Upload
philana-candice
View
20
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása. Prof. Dr. Reusz György. egyetemi tanár. Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest. vázlat. Az erythropoezist stimuláló faktorok kémiája Erythropoetin elválasztás szabályozása - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Erythropoiesist stimulálóErythropoiesist stimulálóhatóanyagok farmakokinetikája éshatóanyagok farmakokinetikája és
klinikai alkalmazása klinikai alkalmazása
Prof. Dr. Reusz GyörgyProf. Dr. Reusz Györgyegyetemi tanáregyetemi tanár
Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, BudapestSemmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest
vázlat
1. Az erythropoezist stimuláló faktorok kémiája
2. Erythropoetin elválasztás szabályozása
3. Erythropoetin hatásmechanizmusa
4. Az erythropoetinek szerkezete és hatás közötti összefüggés – farmakokinetika
1. Összefüggés a kémiai szerkezettel
2. Gyógyszerszint & terápiás hatástartomány
3. Fentiek hatása az adagolásra
Erythropoetin szerkezete
• Azonos aminosav szerkezet (165 AS)
• Szénhidrát lánc• Sziálsav
• Függ a sejttípustól• Nem homogén
– izoformák
Aminosav szerkezet módosításaepoetin és darbepoetin
• 3 N-linked carbohydrate chains
• Up to 14 sialic acid residues
• 30 400 Da• 40% carbohydrate
• 5 N-linked carbohydrate chains
• Up to 22 sialic acid residues(=8 additional residues)
• 37 100 Da• 51% carbohydrate
Epoetin
Macdougall IC. Semin Nephrol 2000;20:375–81Egrie JC et al. Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 3):3–
13
Darbepoetin alfa
Szerkezet módosításaepoetin + PEG
Szekréció, receptor kötődés, elimináció
EPO elválasztás ingere
– Hypoxia
HIF-1a
– Degradáció gátlás
EPO szintézis fokozása
EPO termelődés szabályozása
EPO és EPO receptor
STAT=signal transducer and activator of transcriptionPI-3K=phosphoinositide 3 KinaseMAPK=mitogene activated protein kinase
Bone marrow endothelium,kidneybrain
Az EPO lebomlásának „rejtélye”
Sc. epo
nyomán
Az erythropoetinek körforgása ill. intracelluláris lebontása
Erythropoetin hatása a vérképzésre
Normal erythropoiesisMaturecells
Precursorcells
Erythroblasts
ErythronCD-34
Stemcellpool
Progenitorcells
BFU-E CFU-E
Receptors
EPO
GM-CSFIL-3
IGF-1SCF
EPO
~8-10 days
Apoptosis
Neocytolysis (RES/spleen)
9–11 days
19 days 22 daysRetics
Neocytolysis
A vörösvérsejt-képzés finom-hangolása*: Neocytolysis
• Klasszikus elképzelés: az erythropoietin kizárólag a csontvelői vérképzést befolyásolja
• Új adatok: – a gyorsan ill. kritikus érték alá csökkenő erythropoietin szint az újonnan
képződött vvs-ek gyors hemolysiséhez vezet
– Pl: nagy tengerszint-feletti magasságból való visszatéréskor ─ A gyors adaptáció eszköze arra az esetre, ha a vvs. tömeg túl nagy az
új környezet igényeihez képest─ Megelőzhető kis adag exogén erythropoietin adásával (20-30 mU/mL
serum-szint)
• Hasonló folyamat figyelhető meg uremiás betegekben exogen epoietin leállításakor: – A gyors hatású epoietin-készítmények adagolástól is függően – nem
ideálisak a neocytolysis megelőzésére
Az eltérő erithropoetinek farmakokinetikája
Az erythropoietikus hatást befolyásoló tényezők
1. Receptor affinitás
2. Félélet-idő
3. Adagolási mód (sc. – iv.)
T1/2 és receptor affinitás a sziálsav tartalom függvényében
165 AA Protein backbone
FéléletidőBiológiai hatás
Receptor affinitás
Látszólagos ellentmondás az EPO-k farmakológiai tulajdonságaiban
Biohasznosulás (AUC)
iv. biohasznosulás x 0,3 = sc. biohasznosulás
viszontviszont
Terápiásan ekvivalens dózisok
iv. dózis x 0,68 = sc. dózis
Half-life of epoetins
*Healthy volunteers; +Peritoneal dialysis patients
Halstenson C. Clin Pharmacol Ther. 1991;50:702-712; Macdougall I et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10:2392-2395
Macdougall I et al. CJASN ePress. 2006 doi: 10.2215/CJN.00730306
t½ (hours)
Intravenous (IV)
Subcutaneous (SC)
Epoetin alfa 6.8* 19.4*
Epoetin beta 8.8* 24.2*
Darbepoetin alfa+ 25.3 48.8
CERA + 134 139 1:1
3:1
3:1
2:1
ESA (epoetin) farmakokinetika hatás és mellékhatás
ESA (epoetin) farmakokinetika hatás és mellékhatás
RR Thrombosis vWF TPA E-selectin, P-selectin Thrcy
ESA (epoetin) farmakokinetika hatás és mellékhatás
apoptosis
neocytolysis
ESA (epoetin) farmakokinetika hatás és mellékhatás
ESA (epoetin) farmakokinetika hatás és mellékhatás
ESA (CERA) farmakokinetika hatás és mellékhatás
ESA (CERA) farmakokinetika hatás és mellékhatás
ESA (CERA) farmakokinetika hatás és mellékhatás
A pegilálással az EPO-PEG komplexum (C.E.R.A.) farmakokinetikája és farmakodinamikája jelentősen megváltozik
A pegilált EPO felezési ideje jelentősen meghosszabbodik, az IV és SC felezési idő lényegileg azonossá válik
Havonta egyszeri adagolással a Hb-szint a céltartományban tartható
- mind IV és SC - mind dializált és predializált betegekben
ÖSSZEFOGLALÁS• Az erythropoiezist stimuláló biotermékekkel
szemben az egyszerű, „tömeges szubsztitúció”-val szemben új igények merültek fel– Adagolási kényelem– Gazdaságosság – Terápia optimalizálás (cycling!)
• Rövid hatású szerekkel optimális esetben (subcután adagolással) 1-2 hetes dózisintervallum érhető el. Ez az átlagos dializált uraemiás beteg esetén megfelelő lehet
ÖSSZEFOGLALÁS 2
• A cél a bázisterápiát tartós hatású szerekkel biztosítani, a rövid hatású szerek a „finom hangolás” biztosítását szolgálhatják
• A legújabb, pegilált ESA (CERA) subcután és intravénás adagolás esetén azonos, az első és második generációs termékekkel szemben jelentősen hosszabb adagolási intervallumot tesz lehetővé
Extra-hematopoetikus hatások
EPO: extramedulláris hatások
Cavillo et al Proc Natl Acad Sci 2003;100:4802 Az EPO─ Javítja a hypoxiás szövetek túlélését - csökkenti a
proinflammatorikus cytokinek termelését és drámaian csökkenti a gyulladásos sejtek beáramlását a sérült agyszövetbe illetve szívbe.
─ EPO in vitro jelentősen csökkenti a tartós hypoxiának kitett szívizomsejtek apoptosisát
─ EPO patkánymodellben csökkenti az infarctusos terület nagyságát
Ehrenreich et al Molecular Medicine 2002;8:495 ─ EPO stroke-ban javítja a prognózist
Kitekintés
• Az erythropoiesis stimulálásának lehetőségei