Epitelyal Kanserinde Sistemik

Kemoterapi ve İntraperitoneal

Tedavide Son Durum

Dr. Pınar Saip

İ.Ü.Onkoloji Enstitüsü

Ulusal Kanser Kongresi

Nisan 2007

Antalya

Erken evre over kanseri

Evre Iab, grII-III, clear cell, IC, II

Yineleme oranı %40-50

Adjuvan tedavi gerekli

Hemen KT vs Yinelemede KT

evre Iab, grII-III, clear cell, Ic, IIa

EORTC-ACTION

N:448 59 ay takip

>4 kür platin

Evreleme kayıtlı

yetersiz evrelenenler var

ICON-1

N:477 51 ay takip

6 kür karbo veya CAD

Evreleme kayıtsız

YSK: p=0.02 SK: p=0.10

SK:suboptimal evreleme

yapılanlarda anlamlı Trimbos JNCI,2003

5 yıllık YSK ve SK

anlamlı farklı

Colombo JNCI 2003

ICON ve ACTION

Kombine analiz

5 yıllık yinelemesiz SK Sağkalım

platinum %76 %82

takip %65 %74

p değeri 0.008 0.001

Trimbos JNCI,2003

Cerrahi

evreleme

Düşük

Risk

I ab gr I

yüksek

risk

gözlem

Paklitaksel

+

Karboplatin

EPİTELYAL ERKE EVRE OVER KANSERİ

İLERİ EVRE OVER KANSERİ

STANDARD

Paklitaksel (135)-24saat

sisplatin (75) Paklitaksel (175)-3 saat

sisplatin (75)

Paklitaksel (175)- 3saat

karboplatin AUC 6 Dosetaksel (75) +

karboplatin AUC 5-6

optimal ve suboptimal

İNTRAPERİTONEAL KT

Standard olabilir mi?

Over kanserinde neden

İPKT?

En sık tekrarlama yeri intraperitoneal kavitedir.

Tümör intraperitoneal kaviteyle sınırlı kalmaya eğilimlidir.

Tümöre direk olarak ilacın yüksek oranda ve uzun süreli maruziyeti sağlanarak ilaç direnci kırılabilir.

Sistemik toksisite azaltılarak tedavi toleransı arttırılabilir.

İPKT için uygun klinik

durumlar

Erken evrede adjuvan olarak,

İleri evre optimal opere edilenlerde başlangıç tedavisi olarak,

Sekond look negatif olan hastalarda konsolidasyon tedavisi olarak,

Sekond look pozitif veya tekrarlayan over kanserinde optimal cerrahi sonrası kurtarma tedavisi olarak,

İPKT için gerekli durumlar

İdeal ilaç

İdeal tümör

İdeal batın

Peritoneal kavitede farmakokinetik ve farmakodinamik açıdan avantajlı olmalı

Peritoneal kaviteye toksik olmamalı

Plazmada terapötik konsantrasyon sağlamalı

<0.5 cm

Verilen ilaca sensitif olmalı

Adezyon olmamalı

Yüksek riskli erken evre

IV sisplatin

İP P32

Tedavisiz

Topuz ve ark

İP sisplatin +IV ifosfamid

5 yıllık sağkalım

%84

%61

%76

8 yılda %82.5

Yineleyen Over Kanserinde

Kurtarma Tedavi Olarak İPKT

N CO (TC) PSK SK

CDDP(60-90) 23 56 (48) - 30 ay

CDDP(100) +cytarabin

39 39 <1cm 52 (30) >1cm 15 (0)

- -

Carbo 200-300+VP16100 46 38 (25) <0.5 44 (32)

- -

CDDP100-200+VP-16 350 35 NR 13.7 ay 21.8

MXN 20-30 19 19 - -

CDDP90+5FU 1000 24 27 7 15.5

CDDP+MXN 20 30 (25)

