neoplasia maligna a maggior prevalenza in tutto il mondo 90-95%
dei tumori epatici primari nelladulto (nel bambino il piu comune
lepatoblastoma) Piu diffuso negli asiatici e africani Non si puo
dare un dato di et prevalente: varia a seconda della popolazione
interessata (europa maggiormente mezza et, asia giovani)
EZIOLOGIAAncora in fase di studio. Sicuramente si associa a una
EPATOPATIA CRONICA ASSOCIAZIONE CON EPATITI o HBV Ricorda! HBV non
ha oncogeni fenomeno di MUTAGENESI INSERZIONALE (probabile, non
sicuro) Spesso si ritrova Dna HBV in c. tumorali Dove endemico,
aumento picco HCC o HCV Provoca HCC perch oncogeno o perch causa
epatopatia cronica? BOH! Ancora non si sa o INDUZIONE DI HCC DA
PARTE DI HBV/HCV Interazione con p53 HBV/HCV cirrosi o/e epatite
aumento ritmo di rigenerazione epatociti aumento mutazioni DNA
(specie se in associazione con altri fattori di rischio)
FATTORI DI RISCHIO INFEZIONE HCV/HBV ABUSO DI ALCOOL o Cirrosi
alcoolica aumento ritmo di rigenerazione epatociti AFLATOSSINE
CONTRACCETTIVI ORALI? o Per carcinoma tipo fibrolamellare gruppo
sanguigno B adenoma epatico morbo di Wilson, tirosinemia e
glicogenosi. Micotossine o alcaloidi vegetali androgeni, cloruro di
vinile parassiti Porfiria pesticidi organocloridici ostruzione
membranosa della IVC emocromatosi deficit di alfa1-antitripsina
fumo di sigaretta
SEGNI E SINTOMIo o o o Debolezza Malessere Anoressia dolenzia ai
quadranti addominali superiori Per diagnosi tardiva
o o o
o o o o o o
perdita di peso massa addominale palpabile ittero ostruttivo o
dovuto a: embolismo da necrosi tumorale compressione estrinseca da
massa dispnea epatomegalia splenomegalia ascite edema periferico
segni e sintomi di ipertensione portale
MANIFESTAZIONI PARANEOPLASTICHEo o IPOGLICEMIA la piu comune
anomalie delle proteine del siero: o alfa feto-proteina o globulina
o Aptoglobina o Ceruloplasmina o alfa1-antitripsina o gonadotropine
o somatotropine corioniche o fosfatasi alcalina o isoferritine
anomalie ematologiche o eritrocitosi o emolisi o plasmocitosi o
disfibrinogenemie Anomalie metaboliche o Ipercolesterolemia o
ipertrigliceridemia, porfiria cistinuria etanolaminuria
pseudoiperparatiroidismo osteoartropatia polmonare ipertrofica
(sindrome epato-polmonare) elevazione delle binding proteins della
tiroxina sindrome da carcinoide ipertensione secondaria ad
ipersecrezione di angiotensina polineuropatia motoria e sensitiva
che colpisce le quattro estremit ipertiroidismo causato dallaumento
di tiroxina e tsh
o
o
o o o o o o o o o o
STORIA NATURALESpesso misconosciuto fino allesplicarsi di segni
come lanoressia, la perdita di peso, littero. Una piccola
percentuale esordisce con evento acuto: rottura del tumore,
emorragia, febbre di origine ignota. Una percentuale ancora piu
bassa avr emoperitoneo non traumatico soprattutto nei paesi HCV
endemici-. Alla diagnosi il 90% presenta patologia metastatica
soprattutto polmonari.
