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Epidermólises Bolhosas
Orlando Morais, MD
Residência Médica - Dermatologia
Anatomia da Pele
Anatomia da Pele
Anatomia da Pele
Anatomia da Pele
Anatomia da Pele
Zona da Membrana Basal
Classificação
• Etiopatogênese - Mutações gênicas
• Hereditárias
• EB Simples/Epidermolíticas (intra-epidérmicas) – Autossômicas
dominantes
• EB Juncionais (lâmina lúcida) – Autossômicas recessivas
• EB Distrófica/Dermolítica – Autossômicas dominantes ou
recessivas
• Adquirida (Auto-imunidade)
• Clássica
• Semelhante penfigóide bolhoso
• Semelhante penfigóide das membranas mucosas
Classificação Fenotípica
Fine JD, Eady RA, Bauer EA, Bauer JW, Bruckner-
Tuderman L, Heagerty A, et al. The classifcation of
inherited epidermolysis bullosa (EB): Report of the Third
International Consensus Meeting on Diagnosis and
Classifcation of EB. J Am Acad Dermatol. 2008;58:931-50
Fine JD, Eady RA, Bauer EA, Bauer JW, Bruckner-
Tuderman L, Heagerty A, et al. The classifcation of
inherited epidermolysis bullosa (EB): Report of the Third
International Consensus Meeting on Diagnosis and
Classifcation of EB. J Am Acad Dermatol. 2008;58:931-50
Fine JD, Eady RA, Bauer EA, Bauer JW, Bruckner-Tuderman L, Heagerty A, et al. The classifcation of
inherited epidermolysis bullosa (EB): Report of the Third International Consensus Meeting on Diagnosis
and Classifcation of EB. J Am Acad Dermatol. 2008;58:931-50
Mutações Gênicas
• citoqueratinas 5 e 14, plectina, a6ß4 integrina, placofilina 1 e desmoplaquina
EBS
• laminina 332 (laminina 5), colágeno tipo XVII e a6ß4 integrina
EBJ
• colágeno tipo VII
EBD
EB
• Considerações gerais
• Alterações cutâneas são idade dependetes
• Não há sinais patognomômicos para classificação fenotípica • Fragilidade cutânea – formação de bolhas (trauma mecânico)
• Milia
• Anoníquia ou distrofia ungueal
• Cicatriz
• Formação de tecido de granulação exuberante (periorificial, cervical posterior, arco axilar, periungueal) – 90% S/E: Herlitz*****
• Ceratodermia palmo-plantar
• Alterações de pigmentação
• Aplasia cutis
• Hiperidrose, hipoidrose
• Hipoplasia do esmalte dentário ****** EBJ
• Distrofia muscular *****
• Envolvimento orgânico – correlação com gravidade quadro cutâneo
Fine JD, Eady RA, Bauer EA, Bauer JW, Bruckner-
Tuderman L, Heagerty A, et al. The classifcation of
inherited epidermolysis bullosa (EB): Report of the Third
International Consensus Meeting on Diagnosis and
Classifcation of EB. J Am Acad Dermatol. 2008;58:931-50
EBS
EBS
• Weber-Cockayne (localizada palmo-plantar)
• Mutações genes citoqueratinas (CK5 ou CK14)
• **** EBS mais comum (50% dos casos)
• Clínica – do nascimento até os dois primeiros anos de vida
• Bolhas característicamente em superfícies de mãos e pés
• Cavidade oral – 1/3 dos casos
• Milia, distrofia ungueal e formação de cicatrizes - incomum
• Prognóstico benigno, com melhora com a idade
Hpx – clivagem intra-epidérmica, supra-basal. Intensa disqueratose
pode estar presente
Weber-Cockayne (localizada)
EBS
• Dowling-Meara (herpetiforme)
• Mutações genes citoqueratinas (CK5 ou CK14)
• Clínica – Abre quadro nos primeiros dias de vida – bolhas e
vesículas no tronco e extremidades (disposição herpetiforme).
• Hiperceratose palmo-plantar, milia, distrofia ungueais
• Complicação extra-cutâneo – acometimento traqueo-laríngeo
• Evolução – processo intenso nos primeiros meses de vida com
diminuição de intensidade até os 10 anos.