Yineleyen Over Kanserinde

Kurtarma Tedavi Olarak İPKT

IV çalışmalar %9 Tam yanıt

İP çalışmalar %27 Tam yanıt

Sisplatin duyarlı %56 Tam yanıt

Sisplatin dirençli %3 Tam yanıt

Residüel tm < 0.5cm %27 Tam yanıt

Residüel tm > 0.5cm %15 Tam yanıt

Kurtarma tedavisinde IP

sisplatin veya karboplatin

Markman et al 1993

sisplatin karboplatin P

Mikro hastalık-TY 5/17 (%45) 6/16 (%38) >0.25

Makro hastalık- TY 7/17 (%41) 2/19 (%11) <0.1

Makro hastalık

Genel yanıt oranı

12/17 (%71 6/19(%32) <0.05

Tümör nodüllerine penetrasyon sisplatinde

Karboplatine nazaran daha fazla Loss et al, 1991

İntraperitoneal paklitaksel

I000 kat farmakokinetik avantaj

Faz II %61 yanıt oranı

60 mg /m2 haftalık doz

1 hafta sonra bile peritonda anlamlı düzey sağlanıyor Francis ve ark. JCO 1995

Yeterli sistemik düzey sağlanıyor Supko ve ark ASCO 2006

2. Seçim kurtarma tedavisi

olarak İPKT

Platin duyarlı

Mikroskopik hastalık

Batın içi yapışıklık yoksa

yararlı olabilir.

Fakat kaşılaştırmalı çalışma yok.