DIAGNOSIAlgoritmo diagnostico e workup per CEC Sospetto clinico
di CEC (alpha-FP elevata, massa epatica)
Studi epatici per immagini e test di laboratorio (Ecografia + TC
spirale o RM, rx torace, funzione epatica, emocromo completo,
coagulazione, Epatite B, C)
Diagnos di CEC incerto (considerare biopsia)
Diagnosi di CEC
Prova Cito-istologica + Prova Cito-istologica -
Stadiazione e score prognostico (ulteriori immagini: TC torace,
scan ossea, valutazione della funzione epatica e comorbidit)
Screening dopo 4 mesi con immagini di alpha-FP e fegato
GOLD STANDARD TC!! perch? o Riconosce lesioni < 1cm o
Differenzia tra lesioni steatosiche, cistiche, solide Abbiamo poi..
o MARKERS o Oncofetoproteina AFP Funziona benissimo! Torna alla
normalit dopo resezione totale ottima per monitoraggio o CEA se
aumenta solo metastasi colon o ECOGRAFIA o Ottima! Anche lesioni
molto piccole (diametro < 3cm) Altri esami utili: o Rmn o
Angiografia No radiografie standard! Troppo aspecifiche!!
Modalit Ecografia TC convenzionale TC spirale trifasica TC
multislice TC Lipiodol RM dinamica Alpha-Fetoproteina
Sensibilit 45% 48% 76% 78% 53% 55%-88% 39%-64%
ANATOMIA PATOLOGICAIl carcinoma epatocellulare composto da due
entit separate: la componente neoplastica e quella degenerativa,
ovvero la cirrosi. MACROSCOPICA o alla diagnosI o nel 60% noduli
multipli o nel 30% una lesione singola o restanti casi fegato
diffusamente infiltrato. o pazienti non affetti da cirrosi variante
fibrolamellare o singoli tumori massivi o infiltrano entrambi i
lobi. o soggetti cirrotici o solitamente ben demarcati o piccoli o
circondati da una capsula fibrosa o neoplasia in stato avanzato si
presenta come tumore multinodale esteso accompagnato da metastasi
intraepatiche CARATTERISTICHE IMPORTANTI o capsula una
caratteristica importante poich associata a: o una migliore
prognosi o un minor tasso di recidivit intraepatica o una bassa
incidenza di invasione venosa o multicentricit predittiva della
recidivit intraepatica dopo il trattamento chirurgico, che si nota
in una percentuale di casi compresa tra il 16% e il 74% dei
carcinomi epatocellulari resecati o crescita intravascolare e
intrabiliare o trombosi della vena porta prognosi sfavorevole
presenza di trombi neoplastici causa di metastasi o invasione
tumorale del dotto biliare o del dotto epatico rara ma prognosi
moooolto sfavorevole ISTOLOGIA La classificazione istologica
dell'epatocarcinoma o Carcinoma epatocellulare (inclusa la variante
fibrolamellare) o Colangiocarcinoma (carcinoma intraepatico del
dotto biliare) o Tipi misti
o
Indifferenziato
Il sistema raccomandato per la classificazione del grading
istologico lo schema di Edmonson e Steiner (Edmonson 1954), che
utilizza quattro gradi: G1: ben differenziato G2: moderatamente
differenziato G3: scarsamente differenziato G4: indifferenziato
Ma!! per il carcinoma epatocellulare non stata tra stabilita alcuna
correlazione definitiva tra prognosi e grado istologico. I diversi
tipi di modello di crescita dei carcinomi epatocellulari sono stati
associati a un rischio variabile di diffusione intraepatica ed
extraepatica. Numerosi sistemi di classificazione sono contemplate
in letteratura. La prima classificazione del carcinoma
epatocellulare la calssificazione di Eggel (Eggel 1901): a) Tipo
nodulare - noduli tumorali disseminati all'interno del parenchima
cirrotico b) Tipo massivo - noduli circoscritti che occupano la
quasi totalit o la totalit del lobo epatico c) Tipo diffuso -
innumerevoli piccoli noduli tumorali indistinti all'interno del
fegato cirrotico Il Liver Cancer Study Group giapponese ha proposto