• ******* Risco de CEC – 40% aos 55anos
• Hpx – clivagem intra-epidérmica com infiltrado inflamatório
(eosinófilos, linfócitos e neutrófilos), citólise
Dowling-Meara (herpetiforme)
EBS
EBS
• Köebner (generalizada)
• Mutações genes citoqueratinas (CK5 ou CK14)
• Clínica – Ao nascimento ou primeiros meses – bolhas tensas em
em qualquer parte do corpo, exceto superfície palmo-plantar
• Cicatriz, milia e alterações ungueais moderadas
• Cavidade oral – geralmente é o único sítio extracutâneo
• Prognose satisfatória – bom estado geral
• Complicação maior – infecção feridas
• Hpx – Bolha intra-epidérmica, citólise
EBS
• Associada distrofias musculares
• Mutações da plectina (presente também na musculatura
lisa)
• Clínica – Bolhas presentes ao nascimento e generalizadas
• Miopatia muscular associada (importante reconhecimento)
• Hpx – ausência de citólise (citoesqueleto normal)
• *** Associada atresia pilórica (plectina)
EBJ
• Considerações gerais
• Padrão de herança recessiva
• Mutações gênicas – ausência (premature termination codon) ou
alterações protéicas
• α6β4 – expressada na pele e tubo digestivo – 4 genes
• Laminina 5 – cadeia α, β e γ – 3 genes
EBJ
EBJ
• Variante Herlitz (letal)
• Mutação tipo PTC da laminina 5 (qquer das cadeias – alfa, beta ou
gama)
• **** 20% das formas juncionais
• Clínica – Desde nascimento, lesões bolhodas tensas, flácidas ou
sero-hemorrágicas, disseminadas (rosto). Difícil cicatrização, milia,
distrofias ungueais.
• Tecido de granulação exuberante – patognomônico (1os meses a
2anos) – peri-orificial, pescoço, lombosacral, ungueal
• Acometimento ocular (córnea), mucosa oral (microstomia e
anquiloglossia), esofágica e laríngea (40% aos 6 anos)
• Hpx – clivagem dermo-epidérmica (lâmina lúcida).
• Prognóstico – grave, morte nos primeiros 2 anos de vida (50%) -
sepse. **** CEC – 18% aos 25anos
Variante Herlitz (letal)
EBJ
• Não-Herlitz (atrófica generalizada benigna)
• Mutações menores da laminina 5. Mutação tipo PTC do colágeno XVII
(BP 180) - compensação pela manutenção da integridade da laminina.
• Clínica – Início no nascimento. Bolhas sero-sanguinolentas,
predominante em extremidades, tronco, couro cabeludo.
Distrofias unguais intensas, cicatrizes atróficas, alterações
pigmentares, ausência de milia. Alterações dentárias e lesões
mucosas moderadas. Cabelos esparsos e alopecia cicatricial
podem estar presentes
• Hpx – semelhantes forma Herlitz
• Prognóstico – sobrevida próximo do normal. Obstrução
laríngea – 13% aos 9 anos
Figure 1. Clinical features of the
proband with GABEB. (a-e) There
are generalized blistering, erosion,
cigarette-paper-like atrophic and
depigmented skin, alopecia, dental
abnormalities, and dystrophic nails.
(f) Immuno-labeling with anti-laminin
5 antibody (GB3) in the skin sample
of the patient. Fluorescence
representing the presence of laminin
5 is markedly reduced at the dermal-
epidermal junction. (g) Immuno-
labeling with GB3 antibody in normal
control skin. Fluorescence is seen at
the dermal-epidermal junction. (h)
The skin from a patient with Herlitz
JEB stained with GB3 antibody for
negative control shows no labeling
at the dermal-epidermal junction. (i)
Labeling of the skin from this patient
with an anti-type XVII collagen
antibody shows positive reaction at
the dermal-epidermal junction.
Journal of Investigative
Dermatology (2000) 115, 312–316
EBJ
EBJ
• Associada a atresia pilórica
• Mutação α6β4 integrina expressa em pele e intestino (com ou sem
PTC)
• Clínica: Alterações semelhantes a variante não-Herlitz –
generalizadas e desde nascimento. Atresia congênita de piloro.
• Associação frequente com anormalidades congênitas urológicas e
morte neonatal
• Diferencial com forma de EBS com atresia pilórica (plectina)
• Forma inversa
• Clínica – quadro grave de bolhas em superfícies intertriginosas,
esôfago e vagina
EBJ
EBD
• Herança dominante ou recessiva
EBD
• Distrófica dominante (Passini***, Cockayne-Touraine) • Substituição de glicina no segmento colágeno da molécula
• Clínica – início precoce ao nascimento. Bolhas tensas sero-
hemorrágicas ou placas eritematosas em extremidades.
• Evolução com distrofias, cicatrizes atróficas (por vezes, hipertróficas), milia, alterações pigmentares e distrofia ungueal.
