Esansiyel Hipertansiyon Esansiyel Hipertansiyon Bir Böbrek HastalığıdırBir Böbrek Hastalığıdır

Dr. Şehsuvar Ertürk

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Nefroloji Bilim Dalı

Prof. Dr. Nuri Kamel Anısına2. Hipertansiyon ve Adrenal Bez Hastalıkları Sempozyumu

5 Haziran 2010, Ankara

Hedef

• Esansiyel (primer) hipertansiyonda böbreğin temel rolünü anımsamak.

Sunum planı

• Hipertansiyon patojenezi hipotezleri - tarihçe• Böbreğin temel rolünün deneysel ve klinik kanıtları• Böbreğin temel rolünün mekanizmaları

GFH azalması

Sodyum transport mekanizmaları

Böbrek iskemisi (Vazokonstriksiyon-Oksidatif stres-İnflamasyon)

• Özet ve Sonuç

Hipertansiyon bir vasküler hastalıktır,Hipertansiyon bir endokrin hastalıktır,

but Allah.but Allah.,,There is no godThere is no god

Hipertansiyon bir vasküler hastalıktır.

Böbrek yalnızca vasküler bir organdır.

Hipertansiyon bir endokrin hastalıktır.

Böbrek yalnızca endokrin bir organdır.

Kan basıncının normal fizyolojisi

• Kalbin atım volümü artışı (SV)

• Kalbin atım sayısında artış (f)

• Çevresel damar direnci artışı (TPR)

KB = CO x TPR

= (SV x f) x TPR

Hipertansiyon patojenezi-hipotezler

• Böbrek hastalığı• Sistemik vasküler hastalık• Dolaşkan faktörler• Genetik faktörler• Çevresel faktörler• Nöral mekanizmalar• Diğer vazoaktif sistemler

Uygunsuz RAS aktivasyonuEndotel disfonksiyonu-NO azalmasıİntrarenal AII, ET1 artışıKallikrein-bradikinin azalması

Hipertansiyon patojenezi-hipotezler

Bright-1836

Hipertansiyon böbrek hastalığının erken bir göstergesidir.

Hipertansiyon patojenezi-hipotezler

Arteriyoler hasar

Kalp ve böbrekte yüklenme

Periferik damar direnci artışı

Küçük damar lümen daralması

Hipertansiyon

Gull, Sutton-1872 Folkow-1987

Mahomed-1874

Kanda bulunan toksin(Ürik asit, Kurşun)

HİPERTANSİYON

Böbrek, Kalp, Damarhastalığı

Volhard-1914

HİPERTANSİYONKırmızıBenign

SolukMalign

Renal-SistemikArteriyoloskleroz

Sempatik sinir sistemi aktivasyonu

Böbrek kaynaklıvazokonstriktörler

Hipertansiyon böbrek hastalığının erken bir göstergesidir.

Bright-1836

Hipertansiyon-Böbrek

Traube-1856

BÖBREK HASARI HİPERTANSİYON

İdrar miktarında azalma

Arteriyel sistemde sıvı volümü artışı

Total vücut sodyum ve su dengesirenal arteriyel perfüzyon basıncı sayesinde ayarlanır.

Starling-1909

Goldblatt-1934

Çift böbrek-tek darlık

Hipertansiyon

Hipertansiyon böbrekteki mikrovasküler hastalığa bağlıdır.• Esansiyel HT’li bireylerin

%90’ından fazlasında iskemik tübüler değişiklikler ve arteriyoloskleroz saptanır.

• Böbrek biyopsilerin %10 kadarında tübüler hasar olmakla birlikte, arteriyoler hasarın belirgin olmayışı.

• Renal arteriyoler hasarın kendiliğinden gelişme mekanizması??