di modificare il tipo nodulare in tre sotto-categorie (LCSGJ 1997):
a) Tipo nodulare singolo b) Tipo nodulare singolo con crescita
tumorale perinodulare c) Tipo multinodulare confluente Altre
classificazione includono altri sottotipi diversi. La
classificazione della WHO individua cinque modelli istologici
principali a) Trabecolare b) Pseudoghiandolare (acinare) c)
Compatto d) Scirroso e) fibrolamellare
STADIAZIONETNMTumore primitivo (T) TX tumore primitivo non
definibile T0 Tumore primitivo non evidenziabile T1 Tumore unico
senza invasione vascolare T2 Tumore unico con invasione vascolare o
tumori multipli nessuno superiore a 5 cm nella sua dimensione
massima T3 Tumori multipli superiori a 5 cm nella dimensione
massima o tumore con interessamento di un ramo principale della
vena porta o delle vene epatiche T4 Tumore(i) con invasione diretta
di organi adiacenti diversi dalla colecisti o tumore(i) che perfora
il peritoneo viscerale Linfonodi regionali (N) NX Linfonodi
regionali non valutabili N0 Linfonodi regionali liberi da metastasi
N1 Metastasi nei linfonodi regionali Metastasi a distanza (M)
MX Metastasi a distanza non accertabili M0 Metastasi a distanza
assenti M1 Metastasi a distanza presenti Raggruppamento in stadi
Stadio I T1; N0; M0 Stadio II T2; N0; M0 Stadio IIIA T3; N0; M0
Stadio IIIB T4; N0; M0 Stadio IIIC Ogni T; N1; M0 Stadio IV Ogni T;
Ogni N; M1
ALTRE CLASSIFICAZIONIClassificazione Cancer of the Liver Italian
Program (CLIP) Questa classificazione risulta pi efficace neLla
stratificazione dei pazienti non candidabili a resezione o
trapianto
Variabli 0 Classe di Child-Pugh Morfologia della neoplasia
Alpha-Fetoproteina (ng/ml) Trombosi portale A Nodulo singolo e
estensione 50%
La classificazione BCLC (Barcelona-Clinic Liver Cancer) Si
tratta di una classificazione che combina diversi parametri,
raccolti retrospettivamente, quali fattori tumorali (dimensione,
nodularit), funzionalit epatica e modalit di trattamento. E' un
sistema di stadiazione utile per selezionare le opzioni
terapeutiche, in particlare per i pazienti con epatocarcinoma in
stadio precoce (Stadio A).Stadio Stage A: iniziale A1 0 Tumore
singolo, < 5 cm Assenza di ipertensione portale e bilirubina
normale Presenza di ipertensione portale e bilirubina normale
Presenza di ipertensione portale e bilirubina elevata Classe di
Child-Pugh A-B Classe di Child-Pugh A-B Performance status Stadio
tumorale Funzionalit epatica
A2
0
Tumore singolo, < 5 cm
A3
0
Tumore singolo, < 5 cm
A4 Stadio B: intermedio
0 0
3 tumori < 3 cm Esteso multinodulare
HCC Stadio C: avanzato Stage D: terminale 1-2 3-4 Invasione
vascolare o diffusione extraepatica Tutti Classe di Child-Pugh
AChild C
Stadio iniziale Stage A1: Tumori singoli e assenza di
ipertensione portale importante e bilirubina normale. Stage A2:
Tumori singoli associati a ipertensione portale importante e
bilirubina normale. Stage A3: Tumori singoli con ipertensione
portale importante e valori di bilirubina alterati. Stage A4: Tre
tumori di dimensione inferiore a 3 cm a prescindere dalla
funzionalit epatica. Stadio intermedio Stadio B: pazienti
asintomatici con tumori multinodulari, in assenza di invasione
vascolare e diffusione extraepatica. Stadio avanzato (minimo un
criterio) Stadio C: pazienti sintomatici (Performance Status 1-2)
e/o con modalit di crescita invasiva riflessa da invasione
vascolare e diffisione extraepatica. Stadio terminale (minimo un
criterio) Stadio D: pazienti con severi sintommi correlati alla
neoplasia (Performance Status 3-4) o con tumori originati in
pazienti affetti da severa cirrosi scompensata (Stadio di Okuda III
o Score di Child Pugh).
