOTHERAPIE par NIVOLUMAB 28 injections à ce jour (dernière le mercredi 28/02/18)
7 Felip E, et al ESMO 2017
CI = confidence interval; HR = hazard ratio
292 194 148 112 82 58 49 39 7 0
290 195 112 67 46 35 26 16 1 0
135 86 57 38 31 26 21 16 8 0
137 69 33 17 11 10 8 7 3 0
CheckMate 057 (non-SQ NSCLC) CheckMate 017 (SQ NSCLC)
No. of patients at risk
Nivolumab
Docetaxel
No. of patients at risk
Nivolumab
Docetaxel
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Δ10%
Nivolumab (n = 135)
Docetaxel (n = 137)
1-y OS = 42%
2-y OS = 23%
3-y OS = 16% 1-y OS = 24%
2-y OS = 8% 3-y OS = 6%
HR (95% CI): 0.62 (0.48, 0.80)
100
80
60
40
20
0
OS
(%
)
Months
Δ18%
Δ15%
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Months
1-y OS = 51%
2-y OS = 29%
3-y OS = 18%
1-y OS = 39%
2-y OS = 16%
3-y OS = 9%
Nivolumab (n = 292)
Docetaxel (n = 290)
HR (95% CI): 0.73 (0.62, 0.88)
100
80
60
40
20
0
OS
(%
)
Δ12%
Δ13%
Δ9%
Patiente 1 – DM (1953)
8
AA: Dyspnée et toux
Atcd: Diverticulose sigmoïdienne AAA, Kystes rénaux, Nodule thyroïdien D Tabac interrompu >20 ans (25 UAP)
Patient 2 – JMP (1950)
Mai 2013
9
10
Adénocarcinome bronchique du LSD peu différencié cT4 (envahissement médiastinal avec atteinte carina et trachée,
épanchement péricardique et présence de plusieurs nodules bilatéraux)
N3 (adénopathies sous-angulo-mandibulaire gauche, sus-claviculaires droites ainsi que rétroclaviculaires bilatérales, axillaire supérieure droite, médiastinales et pulmonaires)
M1b (métastase ischion G)
Patient 2 – JMP (1950)
Stade IV (TNM 7ème édition UICC 2009)
11
1ère ligne CISPLATINE-ALIMTA + TG 4010 Du 17/6/13 au 7/10/13 Maintenance par TG4010 vs Placebo jusqu’au 21/11/13
2ème ligne par TARCEVA De 12/13 à 09/14 Radiothérapie Thoracique 52,5 Gy du 26/03 au 29/04/2014 En 09/2014 : Récidive loco-régionale
3ème ligne par TAXOTERE Du 25/9/14 au 8/12/14 Arrêt pour toxicité pulmonaire et neurotoxicité Progression en 08/2015
4ème ligne par CARBO-NAVELBINE
Patient 2 – JMP (1950)
12
9/2/2016 : Majoration de volume de nodules pulmonaires
sous-pleuraux lobaires supérieurs et nelsoniens
Proposition d'IMMUNOTHERAPIE par NIVOLUMAB en
compassionnel depuis mars 2016
Dernière injection de NIVOLUMAB (37ème dose) le
18/11/2017
Arrêt pour Toxicité articulaire
Patient 2 – JMP (1950)
13
Complications (1/3)
14
Complications (2/3)
Pooled nivolumab (N = 418)
Any grade Grade 3−4
TRAEs, %
Any AE
AE leading to discontinuation
67.7
6.0
10.5
4.1
Most frequent TRAEs, %
Fatigue
Nausea
Decreased appetite
Asthenia
Diarrhea
Rash
Pruritus
Hypothyroidism
Arthralgia
Vomiting
17.0
11.0
11.0
10.5
8.9
8.1
6.9
6.0
5.7
5.0
1.0
0.5
0.2
0.2
1.0
0.5
0.2
0
0.2
0
Felip E, et al ESMO 2017
15
• CONDUITE A TENIR
EI d’origine immunologique/évaluation étiologie
Le traitement doit être suspendu
Administration de corticoïdes
Traitements Immunosupresseurs non stéroïdiens doivent être ajoutés en cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration
Complications (3/3)
16
Complications (4/4)
Recueil d’observations de maladies auto-immunes, de polyarthrite ou de
pseudopolyarthrite rhizomélique survenant sous anti-PD1 et anti-CTLA4 Tout patient ayant présenté une maladie auto-immune quel qu’elle soit ou une aggravation
d’une maladie auto-immune connue survenant sous Ipilimumab (anti-CTLA-4),
Nivolumab ou Pembrolizumab (anti-PD1).