• Toplumlarda tuz alımı hipertansiyon sıklığı ilişkili• KBY’de HT sık (sodyum atılımı bozuk)• Tuz kısıtlaması kan basıncını düşürür• Tuz kısıtlaması kardiyovasküler olumlu etkili

Bazı bireylerde tuz kısıtlamasına daha iyi kan basıncı yanıtı

(Tuz duyarlı-Tuz dirençli)

Tuz-hipertansiyon ilişkisiAllen-1920, Dahl-1960, Guyton-1972

Arthur C. Guyton (1919-2003

50 100

150Ortalama arteriyel kan basıncı

(mmHg)

5

4

3

2

1

NaAlım/Atılım(xnormal) Normal

Tuzduyarsız

Tuz duyarlı

Basınç-Natriüretik yanıt

Hipertansif

2000’ler Navar, Johnson, Vaziri, Rodriguez-Iturbe, Crowley…

• İntrerenal RAS• İskemi• İnflamasyon• Oksidatif stres• Renal mikrovasküler, tübülointersitisyel hasar

Fizyolojik Moleküler genetik

Böbreğin rolü-deneysel kanıtlar• Spontan hipertansif • Dahl tuz duyarlı• Milan HT• Prague HT

Normotansif sıçanlara böbrek transplantasyonu

• Normal sıçan

Spontan hipertansiflere

böbrek transplantasyonu

Hipertansiyon KB normalleşmesi

Kan basıncı düzeyini böbreğin genetik özellikleri belirler.Sistemik vasküler hastalık hipertansiyonun temel sebebi olamaz.

Böbreğin rolü-klinik kanıtlar

• Ailesinde HT öyküsü olan donörlerden yapılan böbrek transplantasyonunda, ailede HT öyküsü olmayanlardan yapılanlara göre kan basıncı düzeyi daha yüksek,

• HT donörlerden renal greft alan hastalarda, normotansif donörlerden alanlara göre kan basıncı düzeyi daha yüksek,

• Normotansif donörlerden renal greft alan primer hipertansiyonlu zenci hastalarda kan basıncı normalleşiyor.

Kan basıncı düzeyi greft böbreğin intrensek özelliklerine bağlıdır.

Böbrek-hipertansiyon ilişkisi mekanizmalar

1. Glomerüler filtrasyon hızı azalması

2. Sodyum transportu

3. Böbrek iskemisi

1. GFR bağımlı (renoprival) mekanizma

• Nefrektomili ve böbrek hasarı olan hayvanlarda hipertansiyon gelişir.

• İnsanlarda hafif GFR azalmasında (<90) bile hipertansiyon sıklığı artar.

• Etkin olduğu durumlar: ABY, KBY, DM, Yaşlanma

GFRRenal hasarRenal SSSVazokonst.Vazodilatör

Sodyum-Sıvı

HİPERTANSİYON

Williams SS. Curr Opin Pediatr 19: 192-98, 2007

İdrar Kan

Toplayıcı kanal esas hücre

2. Sodyum transport mekanizmalarıToplayıcı kanallardan reabsorpsiyon artışı

Kan İdrar

• ENaC gen polimorfizmi

• ENaC sunusunda artış

• Aldosteron artışı

• Mineralokortikoid reseptör aktivasyonu

Renal kan akımının otoregülasyonu

• Renal kortikal kan akımı dar sınırlar içinde tutulurken, medüller kan akımı perfüzyon basıncı ile daha fazla değişim gösterir. (80’den 160 mmHg’ya yükselme ile %5-10 artar)

• Bu durum, vasa recta basıncı artışı, intersitisyel basınç artışı sonucunda natriürezde artışa yol açar.

• Medüller kan akımının otoregülasyonunda bozulma (RAAS aktivasyonu), basınç-natriüretik yanıtı bozarak, hipertansiyona sebep olabilir. (SHR’larda medüller kan akımı yavaşlaması kan basıncı yükselmesine öncülük eder)

Sodyum birikimi

ROS

Hipertansiyon

Afferent vazokonstriksiyo

n

AII

NO

Trbxn

Sempatik aktivasyonOksidatif stres

RAS aktivasyonuEndotel

disfonksiyonuHipokalemi

İlaçlar

3. Böbrek iskemisiVazokonstrüksiyon-Oksidatif stres-İnflamasyon

Tübüler iskemi / İnflamasyon

Renal arteriyoler hastalıkİntersitisyel infiltrasyon

(T hücre/Makrofaj)

Azalmış nefron sayısı• Düşük doğum ağırlığı• Konjenital oligonefropati

Nefron sayısı

Hipertansiyon

Glomerüloskleroz

Afferent arterioler hastalıkİntersitisyel inflamasyon

Filtrasyon yüzey alanı

Nefron sayısı-hipertansiyon

• Trafik kazası sonucu ölen 20 olgu-otopsi • 10 primer hipertansif, 10 normotansif • Yaş: 35-59 y• Nefron sayısı (median)

702,379 – 1,429,200 • Glomerül hacmi (median)