Patolojik tam yanıtta

konsolidasyon olarak İPKT

rejimler n PSK SK

Menczer 1992 Sisplatin 2000 X3 31 35 5 yıl %60

Dufour 1994 Mitoksantron 20 X6 50 - 5 yıl %60

Thrrazi 1993 Sisplatin 80 X3 41 18 -

Muggie 1996 Mitoksantron 10 10 18 21 ay

Barakat 1998 Sisplatin

100+etoposid 2000

39 25 38 ay

Topuz 2004 Sisplatin 100 X3 30 30 69 ay

Sabbatini

2004

Sisplatin 75

+gemsitabin 500

D1 ve D8

30 30 43.5

EORTC -GOG Konsolidasyon İPKT

Pikkart et al 2003

N:153 planlanan:312 hasta, 8 yıl takip

Hedef sağkalım %60’dan %75’e çıkarma

İP 90 mg/m2 4 kür q 3 hf

gözlem

Sağkalım 91 ay

Sağkalım 78 ay

Fark Yok

P

a

t

o

l

o

j

İ

k

t

a

m

y

a

n

ı

t

Metaanaliz İP vs IV

Eliett et al 2007 Cancer 2007

N IV kol IP kol SK avantajı

Kirmani 1994 62 Sisplatin

Siklofosfamid

Sisplatin İP

Etoposid IV

Var

Alberts 1996 546 Sisplatin

siklofosfamid

Sisplatin İP

Siklofosfamid IV

Var

Polyzos 1999 90 Karboplatin

Siklofosfamid

Karboplatin İP

Sisplatin IV

Yok

Gadduci 2000 113 sisplatin

Siklofosfamid

Epirubisin

Sisplatin İP

Siklofosfamid IV

Epirubisin IV

Yok

Markman 2001 462 Sisplatin

Paklitaksel

Karboplatin X2 IV

Sisplatin İP

Paklitaksel IV

Var

Yen 2001 118 Sisplatin

Siklofosfamid

Doksurubisin

Sisplatin

Siklofosfamid

doksurubisin

Yok

Armstrong 2006 415 Paklitaksel

Sisplatin

Paklitaksel İP ve IV

Sisplatin İP

Var

IV Sisplatin 100

IV Siklofosfamid 600

K

A

R

Ş

I

L

A

Ş

T

I

R

M

A

IP Sisplatin 100

IV Siklofosfamid 600

%58 6 kür KT’yi tamamladı

Lökopeni

Nötropeni

Kulak çınlaması

İşitme kaybı

nöromusküler

Pulmoner

Karın ağrısı

Alberts ve ark NEJM 1996

Mikr

<0.5

0.5-2

Sağkalım 41 ay

Sağkalım 49 ay p=0.02

GOG -104

K

A

R

Ş

I

L

A

Ş

T

I

R

M

A

IV Paklitaksel 135

IV Sisplatin 75

IV Carbo AUC 9X2

IV Paklitaksel 135

IP Sisplatin 100

Lökopeni

Nötropeni

GİS

Metabolik

İP kolda daha az hasta tedaviyi tamamladı

Fark 2 kür yüksek doz karboya mı bağlı?

6 kür yerine 8 küre mi bağlı ?

İP tedaviye mi bağlı ?

PSK 27.6 ay p=0.01 SK 63.2 p=0.05

PSK 22.5 ay SK 52.5 ay

GOG 114 Markman JCO 2001

(<1cm)

Görünen

Mikro.

K

A

R

Ş

I

L

A

Ş

T

I

R

M

A

IV Paklitaksel (135) 24 st

IV Sisplatin IV (75)

IV Paklitaksel (135) 24st

İP Sisplatin (100) 2. g

İP Paklitaksel (60) 8. g

Hematolojik

Gis

Nörolojik

Metabolik

Karın ağrısı

(GR3-4)

Armstrong ve ark. NEJM 2006

PSK 18.3ay p= SK 49.7 ay p= 0.05

PSK 23.8 ay p=0.05 SK 65.6 ay p=0.03

GOG 172

• 65.6 ay ileri evre over kanserinde bugüne kadar elde

edilen en iyi sonuç

• Karşılaştırma kolu karboplatin değil

• İP kolda paklitaksel gerekli mi?

• %42 - İP kolunda tedavi aldı

• İP kolda daha yüksek ve yoğun doz kullanıldı

• Toksisite İP kolda daha fazla

• Port komlikasyonu sol kolon rezeksiyonu yapılan ve

delikli port kullanılanlarda fazla

ORTALAMA ±

SD IV

N ORTALAMA

±SD IP

N P

Randomizasyon

öncesi

112±19 201 106±21 198 0.035

4. Kür öncesi

115 ±19 172 103±19 148 İp kötü

P<0.001

Son kürden 3- 6

hafta sonra

118±19 171 111±21 159 İp kötü

<0.009

Son kürden 12 ay

sonra

127±19 140 126 ± 19 139

P=0.560

HAYAT KALİTESİ- GOG 172

FACT (Functional Assesment of Cancer Therapy)

-fiziksel fonksiyonel, nörotoksisite, abdominal sıkıntı-

Wenzetal JCO 2007

Batın 2-3 litre sıvı ile gergin hale getirilir.

Batın içi dağılım opak madde ile kontrol edilir.

Aşırı batın içi adezyon %21.8

Lokal infeksiyon %16.7

Abse %3.8

Abdominal ağrı %3.8

Barsak obstriksiyonu %3.8

Dağılım yetersizliği %2.6

Kanama %1.3

İleus %1.3

Vajinal perforasyon %1.3

İPKT KOMPLİKASYONLARI

Sakuragi ve ark. Gynecol Oncol 2000

N:78

Genel Kateter

komplikasyon oranı %34

Kür sayısı 488 283

Hasta sayısı 96 75

Komplikasyon oranı (kür)

73(%15) 17(%6.0)

Komplikasyon oranı (hasta)

43(%44.8) 17(%22.6)

İP tedaviye devam etmek istememe

9)%9.4)

5(%6.7)

Tek kullanımlık

Kateter (TKT)

Subkutan implantable

port kateter(SİPK)