• Acometimento oral e de mucosa esofágica, dentes normais
• Não são comuns – retardo crescimento, anemia, CEC, mortalidade infantil
• **** Passini – lesões cicatriciais albopapulóides perifoliculares principalmente em extremidades e tronco, mesmo sem lesões bolhosas locais prévias
• Hpx – clivagem dermo-epidérmica. ME – sublâmina densa
EBD
• Dominates:
• Acral
• Clínica – alterações localizadas. Envolvimento confinado a mãos e
pés
• **** Não cursa com pseudosindactilia
•
• Pré-tibial
• Clínica – envolvimento quase exclusivo da região tibial anterior.
Lesões bolhosas,papulares ou em placa violáceas – Ddx: liquen
plano. Distrofia ungueal é constante (sem formação de pterígio)
Arquivo pessoal
Arquivo pessoal
EBD
• Distrófica Recessiva – tipo Hallopeou-Siemens
• Alteração tipo PTC do colágeno VII
• Clínica - grave e mutilante desde nascimento. Bolhas hemorrágicas e erosões em pele e mucosas. Cicatrizes e milia. Prurido frequente
• Mucosa oral e esofágicas – sinéquias e estenoses (10% aos 2 anos, 90% aos 25anos), anquiloglossia, microstomia
• Alterações dentárias como cáries (sem alterações de esmalte - EBJ), anemia multifatorial, alterações crescimento
• Alterações extremidades – pseudosindactia, alterações em luva –30% aos 2 anos e 100% aos 20 anos - significante impacto na qualidade de vida.
• Insuficiência renal crônica – GNDA ou depósito amilóide
• Cardiopatia – sobrecarga ferro ou deficiência de micronutrientes
• CEC – 2ª década (87% aos 45 anos)
• Prognóstico ruim
EBD
• Distrófica Recessiva – não-Hallopeou-Siemens ou mitis
• Clínica – semelhante, porém com lesões mais restritas a
extremidades.
• Baixo risco de distrofias de extremidades, alterações esofágicas ou
de córnea.
• Mantem alto risco de CEC (47% aos 65 anos)
• Distrófica Recessiva – Inversa
• Clínica – lesões em áreas intertriginosas, base pescoço, dorso
superior e região lombar. Frequentes lesões orais, esofágicas e
urinárias.
Síndrome de Kindler
Síndrome de Bart – Ausência Congênita
Localizada de Pele
Diagnóstico laboratorial
• Pré-natal: análise mutacional de DNA (gold-standard),
ME, imonomapeamento
• Pós-natal: ME e ******imunomapeamento (concordância
97%)
• Limitações do HE
Imunomapeamento
Imunomapeamento
Imunomapeamento
Imunomapeamento
Abordagem
multiprofissional
*** Prevenção e
manejo de
complicações
Complicações
• Alterações crescimento (mais
graves na EBD Recessiva)
• Multifatorial
• Dieta balanceada –
suplementação oral energética,
micronutrientes e vitaminas
• Gastrostomia – precoce
• Avaliação esofágica – dilatações
por balão
Complicações
• Musculo-esqueléticas • Mãos, atrofia muscular, contraturas
• Cardíacas • Miocardiopatia dilatada (ferro, micronutrientes, anemia, infecções
virais)
• Renais e urológicas • Estenose ureteral, hidronerose, amiloidose, glomerulonefrite,
infecções. Causa de morte 12% dos pacientes – IRC
• Anemia • Estado inflamatório, deficiência de ferro, disabsorção
• Ferro IV
• Câncer – CEC
• Psicológicas - familiares
Manejo
Manejo
Manejo
Manejo
• Dermatologista
• Geneticistas
• Especialistas em reabilitação, fisioterapeutas, terapeutas
ocupacionais
• Ambulatórios de dor
• Cuidadores em domicílio
• Associações de suporte – educação e direitos
• Holanda – eutanasia é permitida sob pedido da família
• Espanha – lei do aborto delibera acerca de fetos com
diagnóstico de EB
Tratamento (Terapia gênica) • Transplante de medula óssea – 7 crianças
• Deposição de colágeno por período de até 1 ano – melhora
sustentada (follow-up 2 anos).
• **** Injeção intradérmica do TMO; ***** Transplante de células
somáticas (#mosaicismo reverso)
Diagnóstico diferenciais
Epidermólise Bolhosa Adquirida
• Crônica
• Auto-imune – Ac anti-colágeno VII
• Clínica: • Variante clássica – acral (áreas de trauma), bolhas sem sinais
inflamatórios, cicatrizes com milia
• Ddx – porfiria cutânea tarda; EPD recessiva
• Variante penfigóide – lesões urticariformes flexurais e em dobras, pruriginosas, sem fragilidade cutânea, cicatriz ou milia
• Variante penfigóide membranas mucosas
• Doença na infância com melhor prognóstico que adulto