Sécurité de l’emploi d’inhibiteurs de checkpoint immunitaire dans le traitement des
mélanomes et cancers pulmonaires avancés chez les patients atteints d’une maladie
auto-immune Patient porteurs d’une maladie auto-immune (rhumatisme inflammatoire, connectivite,
vascularite systémique, pathologie cutanée, neurologique ou digestive inflammatoire)
Patient porteur d’un mélanome avancé ou cancer pulmonaire à petites cellules ou non à
petites cellules métastatiques, qui a reçu un traitement par Ipilimumab, Pembrolizumab
ou Nivolumab.
Patient 3 – AA (1936)
Septembre 2016 :
Nodule pulmonaire. Bilan négatif
Juin 2017 :
Revient pour AEG depuis 3 sem : asthénie, anorexie, perte pondérale, toux, hémoptysies
Antécédents :
CMI pontée (2013), cure hernie inguinale, cataracte, hernie discale et arthrose
17
Juin 2017
18
Patient 3 – AA (1936)
Adénocarcinome bronchique Tronc Souche Gauche 8/6/17 cT4 (envahissement carina + nodule LIG au PET)
N3 (Station 4R au PET)
M1b (crète iliaque au PET confirmée au CT-scan bassin)
Forte expression du taux de PDL1 (score TC >50%)
Stade IV A (TNM 8ème édition UICC 2017)
19
Patient 3 – AA (1936)
Pembrolizumab en 1ère ligne 4 Cycles
Bilan à 3 mois
Octobre 2017
20
Patient 3 – AA (1936)
Poursuite Pembrolizumab
Commence à partir de la 6ème injection à développer des douleurs abdominales diffuses Présence hernie inguinale bilatérale
Présence hernie ombilicale
Diarrhées deviennent de plus en plus importantes et invalidantes > 6 diarrhées par jour
Référé en salle d’Urgences
Examen clinique FC 58/min; TA 109/55 mmHg
Hernie inguinale x2, sensibilité flanc droit, dépressible, péristaltisme majoré
Biologie Hb 11,9g/dL; GB 4,25/µL; CRP 9 mg/L; créat 0,95 mg/dL; iono normal
EMU négative
Coprocultures négatives parasites et Clostridium
21
Patient 3 – AA (1936)
La diarrhée est définie comme une diminution de la consistance des selles avec un volume et/ou une fréquence augmentés par rapport à la situation habituelle
Sa gravité est définie par le Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)
22
Colonoscopie Rectum et Sigmoïde : normaux
Colon descendant: petit polype réséqué à l'anse diathermique
Transverse, Ascendant, Caecum, Valvule de Bauhin et dernière anse grêle : normaux
Biopsies coliques étagées et polype angle splénique
Examen microscopique Muqueuse colique normale
Polype adénomateux en dysplasie de bas grade
Colite immuno-induite sur Pembrolizumab Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de diarrhées et d'autres
symptômes de colites, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles.
Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être éliminées.
Corticothérapie orale par MEDROL 0,5 mg/kg débutée
Amélioration clinique rapide et décharge
Patient 3 – AA (1936)
23
Patient 3 – AA (1936)
24
Patient 3 – AA (1936)
25
Nouvelles cibles et nouveaux mécanismes d’action
Nouvelles perspectives pour nos patients
même après plusieurs lignes classiques
Survie prolongée
Nouveaux effets secondaires, nouveaux réflexes
L’immunothérapie est déjà en marche
Durée de survie exceptionnelle. Pour qui? Comment améliorer?
Evolution ou Révolution?
Messages-clés