VARIANTI DISTINTE DI HCCo FIBROLAMELLARE o Soggetti giovani o
Fegati non cirrotici o Prognosi favorevole o Anatomia patologica
Isto: straterelli di epatociti ben differenziati alternati a
lamelle collagene e fibroblasti Macro: massa nettamente
circoscritta a bordi frastagliati, spesso con lesioni satellite
adiacenti, con setti fibrosi simil cicatriziali che sepimentano il
tumore A CELLULE FUSIFORMI O CARCINOSARCOMA o Neoplasia con tratti
di hcc e carcinoma a cellule fusiformi o Sopravvivenza migliore A
CELLULE CHIARE o Dd con mtx da k rene A CELLULE GIGANTI o K in cui
>50% cellule sono multinucleate o grandi c. pleiomorfe. o
Prognosi = HCC COMBINATO EPATOCOLANGIOCELLULARE
o
o o
o
TRATTAMENTOLunica opzione terapeutica potenzialmente curativa
per il carcinoma epatocellulare costituita dalla CHIRURGIA. Il
tasso globale di operabilit soltanto del 10-25%, in quanto alla
diagnosi la maggior parte dei pazienti presenta una scarca riserva
funzione epatica (75% dei casi), malattia bilobare ed extraepatica.
D'altra parte, anche nei pazienti sottoposti a resezione chirurgica
permane un rischio di recidiva a 5 anni dell'85%. Per tutti I
pazienti con malattia non resecabile alla presentazione o con
malattia recidivante indicato un trattamento non chirurgico a scopo
palliativo.
Trattamento della malattia resecabile o include le categorie T1,
T2 e alcuni casi selezionati di T3, N0 o resezione chirurgica!! o
Epatectomia parziale dalla resezione di un singolo segmento epatico
alla resezione di tre segmenti epatici (epatectomia all'80%).
terapia standard nei pazienti non cirrotici, con localizzazione
unica, senza evidenza di invasione vascolare o di malattia
extraepatica e per i pazienti con variante fibrolamellare di
epatocarcinoma o resezione chirurgica nei pazienti cirrotici deve
essere limitata ai soggetti con stadio ChildPugh A o Trattamento
della malattia non resecabile o trapianto epatico ortotopico
considerato la terapia standard per i pazienti cirrotici con
epatocarcinoma di dimensioni ridotte non resecabile, criteri di
inclusione nei programmi di trapianto CRITERI DI MILANO - singolo
HCC < 5 cm o fino a tre noduli con dimensioni < 3 cm per
ciascun nodulo - assenza di metastasi al di fuori del fegato -
assenza di invasione vascolare. o radiofrequenza intestiziale e/o
chemioembolizzazione per fermare progressione in attesa di
trapianto
Trattamento della malattia non resecabile e non operabile I
pazienti con malattia non operabile sono quelli con morbidit
concomitanti, con un performance status compromesso o con tumori
bilaterali. Cosa uso? o terapia ablativa percutanea o mezzi chimici
(per esempio con etanolo) o Mezzi fisici
(crioterapia,radiofreuquenza) o chemioembolizazione transarteriosa
l'epatocarcinoma riceve l'apporto ematico dall'arteria epatica,
mentre il parenchima epatico sano lo riceve dalla vena porta.
Pertanto, possibile somministrare aggredire il tumore con agenti
chemioterapici in modo relativamente selettivo o questa procedura
seguita dalla cosiddetta sindrome post-embolizzazione
(iperpiressia, dolore addominale, emesi o Malattia avanzata e
recidivante I pazienti con malattia metastatica avanzata (ogni T,
N1 o M1) o con malattia recidivante sono candidati a trattamento
sistemico a fini palliti o a terapia di supporto. I trattamenti
includono la chemioterapia sistemica e la terapia ormonale.
L'epatocarcinoma generalmente considerato un tumore
CHEMIORESISTENTE.