Port-Kateter Komlikasyonları

Topuz et al 1997 Eur J Gynaec Oncol

Hasta (%) Tek kullanımlık kateter

Subkutan port sistemli kateter

P

Ağrı gr3-4 5 ( %5.2) 17(%22.6) 0.001

Kolon pon. 23(%23.9) 0 0001

Subkutan sızıntı 10(%10.4) 2(%2.6) Ns

Hematom kanama 2(%2.1) 0 Ns

Lokal inf. 0 4(%5.3) 0.03

Yerinden çıkma 1(%1.0) 0 Ns

Tıkanma 0 4(%5.3) 0.03

Dönme 0 3(%4) N

yerleştirememe 7(%7.3) 2(%2.6) Ns

Kateter çalışmaması

0 2(%2.6) ns

Topuz et al 1997 Eur J Gynaec Oncol

ÜLKELERE GÖRE İPKT KULLANIM ORANLARI

2005

1. seçim tedavide İPKT

Olumlu noktalar

3 sağkalım avantajı gösteren çalışma var

OS 15.9 ay fazla

PSK 5.5 ay fazla

Olumsuz noktalar 100mg/m2 sisplatin kullanılması

zor

< 1 cm tm gerekli

Kıyaslanan kol IV karboplatin değil

Komplikasyon ve toksisite yüksek

Hayat kalitesi kötü

İşlem zaman alıcı

Standard kateter ve yerleştirme tekniği yok

Ulusal Kanser Enstitüsü

(NCI) bildirisi

İPKT avantıjının herkese duyurulması gerekliliği konusunda bildiri yayınladı.

<1cm residüel tm olan hastalarda İPKT seçeneği hastalara sunulmalı

16 aylık SK farkı mevcut

Tüm ilişkili sağlık personeli eğitilmeli

Hastalar deneyimli merkezlere yönlendirilmeli

çözümler

İPKT kür sayısı azaltılabilir.

İP sisplatinin yerine karboplatin geçebilir.

100 mg/m2 sisplatin dozu düşürülebilir.

Yeni daha az toksik İPKT için uygun etkili ajanlar bulunabilir.

İPKT sonuçlar

Birinci seçim İPKT ileri evre optimal opere edilen hastalara sağkalım avantajı sağladığı için riskleri anlatılarak bir seçenek olarak sunulmalıdır.

İkinci seçim İPKT ise henüz sağkalım avantajı gösterilememiş olmasına rağmen hastalara bir seçenek olarak önerilebilir.

Daha az toksik rejimlerin araştıtılmasına devam edilmelidir.

Epitelyal over kanserinde

İdame tedavisinin yeri var mı?

İdame tedavisi aynı KT ile

n Tedavikürleri

Sağkalımavantajı

Bertelsen1993

202 6 vs 12PAC

Yok

Hakes1992

78 5 vs 10PAC

yok

Lambert1997

223 5 vs 8platin

yok

İdame tedavisi farklı KT ile

Scarfone 4 X epirubisin fark yok ASCO 2002a

Pfisterer 4 X topotekan fark yok ASCO 2003a

Pignata 4 X topotekan fark yok ASCO 2003a

Piccart 4 X İP sisplatin fark yok I.J.Gyn.On.2003

Markman 3 veya 12 kür 9 ay PSK fark var

JCO 2003 paklitaksel 7 ay tedavi

Yineleyen over kanserinde tedavi

Yineleyen hastalıkta tedaviye ne

zaman başlamalıyız?

Yanıt henüz yok

Kemoterapiye Yanıt;

Tümör yüküne bağlı >5 cm daha kötü

performans statüsüne bağlı

erken başlarsak ;

toksisite nedeniyle hayat kalitesini bozarız

geç başlarsak ;

yanıt şansı azalır, tedaviyi tolere edemez

Asemptomatik,

sadece markır yüksek Takip veya TMX veya KT

Semptomatik

ölçülebilir

hastalık

Platinum duyarlı

Platinum dirençli

Pak+karbo

Dos+karbo

Gem+karbo

Lipo.doksurubisin

Klinik çalışma

Lipo. doksurubisin

Gemsitabin

Topotekan

haftalık paklitaksel

dosetaksel

etoposid

tamoksifen

YİNELEYEN HASTALIKTA