6.5x10-3 – 2.79x10-3 mm3 (p<0.001)

Keller G, et al. New Eng J Med 348: 101-8, 2003

Nefron heterojenitesi

İskemik nefronlar Afferent konstriksiyon/lümenin intrensek darlığı

Hipertansiyon

RAS

Normal nefronlarca sodyum atılımında bozukluk

Maternal protein alımı

Nefron sayısında azalmaRenal gelişim bozukluğu

İntrarenalRenin, AII

Hipertansiyon

Woods LL. Curr Opin Nephrol Hypertens 9:419-25, 2000

İntrauterin çevre etkisiSıçanlarda nefrojenez sırasında protein kısıtlaması

Edinsel tübülointersitisyel hasar

• Sıçanlarda

AII infüzyonu (iki hafta)

Fenilefrin

Yaşlanma

Kronik hipokalemi

Mikrovasküler +Tübülointersitisyel hasar ve tuz duyarlı hipertansiyona yol açar.

Normotansif Hipertansif Normotansif

Hipertansif

Normotansif

Normotansif

Normotansif

Yüksek Na diyet

Yüksek Na diyet

Düşük Na diyet

Anjiotensin II Dinlenim

Biyopsi: Arteriolopati TI Hasar

Johnson RJ, et al. New Eng J Med 346:913-23, 2002

Edinsel tübülointersitisyel hasar-HT

Renal inflamasyon/oksidatif stres tedavisi Hipertansiyonun önlenmesi

Deneysel Model• Dahl tuz duyarlı• Spontan hipertansif• NOS inhibisyonu• AII infüzyonu• Angtn transjenik

Tedavi• Vitamin C, E• MMF• MMF• MMF• Dexamethasone

Vaziri ND, et al. Nature Clin Pract Nephrol 2:582-93, 2006

Yiğit Özgür

AT1A reseptör knock-outböbrek transplantasyon modeli

Crowley SD, et al. J Clin Invest 115:1092-99, 2005

Normal kan basıncı ayarlanmasında hem böbrek,hem de sistemik dokulardaki AT1r eşit etkinliğe sahiptir.

Kan basıncının RAS yolu ile regülasyonunda böbrek ve sistemik dokuların rolleri farklıdır.

Hipertansiyonda temel rolü böbrek oynamaktadır (sodyum reabsorpsiyonu ile). SSS ve aldosterondan bağımsızdır.

Crowley SD, et al. Proc Natl Acad Sci USA 103:17985-90, 2006

Sol ventrikül hipertrofisi hipertansiyonun sonucudur.Kardiyak AT1r’lerle ilişkisi yoktur.

Crowley SD, et al. Proc Natl Acad Sci USA 103:17985-90, 2006

Böbrek devre dışı olduğunda sistemik, böbrek dışı AT1r’ler hipertansiyon ve SVH oluşturamaz.

İntrarenal RAS

Prieto-Carrasquero MC, et al. J Am Soc Hypertens 3:96-104, 2009

İntrarenal RAAS mı /SSS aktivitesi artışı mı?

• İntrarenal AII hem innerve, hem de denerve böbreklerde eşit miktarda bulunur.

• AII infüzyonu ile oluşturulan hipertansiyon renal denervasyondan etkilenmez.

• AII aracılıklı hipertansiyon modelinde, önceden renal denervasyon yapılması hipertansiyon gelişimini engelleyemez.

Navar LG. J Appl Physiol. doi:10/1152 japplphysiol.00182.2010

Özet

• Primer hipertansiyon, genetik, çevresel ve intrauterin çevresel faktörlere bağlı olarak, böbreğin normal kan basıncı düzeylerinde su ve sodyumu vücuttan uzaklaştırmasındaki primer ya da sekonder yetersizlik sonucu gelişir.

• Böbrek-hipertansiyon ilişkisinde iskemi, oksidatif stres ve inflamasyona bağlı yapısal ve işlevsel böbrek bozuklukları rol oynar.

Hipertansiyon bir vasküler hastalıktır.

Böbrek bir vasküler organdır.

Hipertansiyon bir böbrek hastalığıdır.Hipertansiyon bir böbrek hastalığıdır.

Hipertansiyon bir endokrin hastalıktır.

Böbrek bir endokrin organdır.

Sonuç

Hipertansiyonda kalbi böbrek kırar.

Son söz